CN104829544A - 一种制备吩嗪-1-羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，苯胺与水合氯醛和羟胺反应产生α-肟基乙酰苯胺，然后用浓硫酸处理得到靛红，靛红与双氧水反应得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后经Sandmeyer反应制得2-溴-3硝基苯甲酸；制备得到的2-溴-3硝基苯甲酸与苯胺经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，再关环即制备得到吩嗪-1-羧酸。与现有技术相比，本发明原料易得、反应易于控制、反应条件温和且易于后处理，总收率高达32～47％，适合工业化生产，相对于目前发酵粉生产申嗪霉素，此法可大幅度降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种农药活性组分的制备方法，尤其是涉及一种具有抗真菌活性的制备吩嗪-1-羧酸的方法。
背景技术
吩嗪-1-羧酸是交通大学通过生物发酵法制得的广谱农作物病原真菌抑制剂，是抗瓜果蔬菜和农作物病虫害农药制剂的活性成分，水稻纹枯病的农药制剂的活性成分。
J.Agric.Food Chem.2010，58，365 1-3660；J.Med.Chem.，2000，43，1350；J.Med.Chem.，1987，30，843.报道了由苯胺和2-溴-3-硝基苯甲酸经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，再关环得到吩嗪-1-羧酸。此法所用原料2-溴-3硝基苯甲酸价格昂贵不易得。J.Org.Chem.，1955，20，797报道了由3-硝基苯胺经乙酰基保护、硝化、去保护、重氮化、氰化、与苯胺偶联，关环、氰基水解制得吩嗪-1-羧酸。此法反应步骤长，硝化选择性不高，且需用剧毒品氰化钠。
CN1340609报道由生物发酵法开发的生物农药“申嗪霉素”，其主要成分为吩嗪-1-羧酸，CN101973946报道了其衍生物的合成。此类物质能广谱抑制各种农作物病原真菌，比如对黄瓜和西瓜的枯萎病、甜瓜的蔓枯病、水稻纹枯病、辣椒的根腐病等病害有非常好的防治作用。一方面生物发酵法制备吩嗪-1-羧酸面临设备投资大，生产效率低，成本高等问题，此外现有的合成方法存在原料不易得、反应步骤过长、选择性和收率低等问题；因此寻求一条高效的合成路线就成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种制备吩嗪-1-羧酸的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，采用以下步骤：
(1)2-溴-3硝基苯甲酸的合成
苯胺与水合氯醛和羟胺反应产生α-肟基乙酰苯胺，然后用浓硫酸处理得到靛红，靛红与双氧水反应得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后经Sandmeyer反应制得2-溴-3硝基苯甲酸；
(2)吩嗪-1-羧酸的合成
制备得到的2-溴-3硝基苯甲酸与苯胺经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，再关环即制备得到吩嗪-1-羧酸。
所述的α-肟基乙酰苯胺采用以下步骤制备得到：
将水合氯醛、盐酸羟胺、无水硫酸钠按重量比为20-30∶60-80∶20-30混合并溶于水中，加热到65℃，向其中加入2-硝基苯胺的悬浊液，2-硝基苯胺与水合氯醛的重量比为20-30∶20-30，保温反应20h后降温至5-8℃，保温2h，过滤得到黄色固体即为α-肟基乙酰苯胺。
制备得到的α-肟基乙酰苯胺与浓硫酸按质量比为20-30∶120-140混合，加热至90℃反应2h，得到的反应液置于冰水中，控制温度为5℃淬灭反应2h，制备得到靛红。
向制备得到的靛红中滴加氢氧化钠溶液并搅拌，于冰水浴冷却至2℃，滴加30wt％双氧水，靛红与双氧水的质量比为20-30∶7-10，控制温度不超过8℃，滴加结束后，自然升温至20℃，搅拌15h，过滤后将调节滤液的pH至2，再利用乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-3硝基苯甲酸。
所述的2-溴-3硝基苯甲酸采用以下方法制备得到：
a、将浓硫酸在冰水浴冷却至15℃，分多次加入亚硝酸，浓硫酸与亚硝酸的质量比为700-750∶50-60，加入亚硝酸时控制温度不超过35℃，然后加热到70℃，使固体全部溶解，再降温至8℃，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液，浓硫酸与2-氨基-3-硝基苯甲酸的质量比为700-750∶100，控制温度不超过18℃，加入完毕后，升温至40℃保温2h，形成重氮盐；
b、将溴化亚铜与40wt％的氢溴酸溶液按质量比为150-180∶1200-1300在冰水浴冷却至4℃，加入步骤a制备得到的重氮盐，加入重氮盐时控制温度不超过10℃，然后去冰水浴，搅拌1h后加热到70-80℃，保温反应2h，将反应液倒入到冰水中，析出产品，5℃保温2h，过滤干燥得到2-溴-3硝基苯甲酸。
所述的吩嗪-1-羧酸采用以下步骤制备得到：
a、将2-溴-3-硝基苯甲酸在DMF中搅拌溶解，然后加入碳酸钾及苯胺，2-溴-3-硝基苯甲酸、碳酸钾及苯胺的质量比为80-100∶250-260∶80-100，加热到90℃，保温反应6-18h，减压蒸除DMF，加入水后用氯仿萃取一次。水相调节pH值为3，析出的产品于5℃保温2h，过滤干燥，得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸；
b、向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的乙醇(200g)溶液中加入硼氢化钠加热回流，回流2h后补加硼氢化钠，重复反应至回流20h，回收乙醇。加入水及活性炭回流脱色。过滤后滤液调节pH值为2，析出的固体于5℃保温2h，过滤干燥后进行重结晶，制备得到吩嗪-1-羧酸。
作为优选的实施方式，步骤a在保温反应过程中还可以补加入苯胺。
制备得到的吩嗪-1-羧酸还可以经衍生化得到吩嗪-1-羧酸衍生物。
与现有技术相比，本发明提供了一条简便、经济合成吩嗪-1-羧酸及其衍生物的方法。本发明用价廉易得的苯胺为原料，先合成靛红，然后开环、经Sandmeyer反应制得2-溴-3-硝基苯甲酸，所得2-溴-3-硝基苯甲酸与苯胺经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，最后关环得到吩嗪-1-羧酸。经六步反应后总收率高达32～47％，每步反应收率均高于80％。反应原料易得、反应条件温和、易于控制、且易于后处理，适合工业化生产。相对于目前发酵粉生产申嗪霉素，此法可大幅度降低成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
A、2-溴-3硝基苯甲酸的合成
苯胺与水合氯醛和羟胺反应产生α-肟基乙酰苯胺，然后用浓硫酸处理得到靛红。靛红与双氧水反应得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后经Sandmeyer反应制得2-溴-3硝基苯甲酸。
B、吩嗪-1-羧酸的合成
苯胺与2-溴-3硝基苯甲酸经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，再关环得到吩嗪-1-羧酸。
C、吩嗪-1-羧酸的衍生化
在上述化学反应式中，R1代表各种基团，如被取代的直链烷基，被取代的环烷基，被取代的烯基，被取代的芳基，被取代的杂芳基，硝基，氰基，被取代的烷氧基、被取代的链烯氧基，被取代的环烷氧基，被取代的芳烷氧基，被取代的芳链烯氧基，被取代的芳氧基烷氧基，被取代的芳基氧基或被取代的杂芳基氧基，
R2代表各种基团，如卤素，被取代的胺基，硝基，氰基，被取代的烷氧基、被取代的链烯氧基，被取代的环烷氧基，被取代的芳烷氧基，被取代的芳链烯氧基，被取代的芳氧基烷氧基，被取代的芳基氧基或被取代的杂芳基氧基，如被取代的直链烷基，被取代的环烷基，被取代的烯基，被取代的芳基，被取代的杂芳基。
R3代表被取代的烷氧基、被取代的链烯氧基，被取代的环烷氧基，被取代的芳烷氧基，被取代的芳链烯氧基，被取代的芳氧基烷氧基，被取代的芳基氧基或被取代的杂芳基氧基，被取代的胺基。
M代表碱金属阳离子、等价碱土金属阳离子，或者铵阳离子。
实施例1
α-肟基乙酰苯胺的制备
1000mL四口瓶中依次加入水合氯醛30g，盐酸羟胺70g，无水硫酸钠22g，水800g，加热到65℃。加入悬浊液(2-硝基苯胺20g，2N盐酸20mL)。保温反应20h。降温至5-8℃，保温2h。过滤得到黄色固体。干燥，得标题化合物25g。
靛红的制备
100mL三口瓶中加入浓硫酸137g，加热到80℃。分多次加入α-肟基乙酰苯胺25g，控制温度不超过90℃。加入完毕后，90℃保温反应2h。降至室温，将反应液倒入到大约300g冰中，淬灭反应。5℃保温2h，过滤得到土黄色产品。干燥，得标题化合物产品24g。
2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备
500mL三口瓶中加入靛红24g，冰水浴冷却至2℃。滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠10.8g，水120g)。加入结束后搅拌20min，冰水浴冷却至2℃。滴加30％双氧水25mL，控制温度不超过8℃。滴加结束后，自然升温至20℃，搅拌15h。过滤，滤液调pH＝2，乙酸乙酯50mL萃取两次。脱溶得标题化合物19g。
2-溴-3-硝基苯甲酸的制备
2000mL三口瓶中加入浓硫酸736g，冰水浴冷却至15℃，分多次加入亚硝酸钠56.8g，控制温度不超过35℃。加热到70℃，使固体全部溶解。然后降温至8℃，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸(100g)的冰醋酸(1100g)溶液，控制温度不超过18℃。加入完毕后，升温至40℃保温2h，形成重氮盐。
在另一5000mL四口瓶中加入溴化亚铜157.5g，40％氢溴酸1250g。冰水浴冷却至4℃，加入重氮盐，控制温度不超过10℃。加入结束后，去冰水浴，搅拌1h。然后加热到70-80℃，保温反应2h。将反应液倒入到冰水中，析出产品。5℃保温2h，过滤干燥得到标题化合物97g。
2-苯胺基3-硝基苯甲酸的制备
1000mL三口瓶中加入2-溴-3-硝基苯甲酸90g，DMF，搅拌溶解。加入碳酸钾252g，苯胺90g。加热到90℃，保温反应6h。补加苯胺45.8g。继续保温反应12h。减压蒸除DMF，加入水1000mL。用氯仿130g萃取一次。水相调节pH＝3，析出产品。5℃保温2h，过滤干燥得到标题化合物108g。
吩嗪-1-羧酸的制备
3000mL四口瓶中加入乙醇1000g，分多次加入金属钠64g，制备乙醇钠。室温下加入2-苯胺基3-硝基苯甲酸(70g)的乙醇(200g)溶液，再加入硼氢化钠6g。加热回流，回流2h后补加硼氢化钠5g。回流2h后再补加5g，直到硼氢化钠全部加完。共需回流20h。回收乙醇。加入水1000g，活性炭1g，回流脱色。过滤，滤液调pH＝2，析出固体。5℃保温2h，过滤得干燥得到标题化合物40g。
重结晶：40g固体加入到乙酸乙酯100g中，回流2h。冰水浴冷却2h。过滤，得到产品35g。
实施例2
一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，采用以下步骤：
(1)2-溴-3硝基苯甲酸的合成
苯胺与水合氯醛和羟胺反应产生α-肟基乙酰苯胺，然后用浓硫酸处理得到靛红，靛红与双氧水反应得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后经Sandmeyer反应制得2-溴-3硝基苯甲酸，具体采用以下步骤：
将水合氯醛、盐酸羟胺、无水硫酸钠按重量比为30∶80∶30混合并溶于水中，加热到65℃，向其中加入2-硝基苯胺的悬浊液，2-硝基苯胺与水合氯醛的重量比为30∶30，保温反应20h后降温至5-8℃，保温2h，过滤得到黄色固体即为α-肟基乙酰苯胺。
制备得到的α-肟基乙酰苯胺与浓硫酸按质量比为30∶140混合，加热至90℃反应2h，得到的反应液置于冰水中，控制温度为5℃淬灭反应2h，制备得到靛红。
向制备得到的靛红中滴加氢氧化钠溶液并搅拌，于冰水浴冷却至2℃，滴加30wt％双氧水，靛红与双氧水的质量比为30∶10，控制温度不超过8℃，滴加结束后，自然升温至20℃，搅拌15h，过滤后将调节滤液的pH至2，再利用乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-3硝基苯甲酸。
将浓硫酸在冰水浴冷却至15℃，分多次加入亚硝酸，浓硫酸与亚硝酸的质量比为750∶60，加入亚硝酸时控制温度不超过35℃，然后加热到70℃，使固体全部溶解，再降温至8℃，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液，浓硫酸与2-氨基-3-硝基苯甲酸的质量比为750∶100，控制温度不超过18℃，加入完毕后，升温至40℃保温2h，形成重氮盐；
将溴化亚铜与40wt％的氢溴酸溶液按质量比为180∶1300在冰水浴冷却至4℃，加入步骤a制备得到的重氮盐，加入重氮盐时控制温度不超过10℃，然后去冰水浴，搅拌1h后加热到80℃，保温反应2h，将反应液倒入到冰水中，析出产品，5℃保温2h，过滤干燥得到2-溴-3硝基苯甲酸。
(2)吩嗪-1-羧酸的合成
制备得到的2-溴-3硝基苯甲酸与苯胺经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，再关环即制备得到吩嗪-1-羧酸，具体采用以下步骤制备得到：
将2-溴-3-硝基苯甲酸在DMF中搅拌溶解，然后加入碳酸钾及苯胺，2-溴-3-硝基苯甲酸、碳酸钾及苯胺的质量比为100∶260∶100，加热到90℃，保温反应6-18h，减压蒸除DMF，加入水后用氯仿萃取一次。水相调节pH值为3，析出的产品于5℃保温2h，过滤干燥，得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸；
向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的乙醇溶液中加入硼氢化钠加热回流，回流2h后补加硼氢化钠，重复反应至回流20h，回收乙醇。加入水及活性炭回流脱色。过滤后滤液调节pH值为2，析出的固体于5℃保温2h，过滤干燥后进行重结晶，制备得到吩嗪-1-羧酸，制备得到的吩嗪-1-羧酸还可以经衍生化得到吩嗪-1-羧酸衍生物。
实施例3
一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，采用以下步骤：
(1)2-溴-3硝基苯甲酸的合成
苯胺与水合氯醛和羟胺反应产生α-肟基乙酰苯胺，然后用浓硫酸处理得到靛红，靛红与双氧水反应得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后经Sandmeyer反应制得2-溴-3硝基苯甲酸。具体采用以下步骤：
将水合氯醛、盐酸羟胺、无水硫酸钠按重量比为20∶60∶20混合并溶于水中，加热到65℃，向其中加入2-硝基苯胺的悬浊液，2-硝基苯胺与水合氯醛的重量比为20∶20，保温反应20h后降温至5℃，保温2h，过滤得到黄色固体即为α-肟基乙酰苯胺；
制备得到的α-肟基乙酰苯胺与浓硫酸按质量比为20∶120混合，加热至90℃反应2h，得到的反应液置于冰水中，控制温度为5℃淬灭反应2h，制备得到靛红；
向制备得到的靛红中滴加氢氧化钠溶液并搅拌，于冰水浴冷却至2℃，滴加30wt％双氧水，靛红与双氧水的质量比为20∶7，控制温度不超过8℃，滴加结束后，自然升温至20℃，搅拌15h，过滤后将调节滤液的pH至2，再利用乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-3硝基苯甲酸；
将浓硫酸在冰水浴冷却至15℃，分多次加入亚硝酸，浓硫酸与亚硝酸的质量比为700∶50，加入亚硝酸时控制温度不超过35℃，然后加热到70℃，使固体全部溶解，再降温至8℃，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液，浓硫酸与2-氨基-3-硝基苯甲酸的质量比为700∶100，控制温度不超过18℃，加入完毕后，升温至40℃保温2h，形成重氮盐；
将溴化亚铜与40wt％的氢溴酸溶液按质量比为150∶1200在冰水浴冷却至4℃，加入步骤a制备得到的重氮盐，加入重氮盐时控制温度不超过10℃，然后去冰水浴，搅拌1h后加热到70-80℃，保温反应2h，将反应液倒入到冰水中，析出产品，5℃保温2h，过滤干燥得到2-溴-3硝基苯甲酸。
(2)吩嗪-1-羧酸的合成
制备得到的2-溴-3硝基苯甲酸与苯胺经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，再关环即制备得到吩嗪-1-羧酸，具体采用以下步骤：
将2-溴-3-硝基苯甲酸在DMF中搅拌溶解，然后加入碳酸钾及苯胺，2-溴-3-硝基苯甲酸、碳酸钾及苯胺的质量比为80∶250∶80，加热到90℃，保温反应6-18h，减压蒸除DMF，加入水后用氯仿萃取一次。水相调节pH值为3，析出的产品于5℃保温2h，过滤干燥，得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸；
向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的乙醇溶液中加入硼氢化钠加热回流，回流2h后补加硼氢化钠，重复反应至回流20h，回收乙醇。加入水及活性炭回流脱色，过滤后滤液调节pH值为2，析出的固体于5℃保温2h，过滤干燥后进行重结晶，制备得到吩嗪-1-羧酸。
Claims (8)
1.一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，该方法采用以下步骤：
(1)2-溴-3硝基苯甲酸的合成
苯胺与水合氯醛和羟胺反应产生α-肟基乙酰苯胺，然后用浓硫酸处理得到靛红，靛红与双氧水反应得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后经Sandmeyer反应制得2-溴-3硝基苯甲酸；
(2)吩嗪-1-羧酸的合成
制备得到的2-溴-3硝基苯甲酸与苯胺经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺，再关环即制备得到吩嗪-1-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，所述的α-肟基乙酰苯胺采用以下步骤制备得到：
将水合氯醛、盐酸羟胺、无水硫酸钠按重量比为20-30∶60-80∶20-30混合并溶于水中，加热到65℃，向其中加入2-硝基苯胺的悬浊液，2-硝基苯胺与水合氯醛的重量比为20-30∶20-30，保温反应20h后降温至5-8℃，保温2h，过滤得到黄色固体即为α-肟基乙酰苯胺。
3.根据权利要求1所述的一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，制备得到的α-肟基乙酰苯胺与浓硫酸按质量比为20-30∶120-140混合，加热至90℃反应2h，得到的反应液置于冰水中，控制温度为5℃淬灭反应2h，制备得到靛红。
4.根据权利要求1所述的一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，向制备得到的靛红中滴加氢氧化钠溶液并搅拌，于冰水浴冷却至2℃，滴加30wt％双氧水，靛红与双氧水的质量比为20-30∶7-10，控制温度不超过8℃，滴加结束后，自然升温至20℃，搅拌15h，过滤后将调节滤液的pH至2，再利用乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-3硝基苯甲酸。
5.根据权利要求1所述的一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，所述的2-溴-3硝基苯甲酸采用以下方法制备得到：
a、将浓硫酸在冰水浴冷却至15℃，分多次加入亚硝酸，浓硫酸与亚硝酸的质量比为700-750∶50-60，加入亚硝酸时控制温度不超过35℃，然后加热到70℃，使固体全部溶解，再降温至8℃，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液，浓硫酸与2-氨基-3-硝基苯甲酸的质量比为700-750∶100，控制温度不超过18℃，加入完毕后，升温至40℃保温2h，形成重氮盐；
b、将溴化亚铜或氯化亚铜与40wt％的氢溴酸溶液或35wt％的盐酸按质量比为150-180∶1200-1300在冰水浴冷却至4℃，加入步骤a制备得到的重氮盐，加入重氮盐时控制温度不超过10℃，然后去冰水浴，搅拌1h后加热到70-80℃，保温反应2h，将反应液倒入到冰水中，析出产品，5℃保温2h，过滤干燥得到2-溴-3硝基苯甲酸。
6.根据权利要求1所述的一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，所述的吩嗪-1-羧酸采用以下步骤制备得到：
a、将2-溴-3-硝基苯甲酸在DMF中搅拌溶解，然后加入碳酸钾及苯胺，2-溴-3-硝基苯甲酸、碳酸钾及苯胺的质量比为80-100∶250-260∶80-100，加热到90℃，保温反应6-18h，减压蒸除DMF，加入水后用氯仿萃取一次，水相调节pH值为3，析出的产品于5℃保温2h，过滤干燥，得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸；
b、向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的醇溶液中加入硼氢化钠加热回流，回流2h后补加硼氢化钠，重复反应至回流20h，回收溶剂，加入水及活性炭回流脱色，过滤后滤液调节pH值为2，析出的固体于5℃保温2h，过滤干燥后利用醇或酯进行重结晶，制备得到吩嗪-1-羧酸。
7.根据权利要求6所述的一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，步骤a在保温反应过程中还可以补加入苯胺。
8.根据权利要求1所述的一种制备吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，制备得到的吩嗪-1-羧酸还可以经衍生化得到吩嗪-1-羧酸衍生物。
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