CN105461623A - 4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉是制备痛敏肽拮抗剂的前体。本发明公开了一种合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的方法，其包括以下步骤：以4-硝基喹啉N-氧化物为原料，在醋酸的作用下，经铁粉还原反应生成4-氨基喹啉；再经溴代反应生成4-氨基-3-溴喹啉；最后经硝化反应生成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。化合物结构用1H-NMR、13C-NMR、IR表征。所用的原料和试剂廉价易得，合成方法简单也行，反应条件温和，为合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉化合物开辟一条简便的合成路径。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的制备方法，属于化工和化学医药领域。
背景技术
喹啉环是具有很强生物活性的一类杂环，特别是卤代喹啉类化合物具有广谱的生物活性。喹啉类药物被广泛用于疟疾、溃疡、癌症、HIV病毒和精神分裂等疾病的预防和治疗，也具有抗真菌、抗结核、抗丝虫等。某些化合物已经商品化，例如奎宁和氯喹是人类较早用于预防和治疗疟疾的药物，一直沿用至今。沙奎那韦(Saquinavir)是第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂；阿立哌唑(Aripiprazole)适用于各种急、慢性精神分裂症和分裂情感障碍的治疗。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。在农药研究中，喹啉类化合物为农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型农药提供了新的途径，近年来已有多个含有喹啉结构的化合物作为农药品种投放市场，而且各大农药公司仍不断进行探索研究，以期开发出理想的新农药产品。例如苯氧喹啉(quioxyfen)是高效防治白粉病药剂；二氯喹啉酸是喹啉类除草剂，可很好的防除稻田稗草且对高龄稗草有效。部分4-喹啉胺类化合物具有杀菌活性、杀虫杀螨活性、有些对白粉病、稻瘟病、锈病和霜霉病都有很好的防治效果。部分4-氨基喹啉衍生物是痛敏肽拮抗剂，具有止痛作用，而4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉是制备4-氨基喹啉衍生物的前体。鉴于喹啉是具有很强药物生理活性的环核，将其引入不同的药物分子将会改变或增强其活性，这为合成先导化合物、改造和修饰药物结构提供了捷径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，特别是制备痛敏肽拮抗剂的前体的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉，所用的原料和试剂廉价易得，合成方法简单也行，反应条件温和，为合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉化合物开辟一条简便的合成路径。具体为4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：
1)以4-氨基-3-溴喹啉为起始主原料，首先将浓硫酸加入到4-氨基-3-溴喹啉中，得黑色溶液；
2)向黑色溶液中加入过量浓硝酸，并搅拌1-2h；
3)反应完毕后，加入碱液碱化，过滤、洗涤、干燥，得粗产物；
4)将粗产物纯化，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
其合成路线为：
作为优选，所述步骤1)中浓硫酸的质量为4-氨基-3-溴喹啉质量的13-17倍。
作为优选，所述反应温度为0°。
具体地，所述步骤3)为：反应完毕后，在混合物中加入碎冰，用氢氧化钠使其碱化，抽滤得到固体，用水洗涤，干燥，得粗产物。
作为优选，所述氢氧化钠的浓度为50wt％。
具体地，所述步骤4)中粗产物纯化方法为：把粗产物溶解在热的二甲亚砜中，回流条件下再加入丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
其中，采用硝酸和硫酸混酸进行硝化，硫酸既是催化剂，又是溶剂，还可以和氨基反应。首先在4-氨基-3-溴喹啉中加浓硫酸(溶液成黑色，放热反应)，使得氨基成为硫酸铵盐，这样的好处有二点：一是形成硫酸铵盐之后，氮上带有正电荷，它是强吸电子基团，使得吡啶环钝化，亲电取代反应在苯环上发生，得到所需要的产物；二是氨基成盐之后，不容易被硝酸氧化。为了促使反应完全，硝酸是过量的，硝化反应放热。引入一个硝基之后，使得苯环也钝化，即使硝酸过量，也不会发生再继续发生硝化反应。反应控制在0℃反应，也是为了防止氨基被氧化和再继续发生硝化反应。反应毕，在混合物中加入碎冰，用氢氧化钠使其碱化，氨基游离出来，产物析出沉淀，固体用冷水洗涤，除掉残留的无机盐。把粗产物溶解在热的二甲亚砜中(溶液黑色)，回流条件下再加适量丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出黄色粉末状固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得到纯的产物。
其中4-氨基-3-溴喹啉可以在市场上购得，也可以通过以下方法进行合成，其合成路线为：
以4-氨基喹啉为其实原料，
(1)按照下述摩尔比称取各原料：
4-氨基喹啉：1.0
液溴：1.1-1.3
(2)进行苯环溴代反应：
喹啉是由一个苯环和一个吡啶环稠合而成的，4-氨基喹啉吡啶环上的氮原子具有吸电子作用，使得吡啶环钝化，而氨基使得吡啶环活化，氨基的活化能力大于氮原子的钝化能力，使得吡啶环的电子云密度比苯环大，溴代反应在吡啶环上发生。以冰醋酸为溶剂，液溴作为溴化试剂。溴代是放热反应，滴加液溴温度控制在0℃左右，滴加结束室温再反应。将符合上述配比要求的4-氨基喹啉溶解在无水乙酸中，滴加无水液溴的无水乙酸溶液反应，随着反应的进行，生成的溴化氢和氨基形成铵盐，在冰醋酸中的溶解度较小，析出较多固体。再加乙醚，促使沉淀完全。抽滤得到的铵盐固体再溶解在水中，用氢氧化钠水溶液调节pH值成碱性，氨基游离出来，在水中形成沉淀，氢氧化钠水溶液同时除去固体中存在的少量的溴，再用水洗涤到中性。考虑到液溴有少量挥发，所以4-氨基喹啉和无水液溴的摩尔比为1.0:1.1-1.3，反应温度在25℃，反应时间为30-60分钟，这样既可以使得4-氨基喹啉反应比较完全，又防止二溴代产物的生成。由于4-氨基喹啉3位电子云密度较大，所以溴代反应发生在3位。
其中，溶剂冰乙酸的用量(体积)为4-氨基喹啉用量(质量)的20-25倍。
上述的4-氨基喹啉可以在市场上购得，也可以通过以下方法进行合成，其合成路线为：
(1)按照下述摩尔比称取各原料：
4-硝基喹啉N-氧化物：1.0
铁粉：7.0-10.0
(2)硝基的还原反应：
将符合上述配比要求的4-硝基喹啉N-氧化物溶解在冰乙酸中，加铁粉形成悬浮液，然后加热到110℃搅拌3-5小时，随着反应的进行，铁粉氧化成醋酸亚铁，还原1mol硝基为氨基理论上需要3.0mol铁粉，1molN-氧化物脱去氧理论上需要1.0mol铁粉，共计需要铁粉4.0mol。为了反应完全，铁粉实际过量一倍多。
其中，溶剂冰乙酸的用量(体积)为4-硝基喹啉N-氧化物用量(质量)的40-50倍。
本发明的有益效果是：本发明提供的一种制备4-氨基喹啉衍生物的前体的制备方法，该方法反应条件温和，成本低，收率高，对环境污染少，适于工业化生产，部分4-氨基喹啉衍生物是痛敏肽拮抗剂，具有止痛作用。
具体实施方式
1.4-氨基喹啉的合成
4-硝基喹啉N-氧化物100g(525mmol)溶解在5000mL醋酸中，室温电动搅拌下加铁粉264g(4.73mol)形成悬浮液，然后加热到110℃搅拌3小时，用硅胶薄层跟踪反应进程，展开剂：乙酸乙酯:三乙胺＝3mL:4d，直到反应完全。随着反应进程，泥浆状醋酸亚铁沉淀析出，搅拌变得很困难。抽滤，滤渣再用500mL醋酸一次，除掉沉淀物，滤液减压浓缩，残余物加35％的氢氧化钠溶液1000mL，充分搅拌后，用氯仿萃取(500mL×6)。有机层分别用1000mL水和1000mL盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-氨基喹啉，棕色固体60g，产率79％。m.p.153.6-154.4℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.54(d,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H，Ar-H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.68～7.64(m,1H,Ar-H),7.48～7.44(m,1H,Ar-H),6.61(d,J＝4.0Hz,1H,ArH),4.80(S,br,2H,-NH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3,δppm):δ150.7,149.7,148.9,129.9,129.4,124.9,120.2,118.8,103.7。
2.4-氨基-3-溴喹啉的合成
反应瓶加4-氨基喹啉34.6g(240mmol)，加760mL冰醋酸使其溶解，冷却到0℃，搅拌下滴加液溴42.2g(264mmol)的100mL冰醋酸溶液，随着反应的进行，有固体析出，产物在醋酸中溶解度较小，滴加完之后，室温搅拌30分钟。加1520mL乙醚到混合物中，抽滤得到沉淀。产物溶解在800mL水中(在冷水中不全溶解，加热回流大部分溶解)，用1N氢氧化钠水溶液800mL使得溶液呈碱性，析出大量固体。抽滤得到沉淀，用800mL水洗涤，在真空烘箱减压干燥得到4-氨基-3-溴喹啉44.16g，灰白色固体,产率82％。m.p.200.6～201.7℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.50(s,1H,ArH),8.31(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.66(s,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.01(s,2H,NH2)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δppm):151.6,148.3,147.6,129.7,129.5,125.4,123.0,119.3,98.7.
实施例1
4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成
4-氨基-3-溴喹啉34.5g(155mmol)加到反应瓶中，0℃电动搅拌下加297mL浓硫酸(溶液变成黑色，放热)，随后滴加浓硝酸17.8mL(237mmol)(放热)，控制温度在0℃，加完后，在0℃下搅拌1小时。冰水浴冷却下小心滴加50％的氢氧化钠溶液950mL(含氢氧化钠476g)(放热)，抽滤得到固体，用水洗涤三次，干燥。把粗产物溶解在热的二甲亚砜中(溶液黑色)，回流条件下再加适量丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出黄色粉末状固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得到黄色粉末状产物21.61g，产率54％。熔点282-284℃。经HPLC检测含量达到98.86％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.42(s,1H),8.64(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(s,2H,NH2)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δppm):154.8,150.3,145.3,143.6,131.2,126.6,123.2,118.0,100.2.
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于表1。
| 组分 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 4-氨基-3-溴喹啉 | 34.5g | 34.5g | 34.5g | 34.5g | 34.5g |
| 浓硫酸 | 244mL | 319mL | 276mL | 294.5mL | 259mL |
| 搅拌时间 | 1h | 2h | 1.5h | 1.5h | 1h |
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (6)
1.一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：
1)以4-氨基-3-溴喹啉为起始主原料，首先将浓硫酸加入到4-氨基-3-溴喹啉中，得黑色溶液；
2)向黑色溶液中加入过量浓硝酸，并搅拌1-2h；
3)反应完毕后，加入碱液碱化，过滤、洗涤、干燥，得粗产物；
4)将粗产物纯化，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
2.如权利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中浓硫酸的质量为4-氨基-3-溴喹啉质量的13-17倍。
3.如权利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于：所述反应温度为0°。
4.如权利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤3)为：反应完毕后，在混合物中加入碎冰，用氢氧化钠使其碱化，抽滤得到固体，用水洗涤，干燥，得粗产物。
5.如权利要求4所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于：所述氢氧化钠的浓度为50wt％。
6.如权利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中粗产物纯化方法为：把粗产物溶解在热的二甲亚砜中，回流条件下再加入丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
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| CN1301154A (zh) * | 1998-03-26 | 2001-06-27 | 日本烟草产业株式会社 | 酰胺衍生物和nociceptin拮抗剂 |
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