CN108383782A - 4-氨基喹哪啶的合成方法 - Google Patents

4-氨基喹哪啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4‑氨基喹哪啶的合成方法。本发明公开了一种合成4‑氨基喹哪啶的方法，其包括以下步骤：以2‑甲基喹啉为起始原料，在醋酸中经双氧水氧化反应生成2‑甲基喹啉N‑氧化物；再经硝化反应生成2‑甲基‑4‑硝基喹啉N‑氧化物；然后再经光照反应生成2‑甲基‑4‑硝基喹啉；在乙醇中经六水合三氯化铁与水合肼的作用生成2‑甲基‑4‑氨基喹啉N‑氧化物；最后在醋酸的作用下，经铁粉还原反应生成4‑氨基喹哪啶。本发明的有益效果为：所用原料和试剂廉价易得，合成方法简单可行，反应条件温和，为合成4‑氨基喹哪啶开辟一条简便的合成路线。

Description

4-氨基喹哪啶的合成方法
技术领域
本发明属于化工和化学医药领域，具体涉及一种4-氨基喹哪啶的合成方法。
背景技术
喹啉环是具有很强生物活性的一类杂环，喹啉类药物被广泛的用于溃疡、疟疾和精神分裂等疾病的预防和治疗，也具有抗真菌、抗结核、抗丝虫等。某些化合物已经商品化，例如奎宁和氯喹是人类较早用于预防和治疗疟疾的药物，一直沿用至今。沙奎那韦是第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂；阿立哌唑适用于各种急、慢性精神分裂症和分裂情感障碍的治疗。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。在农药研究中，喹啉类化合物为农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型农药提供了新的途径，近年来已有多个含有喹啉结构的化合物作为农产品种投放市场，而且各大农药公司仍不断进行探索研究，以期开发出理想的新农药产品。例如苯氧喹啉是高效防治白粉病药剂；二氯喹啉是喹啉类除草剂，可很好的防除稻田禆草且对高龄禆草有效。部分4-喹啉胺类化合物具有杀菌活性、杀虫除螨活性、有些对白粉病、稻瘟病、锈病和霜霉病都有很好的防治效果。部分4-氨基喹啉衍生物是痛敏肽拮抗剂，具有止痛作用，而4-氨基喹哪啶是地喹氯铵的中间体
现有的4-氨基喹哪啶的合成方法中，以苯胺为起始原料，然后和乙酰乙酸乙酯缩合脱水，在导生油中高温环合得4-羟基喹哪啶，然后用PCl5处理得4-氯喹哪啶，最后与NH3经高压反应生成4-氨基喹哪啶。此路线涉及到高温熔融反应以及高压反应，操作不简便，危险性高。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种4-氨基喹哪啶的合成方法，其具有简单易行、反应条件温和等特点。
本发明的目的是提供一种4-氨基喹哪啶的合成方法。
根据本发明具体实施方式的4-氨基喹哪啶的合成方法，其包括以下步骤：
(1)2-甲基喹啉经过N保护、硝化反应，得到2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物；
(2)2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物经还原反应，得到2-甲基4-硝基喹啉；
(3)2-甲基4-硝基喹啉与六水合三氯化铁、活性炭、水合肼反应，得到2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物；
(4)2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物经过还原反应，得到4-氨基喹哪啶。
1.2-甲基喹啉经过N保护、硝化反应，得到2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物(1)N保护
按照下述质量比称取各原料：
2-甲基喹啉： 1.0
双氧水(30％)： 2.5
将2-甲基喹啉溶解在醋酸中，加入双氧水，然后加热到70～90℃，搅拌4～5小时；
(2)硝化反应
按照下述质量比称取各原料：
2-甲基喹啉N-氧化物： 1.0
硝酸： 6.7
硫酸： 1.3
将2-甲基喹啉N-氧化物溶解在硝酸中，滴加硫酸，反应温度在50～60℃进行，反应完毕后，将反应液向冰水中滴加，析出黄色固体，固体用水洗涤，得到2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物。
2.2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物经还原反应，得到2-甲基4-硝基喹啉
按照下述摩尔比称取各原料：
2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物： 1.0
亚磷酸三甲酯： 3.0
还原N氧化物
将符合上述配比的2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物、亚磷酸三甲酯溶解在二氯甲烷中，置于高压汞灯下，室温反应。反应完毕后，用二氯甲烷柱层析，得2-甲基4-硝基喹啉。
其中，二氯甲烷的用量为2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物用量(质量)的10-15倍。
3.2-甲基4-硝基喹啉与六水合三氯化铁、活性炭、水合肼反应，得到2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物
按照下述摩尔比称取各原料：
进行硝基还原反应重新保护苯环上的N元素
将符合上述配比要求的2-甲基-4-硝基喹啉、活性炭、六水合三氯化铁溶解在无水乙醇中，反应温度升至50～70℃，缓慢滴加水合肼(1滴/秒)，随着反应的进行，水合肼会与六水合三氯化铁生成还原物质使得原料被还原，活性炭吸附反应中的色素。
趁热硅藻土过滤，母液蒸干，残渣加入水及丙酮搅拌过夜，析出黄色粉末状固体，过滤得2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物。
其中，乙醇的用量为2-甲基-4-硝基喹啉用量(质量)的10-15倍。
4.2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物经过还原反应，得到4-氨基喹哪啶
按照下述摩尔比称取各原料：
2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物 1.0
铁粉 9
将醋酸加到2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物中，得到黄色溶液；向黄色溶液中加入过量的铁粉，100～120℃搅拌30min；反应完毕后，硅藻土过滤，母液蒸干，残渣用碱液溶解，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤柱层析(二氯甲烷/甲醇(v:v＝15:1))得4-氨基喹哪啶。
采用铁粉醋酸体系进行还原，醋酸既是催化剂，又是溶剂。首先在2-甲基-4氨基喹啉N-氧化物中加入醋酸(溶液成黄色)，之后分批次加入铁粉，这样的好处有铁粉能够和醋酸反应生成氢气，不断生成的氢气能够使原料被还原。反应毕，由于混合物中有过量的铁粉，所以用硅藻土过滤，母液减压蒸干，残渣用氢氧化钠水溶液溶解，氯仿萃取，用无水硫酸钠过滤，过滤硫酸钠，柱层析得4-氨基喹哪啶。
本发明的有益效果为：
本发明以2-甲基喹啉为原料，原料简单易得，反应中用到的醋酸、乙醇、氯仿等溶剂便宜易得；实验条件中温度低于120℃，无需使用加压条件，因此，操作简便，反应条件温和。本发明各步骤中分离提纯方法简单，成品的收率较高。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
现有的4-氨基喹哪啶的合成方法：
①取45.5ml(0.5mol)重蒸过的苯胺、137.0ml(0.7mol)乙酰乙酸乙酯、196ml苯以及2.0ml(0.01mol)醋酸放入500mL三颈瓶内，加热回流至分水器无水带出。常压回收苯后,再减压蒸馏回收低沸物，残留液即β-苯胺巴豆酸乙酯粗品(Ⅰ)，为浅棕红色液体,约100mL。
②在配有滴液漏斗、封口搅拌器和空气冷凝管的500ml三颈圆底烧瓶中，放置导生油120ml，搅拌加热回流。同时将所得到的100ml液体(I)快速加入，继续搅拌回流9min左右，冷至室温。加入适量石油醚(60-90℃)，放置过夜后析出黄色结晶，即得4-羟基喹哪啶粗品(II)。用沸水重结晶，得淡黄色针状结晶。产量为63g，mp值为231～233℃，化合物TLC分析Rf＝0.72(展开剂为苯：氯仿＝1：1，碘蒸气显色)。
③取18g化合物(II)与8ml氧氯化磷、14ml三乙胺混合，再加入8g PCl5搅拌，加热熔融。50℃时加入5g PCl5,搅拌反应2h,放置过夜。次日水解并加20％NaOH溶液至碱性,用冰水洗去无机盐，再以苯萃取三次,回收适量苯,得4-氯喹哪啶(Ⅲ)。TLC分析Rf＝0.72(展开剂为苯∶氯仿＝1∶1)，碘蒸气显色。
取上述所得提取液，回流脱水至无水带出为止，减压蒸干。加入4g苯酚，通氨气，同时加热使温度逐渐上升至160℃，于160～180℃继续通NH3 2h。然后冷至室温并加入苯，过滤，滤饼用苯洗涤，加热水溶解除去油层，水层以活性炭脱色过滤，滤液用NaOH液调至强碱性，析出白色或微黄色固体，即得4-氨基喹哪啶(Ⅳ)。
产量为11.9g,mp值为154～156℃,以苯胺计算收率为58.8％。
实施例2
1.2-甲基喹啉N-氧化物的合成
2-甲基喹啉143.1g(1mol)溶解在1000ml醋酸中，加入300ml双氧水(30％)，然后加热到80℃搅拌4-5小时。
用硅胶薄层跟踪反应进程，展开剂：乙酸乙酯，直到反应完全。减压蒸干醋酸，残渣用水溶解，加入等体积的二氯甲烷搅拌，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱分离(纯乙酸乙酯)得到2-甲基喹啉N-氧化物，淡黄色固体粗品156g，收率98％。直接进行下一步反应。
2.2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物的合成
2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物76g(0.48mol)溶解在507ml硝酸中，加入101ml硫酸(溶液为深红色且放出大量黄烟)，然后加热到55℃搅拌4-5小时，用硅胶薄层跟踪反应进程，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1，直到反应完全。
将反应液冷却至室温，向冰水中滴加，析出黄色粉末状固体，抽滤，滤饼用水洗，得到2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物，黄色固体48.2g。收率为49％。
m.p.146-147℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：8.54-8.66(m,3H),7.88-7.97(m,2H),2.61(s,3H)；
MS m/e:205.06([M+1]+)。
3.2-甲基-4-硝基喹啉的合成
2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物2.04g(0.01mol)溶解在20ml二氯甲烷中，置于高压汞灯下，室温反应2-3小时，用硅胶薄层跟踪反应进程，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1，直到反应完全。直接减压蒸干，柱分离(纯二氯甲烷)得到2-甲基-4-硝基喹啉，黄色固体1.0g，收率为57.8％。
m.p.72-74℃；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.21-8.23(m,1H),8.12-8.14(m,2H),7.90-7.94(m,1H),2.78(s,3H)；MS m/e:189.07([M+1]+)。
4.2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物的合成
250ml反应瓶中加2-甲基-4-硝基喹啉9.0g(47.8mmol)、六水合三氯化铁0.26g(0.95mmol)、活性炭0.9g和100ml无水乙醇，混悬液加热到60℃，搅拌下缓慢滴加水合肼15.2g(1滴/秒)，反应1小时，用硅胶薄层跟踪反应进程，展开剂：二氯甲烷：甲醇(氨水)＝10:1(3滴)，直到反应完全。
趁热用硅藻土过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压蒸干，加水与丙酮搅拌1小时，得到2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物，黄色固体6.03g，收率为72.4％。
m.p.120-122℃；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.82(s,1H),9.55(s,1H),7.76-7.79(m,1H),7.26-7.30(m,1H),6.96-7.06(m,2H),5.87(s,1H),2.07(s.3H)；
MS m/e:175.09([M+1]+)。
5.4-氨基喹哪啶的合成
2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物6.0g(27.7mmol)溶解在300ml醋酸中，室温机械搅拌下分批次加入铁粉13.97g(249.4mmol)形成悬浮液，然后加热到110℃搅拌30min，用硅胶薄层跟踪反应进程，展开剂：乙酸乙酯：氨水＝3ml：4滴，直到反应完全。随着反应进程，泥浆状醋酸亚铁沉淀析出，搅拌变得很困难。抽滤，滤渣再用30ml洗涤一次，除掉沉淀物，滤液减压浓缩，残余物加35％的氢氧化钠水溶液20ml，充分搅拌后，用氯仿萃取(50ml×3)，有机层分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后柱分离得4-氨基喹哪啶，棕色固体。
m.p.146-149℃；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.06-8.08(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.28-7.32(m,1H),6.64(s,2H),6.42(s,1H),2.40(s,3H)；
MS m/e:159.09([M+1]+)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)2-甲基喹啉经过N保护、硝化反应，得到2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物；
(2)2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物经还原反应，得到2-甲基4-硝基喹啉；
(3)2-甲基4-硝基喹啉与六水合三氯化铁、活性炭、水合肼反应，得到2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物；
(4)2-甲基-4-硝基喹啉N-氧化物经过还原反应，得到4-氨基喹哪啶。
2.根据权利要求1所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，使用双氧水对2-甲基喹啉进行N保护得到2-甲基喹啉N-氧化物，反应的温度为70～90℃。
3.根据权利要求2所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2-甲基喹啉N-氧化物溶解在硝酸中，滴加硫酸，反应温度为50～60℃。
4.根据权利要求2所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求2所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为50～70℃。
6.根据权利要求1所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，2-甲基-4-氨基喹啉N-氧化物溶解于醋酸中，分批加入与铁粉反应。
7.根据权利要求6所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，铁粉的摩尔量为2-甲基-4-氨基N-氧化物摩尔量的8～10倍。
8.根据权利要求6所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，反应温度为100～120℃。
9.根据权利要求1所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)反应完毕后，反应液用硅藻土过滤，滤液于70～90℃减压蒸干，残渣用氢氧化钠水溶液溶解氯仿萃取，干燥，过滤，柱层析得4-氨基喹哪啶。
10.根据权利要求9所述的4-氨基喹哪啶的合成方法，其特征在于，氢氧化钠水溶液的浓度为35％。
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