CN102070486A - 一种合成2，4-二甲基苯肼盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，4-二甲基苯肼盐酸盐的合成方法。该方法的特征在于原料的投料比为：2，4-二甲基苯胺∶亚硝酸钠∶亚硫酸钠为1∶1.05∶2.5，锌粉用量为2，4-二甲基苯胺当量的0.05倍；重氮化反应在0-5℃下，在10min内加入亚硝酸钠，10-15分钟内完成重氮化；在100℃及pH6左右进行还原反应；酸析温度为80℃。在此工艺条件下进行反应，所得产品产率在90％以上，纯度99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成工艺，特别是涉及一种苯肼盐酸盐的合成工艺条件，属于药物中间体合成领域。
背景技术
苯肼盐酸盐衍生物是一类非常重要的化工原料，常用于医药、染料、农药以及感光材料等领域，如减肥药利莫那班的合成，镇痛药依托度酸的合成，荧光增白剂AD的合成，提诺帕尔WG的合成以及显影剂促进剂的合成等。另外，苯肼盐酸盐的衍生物还可作为结晶剂用于手性酮的绝对构型的测定。苯肼盐酸盐衍生物合成方法很多，较为常用的是以相应的苯胺衍生物为原料，经重氮化、加成还原、酸析等工艺过程实现，此路线存在易引入杂质且产率不高等缺点。我们对原有的重氮化和还原工艺进行了优化改进，使产率和产品质量大大提高。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术的不足，提供一种合成2，4-二甲基苯肼盐酸盐的工艺条件，缩短反应时间，提高产率。
本发明的技术方案概述如下：
一种合成2，4-二甲基苯肼盐酸盐的方法。
所述合成反应的方程式为：
主要合成步骤如下：2，4-二甲基苯胺在酸性环境下经亚硝酸钠重氮化，然后在碱性条件下被亚硫酸钠还原，再经盐酸酸化得到产品2，4-二甲基苯肼盐酸盐。
本发明提供了一种高效合成2，4-二甲基苯肼盐酸盐的工艺条件，使产率高达90％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
文献参考例：
合成化学2006，14(3)：317-318实施例：
在烧杯中将28.1g(50mmol)溶解在6mL冰醋酸中，加热至70℃，快速倒人预热至30 ℃盐酸[20mL(150mmol)]中，搅拌25min，用冰盐浴迅速冷却至0℃。在6min内滴加亚硝酸钠水溶液(3.6g亚硝酸钠溶解于6.7mL水中)，同时加入碎冰控制反应温度在5℃以下，反应45min得含3的反应液A。
在三口烧瓶中将亚硫酸氢钠13g溶解在4OmL水中，用40％氢氧化钠水溶液调pH值至6，冷却至5℃。20分钟内滴加反应液A(在10℃以下)。同时滴加40％氢氧化钠溶液，维持反应液pH 6左右，滴毕，于18℃反应45min。升温至60℃，液面下滴加浓盐酸45mL，同时加入60℃热水100mL。加热至9p℃，回流2h后补加15mL浓盐酸，回流片刻。趁热过滤除去少许红色焦油沥青状物，滤液结晶，干燥得微黄色晶体，用水重结晶得17.9g，收率74.0％。
本专利实施方法
重氮化
在装有机械搅拌和温度计的500ml三口瓶中加入48ml蒸馏水和50ml盐酸(36～38％)，常温下搅拌10min。然后缓慢滴加2，4-二甲基苯胺24.2g(0.2mol)，10min滴加完毕，继续搅拌10min，得乳白色溶液。将溶液移入-10℃冷阱中，待溶液温度降到0℃以下，向其中加入亚硝酸钠溶液(15.2g亚硝酸钠和32ml水配置而成)，控制反应温度5℃以下。10min滴加完毕。升高冷阱温度4℃，继续搅拌10min，用淀粉碘化钾试纸检验反应终点。得淡黄色溶液。
还原
向重氮化反应所得的淡黄色溶液中加入亚硫酸钠溶液(63g无水亚硫酸钠和200ml水配制而成)，升高冷阱温度到20℃，反应30min，得桔黄色溶液。然后将其油浴加热，1h内升温到100℃。待温度稳定，继续反应2.5h。在反应过程中调整其pH5～6。得淡黄色澄清溶液。
脱色
向上述溶液中加入1.2g锌粉，继续搅拌30min。再加入2g活性炭粉，然后停止加热，并继续搅拌20min。待溶液冷却至室温，抽滤除去活性炭等杂质，得淡黄色澄清溶液。
盐析
将滤液加入到1000ml三口瓶中，加入160ml盐酸。0.5h内升温到80℃，并维持温度搅拌45min，得米白色溶液。将溶液室温下冷却，抽虑得米白色粗品。烘干，称量得目标产物31.48g。产率91.5％。熔点：181℃。
Claims (5)
1.一种2，4-二甲基苯肼盐酸盐的合成方法，以2，4-二甲基苯胺为原料，用亚硝酸钠在重氮化，经提纯得到目标产物，产物收率90％以上。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于原料的投料比为：2，4-二甲基苯胺∶亚硝酸钠∶亚硫酸钠为1∶1.05∶2.5，锌粉用量为2，4-二甲基苯胺当量的0.05倍。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于重氮化反应在0-5℃下，在10min内加入亚硝酸钠，10-15分钟内完成重氮化。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于还原反应是在100℃及pH6左右进行的。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于酸析温度为80℃。
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