CN109438359A - 一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明公开了一种医药中间体3‑甲基‑1‑(3,4‑二甲基苯基)‑2‑吡唑啉‑5‑酮盐酸盐的一种制备方法。本发明通过改进重氮盐的制备方法，采用Na2SO3、锌粉代替了氯化亚锡，减少了毒性化合物的使用，制得了是一种良好的治疗血小板减少症的药物的关键中间体，并且本发明的制备方法简单，制备条件不苛刻，具有较高的商业价值。

Description

一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的 制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
ITP是一种罕见的血液疾病，表现为血小板损害或血小板减少，使患者出现瘀伤或出血的风险增大。
血小板生成素(TPO)主要的临床应用就是作为血小板减少症的治疗药物，特别是那些因化疗和放疗而导致的血小板减少症。
重组TPO在动物体内的实验表明，它不仅能比其它造血因子更有效地增加血小板水平，还具有促进其它造血细胞系活力的能力。Borge等也证实，TPO不仅能在体内外刺激巨核前体细胞的生长发育，增加其多倍性，还可以有效地促进骨髓前体细胞Lin-Sca-1+前体的活性，使其后代不仅具有生成巨核细胞的潜力，而且能生成为其它骨髓细胞系。可见，TPO将会大大减少化疗和骨髓移植的危险，有效治疗血小板减少症以及其它可能的相关病症。TPO将有广阔的应用前景。
3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐是一种良好的治疗血小板减少症的药物的关键中间体，但目前在3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方面，大多加入了氯化亚锡等有毒害的成分，隐患较大，若加入的量过大甚至可能危害患者的身体健康，且目前市面上3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法单一，步骤繁琐，需要的设备也较多。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，以解决目前市面上3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐制备方法繁琐，且加入了有毒害物质的问题。
为了解决上述问题，本发明提供了一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)重氮盐溶液的制备：将3,4-二甲基苯胺与水混合，待3,4-二甲基苯胺溶解后加入浓盐酸并使溶液温度降至0-10℃，滴加亚硝酸钠溶液，待溶液反应完毕即得重氮盐溶液；
(2)3,4-二甲基苯肼盐酸盐的制备：将亚硫酸钠溶于水中，并升温至60-80℃，之后加入氢氧化钠溶液，继续加入步骤(1)所得的重氮盐溶液，待反应结束后加入锌粉，继续反应后加入浓盐酸，将溶液升温至80-85℃，溶液反应完毕后降至20-25℃析晶并过滤得到产物粗品，将产物粗品加入至乙酸乙酯中并打浆，继续过滤后收集滤饼，烘干后即得3,4-二甲基苯肼盐酸盐。
(3)3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备：将步骤(2)所得的3,4-二甲基苯肼盐酸盐加入至乙酸乙酯中，再加入乙酰乙酸酯类化合物，将溶液升温至80-90℃并充分反应，反应完毕后降至20-25℃，继续进行搅拌，过滤后得到产物粗品；将产物粗品加入至乙酸乙酯中打浆，继续过滤后收集滤饼，烘干后即得3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐。
作为优选的方案，所述步骤(1)中，3,4-二甲基苯胺、水、浓盐酸以及亚硝酸钠溶液的质量比为3:19:11:4.5，且所述浓盐酸的浓度为38％，所述亚硝酸钠溶液的浓度为40％。
作为优选的方案，所述步骤(1)中，3,4-二甲基苯胺的溶解条件为与水混合后需将温度升至40-50℃。
作为优选的方案，所述步骤(2)中，亚硫酸钠、水、氢氧化钠溶液、锌粉以及浓盐酸的质量比为7.8：33:13.2：0.15：14.15，且所述氢氧化钠溶液的浓度为9.1％，所述浓盐酸的浓度为38％。
作为优选的方案，所述步骤(2)中，打浆时间为3小时，且在加入重氮盐溶液后，还包括将溶液的pH调整至6-7的步骤，。
作为优选的方案，所述步骤(3)中，所述的3,4-二甲基苯肼盐酸盐与所述乙酰乙酸酯类化合物的质量比为10:9.42。
作为优选的方案，所述步骤(3)中，所述的乙酰乙酸酯类化合物为为乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
作为优选的方案，所述步骤(3)中，充分反应的时间为4-5小时，搅拌的时间为6-8小时，打浆时间为3小时。
本发明的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法的反应方程式如下：
①3,4-二甲基苯肼盐酸盐的合成
②3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的合成
该技术方案具有以下有益的技术效果：
本发明通过复配3,4-二甲基苯胺、亚硝酸钠、还原剂以及乙酰乙酸脂类化合物成功制备出3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐，制备方法简单，且采用了亚硝酸钠、锌粉代替了氧化亚锡等毒性化合物，减少了有毒物质的使用，制得的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐收率较高，且制备成本较低，反应条件简单，易于工业化生产，具有较高的实用价值。
具体实施方案
以下结合具体实施例，对本发明做进一步描述。
以下所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明要求的保护范围之内。
实施例：
(1)3,4-二甲基苯肼盐酸盐的合成：
将3,4-二甲基苯胺(3kg，24.75mol)加入到19L水中，升温至40-50℃溶解，降至室温，加9.3L浓盐酸，继续降温至0-5℃，缓慢滴加NaNO2溶液(1.8kgNaNO2溶于2.7L水)，控制温度不超过10℃；滴毕，0-5℃下反应1h生成重氮盐溶液；将Na2SO3(7.8kg，61.89mol)溶于33L水中，升温至70℃，加入NaOH溶液(1.2kgNaOH溶于12L水)，缓慢加入重氮盐溶液，加完后调pH为6-7，在70℃下反应2-3小时；加150g锌粉，70℃下继续反应1h，加12L浓盐酸，升温至80-85℃反应1h。降至室温析晶，过滤得粗品，将粗品加入到30L乙酸乙酯中打浆3h，过滤，收集滤饼，40℃烘干得到约2.7kg产物，收率约为63％。
(2)3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的合成：
将3,4-二甲基苯肼盐酸盐(10kg，57.9mol)加入到30L乙酸乙酯中，再加乙酰乙酸乙酯(9.42kg，72.4mol)；升温至80-90℃反应4-5h，降至室温，继续搅拌过夜，过滤得粗品；将粗品加入到30L乙酸乙酯中室温打浆3h，过滤，收集滤饼，40℃烘干得到约8.5kg产物，收率约为72％。
通过实施例可知，采取本发明方法制备合成的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐收率较好，且制备方法较市面上一般的方法也更为的简单，具有较高的实用价值。
本发明所描述的具体实施例，仅仅是对本发明精神作举列说明。本发明所属技术人员可以对本发明所描述的具体实例做各种的修改或补充，也可以采用类似方案代替，但并不会偏离本发明的精神或超过所附权利要求书定义范围。

Claims (8)

1.一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)重氮盐溶液的制备：将3,4-二甲基苯胺与水混合，待3,4-二甲基苯胺溶解后加入浓盐酸并使溶液温度降至0-10℃，滴加亚硝酸钠溶液，待溶液反应完毕即得重氮盐溶液；
(2)3,4-二甲基苯肼盐酸盐的制备：将亚硫酸钠溶于水中，并升温至60-80℃，之后加入氢氧化钠溶液，继续加入步骤(1)所得的重氮盐溶液，待反应结束后加入锌粉，继续反应后加入浓盐酸，将溶液升温至80-85℃，溶液反应完毕后降至20-25℃析晶并过滤得到产物粗品，将产物粗品加入至乙酸乙酯中并打浆，继续过滤后收集滤饼，烘干后即得3,4-二甲基苯肼盐酸盐。
(3)3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备：将步骤(2)所得的3,4-二甲基苯肼盐酸盐加入至乙酸乙酯中，再加入乙酰乙酸酯类化合物，将溶液升温至80-90℃并充分反应，反应完毕后降至20-25℃，继续进行搅拌，过滤后得到产物粗品；将产物粗品加入至乙酸乙酯中打浆，继续过滤后收集滤饼，烘干后即得3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，3,4-二甲基苯胺、水、浓盐酸以及亚硝酸钠溶液的质量比为3:19:11:4.5，且所述浓盐酸的浓度为38％，所述亚硝酸钠溶液的浓度为40％。
3.根据权利要求1所述的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，3,4-二甲基苯胺的溶解条件为与水混合后需将温度升至40-50℃。
4.根据权利要求1所述的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，亚硫酸钠、水、氢氧化钠溶液、锌粉以及浓盐酸的质量比为7.8：33:13.2：0.15：14.15，且所述氢氧化钠溶液的浓度为9.1％，所述浓盐酸的浓度为38％。
5.根据权利要求1所述的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，打浆时间为3小时，且在加入重氮盐溶液后，还包括将溶液的pH调整至6-7的步骤，。
6.根据权利要求1所述的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的3,4-二甲基苯肼盐酸盐与所述乙酰乙酸酯类化合物的质量比为10:9.42。
7.根据权利要求1所述的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的乙酰乙酸酯类化合物为为乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的一种3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，充分反应的时间为4-5小时，搅拌的时间为6-8小时，打浆时间为3小时。
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