CN103864699B - 具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一类非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制备和应用 - Google Patents

具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一类非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒活性的一类非核苷S-DABOs类嘧啶酮衍生物，化学结构见通式I，式中各个基团的定义如权利要求书所述。化学合成出的新化合物采用非核苷类嘧啶酮为母核，在抑制HBV病毒时不易产生耐药性且由于避开了与机体底物相竞争的机制，因此具有相对较小的毒副作用。同时新合成的化合物对HIV和HCV病毒也有一定的抑制作用。通式I，其中，R1为H，CH3，F；R2为(p-NO2)C6H5CH2，(p-CN)C6H5CH2，(p-CH3CO)C6H5CH2，(p-CH3OOC)C6H5CH2，(p-NO2)C6H5OCH2CH2，(p-NO2)C6H5CH2CH2，C6H5OCH2CH2CH2，C6H5CH2OCH2，(p-NO2)C6H5CH2CH2CH2，(p-NH2)C6H5CH2CH2CH2，(p-NHAc)C6H5CH2CH2，(p-NHAc)C6H5CH2CH2CH2；R3为H，I。

Description

具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一类非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制备和应用
技术领域
本申请涉及具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒活性的一类非核苷S-DABOs类嘧啶酮衍生物，用于治疗乙肝的同时对艾滋病和丙肝也有一定的疗效。依据已知的HBV病毒复制过程及目前临床上使用抗HBV病毒所用核苷类药物使用周期长、易产生耐药性等问题，设计并合成了一类具有新结构的分子。与已有的核苷类抗HBV药物相比，此类化合物采用非核苷类嘧啶酮为母核，避开了与机体底物相竞争的机制，降低了其毒副作用，与此同时，此类结构新颖的化合物将会对耐药问题有所缓解。因此，其作为新一类高活性的HBV抑制剂，为乙肝新药的研发提供了备选化合物。同时，研究表明，该类化合物对HIV以及HCV病毒也有一定的活性，尤其对HIV病毒逆转录酶的抑制活性优于上市药物奈韦拉平。
背景技术
乙型病毒性肝炎，简称乙肝(HepatitisB)，是有乙型肝炎病毒(HepatitisBVirus)引起的以肝脏急慢性病变为主的可以引起全身多器官损害的一种传染性疾病。乙肝感染成世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，其中亚太地区、非洲及阿拉伯半岛、北美洲北部和南美洲东部分为主要流行区域，尤其以儿童和青壮年为主。乙肝感染与肝硬化、衰竭及原发性肝癌等疾病的发生发展有密切关系。据世界卫生组织WHO统计，全球约有20亿人曾感染过乙肝病毒，其中约有3.5亿人为慢性感染患者，每年约有100万人死于HBV感染导致的急性或慢性疾病。我国是乙肝高发国家之一。据乙型肝炎流行病调查结果显示，我国约有7-8亿人感染过乙肝病毒，现有乙肝病毒携带者约1.4亿人，约占世界感染总人数的1/3以上，且年新增乙肝感染者约200万人。其中慢性乙肝患者将近3000万，每年死于慢性乙肝相关疾病的患者高达30万。据乙肝年报告的发病率数据仍显示有显著上升到趋势。每年乙肝感染者用于支付的医疗费用高达500亿人民币。因此，乙型肝炎不仅严重影响现代人的身体健康，而且给社会、家庭带来了沉重的经济负担，是我国乃至全世界医药界共同关注的重要课题。
目前，美国FDA批准上市用于治疗乙肝的药物主要有两类：免疫调节制剂和核苷类逆转录酶抑制剂。前者包括α-干扰素和长效干扰素(IFN)，主要通过两个途径来控制乙肝病毒复制：1、直接抑制细胞内的病毒复制，2、激活体内的T细胞，对感染体内的乙肝病毒产生破坏作用。但是，由于IFN的治疗效率较低，因此，临床应用受到限制。而核苷类逆转录酶抑制剂则包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺夫韦，是目前治疗乙肝的主要药物，其能够通过和HBV病毒的天然底物dNTP竞争HBV病毒的结合位点，从而达到抑制HBV活性而发挥抗病毒作用。虽然核苷类抗HBV药物的疗效显著，但由于用药周期长、毒副反应大、易产生耐药性等缺点限制了其在临床上的应用，因此，研发具有高效低毒，新型的HBV药物是科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。
非核苷类抗乙肝病毒药物由于其高效低毒的特点以成为目前抗HBV药物的研究热点，到目前为止已有多中新型的非核苷类化合物表现出了其在抗HBV领域显著地优越性。其多样的化学结构以及新颖的作用机理都很好的为HBV病人的治疗提供了希望。
而非核苷类化合物由于其结构多样、高效低毒以及和其它药物的协同作用等特性，也一直是抗HIV药物研究的重要方向，S-DABOs类嘧啶酮衍生物作为非核苷类化合物的典型代表之一，对HIV病毒有着较强的活性且对HCV也有着一定的生物活性作用，是作用于HIV和HCV病毒，杀死或抑制其活性的理想化合物。
发明内容
发明人以非核苷S-DABOs类嘧啶酮为母体化合物，针对HBV的作用机理以及结合临床上已用抗HBV药物的相关知识，按照药物合理设计的思想，将结构和活性关系联系起来，根据取代基的电性效应、立体效应以及生物电子等排原理等联系起来，并体现在一个分子中，设计了一类新型非核苷类S-DABOs嘧啶酮衍生物，通过生物活性评估得到了一类活性好，对HBV病毒有抑制作用的新一类HBV抑制剂。同时也发现该类化合物对HIV病毒以及HCV病毒有着很好的抑制作用。
利用方便及适合大量制备的化学方法合成了系列非核苷类S-DABOs嘧啶酮衍生物。这些新设计的化合物在保持S-DABOs类化合物基本结构特征的同时，对嘧啶环不同部位进行了化学修饰：(1)在5位引入碘原子，通过形成卤键从而提高其抗病毒活性；(2)适当延长2位取代基的链长，在链中引入氧原子，并且考虑不同取代基对共轭体系以及苯环电子云密度的影响；(3)在6位苯环上引入不同取代基，考考察取代基的立体以及电子效应对活性的影响。所设计的目标化合物是在保持嘧啶环的基础上，通过结构修饰，以增加其与病毒之间的相互作用，从而达到更好的抗病毒活性。
另一方面，本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种通式I类化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐以及药用载体或赋形剂。
本发明化合物的药物组合物可采用下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心内室、胸骨内或静脉内给药方式。本发明的药物组合物可单独给药也可与其它抗病毒药物联合用药。被治疗动物包括哺乳动物、爬行动物、甲壳动物、两栖类、鱼类、家禽类。主要范围为哺乳动物特别是人。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体可包括填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂。填充剂可包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素。润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氧化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉。崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂。粘合剂可包括但不限于羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬乳液制剂则是将活性成分与适宜的悬浮剂混合使用，悬浮剂可包括但不限于润湿剂、絮凝剂、反絮凝剂。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼镜、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明的化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用的载体为等渗的具有一定PH的无菌盐水，其中可加入也可不加入防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏形式如凡士林膏。
当皮肤局部使用时，本发明化合物可制成适当地软膏、洗剂或霜制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮或无菌注射溶液。其中，可使用的载体或溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速度、病症的严重程度，具体剂量和使用方法由主治医师根据患者的具体病情判断。
本发明的部分化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。如无特殊说明，下述实施例中“减压旋干溶剂”一般指“水泵减压条件下用旋转蒸发仪蒸干溶剂。
实施例12-(4-硝基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物1)
将100mg(0.47mmol)4-硝基溴苄、107mg(0.47mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及129mg(0.94mmol)K2CO3加入到2ml的DMF中，常温搅拌10min后60V电压加热，3h后TLC检测反应完全；后处理80℃旋掉DMF，再加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至酸性，20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后的产物106mg，为白色固体，收率62.61％，Mp为192-194℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.770(s，2H，ArCH2)，4.400(s，2H，SCH2)，6.008(s，1H，5-H)，7.192-7.293(m，5H，ArH)，7.474-7.495(d，2H，o-ArH)，7.997-8.018(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝354.09007[M+H]+、376.07217[M+Na]+
实施例22-(4-氰基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物2)
将100mg(0.51mmol)4-氰基溴苄、118mg(0.51mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及142mg(1.02mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌12h后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物169mg，为白色固体，收率98.26％，Mp为190-193℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.756(s，2H，ArCH2)，4.352(s，2H，SCH2)，6.000(s，1H，5-H)，7.218-7.300(m，5H，ArH)，7.393-7.412(d，2H，o-ArH)，7.605-7.625(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝334.10041[M+H]+、356.08241[M+Na]+
实施例32-(4-乙酰基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物3)
将136mg(0.64mmol)4-乙酰基溴苄、147mg(0.64mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及176mg(1.28mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物177mg，为白色固体，收率83.10％，Mp为204-205℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.380(s，3H，ArCOCH3)，3.646(s，2H，ArCH2)，4.231(s，2H，SCH2)，5.868(s，1H，5-H)，7.075-7.177(m，5H，ArH)，7.230-7.250(d，2H，o-ArH)，7.620-7.541(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：197.839，144.003，138.357，136.048，129.681，129.638，128.877，128.688，126.939，43.224，33.393，2/.094
HRMSm/z＝351.11565[M+H]+、373.09770[M+Na]+
实施例42-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物4)
将100mg(0.44mmol)4-溴甲基苯甲酸甲酯、101mg(0.44mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及121mg(0.88mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物151mg，为白色固体，收率93.79％，Mp为214-217℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.806(s，2H，ArCH2)，3.846(s，3H，ArCOOCH3)，4.402(s，2H，SCH2)，6.026(s，1H，5-H)，7.251-7.336(m，5H，ArH)，7.393-7.413(d，2H，o-ArH)，7.796-7.817(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝367.11079[M+H]+、389.09280[M+Na]+
实施例52-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物5)
将100mg(0.41mmol)1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯、89mg(0.41mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及112mg(0.82mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物99mg，为白色固体，收率63.46％，Mp为212-213℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.470-3.501(t，2H，p-NO2ArCH2)，3.760(s，2H，ArCH2)，4.236-4.267(t，2H，SCH2)，5.991(s，1H，5-H)，7.180-7.261(d，2H，o-ArH)，7.164-7.290(m，5H，ArH)，8.184-8.207(d，2H，m-ArH)HRMSm/z＝384.10106[M+H]+、406.08296[M+Na]+
实施例62-(4-硝基苯乙硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物6)
将12mgNa溶解在4ml，旋掉多余的乙醇以制备乙醇钠，再和100mg(0.44mmol)2-(4-硝基苯)-1-溴乙烷及101mg(0.44mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物135mg，为白色固体，收率84.14％，Mp为200-204℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.991-3.028(t，2H，p-NO2ArCH2)，3.320-3.357(t，2H，SCH2)，3.798(s，2H，ArCH2)，5.980(s，1H，5-H)，7.199-7.318(m，5H，ArH)，7.417-7.437(d，2H，o-ArH)，8.132-8.153(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝368.10628[M+H]+
实施例72-(3-苯氧基)丙硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物7)
将148mgNa溶解在20ml无水乙醇中，待完全溶解后，2-硫-6苄基尿嘧啶200mg(0.92mmol)以及1-(3-溴丙氧基)苯297mg(1.38mmol)加入其中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物257mg，为白色固体，收率79.17％，Mp为89-91℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.107-2.172(m，2H，ArOCH2CH2)，3.340-3.375(t，2H，SCH2)，3.793(s，2H，ArCH2)，4.003-4.032(t，2H，ArOCH2)，5.992(s，1H，5-H)，6.891-7.325(m，10H，ArH).
HRMSm/z＝353.13142[M+H]+
实施例82-(苄氧甲硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物8)
将148mgNa溶解在20ml无水乙醇中，待完全溶解后，2-硫-6苄基尿嘧啶200mg(0.92mmol)以及氯甲基苄基醚216mg(1.38mmol)加入其中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物257mg，为白色固体，收率72.62％，Mp为118-120℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.822(s，2H，ArCH2)，4.597(s，2H，ArCH2O)，5.429(s，2H，SCH2O)，5.994(s，1H，5-H)，7.231-7.369(m，10H，ArH).
HRMSm/z＝339.11591[M+H]+
实施例92-(4-硝基苄硫基)-6-苄基-5-碘代尿嘧啶(化合物9)
将100mg(0.28mmol)2-(4-硝基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶、93mg(0.17mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及93mg(0.17mmol)I2加入到8ml无水乙腈中，加热回流，反应1h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝6∶1、3∶1，最后得产物103mg，为白色固体，收率75.74％，Mp为207-210℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：4.109(s，2H，ArCH2)，4.410(s，2H，SCH2)，7.236-7.300(m，5H，ArH)，7.443-7.464(d，2H，o-ArH)，7.997-8.019(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝479.98704[M+H]+、501.96888[M+Na]+
实施例102-(4-氰基苄硫基)6-苄基5-碘代尿嘧啶(化合物10)
将100mg(0.30mmol)2-(4-氰基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶、98mg(0.18mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及96mg(0.18mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，60V加热回流，反应1h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝6∶1、3∶1，最后得产物103mg，为白色固体，收率78.26％，Mp为223-226℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：4.069(s，2H，ArCH2)，4.335(s，2H，SCH2)，7.211-7.288(m，5H，ArH)，7.339-7.357(d，2H，o-ArH)，7.585-7.604(d，2H，m-ArH)，13.050(s，1H，NH)
HRMSm/z＝459.99747[M+H]+、481.97934[M+Na]+
实施例112-(4-乙酰基苄硫基)-6-苄基-5-碘代尿嘧啶(化合物11)
将158mg(0.45mmol)2-(4-乙酰基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶、147mg(0.27mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及69mg(0.27mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物186mg，为白色固体，收率86.51％，Mp为219-220℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.524(s，3H，ArCOCH3)，4.096(s，2H，ArCH2)，4.349(s，2H，SCH2)，7.236-7.302(m，5H，ArH)，7.329-7.349(d，2H，o-ArH)，7.746-7.767(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝477.01248[M+H]+、498.99419[M+Na]+
实施例122-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-苄基5-碘代尿嘧啶(化合物12)
将100mg(0.27mmol)2-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶、89mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及42mg(0.16mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物125mg，为白色固体，收率92.59％，Mp为214-216℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.849(s，3H，p-ArCOOCH3)，4.118(s，2H，ArCH2)，4.379(s，2H，SCH2)，7.251-7.320(m，5H，ArH)，7.336-7.355(d，2H，o-ArH)，7.775-7.794(d，2H，m-ArH)，13.072(s，1H，NH)
HRMSm/z＝493.00702[M+H]+、514.98932[M+Na]+
实施例132-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-苄基-5-碘代尿嘧啶(化合物13)
将116mg(0.30mmol)2-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-苄基尿嘧啶、99mg(0.18mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及46mg(0.18mmol)I2加入到8ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物98mg，为白色固体，收率63.64％，Mp为204-205℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.420-3.451(t，2H，p-NO2ArCH2)，4.062(s，2H，ArCH2)，4.141-4.172(t，2H，SCH2)，7.046-7.069(d，2H，o-ArH)，7.164-7.290(m，5H，ArH)，8.155-8.178(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝509.99834[M+H]+
实施例142-(4-硝基苯乙硫基)-6-苄基-5-碘代尿嘧啶(化合物14)
将100mg(0.27mmol)2-(4-硝基苯乙硫基)-6-苄基尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到8ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物101mg，为褐色固体，收率75.83％，Mp为209-212℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.911-2.947(t，2H，p-NO2ArCH2)，3.260-3.297(t，2H，SCH2)，4.093(s，2H，ArCH2)，7.180-7.296(m，5H，ArH)，7.338-7.359(d，2H，o-ArH)，8.088-8.110(d，2H，m-ArH)，12.995(s，1H，NH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：148.359，146.636，137.866，130.322，129.283，128.846，127.022，123.838，46.778，34.843，30.799(嘧啶环上的峰不出)
HRMSm/z＝494.00270[M+H]+、515.98449[M+Na]+
实施例152-(3-苯氧基)丙硫基)-6-苄基-5-碘代尿嘧啶(化合物15)
将176mg(0.48mmol)2-(3-苯氧基)丙硫基)-6-苄基尿嘧啶、153mg(0.29mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及70mg(0.29mmol)I2加入到25ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物163mg，为白色固体，收率68.26％，Mp为135-137℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：δ：1.950-2.000(m，2H，ArOCH2CH2)，3.178-3.204(m，2H，SCH2)，3.821-3.903(m，2H，ArOCH2)，4.102(s，2H，ArCH2)，6.580-7.510(m，10H，ArH).
HRMSm/z＝479.02956[M+H]+.
实施例162-(苄氧甲硫基)-6-苄基-5-碘代尿嘧啶(化合物16)
在冰浴条件下，将2-(苄氧甲硫基)-6-苄基-尿嘧啶34mg(0.10mmol)以及NIS27mg(0.12mmol)溶解在干燥的15mlDMF中，然后搅拌至常温后10h反应完全，后处理，用50ml乙酸乙酯萃取反应液，每次饱和食盐水50mL次洗3次，后有机相用无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物42mg，为白色固体，收率91.25％，Mp为133-135℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.138(s，2H，ArCH2)，4.473(s，2H，ArCH2O)，5.346(s，2H，SCH2O)，7.152-7.331(m，8H，ArH).
HRMSm/z＝465.01307[M+H]+.
实施例172-(4-羧基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶(化合物17)
将100mg(0.27mmol)2-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-苄基尿嘧啶加入到3ml1N的LiOH溶液中，再加入3mlTHF，溶液澄清，常温搅拌2h，反应完全；后处理，用2N盐酸溶液调PH至酸性，出现大量白色沉淀，抽滤，用水洗涤白色沉淀，得白色纯净产物72mg，收率为74.84％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.773(s，2H，ArCH2)，4.364(s，2H，SH2)，5.997(s，1H，5-H)，7.216-7.289(m，5H，ArH)，7.325-7.346(d，2H，o-ArH)，7.743-7.763(d，2H，m-ArH)
ESI-MSm/z＝351.0440[M-H]+
实施例182-(4-硝基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物18)
将100mg(0.47mmol)4-硝基溴苄(1.5)、116mg(0.47mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶以及129mg(0.94mmol)K2CO3加入到2ml的DMF中，常温搅拌10min后60V电压加热，3h后TLC检测反应完全；后处理80℃旋掉DMF，再加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至酸性，20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后的产物161mg，为白色固体，收率89.72％，Mp为218-220℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.049(s，6H，Ar(CH3)2)，3.554(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.273(s，2H，SCH2)，5.862(s，1H，5-H)，6.699(s，3H，(Me)2ArH)，7.341-7.362(d，2H，o-ArH)，7.847-7.868(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：162.283，159.860，158.000，149.785，146.783，138.138，137.825，130.584，128.364，127.394，123.700，32.930，30.214，21.284
HRMSm/z＝382.12142[M+H]+
实施例192-(4-氰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物19)
将100mg(0.51mmol)4-氰基溴苄、126mg(0.51mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶以及142mg(1.02mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌12h后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物179mg，为白色固体，收率97.14％，Mp为193-196℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.181(s，6H，Ar(CH3)2)，3.671(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.371(s，2H，SCH2)，5.976(s，1H，5-H)，6.825-6.840(d，3H，(Me)2ArH)，7.417-7.437(d，2H，o-ArH)，7.592-7.612(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：144.653，138.075，137..813，132.527，130.344，128.388，127.392，119.187，110.211，43.077，33.298，21.296(羰基等高场的峰不出)
HRMSm/z＝362.13153[M+H]+
实施例202-(4-乙酰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物20)
将136mg(0.64mmol)4-乙酰基溴苄、158mg(0.64mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶以及176mg(1.28mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物207mg，为白色固体，收率85.18％，Mp为195-197℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.232(s，6H，Ar(CH3)2)，2.541(s，3H，p-ArCOCH3)，3.727(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.407(s，2H，SCH2)，6.011(s，1H，5-H)，6.896(s，3H，(Me)2ArH)，7.396-7.414(d，2H，o-ArH)，7.775-7.794(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：197.780，150.273，138.136，137.819，136.043，129.636，128.645，128.379，127.438，44.119，43.151，27.060，21.320(羰基等高场的峰不出)
HRMSm/z＝379.14672[M+H]+
实施例212-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物21)
将100mg(0.44mmol)4-溴甲基苯甲酸甲酯、108mg(0.44mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶以及121mg(0.88mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物158mg，为白色固体，收率90.91％，MP为221-224℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.057(s，6H，Ar(CH3)2)，3.552(s，2H，(Me)2ArCH2)，3.676(s，3H，p-ArCO2CH3)，4.238(s，2H，SCH2)，5.843(s，1H，5-H)，6.714(s，3H，(Me)2ArH)，7.225-7.245(d，2H，o-ArH)，7.616-7.636(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：166.401，161.209，152.133，137.800，129.701，129.568，128.737，128.374，127.410，52.515，21.295
HRMSm/z＝395.14195[M+H]+
实施例222-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物22)
将100mg(0.41mmol)1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯、101mg(0.41mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶以及112mg(0.82mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物139mg，为白色固体，收率82.12％，MP为210-214℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.155(s，6H，Ar(CH3)2)，3.440-3.473(t，2H，SCH2)，3.647(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.223-4.255(t，2H，OCH2)，5.950(s，1H，5-H)，6.774-6.827(d，3H，(Me)2ArH)，7.069-7.092(d，2H，o-ArH)，8.138-8.161(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.784，141.426，138.002，137.720，128.316，127.356，126.266，115.447，67.218，43.016，28.838，21.251(嘧啶母核的C不易出峰)
HRMSm/z＝412.13196[M+H]+
实施例232-(4-硝基苯乙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物23)
将12mgNa溶解在4ml，旋掉多余的乙醇以制备乙醇钠，再和100mg(0.44mmol)2-(4-硝基苯)-1-溴乙烷及108mg(0.44mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物87mg，为白色固体，收率50.20％，MP为212-215℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.024(s，6H，Ar(CH3)2)，2.857-2.894(t，2H，p-NO2ArCH2)，3.171-3，202(和DMSO峰有重合)(t，2H，SCH2)，3.545(s，2H，(Me)2ArCH2)，5.809(s，1H，5-H)，6.669-6.732(d，3H，(Me)2ArH)，7.27-7.295(d，2H，o-ArH)，7.967-7.988(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：160.248，146.621，137.732，130.341，128.322，127.375，123.845，35.011，30.642，21.252(嘧啶母核的C不易出峰)
HRMSm/z＝396.13726[M+H]+
实施例242-(3-苯氧基)丙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物24)
将148mgNa溶解在20ml无水乙醇中，待完全溶解后，2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶226mg(0.92mmol)以及1-(3-溴丙氧基)苯297mg(1.38mmol)加入其中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物226mg，为白色固体，收率64.57％，Mp为100-102℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.118-2.183(m，2H，ArOCH2CH2)，2.171(s，6H，Ar(CH3)2)，3.335-3.370(t，2H，SCH2)，3.694(s，2H，(Me)2ArCH2)，3.989-4.019(t，2H，ArOCH2)，5.960(s，1H，5-H)，6.844-6.964(m，5H，ArH)，7.275-7.296(d，3H，(Me)2ArH).
HRMSm/z＝381.16260[M+H]+
实施例252-(苄氧甲硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(化合物25)
将148mgNa溶解在20ml无水乙醇中，待完全溶解后，2-硫-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶226mg(0.92mmol)以及氯甲基苄基醚216mg(1.38mmol)加入其中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物220mg，为白色固体，收率65.13％，Mp为134-136℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.171(s，6H，Ar(CH3)2)，3.727(s，2H，ArCH2)，4.582(S，2H，ArCH2O)，5.421(s，2H，SCH2O)，5.982(s，1H，5-H)，6.828-6.840(d，3H，(Me)2ArH)，7.260-7.354(m，5H，ArH).
HRMSm/z＝367.14662[M+H]+
实施例262-(4-硝基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物26)
将107mg(0.28mmol)2-(4-硝基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶、93mg(0.17mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及93mg(0.17mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应1h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝6∶1、3∶1，最后得产物114mg，为白色固体，收率79.90％，MP为224-228℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.158(s，6H，Ar(CH3)2)，4.010(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.383(s，2H，SCH2)，6.816-6,831(s，3H，(Me)2ArH)，7.403-7.425(d，2H，o-ArH)，7.942-7.963(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝508.01826[M+H]+
实施例272-(4-氰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物27)
将109mg(0.30mmol)2-(4-氰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶、98mg(0.18mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及96mg(0.18mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，60V加热回流，反应1h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝6∶1、3∶1，最后得产物96mg，为白色固体，收率65.47％，MP为224-227℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.165(s，6H，Ar(CH3)2)，3.993(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.346(s，2H，SCH2)，6.813-6.845(d，3H，(Me)2ArH)，7.345-7.365(d，2H，o-ArH)，7.562-7.582(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：144.289，137.755，137.461，132.511，130.225，128.477，127.084，119.150，110.254，46.527，33.408，21.344(嘧啶母核的C不易出峰)
HRMSm/z＝488.02855[M+H]+
实施例282-(4-乙酰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物28)
将171mg(0.45mmol)2-(4-乙酰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶、147mg(0.27mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及69mg(0.27mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物182mg，为白色固体，收率79.97％，MP为201-203℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.202(s，6H，Ar(CH3)2)，2.526(s，3H，p-ArCOCH3)，4.036(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.362(s，2H，SCH2)，6.879-6.893(d，3H，(Me)2ArH)，7.322-7.342(d，2H，o-ArH)，7.736-7.756(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：197.723，143.748，137.784，137.494，136.058，129.534，128.633，128.489，127.132，46.591，33.471，27.038，21.364(嘧啶母核的C不易出峰)
HRMSm/z＝505.04325[M+H]+
实施例292-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物29)
将106mg(0.27mmol)2-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶、89mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及42mg(0.16mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物113mg，为白色固体，收率80.18％，MP为208-211℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.164(s，6H，Ar(CH3)2)，3.805(s，3H，p-ArCO2CH3)，4.010(s，2H，(Me)2ArCH2)，，4.342(s，2H，SCH2)，6.841(s，3H，(Me)2ArH)，7.284-7.304(d，2H，o-ArH)，7.711-7.731(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝521.03770[M+H]+
实施例302-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物30)
将123mg(0.30mmol)2-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶、99mg(0.18mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及46mg(0.18mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物97mg，为白色固体，收率60.48％，MP为215-218℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.161(s，6H，Ar(CH3)2)，3.382-3.461(t，2H，SCH2)，3.962(s，2H，(Me)2ArCH2)，4.156-4.189(t，2H，OCH2)，6.772-6.867(d，3H，(Me)2ArH)，7.081-7.104(d，2H，o-ArH)，8.137-8.160(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.723，141.438，137.679，137.508，128.412，127.059，126.223，115.394，67.024，46.500，29.181，21.305
HRMSm/z＝538.02847[M+H]+
实施例312-(4-硝基苯乙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物31)
将107mg(0.27mmol)2-(4-硝基苯乙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物104mg，为褐色固体，收率74.15％，MP为220-221℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.174(s，6H，Ar(CH3)2)，2.224-2.272(t，2H，p-NO2ArCH2)，2.981-3.019(t，2H，SCH2)，4.051(s，2H，(Me)2ArCH2)，6.827-6.919(d，3H，(Me)2ArH)，7.392-7.413(d，2H，o-ArH)，8.114-8.135(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝522.03387[M+H]+
实施例322-(3-苯氧基)丙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物32)
将182mg(0.48mmol)2-(3-苯氧基)丙硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶、153mg(0.29mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及70mg(0.29mmol)I2加入到25ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物146mg，为白色固体，收率60.11％，Mp为165-167℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.039-2.101(m，2H，ArOCH2CH2)，2.269(s，6H，Ar(CH3)2)，3.257-3.292(t，2H，SCH2)，3.924-3.953(t，2H，ArOCH2)，4.079(s，2H，(Me)2ArCH2)，6.862-7.041(m，5H，ArH)，7.257-7.296(q，3H，(Me)2ArH).
HRMSm/z＝507.06077[M+H]+
实施例332-(苄氧甲硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物33)
在冰浴条件下，将2-(苄氧甲硫基)-6-(3，5-二甲基苄基)-尿嘧啶37mg(0.10mmol)以及NIS27mg(0.12mmol)溶解在干燥的15mlDMF中，然后搅拌至常温后10h反应完全，后处理，用50ml乙酸乙酯萃取反应液，每次饱和食盐水50mL次洗3次，后有机相用无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物42mg，为白色固体，收率78.90％，Mp为200-202℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.198(s，6H，Ar(CH3)2)，4.066(s，2H，ArCH2)，4.473(s，2H，ArCH2O)，5.340(s，2H，SCH2O)，6.799-6.950(m，5H，ArH)，7.260-7.325(m，3H，(Me)2ArH).
HRMSm/z＝493.04508[M+H]+
实施例342-(4-硝基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物34)
将100mg(0.47mmol)4-硝基溴苄(1.5)、120mg(0.47mmol)2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶以及129mg(0.94mmol)K2CO3加入到2ml的DMF中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至酸性，20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后的产物134mg，为白色固体，收率为73.05％，MP为244-246℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.791(s，2H，F2ArCH2)，4.415(s，2H，SCH2)，6.073(s，1H，5-H)，6.930-7.063(m，3H，F2ArH)，7.513-7.534(d，2H，o-ArH)，8.027-8.049(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.982，163.850，161.539，161.405，146.837，146.680，142.872，130.392，123.699，112.858，112.611，102.432，42.317，33.067
HRMSm/z＝390.07125[M+H]+、412.05340[M+Na]+
实施例352-(4-氰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物35)
将100mg(0.51mmol)4-氰基溴苄、130mg(0.51mmol)2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶以及142mg(1.02mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌12h后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物137mg，为白色固体，收率为73.05％，MP为205-208℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.816(s，2H，F2ArCH2)，4.440(s，2H，SCH2)，6.096(s，1H，5-H)，6.970-7.126(m，3H，F2ArH)，7.458-7.479(d，2H，o-ArH)，7.650-7.671(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.995，163.863，161.552，161.418，144.524，142.823，132.520，130.188，119.170，112.904，112.657，110.261，102.505，42.330，33.318
HRMSm/z＝370.08147[M+H]+、392.06338[M+Na]+
实施例362-(4-乙酰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物36)
将136mg(0.64mmol)4-乙酰基溴苄、163mg(0.64mmol)2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶以及176mg(1.28mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物230mg，为白色固体，收率为93.34％，MP为251-254℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.501(s，3H，ArCOCH3)，3.799(s，2H，F2ArCH2)，4.356(s，2H，SCH2)，6.051(s，1H，5-H)，6.962-7.101(m，3H，F2ArH)，7.360-7.380(d，2H，o-ArH)，7.754-7.775(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：197.749，164.024，163.895，161.581，161.449，143.967，142.881，136.068，129.501，128.619，112.946，112.699，102.493，42.401，33.387，27.035
HRMSm/z＝387.09703[M+H]+
实施例372-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物37)
将100mg(0.44mmol)4-溴甲基苯甲酸甲酯、112mg(0.44mmol)2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶以及121mg(0.88mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物125mg，为白色固体，收率为70.71％，MP为279-280℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.788(s，2H，F2ArCH2)，3.802(s，3H，p-ArCO2CH3)，4.353(s，2H，SCH2)，6.028(s，1H，5-H)，6.969-7.072(m，3H，F2ArH)，7.360-7.380(d，2H，o-ArH)，7.761-7.782(d，2H，m-ArH)
HRMSm/z＝403.09219[M+H]+
实施例382-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物38)
将100mg(0.41mmol)1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯、104mg(0.41mmol)2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶以及112mg(0.82mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物142，为白色固体，收率为82.76％，MP为210-212℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.462-3.494(t，2H，SCH2)，3.808(s，2H，F2ArCH2)，4.219-4.252(t，2H，OCH2)，6.069(s，1H，5-H)，6.994-7.020(m，3H，F2ArH)，7.082-7.105(d，2H，o-ArH)，8.168-8.191(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.937，163.776，163.213，161.492，161.357，143.348，142.758，141.442，126.272，115.393，112.923，112.677，102.434，67.236，42.293，28.900
HRMSm/z＝420.08188[M+H]+
实施例392-(4-硝基苯乙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物39)
将12mgNa溶解在4ml，旋掉多余的乙醇以制备乙醇钠，再和100mg(0.44mmol)2-(4-硝基苯)-1-溴乙烷及112mg(0.44mmol)2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物140mg，为白色固体，收率为79.25％，MP为220-222℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.957-2.995(t，2H，p-NO2ArCH2)，3.284-3.323(t，2H，SCH2(和DMSO的峰有重合))，3.812(s，2H，F2ArCH2)，6.023(s，1H，5-H)，6.999-7.038(m，3H，F2ArH)，7.403-7.425(d，2H，o-ArH)，8.100-8.121(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：164.001，163.868，161.423，148.521，146.638，142.922，130.276，123.828，112.959，112.712，102.726，102.469，42.412，34.994，30.615
HRMSm/z＝404.08743[M+H]+、426.06958[M+Na]+
实施例402-(3-苯氧基)丙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物40)
将148mgNa溶解在20ml无水乙醇中，待完全溶解后，2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶234mg(0.92mmol)以及1-(3-溴丙氧基)苯297mg(1.38mmol)加入其中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物222mg，为白色固体，收率62.14％，Mp为100-101℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.091-2.155(m，2H，ArOCH2CH2)，3.317-3.352(t，2H，SCH2)，3.719(s，2H，F2ArCH2)，3.997-4.026(t，2H，ArOCH2)，5.993(s，1H，5-H)，6.666-7.301(m，8H，ArH).
HRMSm/z＝389.11317[M+H]+
实施例412-(苄氧甲硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶(化合物41)
将148mgNa溶解在20ml无水乙醇中，待完全溶解后，2-硫-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶234mg(0.92mmol)以及氯甲基苄基醚216mg(1.38mmol)加入其中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物199mg，为白色固体，收率57.77％，Mp为120-122℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.781(s，2H，F2ArCH2)，4.617(S，2H，ArCH2O)，5.424(s，2H，SCH2O)，6.032(s，1H，5-H)，6.675-6.789(d，3H，F2ArH)，7.284-7.371(m，5H，ArH).
HRMSm/z＝375.09789[M+H]+
实施例422-(4-硝基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物42)
将109mg(0.28mmol)2-(4-硝基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶、93mg(0.17mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及93mg(0.17mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应1h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝6∶1、3∶1，最后得产物101mg，为白色固体，收率为69.81％，MP为203-206℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：4.096(s，2H，F2ArCH2)，4.404(s，2H，SCH2)，6.854-7.049(m，3H，F2ArH)，7.489-7.511(d，2H，o-ArH)，8.025-8.047(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.804，146.825，146.352，142.000，130.275，123.677，112.602，112.354，102.505，47.777，33.215
HRMSm/z＝515.96792[M+H]+、537.94976[M+Na]+
实施例432-(4-氰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物43)
将111mg(0.30mmol)2-(4-氰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶、98mg(0.18mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及96mg(0.18mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，60V加热回流，反应1h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝6∶1、3∶1，最后得产物122mg，为白色固体，收率为82.17％，MP为216-219℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：4.062(s，2H，F2ArCH2)，4.323(s，2H，SCH2)，6.834-7.079(m，3H，F2ArH)，7.373-7.394(d，2H，o-ArH)，7.589-7.610(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.830，161.519，161.383，144.090，142.011，132.496，130.056，119.119，112.641，112.393，110.321，102.556，46.122，33.492
HRMSm/z＝495.97824[M+H]+、517.95970[M+Na]+
实施例442-(4-乙酰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物44)
将174mg(0.45mmol)2-(4-乙酰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶、147mg(0.27mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及69mg(0.27mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物204mg，为白色固体，收率为88.79％，MP为205-206℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.525(s，3H，ArCOCH3)，4.122(s，2H，F2ArCH2)，4.348(s，2H，SCH2)，6.926-7.110(m，3H，F2ArH)，7.342-7.362(d，2H，o-ArH)，7.766-7.786(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：197.722，163.988，161.543，161.410，143.590，142.057，136.050，129.398，128.604，112.696，112.447，102.569，46.169，33.531，27.021
HRMSm/z＝512.99383[M+H]+
实施例452-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物45)
将108mg(0.27mmol)2-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶、89mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及42mg(0.16mmol)I2加入到20ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物59mg，为白色固体，收率为41.41％，MP为210-213℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.806(s，3H，p-ArCO2CH3)，4.089(s，2H，F2ArCH2)，4.317(s，2H，SCH2)，6.881-7.078(m，3H，F2ArH)，7.308-7.329(d，2H，o-ArH)，7.743-7.764(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：166.344，163.857，161.544，161.413，143.797，142.080，129.529，129.458，128.809，112.707，112.460，52.525，46.175，33.493
HRMSm/z＝528.98826[M+H]+
实施例462-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物46)
将126mg(0.30mmol)2-(2-(4-硝基苯氧基)乙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶、99mg(0.18mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及46mg(0.18mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物128mg，为白色固体，收率为75.52％，MP为224-226℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：3.390-3.422(t，2H，SCH2)，4.093(s，2H，F2ArCH2)，4.131-4.162(t，2H，OCH2)，6.970-6.990(d，3H，F2ArH)，7.038-7.061(d，2H，o-ArH)，8.147-8.170(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.922，163.729，161.477，161.344，141.434，126.228，115.355，112.736，112.488，102.494，67.032，46.182，29.168
HRMSm/z＝567.96056[M+H]+
实施例472-(4-硝基苯乙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物47)
将109mg(0.27mmol)2-(4-硝基苯乙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物107mg，为白色固体，收率为74.73％，MP为218-220℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.922-2.959(t，2H，p-NO2ArCH2)，3.254-3.291(t，2H，SCH2)，4.136(s，2H，F2ArCH2)，6.980-7.082(m，3H，F2ArH)，7.379-7.401(d，2H，o-ArH)，8.105-8.127(d，2H，m-ArH)
13CNMR(100MHz，DMSO)δ：163.989，163.857，161.547，148.331，146.627，130.261，123.794，112.711，112.463，102.529，46.198，34.706，30.787
HRMSm/z＝529.98365[M+H]+、551.96583[M+Na]+
实施例482-(3-苯氧基)丙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物48)
将186mg(0.48mmol)2-(3-苯氧基)丙硫基)-6-(3，5-二氟苄基)尿嘧啶、153mg(0.29mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及70mg(0.29mmol)I2加入到25ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物154mg，为白色固体，收率62.40％，Mp为156-158℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.046-2.110(m，2H，ArOCH2CH2)，3.246-3.299(t，2H，SCH2)，3.979-4.008(t，2H，ArOCH2)，4.101(s，2H，F2ArCH2)，6.657-6.971(m，5H，ArH)，7.259-7.302(q，3H，F2ArH).
HRMSm/z＝515.01071[M+H]+
实施例492-(苄氧甲硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物49)
在冰浴条件下，将2-(苄氧甲硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-尿嘧啶37mg(0.10mmol)以及NIS27mg(0.12mmol)溶解在干燥的15mlDMF中，然后搅拌至常温后10h反应完全，后处理，用50ml乙酸乙酯萃取反应液，每次饱和食盐水50mL次洗3次，后有机相用无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物39mg，为白色固体，收率78.93％，Mp为196-198℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.119(s，2H，F2ArCH2)，4.593(s，2H，ArCH2O)，5.348(s，2H，SCH2O)，6.627-6.904(m，3H，F2ArH)，7.262-7.356(m，5H，ArH).
HRMSm/z＝500.99365[M+H]+
实施例502-(4-羧基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶(化合物50)
将100mg(0.19mmol)2-(4-甲氧羰酰基苄硫基)-6-(3，5-二氟苄基)-5-碘代尿嘧啶加入到3ml1N的LiOH溶液中，再加入3mlTHF，溶液澄清，常温搅拌2h，反应完全；后处理，用2N盐酸溶液调PH至酸性，出现大量白色沉淀，抽滤，用水洗涤白色沉淀，得白色纯净产物63mg，收率为65.51％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：4.127(s，2H，F2ArCH2)，4.341(s，2H，SCH2)，6.955-7.100(m，3H，F2ArH)，7.309-7.330(d，2H，o-ArH)，7.765-7.785(d，2H，m-ArH)
ESI-MSm/z＝513.2814[M-H]+
实施例512-(4-乙酰氨基)苯乙基-6-苄基-2硫尿嘧啶(化合物51)
将123mg(0.51mmol)4-乙酰氨基苯乙基溴、118mg(0.51mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及142mg(1.02mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌12h后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物157mg，为白色固体，收率81％，Mp为244-246℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.55(b，1H)，9.88(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.22(m，5H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，5.97(s，1H)，3.80(s，2H)，3.27(t，J＝8.0Hz，2H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.04(s，3H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.6，138.4，138.1，135.0，129.6，129.1，128.8，126.9，119.5，43.3，34.9，31.5，24.4。
MS(ESI+)m/z：380.25[M+H]+，402.18[M+Na]+
实施例522-(4-乙酰氨基)苯乙基-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶(化合物52)
将99mg(0.41mmol)4-乙酰氨基苯乙基溴、101mg(0.41mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基)苄基尿嘧啶以及112mg(0.82mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物160mg，为白色固体，收率96％，MP为189-191℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.52(b，1H)，9.88(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90-6.83(m，3H)，5.97(s，1H)，3.70(s，2H)，3.25(t，J＝8.0Hz，2H)，2.83(t，J＝8.0Hz，2H)，2.20(s，6H)2.04(s，3H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.6，138.2，138.1，137.7，135.0，129.1，128.3，127.4，119.5，43.3，34.9，31.5，24.4，21.3。
MS(ESI+)m/z：408.26[M+H]+，430.2[M+Na]+
实施例532-(4-乙酰氨基)苯丙基-6-苄基-2硫尿嘧啶(化合物53)
将131mg(0.51mmol)4-乙酰氨基苯丙基溴、118mg(0.51mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及142mg(1.02mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌12h后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物160mg，为白色固体，收率80％，Mp为199-201℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.53(b，1H)，9.86(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.20(m，5H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，5.96(s，1H)，3.72(s，2H)，3.05(t，J＝8.0Hz，2H)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.86(m，2H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.5，138.4，137.8，136.0，129.6，128.9，128.8，126.9，119.5，43.3，34.0，31.5，29.7，24.4。
MS(ESI+)m/z：394.04[M+H]+，416.2[M+Na]+
实施例542-(4-乙酰氨基)苯丙基-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶(化合物54)
将105mg(0.41mmol)4-乙酰氨基苯丙基溴、101mg(0.41mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基)苄基尿嘧啶以及112mg(0.82mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物152mg，为白色固体，收率88％，MP为192-194℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.52(b，1H)，9.85(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86(s，2H)，6.82(s，1H)，5.93(s，1H)，3.63(s，2H)，3.06(t，J＝8.0Hz，2H)，2.57(t，J＝8.0Hz，2H)，2.19(s，6H)，2.02(s，3H)，1.87(m，2H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.5，138.1，137.8，137.7，136.0，128.8，128.3，127.4，119.5，43.2，40.9，34.0，31.0，24.4，21.3。
MS(ESI+)m/z：422.13[M+H]+，444.17[M+Na]+
实施例552-(4-乙酰氨基)苯乙基-5-碘-6-苄基-2硫尿嘧啶(化合物55)
将102mg(0.27mmol)2-(4-乙酰氨基)苯乙基-6-苄基-2硫尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物123mg，为白色固体，收率90％，Mp为229-231℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.97(b，1H)，9.87(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.22(m，5H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.24(t，J＝8.0Hz，2H)，2.78(t，J＝8.0Hz，2H)，2.03(s，3H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.6，138.2，138.2，137.9，134.7，129.3，129.1，128.8，127.0，119.5，46.8，34.7，31.7，24.4。
MS(ESI+)m/z：506.4[M+H]+，528.41[M+Na]+
实施例562-(4-乙酰氨基)苯乙基-5-碘-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶(化合物56)
将110mg(0.27mmol)2-(4-乙酰氨基)苯乙基-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物131mg，为白色固体，收率91％，Mp为240-242℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.95(b，1H)，9.86(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(s，2H)，6.83(s，1H)，4.05(s，2H)，3.23(t，J＝8.0Hz，2H)，2.79(t，J＝8.0Hz，2H)，2.18(s，6H)2.03(s，3H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.5，138.2，137.7，137.6，134.8，129.1，128.5，127.0，119.5，46.7，34.7，31.7，24.4，21.3。
实施例572-(4-乙酰基氨基)苯丙基-5-碘-6-苄基-2硫尿嘧啶(化合物57)
将106mg(0.27mmol)2-(4-乙酰氨基)苯丙基-6-苄基-2硫尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物111mg，为白色固体，收率79％，Mp为210-212℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.99(b，1H)，9.84(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.20(m，5H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.01(t，J＝8.0Hz，2H)，2.54(t，J＝8.0Hz，2H)，2.02(s，3H)，1.81(m，2H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.5，137.8，137.7，135.9，129.3，128.9，128.8，127.0，119.5，46.8，34.0，31.0，29.9，24.4。
MS(ESI+)m/z：520.38[M+H]+，542.39[M+Na]+
实施例582-(4-乙酰基氨基)苯丙基-5-碘-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶(化合物58)
将114mg(0.27mmol)2-(4-乙酰氨基)苯丙基-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物114mg，为白色固体，收率77％，Mp为226-228℃。
1HNMR(400M，DMSO)δ：12.95(b，1H)，9.83(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(s，2H)，6.82(s，1H)，3.97(s，2H)，3.03(t，J＝8.0Hz，2H)，2.52(t，J＝8.0Hz，2H)，2.17(s，6H)，2.02(s，3H)，1.82(m，2H)。
13CNMR(100M，DMSO)δ：168.5，138.1，137.8，137.7，136.0，128.8，128.3，127.4，119.5，43.2，40.9，34.0，31.0，24.4，21.3。
实施例592-(4-硝基)苯丙基-6-苄基-2硫尿嘧啶(化合物59)
将124mg(0.51mmol)4-硝基苯丙基溴、118mg(0.51mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及142mg(1.02mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌12h后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物155mg，为白色固体，收率80％，Mp为195-196℃。
1HNMR(400M，CDCl3)δ：13.29(b，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.20(m，7H)，6.01(s，1H)，3.79(s，2H)，3.16(t，J＝8.0Hz，2H)，2.78(t，J＝8.0Hz，2H)，2.01(m，2H)。
13CNMR(100M，CDCl3)δ：168.1，165.7，160.5，148.9，146.5，137.0，129.4，129.2，128.6，126.9，123.7，108.4，44.0，34.4，30.1，29.8。
MS(ESI+)m/z：382.27[M+H]+，404.21[M+Na]+
实施例602-(4-硝基)苯丙基-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶(化合物60)
将100mg(0.41mmol)4-硝基苯丙基溴、101mg(0.41mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基)苄基尿嘧啶以及112mg(0.82mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物148mg，为白色固体，收率88％，MP为170-172℃。
1HNMR(400M，CDCl3)δ：13.36(b，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.85(s，2H)，6.02(s，1H)，3.74(s，2H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.05(m，2H)。
13CNMR(100M，CDCl3)δ：168.5，165.9，160.4，148.9，146.5，138.1，136.8，129.2，128.5，127.2，123.7，108.3，43.8，34.4，30.1，29.8，21.2。
MS(ESI+)m/z：410.15[M+H]+，432.29[M+Na]+
实施例612-(4-硝基)苯丙基-5-碘-6-苄基-2硫尿嘧啶(化合物61)
将103mg(0.27mmol)2-(4-硝基)苯丙基-6-苄基-2硫尿嘧啶、88mg(0.16mmol)
(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物109mg，为白色固体，收率80％，Mp为195-196℃。
1HNMR(400M，CDCl3)δ：12.59(b，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.21(m，7H)，4.15(s，2H)，3.09(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，1.93(m，2H)。
13CNMR(100M，CDCl3)δ：168.9，162.6，160.1，148.8，146.5，137.1，129.2，128.4，126.9，123.7，85.3，47.1，34.4，30.2，30.1。
MS(ESI+)m/z：508.09[M+H]+，530.1[M+Na]+
实施例622-(4-硝基)苯丙基-5-碘-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶(化合物62)
将110mg(0.27mmol)2-(4-硝基)苯丙基-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶、88mg(0.16mmol)(NH4)2Ce(NO3)6以及41mg(0.16mmol)I2加入到15ml无水乙腈中，加热回流，反应0.5h后反应完全，停止加入冷却至室温；后处理，加入饱和NaHSO3溶液至溶液呈微黄色，有白色沉淀产生，选去乙腈并加入少量水，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，最后得产物127mg，为白色固体，收率88％，Mp为170-172℃。
1HNMR(400M，CDCl3)δ：8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，2H)，6.83(s，1H)，4.08(s，2H)，3.12(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.97(m，2H)。
13CNMR(100M，CDCl3)δ：169.1，162.6，159.9，148.8，146.5，137.9，136.8，129.2，128.5，127.0，123.7，85.4，47.0，34.4，30.2，30.1，21.3。
MS(ESI+)m/z：536.31[M+H]+，558.18[M+Na]+
实施例632-(4-氨基)苯丙基-6-苄基-2硫尿嘧啶(化合物63)
将109mg(0.51mmol)4-氨基苯丙基溴、118mg(0.51mmol)2-硫-6苄基尿嘧啶以及142mg(1.02mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌12h后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物107mg，为白色固体，收率60％，Mp为135-137℃。
1HNMR(400M，CDCl3)δ：7.32-7.25(m，5H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65(d，J＝8.0Hz，2H)，6.00(s，1H)，3.81(s，2H)，3.16(t，J＝8.0Hz，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.96(m，2H)。
13CNMR(100M，CDCl3)δ：168.1，165.6，160.9，144.4，137.1，131.0，129.5，129.3，128.6，126.8，115.3，108.1，44.0，33.8，30.8，30.0。
MS(ESI+)m/z：352.30[M+H]+，374.24[M+Na]+
实施例642-(4-氨基)苯丙基-6-(3，5-二甲基)苄基-2硫尿嘧啶(化合物64)
将88mg(0.41mmol)4-氨基苯丙基溴、101mg(0.41mmol)2-硫-6-(3，5-二甲基)苄基尿嘧啶以及112mg(0.82mmol)K2CO3加入到2ml的DMSO中，常温搅拌过夜后TLC检测反应完全；后处理，加入少量水，用2N盐酸溶液调PH至6-7左右，用20ml×3次乙酸乙酯萃取反应液，后合并有机相，饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥除水，最后柱色谱分离，P∶E＝5∶1、2∶1、1∶1，最后得产物106mg，为白色固体，收率68％，MP为147-149℃。
1HNMR(400M，CDCl3)δ：6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86-6.84(m，3H)，6.61(d，J＝8.0Hz，2H)，5.95(s，1H)，3.70(s，2H)，3.14(t，J＝8.0Hz，2H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.94(m，2H)。
13CNMR(100M，CDCl3)δ：168.1，165.6，160.9，144.4，137.1，131.0，129.5，129.3，128.6，126.8，115.3，108.1，44.0，33.8，30.8，30.0。
MS(ESI+)m/z：380.31[M+H]+，402.32[M+Na]+
实施例65对所合成的化合物进行2.2.15细胞内HBVDNA表达量影响的生物活性评价
一实验材料
1.12.2.15细胞
HBVDNA克隆转染人肝癌细胞(HepG2)2.2.15细胞系
1.2试剂
DMEM培养液，胎牛血清，G418，胰蛋白酶，二甲基亚砜(DMSO).
1.3主要仪器
二氧化碳培养箱，细胞培养瓶，24孔细胞培养板，倒置显微镜，低温高速离心，电子分析天平，生物安全柜，酶联仪
二实验方法
2.1化合物对2.2.15细胞内HBVDNA的影响
化合物用含DMSO的培养液配制成各浓度药液，分别加入24孔培养板中，每孔0.5ml，每浓度3孔。给药第3天换同浓度药液，收取给药6天的细胞。将收集的细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤3次后，用提取病毒核心颗粒试剂进行抽提。采用Taqman探针做荧光定量PCR检测细胞内HBVDNA表达量。
2.2统计学处理
实验数据以均数±标准差表示，采用SPSS16.0统计软件进行单因素方差分析和方差齐性检验，用q检验进行组间比较。
实施例66对所合成的化合物进行HIV-1逆转录酶的生物活性评价
一实验材料与仪器
HIV-1逆转录酶HIV-1RT为基因工程重组酶；AMV逆转录酶(AMV-RT)由SIGMA公司提供；膦甲酸钠(PFA，由江苏正大天晴制药有限公司生产，批号：0406012)；奈韦拉平(NVP，上海迪赛诺制药有限公司，批号：DH027-4-0409016)。Oligo(dT)15(5’末端磷酸化的寡聚胸苷，由大连宝生物工程有限公司合成)；96孔酶标板(CovaLinkNH，丹麦NUNC公司)；biotin-11-dUTP(生物素标记的三磷酸脱氧尿苷，上海申友)，其它试剂均为进口试剂。酶标仪(Bio-Rad，BenchmarkPlus，USA)。
二实验方法
2.1Oligo(dT)15包被板的制备
将Oligo(dT)15溶于100mM的1-甲基-咪唑的盐酸缓冲液中(pH7.4)，加入96孔酶标板中，与水溶性碳化二亚胺混匀，于50℃水浴中反应4小时，反应结束后用洗液(50mmol/LTris-HCl，pH7.5)洗三遍，除去未结合的Oligo(dT)15，将包被后的96孔板置4℃保存。
2.2HIV-1RT活性检测
反应系统总体积为100ul，含50mmol/LTris-HCl，pH8.3，3mmol/LMgCl2，75mmol/LKCl，5mmol/LDTT，0.13mg/mlBSA(小牛血清白蛋白)，10ug/mlpoly(A)，0.75μMbiotin-11-dUTP，1.5μMdTTP及适量酶，37℃水浴1小时，用洗液(50mmol/LTris-HCl，pH7.5，0.15mol/LNaCl，0.05mmol/LMgCl2，0.02％Tween20)洗三次，除去未结合的游离底物；每孔加入100ul1％BSA，室温封闭30分钟，阻止生物素与链亲和素蛋白的非特异性结合，洗板；每孔加入50μl的SA-ALP稀释液(100ng/ml)，37℃水浴1小时，洗板；每孔加入50μlPNPP(1mg/ml，pH＝9.5)，37℃水浴30分钟；每孔加入0.5mol/L的NaOH终止反应，酶标仪测定405nm波长处A值，以确定HIV-1RT的活性；同时设置不加酶的阴性对照，计算实验孔A值/阴性孔A值(P/N值)。
三实验结果(见表1和表2)
表1化合物对2.2.15细胞内HBVDNA表达量抑制率的影响
表2化合物进行HIV-1逆转录酶的生物活性评价
R1 R2 R3 IC50 buM
化合物1 H (p-NO2)C6H5CH2 H ＞100
化合物2 H (p-CN)C6H5CH2 H ＞100
化合物3 H (p-CH3CO)C6H5CH2 H 55.00
化合物4 H (p-CH3OOC)C6H5CH2 H ＞100
化合物5 H (p-NO2)C6H5OCH2CH2 H 4.58
化合物6 H (p-NO2)C6H5CH2CH2 H 67.24
化合物7 H C6H5OCH2CH2CH2 H 16.70
化合物8 H C6H5CH2OCH2 H 12.88
化合物9 H (p-NO2)C6H5CH2 I 9.20
化合物10 H (p-CN)C6H5CH2 I 10.62
化合物11 H (p-CH3CO)C6H5CH2 I 13.81
化合物12 H (p-CH3OOC)C6H5CH2 I 3.64
化合物13 H (p-NO2)C6H5OCH2CH2 I 6.28
化合物14 H (p-NO2)C6H5CH2CH2 I 8.64
化合物15 H C6H5OCH2CH2CH2 I 5.88
化合物16 H C6H5CH2OCH2 I 10.20
化合物17 H (p-HOOC)C6H5CH2 H ＞100
化合物18 CH3 (p-NO2)C6H5CH2 H 3.32
化合物19 CH3 (p-CN)C6H5CH2 H 29.63
化合物20 CH3 (p-CH3CO)C6H5CH2 H 17.04
化合物21 CH3 (p-CH3OOC)C6H5CH2 H 7.50
化合物22 CH3 (p-NO2)C6H5OCH2CH2 H 0.59
化合物23 CH3 (p-NO2)C6H5CH2CH2 H 67.24
化合物24 CH 3 C6H5OCH2CH2CH2 H 2.64
化合物25 CH3 C6H5CH2OCH2 H 1.82
化合物26 CH3 (p-NO2)C6H5CH2 I 1.66
化合物27 CH3 (p-CN)C6H5CH2 I 4.03
化合物28 CH3 (p-CH3CO)C6H5CH2 I 0.41
化合物29 CH3 (p-CH3OOC)C6H5CH2 I 1.11
化合物30 CH3 (p-NO2)C6H5OCH2CH2 I 6.28
化合物31 CH3 (p-NO2)C6H5CH2CH2 I 0.70
化合物32 CH3 C6H5OCH2CH2CH2 I 12.92
化合物33 CH3 C6H5CH2OCH2 I 8.75
化合物34 F (p-NO2)C6H5CH2 H ＞100
化合物35 F (p-CN)C6H5CH2 H 15.77
化合物36 F (p-CH3CO)C6H5CH2 H 33.92
化合物37 F (p-CH3OOC)C6H5CH2 H ＞100
化合物38 F (p-NO2)C6H5OCH2CH2 H 1.31
化合物39 F (p-NO2)C6H5CH2CH2 H 18.14
化合物40 F C6H5OCH2CH2CH2 H 14.42
化合物41 F C6H5CH2OCH2 H 5.46
化合物42 F (p-NO2)C6H5CH2 I 5.50
化合物43 F (p-CN)C6H5CH2 I 4.49
化合物44 F (p-CH3CO)C6H5CH2 I 4.03
化合物45 F (p-CH3OOC)C6H5CH2 I 0.71
化合物46 F (p-NO2)C6H5OCH2CH2 I 2.56
化合物47 F (p-NO2)C6H5CH2CH2 I 6.88
化合物48 F C6H5OCH2CH2CH2 I 18.03
化合物49 F C6H5CH2OCH2 I 1.50
化合物50 F (p-HOOC)C6H5CH2 I 34.98
aNevirapine和TNK-651做为阳性对照药其IC50值分别为6.29μM和0.14μM.

Claims (3)

1.通式化合物
2.一种制备权利要求1化合物的方法，其特征在于反应路线和反应条件及试剂如下：
其中R1和R2如权利要求1中所述，X为卤素。
3.权利要求1中所述的化合物在作为制备HBV及HIV和HCV抑制剂方面的应用。
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