CN102134223A - 新型s-dabo类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶类(DABO)为先导化合物，结合课题组的研究结果，按照药物合理设计基本原理，将其结构和活性关系联系起来并融合在一个分子中，设计出一类新型S-DABO化合物：3，4-二氢-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶类，见通式I，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明重点在嘧啶环C2、C5位上修饰不同基团，得到更有利于与HIV-1逆转录酶结合的新化合物。经过抗HIV-1RT活性测试，发现具有较高活性，其中一化合物活性高于目前临床上使用的奈韦拉平14倍，这类化合物很有可能成为潜在的新一类抗艾滋病药物。
Description
技术领域
本申请涉及以非核苷类HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)逆转录酶抑制剂3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基尿嘧啶类(DABO)为先导物，参照与该类化合物作用的HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)底物构象，设计、合成了一系列新型的S-DABO类化合物，并进行了生物活性测试。为进一步提高该类化合物的活性及选择性，降低化合物毒性及耐药性，本发明人以C6位为亚甲基-1-萘基硫尿嘧啶衍生物为基础，在嘧啶环C2，C5位上进行结构改造，连接上具有不同立体和电性效应的基团，得到了一系列新型的S-DABO类化合物，经活性测试显示出很好的HIV-1逆转录酶抑制活性。本发明属于医药技术领域。
背景技术
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是由于感染人类免疫缺陷病毒(HIV)所导致的以CD4+T淋巴细胞减少为特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并发各种机会性感染或恶性肿瘤而死亡。到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物，而且国内临床上所用的抗艾滋病药物几乎全部是进口药，价格十分昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低毒的价格便宜的抗HIV药物是摆在我国政府和科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。
在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA指导的DNA合成过程中起着十分重要的作用，且为病毒所特有。因此，HIV逆转录酶是抗艾滋病药物发展中的一个重要生物靶点。目前临床上所用药物中，主要为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类逆转录酶抑制剂是合成DNA的天然底物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，病毒失去复制的模板而起作用。它们作用于逆转录酶与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物也抑制宿主细胞DNA的多聚酶活性，因此具有依赖剂量的特异毒性。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特异性抑制HIV-1逆转录酶的化合物，一般对HIV-2无活性。这组化合物的共同特点是：可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆转录病毒；不是HIV-1逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制HIV-1复制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒选择指数，不足之处在于体内外使用迅速产生耐药毒株。这类药物多半与核苷类药物联合应用。属于NNRTIs的抗人免疫缺陷综合征药物目前有3个，即奈韦拉平(Neviapine)、地拉韦啶(Delavirdine)及依非韦伦(Efavirenz)，其抑制HIV-1的作用很强，但对HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均无抑制活性。这类药物易产生耐药性，只需一个核苷酸变异，即产生耐药，且与其他NNRTIs产生交叉耐药性。由于抑制HIV-1作用强，依非韦伦被选为一线药物，与其他NRTIs联合用药。
非核苷类逆转录酶抑制剂具有结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协同作用等特性，加之酶的结构清楚，药物作用位点明确，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重要方向之一。3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶(DABO)类化合物作为NNRTIs的典型代表之一，自1992年发现以来就成为抗HIV-1RT的研究热点，近年来合成了一系列新的衍生物，并显示出较强的抗病毒活性，同时生物活性结果显示，这类化合物对HIV-2也具有一定的抑制作用。
发明内容
发明人以非核苷类逆转录酶抑制剂DABO类化合物为先导化合物，结合本实验课题组已取得研究成果，按照药物合理设计中先导化合物优化的方法，将其各自的结构和活性关系联系起来，根据生物电子等排原理等设计了一类新型S-DABO化合物，根据所设计化合物的结构，完成了该类化合物方便的制备、分离、纯化及活性测定方法。
本发明是在保持DABO这一类化合物基本结构特征，结合本研究组对该类化合物的研究结果，对嘧啶环不同部位进行了化学修饰，比如C5位的碘代，适当延长C2取代基链长度和将硫氧化成砜都会提高化合物活性。我们所进行的新的结构设计，其目的是在保持或加强嘧啶环N3或C4位有利于与靶点酶上氨基酸残基形成氢键、在C6位上保持有利于与酶中亲脂性基团作用的萘环外，又在C2氧化及C5位上进行了具有不同电性和立体效应基团的结构变换以取得更好的与酶结合能力。所设计的目标化合物将上述结构和活性关系较好地体现在同一个分子中，因此，新化合物有可能会产生更好的抗HIV-1RT活性。最终活性实验数据与我们预测的结果有较好的吻合，5位碘代、适当延长或修饰2位侧链，都能较大的提高该类化合物抗HIV-1RT的活性，其中活性最好的化合物IC50值达到0.35μM，相比目前临床上所用的奈韦拉平，活性提高了14倍。通过与靶点酶对接比较研究，合成的新化合物的构象更有利于与HIV-1逆转录酶结合，从而又发现了新一类高活性的HIV-1逆转录酶抑制剂。根据实验结果，可以看出该类化合物通过π-π堆积作用、氢键及位阻作用，能更好地与HIV-1逆转录酶的疏水性口袋周围的氨基酸Tyr181、Tyr188、Trp229，Phe227、Val179、Val106、Pro236、Pro95、Lys101等相互作用，从而影响酶的构象而产生对酶的高度抑制。本发明还进一步涉及了此类新化合物的合成以及作为HIV-1逆转录酶抑制剂的应用的研究。
本发明的部分化合物可按照路线1，路线2，和路线3的合成路线制备，通过此路线将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
路线1
R＝C6H5CH2、C6H5CH2CH2、C6H5CH2CH2CH2、(o-CH3)C6H4CH2、(m-CH3)C6H4CH2、C6H5(CH3)CH、(m-OCH3)C6H4CH2
试剂与条件：(a)1-萘乙腈，Zn/THF，85℃回流。
(b)NH2CSNH2，Na/EtOH，回流。
(c)含不同基团的卤代物，甲醇钠，室温。
路线2
R＝C6H5CH2、C6H5CH2CH2、C6H5CH2CH2CH2、(o-CH3)C6H4CH2、(m-CH3)C6H4CH2、C6H5(CH3)CH、(m-OCH3)C6H4CH2
试剂与条件：(d)I2，(NH4)2Ce(NO3)6催化，乙腈溶液，室温，4小时。
路线3
R＝C6H5CH2、C6H5CH2CH2、C6H5CH2CH2CH2、(o-CH3)C6H4CH2、(m-CH3)C6H4CH2、C6H5(CH3)CH、(m-OCH3)C6H4CH
R2＝H、I
试剂与条件：(e)间氯过氧苯甲酸(M-CPBA)，氯仿溶剂，-7℃，反应过夜。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。如无特殊说明，下述实施例中“减压旋干溶剂”一般指“水泵减压条件下用旋转蒸发仪蒸干溶剂。
实施例1
化合物1：3-氧代-4-(1-萘基)丁酸乙酯
将活化后的锌粉(18g，依次用3N的盐酸、H2O、无水乙醇、无水乙醚洗涤三次，然后真空抽干干燥)，混悬于干燥的THF(125ml)中加热至85℃回流，滴加20滴溴乙酸乙酯，45分钟后(溶液变为绿色)一次性加入1-萘乙腈(2.004g，12mmol)，然后缓慢滴加溴乙酸乙酯(3.3ml，30mmol)，1小时后滴加完毕，再回流10分钟。用THF(3×125ml)稀释，加碳酸钾(50％，54ml)水溶液快速搅拌45分钟，静置分层，倾倒出上层有机溶剂，用THF(2×100ml)洗涤剩余水相，合并有机相后加入盐酸(10％，50ml)室温搅拌45分钟，用NaHCO3调PH值约为7时静置分层。取有机层减压旋干溶剂得红色混合物，加CH2Cl2(300ml)稀释后再加饱和NaHCO3溶液(200ml)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂得红褐色油状物3-氧代-4-萘基丁酸乙酯5.28g，产率95％。
MS(ESI)m/z：257.3[M+H]+，279.2[M+Na]+
化合物2：6-(1-萘甲基)硫尿嘧啶
将金属钠(4g，174mmol)溶于无水乙醇(90ml)中，加入硫脲(12g，150mmol)，和3-氧代-4-(1-萘基)丁酸乙酯(3.07g，12mmol)，反应物加热回流6小时。在40-50℃减压旋蒸至全干，剩余物溶于H2O(80ml)中。加入浓盐酸(14ml)析出沉淀，加HOAC调节直到pH≈4，用抽滤漏斗过滤出沉淀，用10％乙醇溶液洗涤，干燥后得白色固体2.95g，产率92％。
MS(ESI)m/z：267.3[M-H]-mp 274.3-274.7℃
化合物3：2-苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
将金属Na(225mg)溶于无水MeOH(15ml)，加入6-(1-萘甲基)硫尿嘧啶(268mg，1mmol)，溶解后加入溴苄(132ul，1.1mmol)，常温下反应。经TLC检测，待原料点消失后(反应时间约4小时)，减压旋干溶剂，加H2O(30ml)溶解，此时可能出现浑浊，然后滴加HOAC调PH≈7，析出白色固体，静置2小时，过滤，得白色固体。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2∶EtOAc＝5∶1)，最后得纯品268mg，产率75％，mp 175.1-175.5℃。
MS(ESI)m/z：357.3[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.33(s，2H，C10H7CH2)，4.37(s，2H，CH2S)，5.87(s，1H，C5-H)，7.20-7.28(m，5H，Ar-H)，7.40-7.95(m，7H，C10H7CH2)，12.56(s，1H，NH，DMSO).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：34.64(C6H5CH2S)，41.28(C10H7CH2)，108.54(C-5)，124.21，125.54，125.78，126.27，127.48，127.67，127.94，128.21，128.49，128.76，129.03，129.15，132.11，133.09，134.02，136.53，160.40(C-6)，165.68(C-2)，168.04(C-4).
化合物4：2-苯乙基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。最后得白色固体341mg，产率91.8％，mp 174.1-174.4℃。
MS(ESI)m/z：373.4[M+H]+，395.4[M+Na]+
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.95(t，2H，J＝7.60，phCH2)，3.37(t，2H，J＝7.60，CH2S)，4.33(s，2H，C10H7CH2)，5.87(s，1H，C5-H)，7.17-7.31(m，5H，Ar-H)，7.40-7.97(m，7H，C10H7CH2)，12.96(s，1H，NH).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：31.78(C6H5CH2)，35.56(CH2S)，41.27(C10H7CH2)，108.53(C-5)，124.18，125.50，125.75，126.23，126.59，127.92，128.10，128.52，128.57(2C)，128.76，132.10，133.12，134.01，139.70，160.58(C-6)，165.35(C-2)，168.07(C-4).
化合物5：2-(3-苯基)丙基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。最后得白色固体270mg，产率70％，mp 124.3-124.8℃。
MS(ESI)m/z：387.3[M+H]+，409.3[M+Na]+
1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：1.78(m，2H，J＝5.00，J＝10.00，phCH2CH2CH2S)，2.55(t，2H，J＝5.00，J＝10.00，phCH2)，3.00(t，2H，J＝5.00，J＝10.00，CH2S)，4.24(s，2H，C10H7CH2)，5.93(s，1H，C5-H)，7.12-7.28(m，5H，Ar-H)，7.43-8.12(m，7H，C10H7CH2)，12.54(s，1H，NH).
13C NMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：29.67(C6H5CH2CH2CH2S)，30.90(C6H5CH2)，34.47(CH2S)，49.08(C10H7CH2)，107.58(C-5)，124.84，126.03，126.13，126.31，126.51(2C)，127.74，128.38，128.74(2C)，128.75，128.96，132.15，133.92，134.54，141.51，161.76(C-6)，163.61(C-2)，166.72(C-4).
化合物6：2-(2-甲基)苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。最后得白色固体372mg，产率100％，mp 178.4-178.6℃。
MS(ESI)m/z：371.6[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.35(s，3H，Ar-CH3)，4.34(s，2H，C10H7CH2)，4.40(s，2H，CH2S)，5.85(s，1H，C5-H)，7.04-7.29(m，5H，Ar-H)，7.41-7.97(m，7H，C10H7CH2)，12.56(s，1H，NH，DMSO).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：19.27(CH3)，32.91(C6H5CH2S)，41.28(C10H7CH2)，108.51(C-5)，124.21，125.53，125.76，126.08，126.24，127.93，128.18，128.75，128.49，130，21，130.43，132.11，133.08，133.82，134.02，136.99，160.61(C-6)，165.54(C-2)，168.03(C-4).
化合物7：2-(3-甲基)苄基硫-6-(1-萘基)嘧啶酮
方法同上。最后得白色固体311mg，产率83.6％，mp 166.0-166.5℃。
MS(ESI)m/z：371.1[M-H]
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H，Ar-CH3)，4.33(s，2H，C10H7CH2)，4.36(s，2H，CH2S)，5.84(s，1H，C5-H)，7.04-7.29(m，5H，Ar-H)，7.41-7.97(m，7H，C10H7CH2)，12.56(s，1H，NH，DMSO).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：21.32(CH3)，34.70(C6H5CH2S)，41.28(C10H7CH2)，108.52(C-5)，124.20，125.52，125.76，126.21，126.25，127.94，128.17，128.31，128.39，128.75，129.88，132.09，133.06，134.12，136.23，138.18，160.38(C-6)，165.50(C-2)，168.05(C-4).
化合物8：2-(1-苯基)乙基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。最后得白色固体363mg，产率97.6％，mp 72.0-72.7℃。
MS(ESI)m/z：371.7[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.64(d，3H，J＝7.14，CHCH3)，4.31(s，2H，C10H7CH2)，5.04(q，1H，J＝7.14，CHS)，5.84(s，1H，C5-H)，7.24-7.32(m，5H，Ar-H)，7.38-7.93(m，7H，C10H7CH2)，12.56(s，1H，NH，DMSO).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：21.99(CH3)，41.20(C6H5CHS)，44.69(C10H7CH2)，108.40(C-5)，124.23，125.51，125.74，126.21，127.48，127.89，128.15，128.45，128.73，132.12(2C)，133.15(2C)，133.82，134.01，141.91，160.22(C-6)，165.45(C-2)，168.07(C-4).
化合物9：2-(3-甲氧基)苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。最后得白色固体276mg，产率71.1％，mp 251.5℃(分解)。
MS(ESI)m/z：389.7[M+H]+，411.6[M+Na]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.78(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，C10H7CH2)，4.36(s，2H，CH2S)，5.83(s，1H，C5-H)，6.78-7.29(m，5H，Ar-H)，7.39-7.94(m，7H，C10H7CH2)，12.56(s，1H，NH，DMSO).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：34.70(C6H5CH2S)，41.28(C10H7CH2)，55.20(OCH3)，108.53(C-5)，113.21，114.65，121.51，124.19，125.53，125.77，126.26，127.95，128.18，128.75，129.51，132.06，133.00，134.00，137.88，160.32(C-6)，165.61(C-2)，168.12(C-4).
化合物10：2-苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
将2-苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶(358mg，1mmol)，硝酸铈铵(548mg，1mmol)和碘单质152.4mg(0.6mmol)共同在乙腈中搅拌，室温反应6小时，白色目标产物析出，TLC监测原料点消失，过滤得产物，固体392mg，产率81％，mp208.6-209.2℃
MS(ESI)m/z：483.4[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.94(s，2H，C10H7CH2)，4.64(s，2H，CH2S)，6.78-7.31(m，5H，Ar-H)，7.41-8.05(m，7H，C10H7CH2)，12.14(s，1H，3-NH).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：34.61(C6H5CH2S)，44.70(C10H7CH2)，85.81(C-5)，124.17，124.44，125.46，125.69，126.15，127.40，127.71，127.96，128.39，128.72，129.16，132.50，133.90，134.02，136.28，136.48，160.35(C-6)，165.24(C-2)，168.57(C-4).
化合物11：2-苯乙基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体426mg，产率85.6％，mp205.5-205.7℃
MS(ESI)m/z：497.3[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.49(t，2H，J＝7.45，phCH2)，2.94(t，2H，J＝7.45，CH2S)，4.62(s，2H，C10H7CH2)6.8-7.25(m，5H，Ar-H)，7.40-7.937(m，7H，C10H7CH2)，11.88(s，1H，NH).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：31.99(C6H5CH2)，34.68(CH2S)，44.62(C10H7CH2)，85.69(C-5)，124.14，125.38，125.61，126.07，126.46，127.51，127.92，128.34，128.54(2C)，128.69，132.11，133.08，133.87，139.23，160.56(C-6)，164.91(C-2)，168.63(C-4).
化合物12：2-(3-苯基)丙基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体317.9mg，产率62.1％，mp205.6℃(分解)
MS(ESI)m/z：511.0[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43(m，2H，J＝6.00，phCH2CH2CH2S)，2.28(t，2H，J＝6.00，phCH2)，2.62(t，2H，J＝6.00，CH2S)，4.56(s，2H，C10H7CH2)，6.94-7.26(m，5H，Ar-H)，7.39-7.93(m，7H，C10H7CH2)12.56(s，1H，3-NH).
13C NMR(75MHz，DMSO)δ(ppm)：29.51(C6H5CH2CH2CH2S)，34.09(C6H5CH2)，44.40(CH2S)，53.47(C10H7CH2)，86.47(C-5)，124.40，125.27，125.41，125.73，125.84，127.29，127.43，128.15(2C)，128.47(2C)，128.75，132.39，133.65，134.04，140.90，160.33(C-6)，160.95(C-2)，167.15(C-4).
化合物13：2-(2-甲基)苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体350mg，产率70.3％，mp209.7℃(分解)
MS(ESI)m/z：497.3[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.04(s，3H，Ar-CH3)，3.89(s，2H，C10H7CH2)，4.57(s，2H，CH2S)，6.59-7.29(m，5H，Ar-H)，7.39-8.04(m，7H，C10H7CH2)，12.56(s，1H，NH，DMSO).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：19.90(CH3)，32.57(C6H5CH2S)，44.54(C10H7CH2)，86.78(C-5)，124.24，124.48，125.37，125.37，125.87，127.46，127.65，128.02，129.77，130.34，132.46，133.78，133.98，134.14，136.63，136.84，160.15(C-6)，161.00(C-2)，167.28(C-4).
化合物14：2-(3-甲基)苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体491mg，产率98.6％，mp209.7℃(分解)
MS(ESI)m/z：497[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.23(s，3H，Ar-CH3)，3.93(s，2H，C10H7CH2)，4.63(s，2H，CH2S)，6.58-7.28(m，5H，Ar-H)，7.41-8.06(m，7H，C10H7CH2)，11.74(s，1H，NH).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：21.08(CH3)，34.31(C6H5CH2S)，44.36(C10H7CH2)，86.83(C-5)，124.43，125.33，125.48，125.76，125.89，127.38，127.61，127.95，128.12，128.53，129.34，132.39，133.72，133.87，136.27，137.85，160.08(C-6)，160.93(C-2)，167.15(C-4).
化合物15：2-(1-苯基)乙基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体371mg，产率74.5％，mp210.2℃(分解)
MS(ESI)m/z：497.4[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19(d，3H，J＝7.00，CHCH3)，4.11(s，2H，C10H7CH2)，4.36(q，1H，J＝7.00，CHS)，6.89-7.28(m，5H，Ar-H)，7.42-8.02.(m，7H，C10H7CH2)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：21.69(CH3)，44.41(C6H5CHS)，44.47(C10H7CH2)，86.67(C-5)，124.58，125.54，125.64，126.04，127.14，127.38，127.44，127.68，128.39(2C)，128.61，128.84，132.56，133.78，134.20，141.48，160.22(C-6)，165.45(C-2)，168.07(C-4).
化合物16：2-(3-甲氧基)苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体514mg，产率100％，mp208.1℃(分解)
MS(ESI)m/z：513.5[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.72(s，3H，OCH3)，3.93(s，2H，C10H7CH2)，4.63(s，2H，CH2S)，6.35-7.30(m，5H，Ar-H)，7.41-8.06(m，7H，C10H7CH2)，11.08(s，1H，3-NH).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：34.38(C6H5CH2S)，44.38(C10H7CH2)，55.10(OCH3)，86.93(C-5)，112.80，114.29，114.98，121.07，124.29，124.42，125.35，125.49，125.90，127.27，128.53，129.26，132.36，133.72，137.82，139.63，159.45(C-6)，160.97(C-2)，167.18(C-4).
化合物17：2-苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
将2-苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶(358mg，1mmol)溶于氯仿中后冷却到-7℃，将间氯过氧苯甲酸(M-CPBA)(517.5mg，3mmol)溶于冷的氯仿中，缓慢滴加到反应液中，-7℃搅拌过夜，TLC分离纯化(展开剂环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶3∶1)得白色固体195.5mg产率50％，mp200℃(分解)
MS(ESI)m/z：389.4[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.43(s，2H，C10H7CH2)，4.50(s，2H，CH2SO2)，6.29(s，1H，C5-H)，6.88-7.23(m，5H，Ar-H)，7.42-7.74(m，7H，C10H7CH2)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：29.68(C6H5CH2SO2)，40.70(C10H7CH2)，100.76(C-5)，113.15，123.14，124.02，125.59，125.92，126.31，126.44，127.00，128.21，128.33，128.66，128.89，128.99，131.06，131.91，132.69，134.08(C-6)，158.57(C-2)，168.40(C-4).
化合物18：2-苯乙基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体141mg产率35％，mp182.8℃(分解)
MS(ESI)m/z：403.7[M-H]-
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.96(s，2H，phCH2)，3.60(s，2H，CH2SO2)，4.33(s，2H，C10H7CH2)，6.17(s，1H，C5-H)，7.01-7.22(m，5H，Ar-H)，7.30-7.98(m，7H，C10H7CH2).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：28.05(C6H5CH2)，40.38(CH2SO2)，52.10(C10H7CH2)，108.53(C-5)，124.25，125.49，125.61，126.06，126.67，127.55，127.65，12834，128.56，131.97，133.82，137.51
化合物19：2-(3-苯基)丙基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体248mg产率59.2％，mp177.6℃(分解)
MS(ESI)m/z：417.5[M-H]-
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.87(s，2H，phCH2CH2CH2SO2)，2.62(s，2H，phCH2)，3.23(s，2H，CH2SO2)，4.12(s，2H，C10H7CH2)，7.15-7.26(m，5H，Ar-H)，7.45-8.02(m，7H，C10H7CH2).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：23.44(C6H5CH2CH2CH2SO2)，29.71(C6H5CH2)，34.06(CH2SO2)，50.58(C10H7CH2)，107.58(C-5)，124.11，124.25，125.54，125.74，126.18，126.33，127.80，127.84，128.84，128.36，128.53，128.72，132.01，133.61，133.96，139.97，140.18，161.76(C-6)，163.61(C-2)，166.72(C-4).
化合物20：2-(2-甲基)苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体189.8mg产率47％，mp142.6-142.7℃
MS(ESI)m/z：405[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.07(s，3H，Ar-CH3)，4.18(s，2H，C10H7CH2)，4.34(s，2H，CH2SO2)，6.08(s，1H，C5-H)，6.67-6.91(m，4H，Ar-H)，7.35-7.96(m，7H，C10H7CH2).
化合物21：2-(3-甲基)苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体177.8mg产率44％，mp142.6-142.7℃
MS(ESI)m/z：403.3[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(s，3H，Ar-CH3)，3.95(s，2H，C10H7CH2)，4.27(s，2H，CH2SO2)，6.09(s，1H，C5-H)，6.59-7.28(m，5H，Ar-H)，7.40-8.93(m，7H，C10H7CH2).
化合物22：2-(1-苯基)乙基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体126.8mg产率31.3％，mp112.5-112.6℃
MS(ESI)m/z：403.2[M-H]-
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：1.50(s，3H，CHCH3)，3.91(s，2H，C10H7CH2)，4.25(s，1H，CH SO2)，4.94(s，1H，C5-H)，7.02-7.49(m，5H，Ar-H)，7.50-8.04(m，7H，C10H7CH2)，12.48(s，1H，NH，DMSO).
化合物23：2-(3-甲氧基)苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体236mg产率56％，mp121.7-122.0℃
MS(ESI)m/z：419.1[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.61(s，3H，OCH3)，3.64(s，2H，C10H7CH2)，4.20(s，2H，CH2SO2)，4.61(s，1H，C5-H)，6.67-7.11(m，4H，Ar-H)，7.48-8.03(m，7H，C10H7CH2).
化合物24：2-苄基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。得白色固体379mg产率73.5％，mp202.8℃(分解)
MS(ESI)m/z：515.0[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.23(s，2H，C10H7CH2)，4.66(s，2H，CH2SO2)，6.53-7.02(m，5H，Ar-H)，7.39-8.12(m，7H，C10H7CH2).
化合物25：2-苯乙基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体321.7mg产率60.7％，mp170.1℃(分解)
MS(ESI)m/z：529.1[M-H]-
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.59(s，2H，phCH2)，3.20(s，2H，CH2SO2)，4.51(s，2H，C10H7CH2)6.67-7.15(m，5H，Ar-H)，7.24-7.96(m，7H，C10H7CH2)，9.3(s，1H，NH).
化合物26：2-(3-苯基)丙基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体335.1mg产率61.6％，mp100.6℃(分解)
MS(ESI)m/z：543.1[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.56(s，2H，phCH2CH2CH2SO2)，2.12(d，2H，phCH2)，2.90(s，2H，CH2SO2)，4.56(s，2H，C10H7CH2)，6.84-7.14(m，5H，Ar-H)，7.31-8.08(m，7H，C10H7CH2).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：29.71(C6H5CH2CH2CH2SO2)，33.73(C6H5CH2)，34.49(CH2SO2)，44.11(C10H7CH2)，50.21(C-5)，124.44，125.50，125.63，126.08，126.24(2C)，127.36，127.51，128.31(2C)，128.44，128.67，132.26，133.81，139.81，161.76(C-6)，163.61(C-2)，166.72(C-4)
化合物27：2-(2-甲基)苄基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体290mg产率54.8％，mp132.9-135.0℃
MS(ESI)m/z：529.0[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.23(s，3H，Ar-CH3)，4.22(s，2H，C10H7CH2)，4.61(s，2H，CH2SO2)，6.43-7.14(m，5H，Ar-H)，7.38-8.10(m，7H，C10H7CH2).
化合物28：2-(3-甲基)苄基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体290mg产率55.4％，mp127.0℃(分解)
MS(ESI)m/z：529.1[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.23(s，3H，Ar-CH3)，4.17(s，2H，C10H7CH2)，4.62(s，2H，CH2SO2)，6.32-7.28(m，5H，Ar-H)，7.30-8.17(m，7H，C10H7CH2)，8.15(s，1H，NH).
化合物29：2-(1-苯基)乙基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体299mg产率56.4％，mp204.2-205.7℃
MS(ESI)m/z：529.0[M-H]-
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.73(m，3H，CHCH3)，4.31(t，2H，C10H7CH2)，4.67(q，1H，J＝13.6CHSO2)，6.58-7.04(m，5H，Ar-H)，7.42-8.06(m，7H，C10H7CH2).
化合物30：2-(3-甲氧基)苄基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮
方法同上。白色固体260mg产率47.6％，mp166.3℃(分解)
MS(ESI)m/z：545.0[M-H]-
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.56(s，3H，OCH3)，4.18(s，2H，C10H7CH2)，4.77(s，2H，CH2SO2)，6.40-7.30(m，3H，Ar-H)，7.35-7.98(m，7H，C10H7CH2)，8.14(s，1H，3-NH).
实施例2对所合成的化合物进行HIV-1逆转录酶的生物活性评价
一实验原理
1.逆转录酶：
逆转录酶是以单链RNA为模板，合成双链DNA的DNA聚合酶。是多功能酶，拥有分别以RNA或DNA为模板合成聚合酶及核糖核酸酶H活性。
2.核苷酸微孔板共价键交联
核酸分子杂交按作用环境分为固相杂交和液相杂交两种类型。固相杂交是将参加反应的一条核酸固定在固相支持物上，另一条核酸反应链游离在溶液中。本实验将作为引物的oligo(dT)15的5’端磷酸化后与NUNC公司的96孔氨基板的表面发生共价交联，从而使反应在固相支持物上进行。
CovaLinkTM NH：是一种在聚苯乙烯的表面附有NH2基团的微孔板。在微孔表面大约含有1014个NH2基团/cm2，蛋白质和多肽可以通过C端或N端结合到微孔板上，核苷酸的5’端磷酸化后可以结合到微孔板表面上，使得整个反应在固相支持物上进行。
3.反应原理：以oligo(dT)15为引物，poly A(mRNA 3’端聚腺苷酸)为模板，dTTP和生物素标记的dUTP为底物，在逆转录酶的作用下，掺入合成DNA。生物素标记的dUTP和碱性磷脂酶(ALP)标记的链亲合素(SA)特异性结合，而与链亲和素共轭的碱性磷脂酶与PNPP能发生显色反应，在405nm可根据吸光度的大小，判定逆转录酶的反应活性。
二材料与方法
2.1材料与仪器
HIV-1逆转录酶HIV-1RT为基因工程重组酶；AMV逆转录酶(AMV-RT)由SIGMA公司提供；膦甲酸钠(PFA，由江苏正大天晴制药有限公司生产，批号：0406012)；奈韦拉平(NVP，上海迪赛诺制药有限公司，批号：DH027-4-0409016)。Oligo(dT)15(5’末端磷酸化的寡聚胸苷，由大连宝生物工程有限公司合成)；96孔酶标板(CovaLink NH，丹麦NUNC公司)；biotin-11-dUTP(生物素标记的三磷酸脱氧尿苷，上海申友)，其它试剂均为进口试剂。酶标仪(Bio-Rad，BenchmarkPlus，USA)。
2.2实验方法
2.2.1 Oligo(dT)15包被板的制备
将Oligo(dT)15溶于100mM的1-甲基-咪唑的盐酸缓冲液中(pH＝7.4)，加入96孔酶标板中，与水溶性碳化二亚胺混匀，于50℃水浴中反应4小时，反应结束后用洗液(50mmol/LTris-HCl，pH 7.5)洗三遍，除去未结合的Oligo(dT)15，将包被后的96孔板置4℃保存。
2.2.2HIV-1RT活性检测
反应系统总体积为100ul，含50mmol/L Tris-HCl，pH＝8.3，3mmol/L MgCl2，75mmol/L KCl，5mmol/L DTT，0.13mg/ml BSA(小牛血清白蛋白)，10ug/ml poly(A)，0.75μM biotin-11-dUTP，1.5μM dTTP及适量酶，37℃水浴1小时，用洗液(50mmol/L Tris-HCl，pH＝7.5，0.15mol/L NaCl，0.05mmol/L MgCl2，0.02％Tween20)洗三次，除去未结合的游离底物；每孔加入100ul 1％BSA，室温封闭30分钟，阻止生物素与链亲和素蛋白的非特异性结合，洗板；每孔加入50μl的SA-ALP稀释液(100ng/ml)，37℃水浴1小时，洗板；每孔加入50μl PNPP(1mg/ml，pH＝9.5)，37℃水浴30分钟；每孔加入0.5mol/L的NaOH终止反应，酶标仪测定405nm波长处A值，以确定HIV-1RT的活性；同时设置不加酶的阴性对照，计算实验孔A值/阴性孔A值(P/N值)。
三实验结果(见表1)
表1
化合物通式
| 化合物编号 | R1 | R2 | IC50(μM) |
| 2 | S | H | 20.37 |
| 3 | C6H5CH2S | H | 9.56 |
| 4 | C6H5CH2CH2S | H | 4.32 |
| 5 | C6H5CH2CH2CH2S | H | 0.49 |
| 6 | (o-CH3)C6H4CH2S | H | 9.03 |
| 7 | (m-CH3)C6H4CH2S | H | 9.37 |
| 8 | C6H5(CH3)CHS | H | 4.30 |
| 9 | (m-OCH3)C6H4CH2S | H | 4.45 |
| 10 | C6H5CH2S | I | 4.60 |
| 11 | C6H5CH2CH2S | I | 0.48 |
| 12 | C6H5CH2CH2CH2S | I | 0.35 |
| 13 | (o-CH3)C6H4CH2S | I | 2.08 |
| 14 | (m-CH3)C6H4CH2S | I | 1.32 |
| 15 | C6H5(CH3)CHS | I | 1.66 |
| 16 | (m-OCH3)C6H4CH2S | I | 0.59 |
| 17 | C6H5CH2SO2 | H | 137.80 |
| 18 | C6H5CH2CH2SO2 | H | ＞200 |
| 19 | C6H5CH2CH2CH2SO2 | H | ＞200 |
| 20 | (o-CH3)C6H4CH2SO2 | H | ＞200 |
| 21 | (m-CH3)C6H4CH2SO2 | H | ＞200 |
| 22 | C6H5(CH3)CHSO2 | H | ＞200 |
| 23 | (m-OCH3)C6H4CH2SO2 | H | ＞200 |
| 24 | C6H5CH2SO2 | I | ＞200 |
| 25 | C6H5CH2CH2SO2 | I | 84.27 |
| 26 | C6H5CH2CH2CH2SO2 | I | 2.32 |
| 27 | (o-CH3)C6H4CH2SO2 | I | 100.60 |
| 28 | (m-CH3)C6H4CH2SO2 | I | 58.34 |
| 29 | C6H5(CH3)CHSO2 | I | ＞200 |
| 30 | (m-OCH3)C6H4CH2SO2 | I | 36.62 |
采用乃伟拉平为对照药物，其IC50为5.01μM。
由上实验结果可看出，在C5位上为碘取代基时，整个系列的化合物对HIV-1逆转录酶的抑制率最高，同时适当延长C2侧链的长度，可以提高化合物活性，而C2侧链硫氧化后活性大幅降低。上述所得新化合物的活性与目前临床上使用的奈韦拉平(NVP)相比相当或者高出14倍。可进一步研究此类化合物的构效关系，以合成出活性更高的抗HIV-1逆转录酶的化合物，而具有很好的发展应用前景。
Claims (3)
1.5位取代的3，4-二氢-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶酮类化合物通式：
上述通式中：
R1：
SH
C6H5CH2S
C6H5CH2CH2S
C6H5CH2CH2CH2S
(o-CH3)C6H4CH2S
(m-CH3)C6H4CH2S
C6H5(CH3)CHS
(m-OCH3)C6H4CH2S
C6H5CH2SO2
C6H5CH2CH2SO2
C6H5CH2CH2CH2SO2
(o-CH3)C6H4CH2SO2
(m-CH3)C6H4CH2SO2
C6H5(CH3)CHSO2
(m-OCH3)C6H4CH2SO2
R2：H，I。
保护化合物举例：
2-苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-苯乙基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(1-萘甲基)丙基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(2-甲基)苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲基)苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(1-苯基)乙基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲氧基)苄基硫-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-苯乙基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-苯基)丙 基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(2-甲基)苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲基)苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(1-苯基)乙基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲氧基)苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-苯乙基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-苯基)丙基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(2-甲基)苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲基)苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(1-苯基)乙基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲氧基)苄基砜-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-苄基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-苯乙基硫-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-苯基)丙基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(2-甲基)苄基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲基)苄基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(1-苯基)乙基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮，2-(3-甲氧基)苄基砜-5-碘-6-(1-萘甲基)嘧啶酮。
2.合成上述通式中化合物的条件及试剂为路线1，路线2，路线3所描述的方法。
路线1
R＝C6H5CH2、C6H5CH2CH2、C6H5CH2CH2CH2、(o-CH3)C6H4CH2、(m-CH3)C6H4CH2、C6H5(CH3)CH、(m-OCH3)C6H4CH2
试剂与条件：(a)1-萘乙腈，Zn/THF，回流。
(b)NH2CSNH2，Na/EtOH，回流。
(c)含不同基团的卤代物，甲醇钠，室温。
路线2
R＝C6H5CH2、C6H5CH2CH2、C6H5CH2CH2CH2、(o-CH3)C6H4CH2、(m-CH3)C6H4CH2、C6H5(CH3)CH、(m-OCH3)C6H4CH2
试剂与条件：(d)I2，(NH4)2Ce(NO3)6催化，乙腈溶液，室温，4小时。
路线3
R＝C6H5CH2、C6H5CH2CH2、C6H5CH2CH2CH2、(o-CH3)C6H4CH2、(m-CH3)C6H4CH2、C6H5(CH3)CH、(m-OCH3)C6H4CH
R2＝H、I
试剂与条件：(e)间氯过氧苯甲酸(M-CPBA)，氯仿溶剂，-7℃，反应过夜。
3.权利要求上述化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN103864699A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 北京大学 | 具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一类非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制备和应用 |
| CN104230929A (zh) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | 华东师范大学 | 一种非核苷类hiv-1反转录酶抑制剂 |
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- 2010-01-22 CN CN2010100009826A patent/CN102134223A/zh active Pending
Cited By (3)
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| CN104230929B (zh) * | 2013-06-19 | 2015-11-18 | 华东师范大学 | 一种非核苷类hiv-1反转录酶抑制剂 |
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110727 |