CN102001994B - 吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用 - Google Patents
吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及以非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂4-(环己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯为先导物，根据生物电子等排原理和氢键作用等理论，设计出一类相关结构的新分子。见通式I，式中各个基团的定义如权利要求书所述。同时还涉及对化合物的逆转录酶活性评价及此类化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的应用。使合成出的新化合物的构象更有利于与HIV-1逆转录酶结合，从而更有利于其抑制逆转录酶的活性，而成为新一类高活性、低毒性的HIV-1逆转录酶抑制剂。
Description
1.技术领域
本申请涉及以非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂4-(环己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯为先导物，根据生物电子等排原理和氢键作用等理论，设计出一类相关结构的新分子。通过改变3，4，6位取代基，使合成出的新化合物的构象更有利于与HIV-1逆转录酶结合，从而更有利于其抑制逆转录酶的活性，寻找新一类高活性、低毒性的HIV-1逆转录酶抑制剂。其中，化合物4位2-甲基环己基具有较好的柔性，可更好的适应RT酶的结合口袋，且对变异株也有一定的作用，使与逆转录酶的作用力增强；增大5位取代基的体积更有利于发挥它的立体位阻作用使得限制化合物4位环己基的构象，同时改变其电性效应，从而更好地与HIV-1逆转录酶的疏水性口袋上部的氨基酸残基相互作用，形成更强的作用力，影响酶的构象从而更好地产生对酶的抑制作用。进一步涉及对化合物的逆转录酶活性评价及此类化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的应用。
2.背景技术
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的CD4+T淋巴细胞进行性减少和免疫缺失，常伴有实质器官的炎性疾病、神经障碍和恶性肿瘤的临床综合症。自1981年6月5日美国疾病控制中心(CDC)发现了首批病毒以来，HIV/AIDS以惊人的速度蔓延到了世界各地，直接威胁着人类的生命和健康，是当今最危险的流行病之一。根据最新数据显示，艾滋病流行至今，全球大约已有6000万人感染了艾滋病病毒，2500万人死于艾滋病相关疾病。我国自1985年发现首例艾滋病感染病例以来，感染人数增加迅速。据卫生部通报，截至2008年9月30日，我国累计报告艾滋病病例264302例。到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物。而且，国内临床上所用的抗艾滋病药物价格十分昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低毒的价格便宜的抗HIV药物是一个十分迫切和重要的课题。
目前发现的HIV的两种类型中，HIV-1和HIV-2型病毒。现有的药物主要是针对HIV-1，抑制剂主要有核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及融合酶抑制剂。现在临床应用的药物可以一定程度上延缓病人病情，但不能彻底清除患者体内的病毒，长期用药患者易产生耐药性。目前，抗病毒组合疗法(又称鸡尾酒疗法)是临床上较为有效的疗法。该疗法是病人同时服用作用于不同靶点的多种药物，主要组合为HIV-1逆转录酶抑制剂和蛋白水解酶抑制剂，从而对病毒的复制产生多重抑制。它能够有效抑制HIV复制，显著降低AIDS相关疾病的发病率和病死率。然而，在艾滋 病的治疗过程中，不管是“鸡尾酒疗法”还是单独给药，疗效都不是100％，病人都不能得到根治，而且，都会不同程度地出现药物依赖性、耐药性、药物间相互作用、以及药物无法进入病毒宿主等问题。目前也尚无有效的HIV疫苗问世，而新出现的HIV病毒株又表现出对临床治疗药物越来越明显的耐药性。所以，研究开发更加有效的抗艾滋病的抑制剂和药物，改进治疗方法，就具有更加紧迫的现实意义。
在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)主要作用是RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA指导的DNA合成。因此，HIV逆转录酶是抗艾滋病药物发展中的一个重要生物靶点。逆转录酶抑制剂分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类逆转录酶抑制剂是DNA的天然底物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，病毒失去复制的模板而起作用。属于NRTIs的抗人免疫缺陷综合征病毒药物共有9个品种，它们作用于逆转录酶与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物也抑制宿主细胞DNA的多聚酶活性，因此具有依赖剂量的特异毒性。
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特异性抑制HIV-1逆转录酶的化合物。这组化合物的共同特点是：可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆转录病毒；不是HIV-1逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制HIV-1复制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒选择指数，缺点是体内外易迅速产生耐药毒株。这类药物多半与核苷类药物联合应用。属于NNRTIs的抗人免疫缺陷综合征毒药物共有4个，即奈韦拉平(Neviapine)、地拉韦啶(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)和依曲韦伦(etravirine)。这类药物易产生耐药性，只需一个核苷酸变异，即产生耐药，且与其他NNRTIs产生交叉耐性。
非核苷类逆转录酶抑制剂具有结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协同作用等特性，加之药物作用位点明确，酶的结构清楚，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重要方向之一。新一类的吡啶酮类抗HIV-1逆转录酶抑制剂表现了较强的抗交叉耐药性，已成为国内外药物研究的重点。发明人以非核苷类逆转录酶抑制剂4-(环己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯为先导化合物，根据生物电子等排原理和氢键作用等理论，设计出了一类相关结构的新分子。使化合物的4位环己基环具有更好的柔性，同时增大3位取代基的体积同时改变其电性效应，从而更好地与HIV-1逆转录酶的疏水性口袋相互作用，影响酶的构象而产生对酶的抑制作用，而使合成的化合物抗HIV-1逆转录酶的活性更高。
3.发明内容
发明人以非核苷类逆转录酶抑制剂4-(坏己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯 为先导化合物，按照药物合理设计中先导化合物优化的方法，根据生物电子等排原理和氢键作用理论等设计了一类新型化合物，从而得到一类生物活性更好的HIV-1逆转录酶抑制剂。
本发明涉及以非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂4-(环己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯为先导物，设计出了一类新型结构化合物，并对其进行结构修饰，使新化合物的构象与HIV-1逆转录酶结合后，更有利于其抑制HIV-1逆转录酶的活性，从而成为活性更好的新一类HIV-1逆转录酶抑制剂。化合物4位2-甲基环己基具有更好的柔性，可以通过互变异构形成最适合的构象，使与逆转录酶的作用力增强；增大3位取代基的体积更有利于发挥它的立体位阻作用使得化合物4位2-甲基环己基转位，同时改变其电性效应，从而更好地与HIV-1逆转录酶的疏水性口袋氨基酸残基相互作用，形成更强的作用力，影响酶的构象而更好地产生对酶的抑制作用。进一步涉及对化合物的逆转录酶活性评价及此类化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的应用。
本发明的部分化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
路线1
路线2
4.具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。如无特殊说明，下述实施例中 “减压旋干溶剂”一般指“水泵减压条件下用旋转蒸发仪蒸干溶剂”。
实施例1：丙二酸亚异丙酯的制备(化合物1)
52g(0.5mol)丙二酸溶于60ml(0.6mol)乙酸酐中，在冰水冷却搅拌下加入1.5ml浓硫酸，10min后滴加40ml(0.55mol)的丙酮，室温搅拌20min后，将混合物置于冰箱中过夜，减压抽滤得白色固体，丙酮-冰水中重结晶，收率72.2％。mp：95～96℃(文献值94～95℃)。
实施例2：3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯的制备(化合物2a)
100ml圆底烧瓶中加入5.45g(37.81mmol)丙二酸亚异丙酯，70ml二氯甲烷，6.2ml吡啶，冰水冷却15min后滴加7ml(52.93)苯乙酰氯，继续冷却1h后，室温搅拌过夜。反应液10％HCl水溶液(50ml*2)洗涤，水洗(50ml)，无水Na2SO4干燥。过滤，减压下蒸干得红黑色固体，固体加入100ml无水乙醇，加热回流4h，旋干溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1纯化得目标产物2a，淡黄色油状，收率：56.75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.20-7.37(m，5H，Ar-H)，4.16(q，2H，OCH 2 CH3)，3.83(s，2H， CH 2 -Ph)，3.51(s，2H，CH2)，1.26(t，3H，OCH2 CH 3 ).
3-氧代-4-(4’-氟代苯基)-丁酸乙酯的制备(化合物2b)
使用如上例2方法，以对氟苯乙酰氯为反应物得化合物2b，淡黄色油状产物，收率77.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.98-7.25(m，4H，Ph-H)，4.18(q，2H，OCH 2 CH3)，3.81(s，2H， CH 2 -Ph)，3.46(s，2H，CH2)，1.26(t，3H，OCH2 CH 3 ).
3-氧代-4-(4’-氯代苯基)-丁酸乙酯的制备(化合物2c)
使用如上例2方法，以对氯苯乙酰氯为反应物得化合物2c，淡黄色油状产物，收率77.0％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.13-7.30(m，4H，Ph-H)，4.17(q，2H，OCH 2 CH3)，3.80(s，2H， CH 2 -Ph)，3.45(s，2H，CH2)，1.26(t，3H，OCH2 CH 3 ).
3-氧代-5-苯基-戊酸乙酯的制备(化合物2d)
使用如上例2方法，以苯丙酰氯为反应物得化合物2d，淡黄色油状产物，收率95.47％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.29(m，5H，Ph-H)，4.14-4.20(q，2H，OCH 2 CH3)，3.41(s，2H，CH2)，2.85-2.92(m，4H，CH 2 CH 2 Ph)，1.24-1.27(t，3H，OCH2 CH 3 ).
3-氧代-4-环己基-丁酸乙酯的制备(化合物2f)
使用如上例2方法，以环己基乙酰氯为反应物得化合物2f，淡黄色油状产物，收率56.5％。
3-氧代-5-环己基-戊酸乙酯的制备(化合物2g)
使用如上例2方法，以环己基丙酰氯为反应物得化合物2g，淡黄色油状产物，收率74.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.17-4.22(q，2H，OCH 2 CH3)，3.43(s，2H，CH2)，2.53-2.50(t，2H， CH 2 CH2Cyclohexyl)，1.28-1.30(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.86-1.70(m，13H，CH2Cyclohexyl).
3-氧代-4-噻吩-丁酸乙酯的制备(化合物2h)
使用如上例2方法，以噻吩乙酰氯为反应物得化合物2h，淡黄色油状产物，收率76.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.91-7.23(m，3H，thienyl-H)，4.15-4.20(q，2H，OCH 2 CH3)，4.02(s，2H，CH 2 )，3.49(s，2H，CH 2 Ph)，1.24-1.28(t，3H，OCH2 CH 3 ).
实施例3：4-羟基-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物3a)
3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯5g(24.27mmol)中加入2M氨甲醇溶液61ml(60.68mmol)，回流管上端加上气球密闭，加热回流6h，旋干溶剂备用。
40ml无水乙醇中，加入1.2g金属钠，反应完全后冷却，滴加7.4ml(48.8mmol)丙二酸二乙酯，溶液变浑浊，加热回流2h，冷却后，滴加3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯氨解后乙醇溶液，加热回流3d，出现大量白色沉淀，溶液冷却后，倾入1N HCl中出现大量固体，布氏漏斗过滤，乙酸乙酯洗涤得目标产物，为白色固体，回收原料。收率：25.8％。
MS(EI)m/z：273.2[M]+，274.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.43(s，1H，OH)，11.57(br s，1H，NH)，7.24-7.36(m，5H，Ph-H)，5.72(s，1H，C5-H)，4.22-4.27(q，2H，OCH 2 CH3)，3.77(s，2H，CH 2 -Ph)，1.23-1.27(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：172.22(COOEt)，170.12(C-4)，161.14(C-2)，154.35(C-6)，137.21(CH2 Ph)，129.39，129.05，127.37(Carom)，99.12(C-3))，97.84(C-5)，61.06(OCH 2 CH3)，38.37(CH 2 -Ph)，14.56(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-(4’-氟代苄基)-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物3b)
使用如上例3方法，以3-氧代-4-(4’-氟代苯基)-丁酸乙酯(化合物2b)为反应物得化合物3b，淡黄色固体，回收原料，收率41.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.43(s，1H，OH)，11.57(brs，1H，NH)，7.15-7.40(m，4H，Ph-H)，5.72(s，1H，C5-H)，4.21-4.27(q，2H，OCH 2 CH3)，3.76(s，2H，CH 2 -Ph)，1.23-1.26(t，3H，OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-(4’-氯代苄基)-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物3c)
使用如上例3方法，以3-氧代-4-(4’-氯代苯基)-丁酸乙酯(化合物2c)为反应物得化合物3c，淡黄色固体，收率53.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(s，1H，OH)，11.57(br s，1H，NH)，7.32-7.39(q，4H，Ph-H)，5.71(s，1H，C5-H)，4.19-4.24(q，2H，OCH 2 CH3)，3.75(s，2H，CH 2 -Ph)，1.21-1.24(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：172.02(COOEt)，169.96(C-4)，161.14(C-2)，153.75(C-6)，136.23(CH2 Ph)，132.14，131.28，128.99(Carom)，99.32(C-3)，97.89(C-5)，61.07(OCH 2 CH3)，37.57(CH 2 -Ph)，14.56(OCH2CH3).
4-羟基-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物3d)
使用如上例3方法，以3-氧代-5-苯基-戊酸乙酯(化合物2d)为反应物得化合物3d，淡黄色固体，回收原料，收率33.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.58(s，1H，OH)，11.51(br s，1H，NH)，7.18-7.31(q，5H，Ph-H)，5.81(s，1H，C5-H)，4.23-4.29(q，2H，OCH 2 CH3)，2.86-2.90(m，2H，CH 2 CH2-Ph)，2.69-2.73(m，2H，CH2 CH 2 -Ph)，1.25-1.28(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：172.82(COOEt)，170.57(C-4)，164.86(C-2)，161.14(C-6)，154.97(CH2 Ph)，140.68，128.77，126.61(Carom)，97.52(C-3)，61.09(OCH 2 CH3)，34.54(CH 2 CH2-Ph)，34.09(CH2 CH 2 -Ph)，14.58(OCH2CH3).
4-羟基-6-环己基甲基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物3f)
使用如上例3方法，以3-氧代-4-环己基-丁酸乙酯(化合物2f)为反应物得化合物3f，淡黄色固体，回收原料，收率35.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.34(s，1H，OH)，12.45(br s，1H，NH)，5.82(s，1H，C5-H)，4.39-4.44(q，2H，OCH 2 CH3)，2.44-2.45(d，2H，CH 2 Cyclohexyl)，1.41-1.45(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.99-1.76(m，11H，Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：175.80(COOEt)，172.11(C-4)，163.59(C-2)，155.28(C-6)，99.57(C-3)，96.63(C-5)，61.45(OCH 2 CH3)，41.13，37.49，32.84，26.14，25.94(CH2Cyclohexyl)，14.21(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-环己基乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物3g)
使用如上例3方法，以3-氧代-5-环己基-戊酸乙酯(化合物2g)为反应物得化合物3g，淡黄色固体，回收原料，收率45.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.33(s，1H，OH)，12.42(br s，1H，NH)，5.85(s，1H，C5-H)，4.39-4.44(q，2H，OCH 2 CH3)，2.58-2.62(t，2H，CH 2 CH2Cyclohexyl)，1.41-1.44(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.92-1.78(m，13H，CH2Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：176.03(COOEt)，172.07(C-4)，163.60(C-2)，156.79(C-6)，98.54(C-3)，96.59(C-5)，61.47(OCH 2 CH3)，37.16，35.23，32.99，30.64，26.45，26.18(CH2CH2Cyclohexyl)，14.21(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-噻吩甲基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物3h)
使用如上例3方法，以3-氧代-4-噻吩-丁酸乙酯(化合物2h)为反应物得化合物3h，淡黄色固体，回收原料，收率53.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(s，1H，OH)，11.58(br s，1H，NH)，6.99-7.43(m，3H，Ph-H)，5.77(s，1H，C5-H)，4.21-4.27(q，2H，OCH 2 CH3)，4.00(s，2H，CH 2 -Ph)，1.23-1.27(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：176.65(COOEt)，174.60(C-4)，165.83(C-2)，158.08(C-6)，143.49(CH2 Ph)，132.34，132.22，130.72(Carom)，104.39(C-3)，102.39(C-5)，65.83(OCH 2 CH3)，37.33(CH 2 -Ph)，19.31(OCH2 CH 3 ).
实施例4：4-羟基-6-苄基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物4a)
4-羟基-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物3a)1.38g(5.05mmol)，加入50mlTHF中，之后加入溴苄0.66ml(5.56mmol)，碳酸银0.77g(2.78mmol)，避光下加热回流8h，冷却至室温后，过滤，溶液加压旋干，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1纯化，得目标产物，为白色固体，收率：80.3％。
MS(EI)m/z：363.4[M]+，364.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.47(m，10H，Ph-H)，6.35(s，1H，C5-H)，5.44(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.34-4.39(q，2H，OCH 2 CH3)，3.93(s，2H，CH 2 -Ph)，1.32-1.35(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.56(COOEt)，170.99(C-4)，163.63(C-2)，162.51(C-6)，138.46(OCH2 Ph)，137.41，129.30，128.50，128.20，127.62，127.54，126.52(Carom)，106.23(C-3)，95.35(C-5)，68.20(0CH 2 -Ph)，61.74((OCH 2 CH3)，44.55(CH 2 -Ph)，14.06(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-(4’-氟代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物4b)
使用如上例4方法，以4-羟基-6-(4’-氟代苄基)-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物3b)为反应物得化合物4b，淡黄色固体，回收原料，收率77.5％。
MS(EI)m/z：381.3[M]+，382.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.94-7.47(m，9H，Ph-H)，6.33(s，1H，C5-H)，5.43(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.34-4.39(q，2H，OCH 2 CH3)，3.88(s，2H，CH 2 -Ph)，1.32-1.36(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.60(COOEt)，170.97(C-4)，163.31(C-2)，162.55(C-6)，160.49(C4’)，137.35，134.15，130.75，130.67，128.23，127.58，127.54，115.36，115.15(Carom)，106.15(C-3)，95.41(C-5)，68.18(OCH 2 -Ph)，61.81(OCH 2 CH3)，43.63(CH 2 -Ph)，14.07(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-(4’-氯代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物4c)
使用如上例4方法，以4-羟基-6-(4’-氯代苄基)-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物3c)为反应物得化合物4c，淡黄色固体，收率74.02％。
MS(EI)m/z：397.3[M]+，398.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16-7.45(m，9H，Ph-H)，6.33(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.34-4.39(q，2H，OCH 2 CH3)，3.87(s，2H，CH 2 -Ph)，1.32-1.35(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.63(COOEt)，170.95(C-4)，162.89(C-2)，162.58(C-6)，160.49(C4’)，137.34(OCH2 Ph)，136.98(CH2 Ph)，130.65，130.62，128.63，128.59，128.54，128.43，128.24，127.56(Carom)，106.23(C-3)，95.49(C-5)，68.60(OCH 2 -Ph)，61.82(OCH 2 CH3)， 43.87(CH 2 -Ph)，14.08(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物4d)
使用如上例4方法，以4-羟基-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物3d)为反应物得化合物4d，白色固体，收率82.4％。
MS(EI)m/z：377.3[M]+，378.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.27(s，1H，OH)，7.15-7.52(m，10H，Ph-H)，6.35(s，1H，C5-H)，5.44(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.35-4.40(q，2H，OCH 2 CH3)，3.00-3.04(t，2H，CH 2 CH2-Ph)，2.89-2.93(t，2H，CH2 CH 2 -Ph)，1.33-1.37(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.38(COOEt)，171.09(C-4)，164.03(C-2)，162.50(C-6)，141.44(OCH2 Ph)，137.55(CH2 Ph)，128.45，128.40，128.26，127.57，127.50，126.00(Carom)，106.13(C-3)，95.29(C-5)，68.16(OCH 2 -Ph)，61.78(OCH 2 CH3)，39.71(CH 2 CH2-Ph)，34.56(CH2 CH 2 -Ph)，14.06(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-环己基甲基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物4f)
使用如上例4方法，以4-羟基-6-环己基甲基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物3f)为反应物得化合物4f，淡黄色固体，回收原料，收率94.5％。
MS(EI)m/z：369.3[M]+，370.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.25(s，1H，OH)，7.24-7.52(m，5H，Ph-H)，6.36(s，1H，C5-H)，5.45(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.36-4.41(q，2H，OCH 2 CH3)，2.46-2.47(d，2H，CH 2 Cyclohexyl)，1.34-1.37(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.91-1.79(m，11H，CH2Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.16(COOEt)，171.05(C-4)，164.40(C-2)，162.34(C-6)，137.57(OCH2 Ph)，128.18，127.48(Carom)，106.70(C-3)，95.02(C-5)，68.05(OCH 2 -Ph)，61.68(OCH 2 CH3)，46.09，37.64，33.16，26.47，26.26(CH2CH2Cyclohexyl)，14.10(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-环己基乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物4g)
使用如上例4方法，以4-羟基-6-环己基乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物3g)为反应物得化合物4g，淡黄色固体，回收原料，收率73.1％。
MS(EI)m/z：383.4[M]+，384.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.25(s，1H，OH)，7.31-7.51(m，5H，Ph-H)，6.38(s，1H，C5-H)，5.44(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.35-4.40(q，2H，OCH 2 CH3)，2.59-2.63(t，2H，CH 2 CH2Cyclohexyl)，1.33-1.37(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.87-1.77(m，13H，CH2Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.31(COOEt)，171.11(C-4)，165.86(C-2)，162.40(C-6)，137.56，128.18，127.51，127.49(Carom)，105.66(C-3)，95.00(C-5)，68.05(OCH 2 -Ph)，61.67((OCH 2 CH3)， 37.20，36.21，35.56，33.28，26.68，26.36(CH2CH2Cyclohexyl)，14.09(OCH2 CH 3 ).
4-羟基-6-噻吩乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物4h)
使用如上例4方法，以4-羟基-6-噻吩乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物3h)为反应物得化合物4h，淡黄色固体，回收原料，收率87.3％。
MS(EI)m/z：369.2[M]+，370.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.89-7.50(m，10H，Ph-H)，6.42(s，1H，C5-H)，5.47(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.34-4.39(q，2H，OCH 2 CH3)，4.11(s，2H，CH 2 -Thienyl)，1.31-1.35(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.75(COOEt)，170.98(C-4)，162.66(C-2)，162.35(C-6)，140.23(OCH2 Ph)，137.38(CH2 Ph)，128.24，127.63，127.59，126.75，126.04，124.60(Carom)，105.94(C-3)，95.56(C-5)，68.44(OCH 2 -Ph)，61.83(OCH 2 CH3)，38.52(CH 2 -Ph)，14.08(OCH2 CH 3 ).
实施例5：4-环己基甲基氧-6苄基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5a)
NaH0.06g(1.26mmol)加入3ml无水DMF，冰水浴至0℃后，4-羟基-6-苄基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4a)0.38g(1.05mmol)溶于3mlDMF和5mlTHF中，滴加入NaH反应液中，冰水浴2h，滴加溶于5mlTHF环己基甲基溴0.26g(1.45mmol)，继续冰水浴20min后，加热回流8h。反应完全后，加入饱和NaCl水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。常压柱石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1分离纯化，得目标产物5a，白色固体，回收原料，收率：41.7％。
MS(EI)m/z：459.4[M]+，460.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.18-7.38(m，10H，Ph-H)，6.31(s，1H，C5-H)，5.43(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.31-4.37(q，2H，OCH 2 CH3)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，3.71-3.73(d，2H，CH 2 Cyclohexyl)，1.29-1.33(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.94-1.77(m，11H，Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.49(COOEt)，164.90(C-4)，160.99(C-2)，160.75(C-6)，139.13(OCH2 Ph)，137.72(CH2 Ph)，129.07，128.43，128.21，127.57，127.39，126.37(Carom)，103.73(C-3)，101.28(C-5)，73.92(C1’)，67.54(OCH 2 Ph)，61.19(OCH 2 CH3)，44.69，37.45，29.55，26.40，25.72(Ccyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.24(OCH2 CH 3 )
实施例6：4-环己基氧-6苄基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5b)
4-羟基-6-苄基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4a)0.23g(0.633mmol)溶于30ml无水THF中，加入PPh30.33g(1.27mmol)，环己醇0.14ml(1.27mmol)，室温搅拌10min后，滴加DIAD0.26g(1.27mmol)，溶液变成黄色，室温搅拌过夜后，旋干溶剂，产物减压柱分离，得化合物5b为无色液体。收率：77.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.38(m，10H，Ph-H)，6.30(s，1H，C5-H)，5.42(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.28-4.36(m，3H，H1’，OCH 2 CH3)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，1.29-1.82(m，13H，OCH2 CH 3 ， Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.62(COOEt)，163.76(C-4)，160.93(C-2)，160.63(C-6)，139.17(OCH2 Ph)，137.73(CH2 Ph)，129.08，128.42，128.21，127.61，127.39，126.35(Carom)，106.68(C-3)，102.26(C-5)，75.71(C1’)，67.52(OCH 2 Ph)，61.13(OCH 2 CH3)，44.63，31.17，25.44，22.91(Ccyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.24(OCH2 CH 3 )
4-环庚基氧-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5c)
使用如上例6方法，以环庚基醇为反应物得化合物5c，油状液体，收率74.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.38(m，10H，Ph-H)，6.24(s，1H，C5-H)，5.42(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.37-4.43(m，1H，H1’)，4.30-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，1.39-1.88(m，12H，Cycloheptyl)，1.28-1.32(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.63(COOEt)，163.79(C-4)，160.93(C-2)，160.70(C-6)，139.14(OCH2 Ph)，137.74(CH2 Ph)，129.12，128.43，128.21，127.59，127.38，126.37(Carom)，104.61(C-3)，102.32(C-5)，78.65(C1’)，67.50(OCH 2 Ph)，61.11(OCH 2 CH3)，44.66，39.40，28.26，22.67(Ccycloheptyl，CH 2 -Ph)，14.28(OCH2 CH 3 )
4-环戊基氧-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5d)
使用如上例6方法，以环戊醇为反应物得化合物5d，油状液体，收率70.7％。
MS(EI)m/z：431.2[M]+，432.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.18-7.38(m，10H，Ph-H)，6.30(s，1H，C5-H)，5.42(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.70-4.72(m，1H，H1’)，4.29-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，3.96(s，2H，CH 2 -Ph)，1.54-1.80(m，8H，cyclopentyl)，1.27-1.31(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.54(COOEt)，163.93(C-4)，160.86(C-2)，160.68(C-6)，139.14(OCH2 Ph)，137.73(CH2 Ph)，129.10，128.43，128.21，127.59，127.39，126.37(Carom)，104.40(C-3)，102.46(C-5)，80.59(C1’)，67.52(OCH 2 Ph)，61.08(OCH 2 CH3)，44.67，32.75，23.84(cyclopentyl，CH 2 -Ph)，14.25(OCH2 CH 3 ).
4-环己基乙基氧-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5e)
使用如上例6方法，以环己基乙基醇为反应物得化合物5e，油状液体，收率77.9％。
MS(EI)m/z：473.2[M]+，474.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.38(m，10H，Ph-H)，6.31(s，1H，C5-H)，5.43(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.31-4.34(q，2H，OCH 2 CH3)，3.94-3.98(m，4H，CH 2 CH2Cyclohexyl，CH 2 -Ph)，1.29-1.32(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.86-1.69(m，13H，CH2Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.50(COOEt)，164.75(C-4)，161.02(C-2)，160.75(C-6)， 139.10(OCH2 Ph)，137.71(CH2 Ph)，129.10，128.45，128.22，127.57，127.40，126.39(Carom)，103.84(C-3)，101.24(C-5)，67.56(OCH 2 Ph)，66.88(C1’)，61.20(OCH 2 CH3)，44.70，36.13，34.45，33.21，26.48，26.23(CH2Cyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.26(OCH2 CH 3 ).
4-(2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5g)使用如上例6方法，以2-甲基环己醇(mixture)为反应物得化合物5g，油状液体，收率79.2％。
MS(EI)m/z：459.3[M]+，460.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.38(m，10H，Ph-H)，6.29(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.30-4.36(q，2H，OCH 2 CH3)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，3.72-3.78(m，1H，H1’)，0.90-2.02(m，15H，OCH2 CH 3 ，2-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.64(COOEt)，164.39(C-4)，160.96(C-2)，160.58(C-6)，139.17(OCH2 Ph)，137.74(CH2 Ph)，129.11，128.41，128.22，127.64，127.40，126.36(Carom)，104.49(C-3)，102.26(C-5)，82.84(C1’)，67.52(OCH 2 Ph)，61.10(OCH 2 CH3)，44.62，37.68，33.20，30.79，25.01，24.35，18.44(2-methylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.27(OCH2 CH 3 ).
4-(trans-2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5h)使用如上例6方法，以trans-2-甲基环己醇为反应物得化合物5h，油状液体，收率31.8％。
MS(EI)m/z：459.1[M]+，460.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21-7.39(m，10H，Ph-H)，6.30(s，1H，C5-H)，5.42(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.31-4.37(q，2H，OCH 2 CH3)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，0.84-1.93(m，16H，OCH2 CH 3 ，2-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δppm 165.65(COOEt)，164.08(C-4)，160.86(C-2)，160.64(C-6)，139.15(OCH2 Ph)，137.76(CH2 Ph)，129.09，128.39，128.19，127.61，127.35，126.33(Carom)，104.49(C-3)，101.87(C-5)，77.44(C1’)，67.44(OCH 2 Ph)，61.14(OCH 2 CH3)，44.68，35.47，28.98，28.69，24.77，20.34(2-methylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.29(OCH2 CH 3 ).
4-(2’-氯环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5i)
使用如上例6方法，以2-氯环己醇为反应物得化合物5i，油状液体，收率81.3％。
MS(EI)m/z：479.4[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.38(m，10H，Ph-H)，6.30(s，1H，C5-H)，5.42(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.47-4.53(m，1H，H1’)，4.30-4.36(q，2H，OCH 2 CH3)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，1.25-1.31(m，9H，Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.57(COOEt)，163.90(C-4)，160.92(C-2)，160.78(C-6)，139.14(OCH2 Ph)，137.71(CH2 Ph)，129.09，128.45，128.22，127.60，127.41，126.39(Carom)， 104.62(C-3)，102.16(C-5)，71.29(C1’)，67.53(OCH 2 Ph)，61.10(OCH 2 CH3)，44.68，21.86(Cyclohexyl， CH 2 -Ph)，14.24(OCH2 CH 3 ).
4-(3’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5j)使用如上例6方法，以3-甲基环己醇为反应物得化合物5j，油状液体，收率97.4％。
MS(EI)m/z：495.3[M]+，460.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.39(m，10H，Ph-H)，6.31(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.29-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，4.11-4.16(m，1H，H1’)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，0.82-2.01(m，15H，OCH2 CH 3 ，3-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.58(COOEt)，163.92(C-4)，160.93(C-2)，160.63(C-6)，139.21(OCH2 Ph)，137.73(CH2 Ph)，129.11，128.43，128.23，127.62，127.41，126.38(Carom)，104.69(C-3)，102.40(C-5)，73.38(C1’)，67.52(OCH 2 Ph)，61.10(OCH 2 CH3)，44.61，40.45，38.7，33.98，31.30，23.81，22.28(3-methylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.29(OCH2 CH 3 ).
4-(4’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5k)使用如上例6方法，以4-甲基环己醇为反应物得化合物5k，油状液体，收率94.3％。
M S(EI)m/z：459.1[M]+，460.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19-7.37(m，10H，Ph-H)，6.31(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.29-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，4.09-4.14(m，1H，H1’)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，0.88-2.01(m，15H，OCH2 CH 3 ，4-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.58(COOEt)，163.97(C-4)，160.94(C-2)，160.62(C-6)，139.18(OCH2 Ph)，137.72(CH2 Ph)，129.08，128.43，128.22，127.61，127.40，126.37(Carom)，104.69(C-3)，102.34(C-5)，73.68(C1’)，67.53(OCH2Ph)，61.10(OCH 2 CH3)，44.62，37.75，31.53，28.99，21.75(4-methylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.28(OCH2 CH 3 ).
4-(2’，6’-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物51)使用如上例6方法，以2，6-二甲基环己醇为反应物得化合物51，油状液体，收率53.8％。
MS(EI)m/z：487.2[M]+，488.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21-7.40(m，10H，Ph-H)，6.36(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.30-4.36(m，3H，OCH 2 CH3，H1’)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，0.80-1.72(m，17H，OCH2 CH 3 ，2，6-dimethylcyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δppm 166.38(COOEt)，165.75(C-4)，160.88(C-2)，160.55(C-6)，139.13(OCH2 Ph)，137.74(CH2 Ph)，129.16，128.42，128.20，127.63，127.38，126.35(Carom)，104.20(C-3)，101.93(C-5)，82.06(C1’)，67.54(OCH 2 Ph)，61.14(OCH 2 CH3)，44.70，37.39，28.19， 25.74，18.71(2，6-dimethylcyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.28(OCH2 CH 3 )
4-(3’5’-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物5m)使用如上例6方法，以3，5-二甲基环己醇为反应物得化合物5m，油状液体，收率57.3％。
MS(EI)m/z：473.4[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.38(m，10H，Ph-H)，6.30(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.30-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，4.12-4.21(m，1H，H1’)，3.96(s，2H，CH 2 -Ph)，1.26-1.30(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.52-2.00(m，14H，3，5-dimethylcyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.53(COOEt)，163.92(C-4)，160.93(C-2)，160.58(C-6)，139.18(OCH2 Ph)，137.69(CH2 Ph)，129.09，128.39，128.19，127.59，127.37，126.34(Carom)，104.67(C-3)，102.42(C-5)，67.53(OCH 2 Ph)，61.08(OCH 2 CH3)，44.56，42.97，39.96，30.54，22.10(3，5-dimethylcyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.26(OCH2 CH 3 )
实施例7：4-(环己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6a)
4-环己基甲基氧-6苄基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物5a)104mg(0.227mmol)溶于20ml二氯甲烷和10ml无水甲醇的混合液中，加入20mg10％Pd/C，使用氢化仪通入氢气，反应过夜，过滤，旋干，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1常压柱分离，得6a为白色固体，收率：93.3％。
MS(EI)m/z：369.3[M]+，370.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22-7.30(m，5H，Ph-H)，5.76(s，1H，C5-H)，4.30-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，3.88(s，2H，CH 2 -Ph)，3.72-3.73(d，2H，CH 2 Cyclohexyl)，1.29-1.32(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.94-1.75(m，11H，Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：167.03(COOEt)，165.25(C-4)，163.68(C-2)，152.34(C-6)，136.12(CH2 Ph)，129.32，128.80，127.21(Carom)，106.03(C-3)，94.59(C-5)，74.31(C1’)，60.99(OCH 2 CH3)，39.61，37.54，29.44，26.32，25.67(Cyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.29(OCH2 CH 3 )
4-环己基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6b)
使用如上例7方法，以4-环己基氧-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物5b)为反应物得化合物6b，白色固体，收率88.3％。
MS(ESI)m/z：356.18555[M+1]+，378.16754[M+Na]+，394.14146[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.32(m，5H，Ph-H)，5.75(s，1H，C5-H)，4.32-4.37(q，2H，OCH 2 CH3)，4.25-4.29(m，1H，H1’)，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，1.26-1.79(m，13H，OCH2 CH 3 ，Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.90(COOEt)，165.34(C-4)，163.80(C-2)，151.83(C-6)，136.16(CH2 Ph)，129.31，128.77，127.18(Carom)，107.17(C-3)，95.38(C-5)，76.29(C1’)， 60.92(OCH 2 CH3)，39.50，31.34，25.30，27.74(Cyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.31(OCH2 CH 3 )
4-环庚基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6c)
使用如上例7方法，以4-环庚基氧-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5c)为反应物得化合物6c，白色固体，收率84.3％。
MS(ESI)m/z：370.20125[M+1]+，392.18327[M+Na]+，408.15730[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.23-7.34(m，5H，Ph-H)，5.69(s，1H，C5-H)，4.31-4.39(m，3H，OCH 2 CH3，H1’)，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，1.30-1.89(m，15H，OCH2 CH 3 ，Cycloheptyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.92(COOEt)，165.37(C-4)，163.75(C-2)，151.88(C-6)，136.07(CH2 Ph)，129.36，128.80，127.21(Carom)，107.10(C-3)，95.50(C-5)，79.31C1’)，60.90(OCH 2 CH3)，39.50，33.63，28.15，22.55(Cycloheptyl，CH 2 -Ph)，14.32(OCH2 CH 3 )
4-环戊基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6d)
使用如上例7方法，以4-环戊基氧-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5d)为反应物得化合物6d，白色固体，收率81.1％。
MS(ESI)m/z：342.16983[M+1]+，364.15199[M+Na]+，380.12572[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22-7.32(m，5H，Ph-H)，5.76(s，1H，C5-H)，4.71(s，1H，H1’)，4.30-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，3.90(s，2H，CH 2 -Ph)，1.57-1.78(m，8H，Cyclohexyl)，1.30-1.34(t，3H，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.11(COOEt)，16528(C-4)，163.77(C-2)，151.97(C-6)，136.16(CH2 Ph)，129.34，128.77，127.17(Carom)，106.76(C-3)，95.62(C-5)，81.21(C1’)，60.85(OCH 2 CH3)，39.50，32.95，23.79(Cyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.29(OCH2 CH 3 )
4-环己基乙基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6e)
使用如上例7方法，以4-环己基乙基氧-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5e)为反应物得化合物6e，白色固体，收率89.1％。
MS(ESI)m/z：384.21699[M+1]+，406.19896[M+Na]+，422.17291[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.32(m，5H，Ph-H)，5.78(s，1H，C5-H)，4.31-4.36(q，2H，OCH 2 CH3)，3.97-4.00(t，2H，CH 2 CH2Cyclohexyl)，3.90(s，2H，CH 2 -Ph)，1.31-1.34(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.85-1.69(m，13H，CH2Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.85(COOEt)，165.24(C-4)，163.72(C-2)，152.34(C-6)，136.12，129.33，128.79，127.19(Carom)，106.21(C-3)，94.49(C-5)，67.28(C1’)，60.97(OCH 2 CH3)，39.54，36.16，34.25，33.13，26.41，26.15(CH2CH2Cyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.31(OCH2 CH 3 )
4-(2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6g)
使用如上例7方法，以4-(2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5g)为反应物得化合物6g，白色固体，收率95.1％。
MS(ESI)m/z：370.20139[M+1]+，392.18348[M+Na]+，408.15750[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.32(m，5H，Ph-H)，5.72(s，1H，C5-H)，4.31-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，3.69-3.73(m，1H，H1’)，0.95-1.95(m，15H，OCH2 CH 3 ，2-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.46(COOEt)，165.36(C-4)，163.83(C-2)，151.80(C-6)，136.16，129.34，128.76，127.16(Carom)，106.91(C-3)，95.26(C-5)，83.34(C1’)，60.86(OCH 2 CH3)，39.49，37.58，33.01，31.15，24.80，24.20，18.35(2-methylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.31(OCH2 CH 3 ).
4-(trans-2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6h)使用如上例7方法，以4-(trans-2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5h)为反应物得化合物6h，白色固体，收率60.7％。
MS(ESI)m/z：370.20139[M+1]+，392.18348[M+Na]+，408.15750[M+k]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30-7.35(m，5H，Ph-H)，5.78(s，1H，C5-H)，4.34-4.40(m，3H，OCH 2 CH3，H1’)，3.92(s，2H，CH 2 -Ph)，0.95-1.89(m，15H，OCH2 CH 3 ，2-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.46(COOEt)，165.36(C-4)，163.83(C-2)，151.80(C-6)，136.16，129.34，128.76，127.16(Carom)，106.91(C-3)，95.26(C-5)，83.34(C1’)，60.86(OCH 2 CH3)，39.49，37.58，33.01，31.15，24.80，24.20，18.35(2-methylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.31(OCH2 CH 3 )
4-(2’-氯环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6i)
使用如上例7方法，以4-(2’-氯环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5i)为反应物得化合物6i，白色固体，收率75.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.23-7.31(m，5H，Ph-H)，5.76(s，1H，C5-H)，4.47-4.48(m，1H，H1’)，4.31-4.38(q，2H，OCH 2 CH3)，4.11-4.13(m，1H，H2’)，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，1.33-2.05(m，11H，OCH2 CH 3 ，2-chloroCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.48(COOEt)，165.02(C-4)，163.81(C-2)，151.15(C-6)，136.01，129.35，128.81，127.23(Carom)，107.82(C-3)，95.30(C-5)，61.13(C1’)，60.31(OCH 2 CH3)，39.48，31.51，28.66，23.33，20.21(2-chloroCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.34(OCH2 CH 3 )
4-(3’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6j)
使用如上例7方法，以4-(3’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5j)为反应物得化合物6j，白色固体，收率82.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.31(m，5H，Ph-H)，5.75(s，1H，C5-H)，4.30-4.35(q，2H， OCH 2 CH3)，4.09-4.12(m，1H，H1’)，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，0.84-2.03(m，15H，OCH2 CH 3 ，3-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.03(COOEt)，165.27(C-4)，163.87(C-2)，151.82(C-6)，136.25(CH2 Ph)，129.32，128.72，127.14(Carom)，107.17(C-3)，95.50(C-5)，74.12(C1’)，60.83(OCH 2 CH3)，40.58，39.42，33.79，31.21，26.42，23.68，22.17，20.17(3-methylCyclohexyl， CH 2 -Ph)，14.33(OCH2 CH 3 )
4-(4’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6k)使用如上例7方法，以4-(4’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5k)为反应物得化合物6k，白色固体，收率98.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.31(m，5H，Ph-H)，5.75(s，1H，C5-H)，4.30-4.35(q，2H，OCH 2 CH3)，4.06-4.11(m，1H，H1’)，3.88(s，2H，CH 2 -Ph)，0.86-1.99(m，15H，OCH2 CH 3 ，3-methylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.10(COOEt)，165.27(C-4)，163.83(C-2)，151.75(C-6)，136.16，129.30，128.77，127.18(Carom)，107.17(C-3)，95.46(C-5)，77.96(C1’)，60.87(OCH 2 CH3)，39.49，32.59，31.68，29.68，28.86，21.63(3-methylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.32(OCH2 CH 3 )
4-(2’，6’-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6l)使用如上例7方法，以4-(2’，6’-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(51)为反应物得化合物61，白色固体，收率99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.24(br s，1H，NH)，7.25-7.31(m，5H，Ph-H)，5.78(s，1H，C5-H)，4.32-4.37(q，2H，OCH 2 CH3)，4.26(m，1H，H1’)，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，0.81-1.72(m，17H，2，6-dimethylCyclohexyl，OCH2 CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：168.13(COOEt)，165.49(C-4)，163.82(C-2)，151.74(C-6)，136.14，129.40，128.75，127.15(Carom)，106.58(C-3)，95.13(C-5)，82.70(C1’)，60.94(OCH 2 CH3)，39.48，37.28，28.07，25.65，18.57(2，6-dimethylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.34(OCH2 CH 3 )
4-(3’，5’-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备(化合物6m)使用如上例7方法，以4-(3’，5’-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(5m)为反应物得化合物6m，白色固体，收率87.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.24(br s，1H，NH)，7.23-7.31(m，5H，Ph-H)，5.73(s，1H，C5-H)，4.30-4.36(q，2H，OCH 2 CH3)，4.10-4.16(m，1H，H1’)，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，1.30-1.33(t，3H，OCH2 CH 3 )，0.52-1.97(m，14H，3，5-dimethylCyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.08(COOEt)，165.27(C-4)，163.84(C-2)，151.79(C-6)，136.22， 129.32，128.74，127.17(Carom)，107.13(C-3)，95.58(C-5)，77.62(C1’)，60.86(OCH 2 CH3)，42.82，40.10，39.43，30.50，22.04(3，5-dimethylCyclohexyl，CH 2 -Ph)，14.33(OCH2 CH 3 )
实施例8：4-羟基-3-羟异丙基-6-苄基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物7a)
4-羟基-6-苄基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4a)1.037g(2.86mmol)，加入20mlTHF中，降温至-78℃，注射器加入1.6M甲基锂溶液6ml(9.42mmol)，冰水浴下搅拌2h，室温搅拌3h，反应完成后，加入1N HCl至pH值中性，乙酸乙酯萃取，有机相合并后饱和NaHCO3水洗，饱和NaCl水洗，无水NaSO4干燥，减压柱分离，得油状产物7a。收率：92.3％。
MS(EI)m/z：349.3[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26-7.45(m，10H，Ph-H)，6.33(s，1H，C5-H)，5.43(s，2H，OCH 2 -Ph)，3.95(s，2H，CH 2 -Ph)，1.73(s，6H，CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.57(C-4)，159.73(C-2)，156.95(C-6)，139.58(OCH2 Ph)，137.88(CH2 Ph)，129.36，128.45，128.40，128.30，127.64，126.24(Carom)，108.74(C-3)，107.51(C-5)，78.19(OCH 2 -Ph)，67.82(HOC(CH3)2)，43.84(CH 2 -Ph)，30.47(CH 3 ).
4-羟基-3-羟异丙基-6-(4’-氟代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物7b)
使用如上例8方法，以4-羟基-6-(4’-氟代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4b)为反应物得化合物7b，油状液体，收率93.9％。
MS(EI)m/z：367.3[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.92-7.36(m，9H，Ph-H)，6.22(s，1H，C5-H)，5.34(s，2H，OCH 2 -Ph)，3.83(s，2H，CH 2 -Ph)，1.68(s，6H，CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.57(C-4)，159.73(C-2)，156.65(C-6)，137.81(OCH2 Ph)，135.24(CH2 Ph)，130.72，130.64，128.37，128.31，128.16，127.62，115.17，114.96(Carom)，108.71(C-3)，107.37(C-5)，78.24(OCH 2 -Ph)，67.74(HOC(CH3)2)，42.88(CH 2 -Ph)，30.46(CH 3 ).
4-羟基-3-羟异丙基-6-(4’-氯代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物7c)
使用如上例8方法，以4-羟基-6-(4’-氯代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4c)为反应物得化合物7c，油状液体，收率80.2％。
MS(EI) m/z：383.4[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16-7.33(m，9H，Ph-H)，6.23(s，1H，C5-H)，5.34(s，2H，OCH 2 -Ph)，3.82(s，2H，CH 2 -Ph)，1.68(s，6H，CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.63(C-4)，159.74(C-2)，156.26(C-6)，138.04(OCH2 Ph)，137.76(CH2Ph)，132.00，130.63，128.42，128.36，128.16，127.63(Carom)，108.83(C-3)，107.46(C-5)，78.23(OCH 2 -Ph)，67.79(HOC(CH3)2)，42.02(CH 2 -Ph)，30.47(CH 3 ).
4-羟基-3-羟异丙基-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物7d)
使用如上例8方法，以4-羟基-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4d)为反应物得化合物7d，油状液体，收率92.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.42(m，10H，Ph-H)，6.28(s，1H，C5-H)，5.37(s，2H，OCH 2 -Ph)，2.98-3.01(t，2H，CH2 CH 2 Ph)，2.84-2.88(t，2H，CH2 CH 2 Ph)，1.71(s，6H，CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.44(C-4)，159.69(C-2)，157.27(C-6)，142.11(OCH2 Ph)，138.01(CH2 Ph)，128.44，128.37，128.32，128.15，127.60，125.81(Carom)，108.62(C-3)，107.13(C-5)，78.21(OCH 2 -Ph)，67.77(HOC(CH3)2)，38.91(CH 2 CH2Ph)，35.02(CH2 CH 2 Ph)，30.52(CH 3 ).
4-羟基-3-羟异丙基-6-环己基甲基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物7f)
使用如上例8方法，以4-羟基-6-环己基甲基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4f)为反应物得化合物7f，油状液体，收率90.2％。
MS(EI)m/z：355.4[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26-7.41(m，5H，Ph-H)，6.24(s，1H，C5-H)，5.36(s，2H，OCH 2 -Ph)，2.40-2.41(d，2H，CH 2 Cyclohexyl)，0.90-1.70(m，17H，CH3，Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.10(C-4)，159.51(C-2)，157.34(C-6)，138.05(OCH2 Ph)，128.30，128.14，127.51(Carom)，108.26(C-3)，107.87(C-5)，78.22(OCH 2 -Ph)，67.64(HOC(CH3)2)，45.26，37.67，33.25，30.55，26.33(CH2Cyclohexyl)，26.33(CH 3 ).
4-羟基-3-羟异丙基-6-环己基乙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物7g)使用如上例8方法，以4-羟基-6-环己基乙基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4g)为反应物得化合物7g，油状液体，收率75.3％。
MS(EI)m/z：369.2[M]+，370.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29-7.42(m，5H，Ph-H)，6.27(s，1H，C5-H)，5.36(s，2H，OCH 2 -Ph)，2.54-2.58(m，2H，CH 2 CH2Cyclohexyl)，0.87-1.78(m，19H，CH3，CH2Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.30(C-4)，159.56(C-2)，158.86(C-6)，137.97(OCH2 Ph)，128.33，128.20，127.56(Carom)，108.15(C-3)，106.80(C-5)，78.28(OCH 2 -Ph)，67.68(HOC(CH3)2)，37.28，36.64，34.64，33.31，30.54，26.74(CH2CH2Cyclohexyl)，26.39(CH 3 ).
4-羟基-3-羟异丙基-6-噻吩甲基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物7h)
使用如上例8方法，以4-羟基-6-噻吩甲基-2-苄氧基-吡啶酮-3-羧酸乙酯(化合物4h)为反应物得化合物7h，油状液体，收率72.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.87-7.40(m，8H，Ph-H)，6.32(s，1H，C5-H)，5.39(s，2H，OCH 2 -Ph)，4.06(s，2H，CH 2 -Ph)，1.67(s，6H，CH 3 ).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.67(C-4)，159.84(C-2)，155.76(C-6)，141.59(OCH2 Ph)，137.79(CH2 Thienyl)，128.41，128.33，127.68，126.39，125.67，124.24(Carom)，108.96(C-3)，107.17(C-5)，78.22(OCH 2 -Ph)，68.06(HOC(CH3)2)，37.52(CH 2 -Thienyl)，30.52(CH 3 ).
实施例9：4-羟基-6-苄基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物8a)
4-羟基-3-羟异丙基-6-苄基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物7a)0.278g(0.8mmol)溶于30ml无水THF中，冰水冷却15min，加入0.1ml SOCl2，室温过夜。减压旋干THF后，加入二氯甲烷50ml，有机相饱和NaHCO3水洗，饱和NaCl水洗，无水NaSO4干燥，得油状产物8a。收率：86.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21-7.39(m，10H，Ph-H)，6.36(s，1H，C5-H)，6.10(br s，1H，OH)，5.43(m，1H，CH3C＝CH 2 )，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.04(s，1H，CH3C＝CH 2 )，3.93(s，2H，CH 2 -Ph)，2.04(s，3H，CH 3 C＝CH2).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：160.28(C-4)，160.27(C-2)，157.89(C-6)，139.46(CH3 C＝CH2)，138.69，137.95，129.28，128.40，128.27，127.80，127.47，126.26(Carom)，117.94(CH3C＝CH 2 )，108.79(C-3)，104.64(C-5)，67.51(OCH 2 -Ph)，44.22(CH 2 -Ph)，22.81(CH 3 C＝CH2).
4-羟基-6-(4’-氟代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物8b)
使用如上例9方法，以4-羟基-3-羟异丙基-6-(4’-氟代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮(化合物7b)为反应物得化合物8b，油状液体，收率82.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.93-7.38(m，9H，Ph-H)，6.35(s，1H，C5-H)，5.44(m，1H，CH3C＝CH 2 )，5.39(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.05(s，1H，CH3C＝CH 2 )，3.88(s，2H，CH 2 -Ph)，2.04(s，3H， CH 3 C＝CH2).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：162.80(C-4)，160.36(C-2)，157.62(C-6))，138.61(CH3 C＝CH2)，137.92，135.15，130.68，130.60，128.36，128.30，127.80，127.50(Carom)，118.05(CH3C＝CH 2 )，108.88(C-3)，104.57(C-5)，67.49(OCH 2 -Ph)，43.30(CH 2 -Ph)，22.81(CH 3 C＝CH2).
4-羟基-6-(4’-氯代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物8c)
使用如上例9方法，以4-羟基-3-羟异丙基-6-(4’-氯代苄基)-2-苄氧基-吡啶酮(化合物7c)为反应物得化合物8c，油状液体，收率90.3％。
MS(EI)m/z：366.3[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.37(m，9H，Ph-H)，6.35(s，1H，C5-H)，6.15(br s，1H，OH)，5.44(m，1H，CH3C＝CH 2 )，5.38(s，2H，OCH 2 -Ph))，5.05(s，1H，CH3C＝CH 2 )，3.87(s，2H，CH 2 -Ph)，2.04(s，3H，CH 3 C＝CH2).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：160.38(C-4)，160.32C-2)，157.24(C-6)，138.57(CH3 C＝CH2)，137.96，137.89，132.08，130.60，128.48，128.30，127.81，127.51(Carom)，118.08(CH3C＝CH 2 )， 108.95(C-3)，104.65(C-5)，67.50(OCH 2 -Ph)，43.46(CH 2 -Ph)，22.82(CH 3 C＝CH2).
4-羟基-6-苯乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物8d)
使用如上例9方法，以4-羟基-3-羟异丙基-6-苯乙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物7d)为反应物得化合物8d，油状液体，收率83.9％。
MS(EI)m/z：345.3[M]+，346.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.44(m，10H，Ph-H)，6.38(s，1H，C5-H)，6.17(br s，1H，OH)，5.42-5.44(m，3H，CH3C＝CH 2 ，OCH 2 -Ph)，5.06(s，1H，CH3C＝CH 2 )，2.99-3.03(m，2H，CH 2 CH2-Ph)，2.88-2.92(m，2H，CH2 CH 2 -Ph)，2.06(s，3H，CH 3 C＝CH2).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：160.37(C-4)，160.17(C-2)，158.27(C-6)，141.99(CH3 C＝CH2)，138.80(OCH2 Ph)，138.12(CH2 Ph)，128.50，128.38，128.35，127.82，127.53，125.90(Carom)，117.96(CH3C＝CH 2 )，108.76(C-3)，104.44(C-5)，67.52(OCH 2 -Ph)，39.46(CH 2 CH2-Ph)，35.17(CH2 CH 2 -Ph)，22.94(CH 3 C＝CH2).
4-羟基-6-环己基甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物8f)
使用如上例9方法，以4-羟基-3-羟异丙基-6-环己基甲基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物7f)为反应物得化合物8f，油状液体，收率81.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26-7.43(m，5H，Ph-H)，6.36(s，1H，C5-H)，5.41-5.43(m，3H，CH3C＝CH 2 ，OCH 2 -Ph)，5.06(s，1H，CH3C＝CH 2 ，2.45-2.46(m，2H，CH 2 Cyclohexyl)，2.06(s，3H， CH 3 C＝CH2)，0.86-1.68(m，11H，Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：160.16(C-4)，159.91(C-2)，158.33(C-6)，138.89(CH3 C＝CH2)，138.12(OCH2 Ph)，128.25，127.80，127.42(Carom)，117.80(CH3C＝CH 2 ，108.41(C-3)，105.10(C-5)，67.42(OCH 2 -Ph)，45.76，37.86，33.23，26.60，26.34(CH2Cyclohexyl)，22.93(CH 3 C＝CH2).
4-羟基-6-环己基乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物8g)
使用如上例9方法，以4-羟基-3-羟异丙基-6-环己基乙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物7g)为反应物得化合物8g，油状液体，收率83.7％。
MS(EI)m/z：351.3[M]+，352.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.43(m，5H，Ph-H)，6.39(s，1H，C5-H)，5.44(m，1H，CH3 C＝CH2)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.06(s，1H，CH3C＝CH 2 )，2.58-2.62(m，2H， CH 2 CH2Cyclohexyl)，2.06(s，3H，CH 3 C＝CH2)，1.24-1.93(m，13H，CH2Cyclohexyl).
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δppm 160.20(C-4)，160.08(C-2)，159.87(C-6)，138.89(CH3 C＝CH2)，138.09，128.25，127.82，127.43(Carom)，117.76(C＝CH 2 )，108.35(C-3)，103.99(C-5)，67.40(OCH 2 -Ph)，37.26，36.77，35.15，33.32，26.73，26.38(CH2CH2Cyclohexyl)，22.89(CH 3 C＝CH2).
4-羟基-6-噻吩甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物8h)
使用如上例9方法，以4-羟基-3-羟异丙基-6-噻吩甲基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物7h)为反应物得化合物8h，油状液体，收率81.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.88-7.42(m，8H，Ph-H，Thineyl-H)，6.44(s，1H，C5-H)，5.43(m，3H，CH3C＝CH 2 ，OCH 2 -Ph)，5.05(s，1H，CH3C＝CH 2 )，4.11(s，2H，CH 2 -Ph)，2.04(s，3H，CH 3 C＝CH2).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：160.47(C-4)，160.41(C-2)，156.75(C-6)，141.48(CH3 C＝CH2)，138.60，137.90，128.32，127.94，127.54，126.70，125.70，124.29(Carom)，118.08(CH3C＝CH 2 )，109.10(C-3)，104.38(C-5)，67.72(OCH 2 -Ph)，38.20(CH 2 -Ph)，22.83(CH 3 C＝CH2).
实施例10：4-(2’-甲基环己基氧)-6-苄基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物9a)
4-羟基-6-苄基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物8a)0.881g(2.662mmol)溶于30ml无水THF中，加入PPh31.4g(5.323mmol)，2-甲基环己醇0.7ml(5.323mmol)，室温搅拌10min后，滴加DIAD 1.1ml(5.323mmol)，溶液变成黄色，室温搅拌过夜后，旋干溶剂，产物减压柱分离，薄层层析大板进一步纯化，得化合物9a为无色液体。回收原料后收率：34.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.38(m，10H，Ph-H)，6.28(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.25-5.27(d，1H，CH3C＝CH 2 )，4.88(s，1H，CH3C＝CH 2 ，3.94(s，2H，CH 2 -Ph)，3.69-3.73(m，1H，H1’)，1.97-1.99(d，3H，CH 3 C＝CH2)，1.24-1.78(m，9H，Cyclohexyl)，0.92-0.93(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：163.29(C-4)，161.01(C-2)，157.02(C-6)，139.83(CH3 C＝CH2)，138.58(OCH2 Ph)，137.42(CH2 Ph)，129.21，128.34，128.17，127.63，127.17，126.18(Carom)，116.38(CH3C＝CH 2 )，112.03(C-3)，102.18(C-5)，81.73(C1’)，67.13(CH 2 -Ph)，44.61，37.71，35.73，33.34，30.80，25.13，24.45(Cyclohexyl，CH 2 -Ph)，23.27(CH 3 C＝CH2)，18.65(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氟代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物9b)
使用如上例10方法，以4-羟基-6-(4’-氟代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物8b)为反应物得化合物9b，油状液体，收率31.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.92-7.37(m，9H，Ph-H)，6.27(s，1H，C5-H)，5.40(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.26-5.28(d，1H，CH3C＝CH 2 )，4.89(s，1H，CH3C＝CH 2 )，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，3.70-3.75(m，1H，H1’)，1.97-1.99(d，3H，CH 3 C＝CH2)，1.05-1.75(m，9H，Cyclohexyl)，0.92-0.94(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：163.32(C-4)，161.02(C-2)，156.76(C-6)，138.54(CH3 C＝CH2)，137.35(OCH2 Ph)，135.49(CH2 Ph)，130.60，128.18，127.51，127.19(Carom)，116.43(CH3C＝CH 2 )，112.10(C-3)，102.04(C-5)，81.78(C1’)，67.11(OCH 2 -Ph)，43.67(CH 2 -Ph)，37.71，35.73，33.34，30.80，25.13，24.45(Cyclohexyl)，23.25(CH 3 C＝CH2)，18.67(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氯代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物9c) 使用如上例10方法，以4-羟基-6-(4’-氯代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物8c)为反应物得化合物9c，油状液体，收率33.5％。
MS(EI)m/z：461.4[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.36(m，9H，Ph-H)，6.28(s，1H，C5-H)，5.40(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.26-5.28(d，1H，CH3C＝CH 2 )，4.88(s，1H，CH3C＝CH 2 )，3.89(s，2H，CH 2 -Ph)，3.71-3.76(m，1H，H1’)，1.98(s，3H，CH 3 C＝CH2)，1.06-1.79(m，9H，Cyclohexyl)，0.92-0.94(d，3H，CH3 2).
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δppm 163.32(C-4)，160.99(C-2)，156.34(C-6)，138.28(CH3 C＝CH2)，137.31(OCH2 Ph)，131.95(CH2 Ph)，130.49，128.37，128.18，127.50，127.19(Carom)，116.44(CH3C＝CH 2 )，112.16(C-3)，102.08(C-5)，81.79(C1’)，67.12(OCH 2 -Ph)，43.73(CH 2 -Ph)，37.71，35.72，33.33，30.79，25.12，24.46(Cyclohexyl)，23.24(CH 3 C＝CH2)，18.67(CH3 2)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物9d)
使用如上例10方法，以4-羟基-6-苯乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物8d)为反应物得化合物9d，油状液体，收率54.1％。
MS(EI)m/z：441.5[M]+，442.5[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08-7.38(m，10H，Ph-H)，6.10(s，1H，C5-H)，5.36(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.19-5.21(m，1H，CH3C＝CH 2 )，4.82(m，1H，CH3C＝CH 2 )，3.59-3.64(m，1H，H1’)，2.91-2.94(m，2H， CH 2 CH2Ph)，2.81-2.85(m，2H，CH2 CH 2 Ph)，1.93(s，3H，CH 3 C＝CH2)，1.13-1.71(m，9H，Cyclohexyl)，0.85-0.86(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：163.05(C-4)，160.99(C-2)，157.40(C-6)，142.08(CH3 C＝CH2)，138.73(OCH2 Ph)，137.55(CH2CH2 Ph)，128.56，128.30，128.20，127.52，127.20，125.80(Carom)，116.35(CH3C＝CH 2 )，111.93(C-3)，102.02(C-5)，81.71(C1’)，67.11(CH 2 -Ph)，39.90，37.76，35.38，33.45，30.80，25.23，24.58(Cyclohexyl，CH 2 CH 2 -Ph)，23.35(CH 3 C＝CH2)，18.72(CH3 2)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-环己基甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物9f)
使用如上例10方法，以4-羟基-6-环己基甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物8f)为反应物得化合物9f，油状液体，收率28.8％。
MS(EI)m/z：433.2[M]+，434.5[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21-7.43(m，5H，Ph-H)，6.25(s，1H，C5-H)，5.42(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.26(s，1H，CH3C＝CH 2 )，4.89-4.91(m，1H，CH3C＝CH 2 )，3.77-3.83(m，1H，H1’)，2.45-2.47(d，2H， CH 2 Cyclohexyl)，2.00-2.07(m，1H，H1”)，1.81(s，3H，CH 3 C＝CH2)，1.08-1.81(m，19H，Cyclohexyl)，0.96-0.99(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：162.88(C-4)，160.79(C-2)，157.59(C-6)，138.76(CH3 C＝CH2)， 137.62(OCH2 Ph)，128.09，127.50，127.07(Carom)，116.23(CH3C＝CH 2 )，111.58(C-3)，102.56(C-5)，81.59(C1’)，66.97(OCH 2 -Ph)，46.19，37.97，37.77，33.31，33.24，30.85，26.62，26.34，25.16，24.52(Cyclohexyl，CH2Cyclohexyl)，23.33(CH 3 C＝CH2)，18.69(CH3 2’).
4-(2’-甲基环己基氧)-6-环己基乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物9g)使用如上例10方法，以4-羟基-6-环己基乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物8g)为反应物得化合物9g，油状液体，收率21.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.44(m，5H，Ph-H)，6.29(s，1H，C5-H)，5.41(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.26(s 1H，CH3C＝CH 2 )，4.89(m，1H，CH3C＝CH 2 )，3.78-3.83(m，1H，H1’)，2.59-2.63(t，2H， CH 2 CH2Cyclohexyl)，2.05-2.08(m，1H，H1”)，1.99(s，3H，CH 3 C＝CH2)，1.11-1.79(m，21H，Cyclohexyl，CH2Cyclohexy)，0.96-0.97(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：159.08(C-2)，138.70(CH3 C＝CH2)，137.57(OCH2 Ph)，128.10，127.54，127.09(Carom)，116.22(CH3C＝CH2)，111.60(C-3)，101.49(C-5)，81.63(C1’)，66.99(OCH 2 -Ph)，37.76，37.38，36.98，35.60，33.37，33.32，30.86，26.74，26.39，25.17，24.53(Cyclohexyl，CH2CH2Cyclohexyl)，23.29(CH 3 C＝CH2)，18.67(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-噻吩甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮的制备(化合物9h)使用如上例10方法，以4-羟基-6-噻吩甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物8h)为反应物得化合物9h，油状液体，收率29.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.87-7.42(m，8H，Ar-H)，6.36(s，1H，C5-H)，5.44(s，2H，OCH 2 -Ph)，5.26(s，1H，CH3C＝CH 2 )，4.88(s，1H，CH3C＝CH 2 )，4.13(s，2H，CH 2 -Thienyl)，3.72-3.77(m，1H，H1’)，1.98(s，3H，CH 3 C＝CH2)，1.06-2.03(m，9H，Cyclohexyl)，0.95-0.96(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：163.36(C-4)，161.11(C-2)，155.89(C-6)，141.91(CH3 C＝CH2)，138.48(OCH2 Ph)，137.29(CH2 Thienyl)，128.17，127.61，127.19，126.58，125.47，124.18(Carom)，116.44(CH3C＝CH 2 )，112.29(C-3)，101.78(C-5)，81.83(C1’)，67.31(OCH2-Ph)，38.59，37.69，33.34，30.80，25.13，24.46(Cyclohexyl)，23.22(CH 3 C＝CH2)，18.65(CH3 2’)
实施例11：4-(2’-甲基环己基氧)-6-苄基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮的制备(化合物10a)4-(2’-甲基环己基氧)-6-苄基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物9a)150mg(0.34mmol)溶于20ml二氯甲烷和10ml无水甲醇的混合液中，加入20mg10％Pd/C，使用氢化仪通入氢气，反应过夜，过滤，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1常压柱分离，得化合物10a为白色固体，收率：90.1％。
MS(ESI)m/z：340.22706[M+1]+，362.20912[M+Na]+，378.18291[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95-0.98(t，3H，CH3 2’)，1.05-1.92(m，9H，Cyclohexyl)，1.24-1.92(m，6H，HC(CH 3 ) 2)，3.46-3.54(m，1H，HC(CH3)2)，3.66-4.27(m，1H，H1’)，3.87(s，2H，CH 2 -Ph)， 5.72-5.73(d，1H，C5-H)，7.21-7.38(m，5H，Ph-H)，13.12(br s，1H，NH).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.12(C-2)，164.42(C-4)，137.24(C-6)，146.03，129.33，128.62，126.87(Carom)，117.38(C-3)，95.87(C-5)，81.72(C1’)，39.21(CH 2 -Ph)，37.78，33.31，31.31，25.08，24.41，24.03(Cyclohexyl)，20.28(CH(CH 3 ) 2 )，20.15(CH(CH 3 ) 2 )，18.71(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氟代苄基)-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮的制备(化合物10b)使用如上例11方法，4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氟代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物9b)为反应物得化合物10b，白色固体，收率95.9％。
MS(ESI)m/z：358.21759[M+1]+，380.19978[M+Na]+，396.17373[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.27(br s，1H，NH)，7.34-7.37(q，2H，Ph-H)，6.96-7.00(t，2H，Ph-H)，5.73(s，1H，C5-H)，3.84(s，2H，CH 2 -Ph)，3.69-3.73(m，1H，H1’)，3.44-3.55(m，1H，HC(CH3)2)，1.26-1.96(m，15H，Cyclohexyl，HC(CH 3 ) 2 )，0.98-1.00(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.18(C4”)，164.43(C-2)，163.09(C-4)，160.66(C-6)，145.85，133.05，130.84，115.47(Carom)，117.47(C-3)，95.81(C-5)，81.81(C1’)，38.39(CH 2 -Ph)，37.79，33.30，31.31，25.06，24.42，23.97(Cyclohexyl)，20.26(CH(CH 3 ) 2 )，20.11(CH(CH 3 ) 2 )，18.71(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氯代苄基)-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮的制备(化合物10c)使用如上例11方法，4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氯代苄基)-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物9c)为反应物得化合物10c，白色固体，收率85.0％。
MS(ESI)m/z：340.22699[M+1]+，362.20925[M+Na]+，378.18313[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28-7.37(m，4H，Ph-H)，5.72(s，1H，C5-H)，3.87(s，2H，CH 2 -Ph)，3.69-3.71(m，1H，H1’)，3.45-3.53(m，1H，HC(CH3)2)，1.24-1.95(m，15H，Cyclohexyl，HC C(CH 3 ) 2 )，0.96-0.99(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：165.97(C-2)，164.41(C-4)，145.81(C-6)，137.08，129.30，128.64，126.91(Carom)，117.43(C-3)，95.91(C-5)，81.73(C1’)，39.21(CH 2 -Ph)，37.76，33.31，31.29，25.07，24.40，23.99(Cyclohexyl)，20.29(CH(CH 3 ) 2 )，20.12(CH(CH 3 ) 2 )，18.71(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮的制备(化合物10d)使用如上例11方法，4-(2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物9d)为反应物得化合物10d，白色固体，收率97.1％。
MS(ESI)m/z：354.24287[M+1]+，376.22492[M+Na]+，392.19910[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.96-0.99(t，3H，CH3 2’)，1.05-1.92(m，17H，cyclohexyl，HC(CH 3 ) 2 )，2.91-2.77(m，2H，CH 2 -CH2-Ph)，3.04(t，2H，CH 2 -Ph)，3.58(m，1H，HC(CH3)2)，3.69(m，1H，H1’)，5.69-5.72(d，1H，C5-H)，7.36-7.14(m，5H，Ph-H)，13.61(s，1H，NH).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.60(C-2)，164.48(C-4)，146.47(C-6)，141.04，128.77，128.37，126.12(Carom)，117.31(C-3)，95.74(C-5)，81.76(C1’)，37.92，35.95(CH 2 CH 2 Ph)，35.56，33.50，31.36，25.25，24.62(Cyclohexyl)，24.11(HC(CH3)2)，20.43，20.27(HC(CH 3 ) 2 )，18.81(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-环己基甲基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮的制备(化合物10f)
使用如上例11方法，4-(2’-甲基环己基氧)-6-环己基甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物9f)为反应物得化合物10f，白色固体，收率88.6％。
MS(ESI)m/z：346.27392[M+1]+，368.25598[M+Na]+，384.23005[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.97(br s，1H，NH)，5，72(s，1H，C5-H)，3.76-3.80(m，1H，H1’)，3.41-3.48(m，1H，HC(CH3)2)，2.37-2.39(d，2H，CH 2 Cyclohexyl)，2.02-2.04(m，1H，H1”)，1.18-1.83(m，25H，2Cyclohexyl，HC(CH 3 ) 2 )，1.01-1.03(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.13(C-2)，164.04(C-4)，146.18(C-6)，116.96(C-3)，96.04(C-5)，81.72(C1’)，41.36(CH 2 Cyclohexyl)，37.91，37.36，33.39，33.01，32.92，31.41，26.39，26.01，25.15，24.53，23.92(2Cyclohexyl，HC(CH 3 ) 2 )，20.29，20.13(HC(CH 3 ) 2 )，18.76(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-环己基乙基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮的制备(化合物10g)
使用如上例11方法，4-(2’-甲基环己基氧)-6-环己基乙基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物9g)为反应物得化合物10g，白色固体，收率75.8％。
MS(ESI) m/z：360.28961[M+1]+，382.27176[M+Na]+，398.24556[M+k]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.90(s，1H，NH)，5，76(s，1H，C5-H)，3.76-3.81(m，1H，H1)，3.43-3.50(m，1H，HC(CH3)2)，2.50-2.54(t，2H，CH2CH2Cyclohexyl)，2.03-2.04(m，1H，H1”)，1.18-1.84(m，27H，2Cyclohexyl，HC(CH 2 ) 2 )，1.01-1.02(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：166.15(C-2)，164.41(C-4)，147.95(C-6)，116.89(C-3)，94.84(C-5)，81.63(C1’)，37.89，37.50(CH 2 CH 2 Cyclohexyl)，36.52，33.43，33.09，33.03，31.38，31.02，26.63，26.30，25.18，24.55，23.93(2Cyclohexyl，HC(CH 3 ) 2 )，20.29，20.13(HC(CH 3 ) 2 )，18.76(CH3 2’)
4-(2’-甲基环己基氧)-6-噻吩甲基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮的制备(化合物10h)
使用如上例11方法，4-(2’-甲基环己基氧)-6-噻吩甲基-3-烯异丙基-2-苄氧基-吡啶酮(化合物9h)为反应物得化合物10h，白色固体，收率70.1％。
MS(ESI)m/z：344.167[M91+1]+，366.20971[M+Na]+，388.19196[M+k]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.31(q，1H，Thienyl-H)，7.05-7.06(t，1H，Thienyl-H)，6.93-6.96(q，1H，Thienyl-H)，5.85(s，1H，C5-H)，4.11(s，2H，CH 2 -Thienyl)，3.71-3.74(m，1H，H1’)，3.43-3.51(m，1H，HC(CH3)2)，1.25-2.00(m，15H，Cyclohexyl，HC(CH 3 ) 2 )，0.94-0.96(d，3H，CH3 2’).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：163.95(C-2)，146.38(C-4)，145.03(C-6)，138.50，137.40，127.20， 124.94(Carom)，116.77(C-3)，95.81(C-5)，81.81(C1’)，37.66(CH 2 -Thienyl)，33.27，31.27，29.69，24.38，23.99，22.80，(Cyclohexyl)，20.26(CH(CH 3 ) 2 )，20.10(CH(CH 3 ) 2 )，18.61(CH3 2’)
实施例12对所合成的化合物进行HIV-1逆转录酶的生物活性评价
一实验原理
1.逆转录酶：
逆转录酶是以单链RNA为模板，合成双链DNA的DNA聚合酶。是多功能酶，拥有分别以RNA或DNA为模板合成聚合酶及核糖核酸酶H活性。
2.核苷酸微孔板共价键交联
固相杂交是将参加反应的一条核酸固定在固相支持物上，另一条核酸反应链游离在溶液中。本实验将作为引物的oligo(dT)15的5’端磷酸化后与NUNC公司的96孔氨基板的表面发生共价交联，从而使反应在固相支持物上进行。
CovaLinkTM NH：是一种在聚苯乙烯的表面附有NH2基团的微孔板。在微孔表面大约含有1014个NH2基团/cm2，蛋白质和多肽可以通过C端或N端结合到微孔板上，核苷酸的5’端磷酸化后可以结合到微孔板表面上，使得整个反应在固相支持物上进行。
3.反应原理：
以oligo(dT)15为引物，poly A(mRNA 3’端聚腺苷酸)为模板，dTTP和生物素标记的dUTP为底物，在逆转录酶的作用下，掺入合成DNA。生物素标记的dUTP和碱性磷脂酶(ALP)标记的链亲合素(SA)特异性结合，而与链亲和素共轭的碱性磷脂酶与PNPP能发生显色反应，在405nm可根据吸光度的大小，判定逆转录酶的反应活性。
二材料与方法
2.1材料与仪器
HIV-1逆转录酶HIV-1RT为基因工程重组酶；AMV逆转录酶(AMV-RT)由SIGMA公司提供；膦甲酸钠(PFA，由江苏正大天晴制药有限公司生产，批号：0406012)；奈韦拉平(NVP，上海迪赛诺制药有限公司，批号：DH027-4-0409016)。Oligo(dT)15(5’末端磷酸化的寡聚胸苷，由大连宝生物工程有限公司合成)；96孔酶标板(CovaLinkNH，丹麦NUNC公司)；biotin-11-dUTP(生物素标记的三磷酸脱氧尿苷，上海申友)，其它试剂均为进口试剂。酶标仪(Bio-Rad，BenchmarkPlus，USA)。
2.2实验方法
2.2.1Oligo(dT)15包被板的制备
将Oligo(dT)15溶于100mM的1-甲基-咪唑的盐酸缓冲液中(pH 7.4)，加入96孔酶标板中，与水溶性碳化二亚胺混匀，于50℃水浴中反应4小时，反应结束后用洗液(50mmol/L Tris-HCl，pH 7.5)洗三遍，除去未结合的Oligo(dT)15，将包被后的96孔板置4℃保存。
2.2.2HIV-1RT活性检测
反应系统总体积为100ul，含50mmol/L Tris-HCl，pH8.3，3mmol/L MgCl2，75mmol/LKCl，5mmol/L DTT，0.13mg/ml BSA(小牛血清白蛋白)，10ug/ml poly(A)，0.75μMbiotin-11-dUTP，1.5μM dTTP及适量酶，37℃水浴1小时，用洗液(50mmol/L Tris-HCl，pH 7.5，0.15mol/L NaCl，0.05mmol/L MgCl2，0.02％Tween20)洗三次，除去未结合的游离底物；每孔加入100ul 1％BSA，室温封闭30分钟，阻止生物素与链亲和素蛋白的非特异性结合，洗板；每孔加入50μl的SA-ALP稀释液(100ng/ml)，37℃水浴1小时，洗板；每孔加入50μl PNPP(1mg/ml，pH＝9.5)，37℃水浴30分钟；每孔加入0.5mol/L的NaOH终止反应，酶标仪测定405nm波长处A值，以确定HIV-1RT的活性；同时设置不加酶的阴性对照，计算实验孔A值/阴性孔A值(P/N值)。
三实验结果(见表1)
由上表实验结果可看出，C3位为异丙基时活性比C3位为酯基普遍要好；C4位为2’-甲基环己基氧基(mixture)时活性比其他的14个取代要好，且进一步得到单一构型的2’-甲基环己基氧基(trans)时活性大大降低，2’-甲基环己基氧基(cis)的活性会更好。C6位改变8个取代基，发现为苯乙基时活性更好。在所得的三个系列化合物中，化合物16的8个活性普遍较好。经过三个位点的构效优化，得到活性最好的化合物16d。在上述化合物中，化合物16a、16b、16c、16d、16f、16g、16h这七个化合物的活性比奈韦拉平(NVP)高出5-200倍。可深入研究此类化合物的构效关系，以便合成出活性更高的抗HIV-1逆转录酶的化合物。
Claims (4)
1.通式I化合物
其中，R1为COOEt，i-Pr，CH2OH，H，Br，I；
R2为环戊基，环庚基，环己基甲基，环己基乙基；
R3为PhCH2，p-F-PhCH2，p-Cl-PhCH2，PhCH2CH2，环己基，环己基甲基，环己基乙基，噻吩甲基。
2.化合物，其特征如下：
4-(环己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环己基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环庚基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环戊基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环己基乙基氧-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(2’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(trans-2'-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(2’-氯环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(3'-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(4’-甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(2’，6’-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(3’，5'-二甲基环己基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(2’-甲基环己基氧)-6-苄基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氟代苄基)-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2’-甲基环己基氧)-6-(4’-氯代苄基)-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2'-甲基环己基氧)-6-苯乙基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2'-甲基环己基氧)-6-环己基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2'-甲基环己基氧)-6-环己基甲基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2’-甲基环己基氧)-6-环己基乙基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2'-甲基环己基氧)-6-噻吩甲基-3-异丙基-2(1H)-吡啶酮，4-(环己基甲基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环己基氧-6苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环庚基氧-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环戊基氧-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-环己基乙基氧-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(2’-甲基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(trans-2’-甲基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(2’-氯环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(3’-甲基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(4’-甲基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(2’，6’-二甲基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(3’，5’-二甲基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(环己基丙基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(3’，3’，5’-三甲基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯，4-(4’-叔丁基环己基氧)-6-苄基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯。
3.如权利要求2所述化合物的制备方法：
4.如权利要求1或2所述化合物在制备抗HIV药物中的应用。
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