CN105503762B - 一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑氨基四氮唑类化合物的制备方法：将式(II)所示的双取代硒脲、式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A加入溶剂B中，‑10‑80℃温度下搅拌进行环化反应，反应完毕后，反应液经后处理制得(I)所示的5‑氨基四氮唑类化合物。与现有方法相比，本发明采用了绿色试剂离子液体负载的二醋酸碘苯，避免了重金属的使用，操作简便，反应收率高。

Description

一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法，属于有机合成领域。
二、背景技术
四氮唑类化合物是含有四个氮原子的五元杂环化合物，含氮量高，具有良好的稳定性。四唑环可作为羧基的生物电子等排体，在改善化合物的生物活性及药代动力学方面起着重要作用。氨基四氮唑类化合物作为一类重要的中间体，被广泛应用于药物的合成，因此5-氨基四氮唑骨架的合成是一个非常有活力的研究方向。
许多氨基四氮唑类衍生物具有诸如抗过敏、抗病毒、抗炎、抗肿瘤等生物活性。典型的例子如德国拜耳公司开发的抗HIV药物3'-(5-氨基-1,2,3,4-四唑-1-基)-3'-脱氧胸腺嘧啶核苷及其衍生物(Habich,D.Synthesis,1992,4,358-360)。
很多文献报道了氨基四氮唑类衍生物的合成方法，如1953年Finnegan等人以氨基胍为原料经重氮化、环合反应制备了氨基四氮唑类化合物，该工艺步骤繁琐，反应条件要求严格；1980年Tsuge等人以TMSA为环化试剂，将碳二亚胺置于苯与甲醇的混合溶剂中回流，可较高收率的合成氨基四氮唑，但溶剂苯毒性较大。还有很多其他的方法，但大部分方法的反应条件都比较苛刻，使用重金属试剂或有毒试剂，并且反应时间较长。因此，有必要开发一条反应时间短，选择性好，环境友好的新颖合成路线。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种简便高效制备5-氨基四氮唑类化合物的新方法。本发明提出了一种高效合成5-氨基四氮唑类化合物的新方法，本发明使用到的离子液体负载的二醋酸碘苯([dibmim]+[PF6]–)催化剂比较温和，对环境无污染，产物收率高。
本发明合成路线如下：
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：
将式(II)所示的双取代硒脲、式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A加入溶剂B中，-10-80℃温度下搅拌进行环化反应，TLC跟踪检测，反应完毕后，反应液经后处理制得(I)所示的5-氨基四氮唑类化合物；
所述的式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A与式(II)所示的双取代硒脲的投料物质的量比为0.8～2.0:1～4:1～5:1；所述的碱A为NaH、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3或三乙胺(简称Et3N)；所述的溶剂B为有机溶剂与水的混合溶剂，所述的有机溶剂为乙醚、二甲基亚砜、甲苯、二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或四氢呋喃，优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、丙酮或二氧六环，最优选N,N-二甲基甲酰胺；
其中R1为氢、Cl-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苄基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上有1-3个取代基，每个取代基各自独立为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、Cl或Br；
R2为苄基、萘基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上有1-3个取代基，每个取代基各自独立为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、Cl或Br。
R1、R2可以为相同或不同的基团。
式(III)中，OAc为乙酰氧基CH3COO-的简写。本领域技术人员公知。
进一步，所述R1优选为H、正丁基、环己基、苯基、苄基、邻乙基苯基、对氯苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基或对氟苯基；
所述R2优选为苯基、苄基、萘基、邻乙基苯基、对氯苯基、对氟苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
所述溶剂B为有机溶剂与水的混合溶剂，其中有机溶剂的体积用量以式(II)所示的双取代硒脲的物质的量计为5～30mL/mmol，优选为8～15mL/mmol；水的体积用量以式(II)所示的双取代硒脲的物质的量计为0.1～5mL/mmol，优选为0.5～1.5mL/mmol。
本发明所述的催化剂式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯可按以下方法制备得到，该方法已在文献Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44,952.中公开：
(1)：N-甲基咪唑和对碘苄溴按物质的量之比为1:0.5～0.6混合，在乙腈溶剂中回流反应，反应结束后减压蒸馏回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯析出白色固体，过滤，滤饼干燥得到1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴盐；
(2)：1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴盐、六氟磷酸钾按物质的量之比为1：1.3～1.4混合，在丙酮溶剂中回流反应，反应结束后，过滤，滤液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后浓缩，浓缩液中加入乙醇析出白色固体，过滤、滤饼干燥制得1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐；
(3)：乙酸酐加热至45℃，缓慢滴加质量分数30％的双氧水，控制温度在40-50℃，滴加完毕后继续反应2～3小时后冷却至0～5℃，然后加入1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐，室温下搅拌反应8～12小时，析出白色固体，过滤，滤饼干燥制得式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯，所述1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐、乙酸酐、双氧水中的H2O2的物质的量之比为1：6～8：2～2.5。
本发明所用原料式(II)所示的双取代硒脲均为文献已公开的化合物。
本发明所述的5-氨基四氮唑类化合物的制备方法中，所述的碱A优选为NaOH、Na2CO3或NaH；
所述的溶剂B为有机溶剂与水的混合溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂；
所述式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A与式(II)所示的双取代硒脲的投料物质的量比优选为1～1.2:2～3.5:1～2.5:1，更优选 1～1.2:2～3:1～2:1。
本发明所述的反应温度为-10～80℃，优选为10-40℃。
本发明所述反应采用TLC跟踪检测至反应结束，反应时间通常为0.1-4h，优选为0.2-0.5h。
本发明方法的反应液经后处理步骤为：反应结束后，反应液过滤，除去固体，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥浓缩后经柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂制得式(I)所示的5-氨基四氮唑类化合物。
本发明所指的碱A及溶剂B，都是指通常意义上的试剂与溶剂，这里的A和B并无特别的含义，只是为了在表达时容易区分而加上的代号。
本发明所得化合物的结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS等方法表征并得以确认。
本发明采用了绿色试剂离子液体负载的二醋酸碘苯，避免了重金属的使用，操作简便，反应条件温和，产品收率高，符合绿色化学的要求。
四、具体实施方式
下面以具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯可按以下方法制备得到：
第一步：100mL单口反应瓶中加入5.74g N-甲基咪唑(70mmol)，30mL乙腈，11.5g对碘苄溴(38.85mmol)，升温至回流，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，加入乙酸乙酯析出白色固体，过滤、滤饼干燥得到1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴盐12g(收率82％)。
第二步：100mL单口反应瓶中加入12g 1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴盐(32mmol)，8.28g六氟磷酸钾(45mmol)，50ml丙酮，回流反应，反应结束后，过滤，滤液加水(15mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩液加入乙醇析出白色固体，过滤、滤饼干燥得到1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐12.8g(收率90％)。
第三步：100mL两口烧瓶中加入17mL乙酸酐，加热至45℃，缓慢滴加7mL双氧水(30wt％)，控温40-50℃，滴加完毕后继续反应2小时，冷却至0℃，分批加入12.8g 1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐(29mmol)，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤饼干燥得式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯13.7g(收率84％)。
实施例1
向50mL单口瓶中加入1,3-二苯基硒脲(275mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(674mg，1.2mmol)和叠氮化钠(195mg，3mmol)，加入DMF(10mL)和H2O(1mL)，再加入NaOH(80mg，2mmol)，25℃搅拌0.2h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ia，产量0.225g，收率95％(文献76％：New Journal of Chemistry,2013,37(2),488-493)。
熔点：158-160℃(文献158-159℃)；IR(KBr)νmax 3433,1612,1571,1496,1454,1090,746cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.58(m,3H),7.53-7.51(m,4H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.42(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.5,138.0,132.7,130.4,130.3,129.2,124.7,123.4,118.2；MS(ESI)m/z 260[M+Na]+.
实施例2
向50mL单口瓶中加入1,3-二邻乙基苯基硒脲(331mg，1mmol)，离子液体负 载的二醋酸碘苯(450mg，0.8mmol)和叠氮化钠(260mg，4mmol)，加入二甲基亚砜(15mL)和H2O(2mL)，再加入Cs2CO3(326mg，1mmol)，50℃搅拌1h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ib，产量0.152g，收率52％。
熔点：109-111℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.52(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.44(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.31(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.27(td,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.05(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.94(s,1H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.37(q,J＝7.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)152.7,142.3,135.4,131.8,131.7,130.6,130.2,128.5,127.6,127.2,127.0,124.1,119.6,24.3,24.1,14.8,13.5.
实施例3
向50mL单口瓶中加入1,3-二对氯苯基硒脲(344mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(843mg，1.5mmol)和叠氮化钠(130mg，2mmol)，加入甲苯(30mL)和H2O(0.1mL)，再加入KOH(140mg，2.5mmol)，80℃搅拌0.1h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ic，产量0.217g，收率71％。
熔点：194-195℃；IR(KBr)νmax 3271,2920,1610,1570,1491,1410,1090,820； 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),7.72(s,4H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.8,138.3,134.5,131.4,129.6,128.3,128.3,127.4,127.4,125.5,125.5,119.5,119.5；ESI-HRMS:m/zcalcd for C13H8Cl2N5[M-H]-:304.0162；found:304.0172.
实施例4
向50mL单口瓶中加入1,3-二间甲苯基硒脲(303mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(787mg，1.4mmol)和叠氮化钠(65mg，1.0mmol)，加入乙腈(20mL)和H2O(2.3mL)，再加入NaHCO3(420mg，5mmol)，0℃搅拌3h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Id，产量0.130g，收率49％。
熔点：141-142℃；IR(KBr)νmax 3299,2962,1625,1598,1582,1538,1488,1462,1087,784cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.33(m,3H),7.29-7.24(m,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(s,1H),2.52(s,3H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.5,140.9,139.2,137.9,132.5,131.1,130.0,129.0,125.3,124.1,121.5,118.7,115.3,21.5,21.4；ESI-HRMS:m/z calcd for C15H16N5[M+H]+:266.1400；found:266.1393.
实施例5
向50mL单口瓶中加入1,3-二对甲氧基苯基硒脲(335mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(731mg，1.3mmol)和叠氮化钠(228mg，3.5mmol)，加入DMF(15mL)和H2O(0.5mL)，再加入Na2CO3(265mg，2.5mmol)，15℃搅拌0.5h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ie，产量0.258g，收率87％(文献70％：Advanced Synthesis&Catalysis,2012,354,2757-2770)。
熔点158-160℃(文献153-154℃)；IR(KBr)νmax 3263,3101,2958,1614,1579,1509,1445,1254,1236,1032,838cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.40(m,4H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.15(s,1H),3.89(s,3H),3.79(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.8,155.7,152.2,131.1,126.6,124.9,120.1,115.4,114.4,55.8,55.6；ESI-HRMS:m/z calcd for C15H16N5O2[M+H]+:298.1299；found:298.1293.
实施例6
向50mL单口瓶中加入1,3-二均三甲基苯基硒脲(359mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(1124mg，2mmol)和叠氮化钠(195mg，3mmol)，加入N,N-二甲基乙酰胺(20mL)和H2O(1.8mL)，再加入LiOH(72mg，3mmol)，-10℃搅拌4h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物If，产量0.199g，收率62％。
熔点183-186℃；IR(KBr)νmax 3311,2921,1613,1581,1499,1097,864cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(s,2H),6.88(s,2H),5.22(s,1H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),2.16(s,6H),2.10(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.7,141.2,137.2,136.3,135.0,131.4,129.7,129.2,127.4,21.3,21.0,18.3,17.5；ESI-HRMS:m/z calcd for C19H24N5[M+H]+:322.2026；found:322.2018.
实施例7
向50mL单口瓶中加入1,3-二苄基硒脲(303mg，1mmol)，离子液体负载的二 醋酸碘苯(618mg，1.1mmol)和叠氮化钠(163mg，2.5mmol)，加入DMSO(5mL)和H2O(0.3mL)，再加入Et3N(404mg，4mmol)，5℃搅拌3h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ig，产量0.172g，收率65％。
熔点：170-171℃(文献170-171℃)；IR(KBr)νmax 3265,3117,3030,2959,2927,1617,1496,1454,1413,1380,1356,1336,1278,1243,1108,1081,1057,1029,757,732,700cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.27-7.21(m,5H),7.19-7.15(m,3H),5.38(s,2H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.2,138.6,134.7,128.5,128.0,127.8,127.2,126.9,126.8,47.6,46.7.
实施例8
向50mL单口瓶中加入1-正丁基-3-苯基硒脲(255mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(562mg，1mmol)和叠氮化钠(130mg，2mmol)，加入DMF(15mL)和H2O(1.5mL)，再加入Na2CO3(106mg，1mmol)，40℃搅拌0.3h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ih，产量0.195g，收率90％(文献78％：Tetrahedron Letters,2013,54(1),101-105)。
熔点：96-99℃；IR(KBr)νmax 3383,3218,2956,1607,1499,1456,1086,769cm-1； 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.43(m,5H),4.53(s,1H),3.48-3.43(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.41-1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.7,133.3,130.1,129.6,123.8,44.5,31.8,20.0,13.8.
实施例9
向50mL单口瓶中加入1-环己基-3-苯基硒脲(281mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(618mg，1.1mmol)和叠氮化钠(163mg，2.5mmol)，加入DMF(8mL)和H2O(0.8mL)，再加入Na2CO3(159mg，1.5mmol)，10℃搅拌0.5h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ii，产量0.223g，收率92％(文献80％：Tetrahedron Letters,2013,54(1),101-105)。
熔点118-119℃(文献121-122℃)；IR(KBr)νmax 3232,2928,1596,1512,1450,1095,765cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.50(m,3H),7.47-7.45(m,2H),4.28(d,J＝7.2Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),2.14-2.11(dd,J＝12.4,3.2Hz,2H),1.76-1.71(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.45-1.34(m,2H),1.27-1.13(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.8,133.4,130.1,129.5,123.8,53.6,33.4,25.6,24.8.
实施例10
向50mL单口瓶中加入1-苯基-3-萘基硒脲(325mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(1012mg，1.8mmol)和叠氮化钠(208mg，3.2mmol)，加入丙酮(28mL)和H2O(5.0mL)，再加入KOH(112mg，2mmol)，-5℃搅拌2.5h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ij，产量0.158g，收率55％。
熔点：199-120℃；IR(KBr)νmax 3249,3117,3085,3030,2920,2843,1658,1613,1574,1552,1530,1500,1470,1415,1384,1246,1083,771,755cm-1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.59(m,4H),7.31-7.26(m,3H),7.00-6.96(m,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.3,139.4,133.7,131.0,129.0,128.5,128.3,127.9,126.9,126.4,125.7,121.9,121.3,117.9；ESI-HRMS:m/z calcd for C17H13N5Na[M+H]+:310.1057；found:310.1063.
实施例11
向50mL单口瓶中加入1-苯基硒脲(199mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(562mg，1mmol)和叠氮化钠(182mg，2.8mmol)，加入DMF(12mL)和H2O(1.2mL)，再加入60％NaH(80mg，2mmol)，30℃搅拌0.4h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Ik，产量0.122g，收率76％(文献71％：Journal of Organic Chemistry,2012,77(8),3716-3723)。
熔点：165-166℃(文献163-165℃)；IR(KBr)νmax 3413,3324,3162,1632,1597,1571,1505,1456,1327,1127,1067,1017,772,756cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.52(m,5H),6.89(br s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.6,133.2,129.6,129.0,123.8；ESI-MS m/z calc.161.07,found 162.1(M+1)+.
实施例12
向50mL单口瓶中加入1,3-二对氟苯基硒脲(311mg，1mmol)，离子液体负载的二醋酸碘苯(899mg，1.6mmol)和叠氮化钠(247mg，3.8mmol)，加入二氧六环 (25mL)和H2O(3mL)，再加入K2CO3(345mg，2.5mmol)，65℃搅拌2h。TLC监测反应结束后，过滤，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1)。收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得到白色目标产物Il，产量0.183g，收率67％。
熔点：175-178℃；IR(KBr)νmax 3270,3064,1618,1578,1516,1240,823cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.65-7.62(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.18-7.14(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3(d,1JCF＝245Hz),157.2(d,1JCF＝237Hz),152.3,135.8,129.0,128.2(d,3JCF＝8Hz),119.9,116.5(d,2JCF＝23Hz),115.0(d,2JCF＝22Hz)；ESI-HRMS:m/z calcd for C13H10F2N5[M+H]+:274.0899；found:274.2730。

Claims (10)

1.一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：
将式(II)所示的双取代硒脲、式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A加入溶剂B中，-10-80℃温度下搅拌进行环化反应，TLC跟踪检测，反应完毕后，反应液经后处理制得(I)所示的5-氨基四氮唑类化合物；
式(I)和式(II)中，R1为氢、Cl-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苄基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上有1-3个取代基，每个取代基各自独立为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、Cl或Br；
R2为苄基、萘基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上有1-3个取代基，每个取代基各自独立为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、F、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯、叠氮化钠、碱A与式(II)所示的双取代硒脲的投料物质的量比为0.8～2.0:1～4:1～5:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱A为NaH、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂B为有机溶剂与水的混合溶剂，所述的有机溶剂为乙醚、二甲基亚砜、甲苯、二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1为H、正丁基、环己基、苯基、苄基、邻乙基苯基、对氯苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基或对氟苯基；
所述R2为苯基、苄基、萘基、邻乙基苯基、对氯苯基、对氟苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂B为有机溶剂与水的混合溶剂，其中有机溶剂的体积用量以式(II)所示的双取代硒脲的物质的量计为5～30mL/mmol；水的体积用量以式(II)所示的双取代硒脲的物质的量计为0.1～5mL/mmol。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液后处理步骤为：反应结束后，反应液过滤，除去固体，将滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分层，所得水层用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥浓缩后经柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂制得式(I)所示的5-氨基四氮唑类化合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯按以下方法制备得到：
(1)：N-甲基咪唑和对碘苄溴按物质的量之比为1:0.5～0.6混合，在乙腈溶剂中回流反应，反应结束后减压蒸馏回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯析出白色固体，过滤，滤饼干燥得到1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴盐；
(2)：1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑溴盐、六氟磷酸钾按物质的量之比为1：1.3～1.4混合，在丙酮溶剂中回流反应，反应结束后，过滤，滤液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后浓缩，浓缩液中加入乙醇析出白色固体，过滤、滤饼干燥制得1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐；
(3)：乙酸酐加热至45℃，缓慢滴加质量分数30％的双氧水，控制温度在40-50℃，滴加完毕后继续反应2～3小时后冷却至0～5℃，然后加入1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐，室温下搅拌反应8～12小时，析出白色固体，过滤，滤饼干燥制得式(III)所示的离子液体负载的二醋酸碘苯，所述1-甲基-3-(4-碘苯甲基)咪唑六氟磷酸盐、乙酸酐、双氧水中的H2O2的物质的量之比为1：6～8：2～2.5。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱A为NaOH、Na2CO3或NaH。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应的温度为10-40℃。
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