CN106279038A - 一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,硝酸奥昔康唑原料药的合成方法是以2,4,2’‑三氯苯乙酮为原料,与咪唑反应得到2’‑咪唑基‑2,4‑二氯苯乙酮,与盐酸羟胺在碱作用下反应得到肟化产品2’‑咪唑基‑2,4‑二氯苯乙酮肟,再与2,4‑二氯氯苄在碱作用下反应得到游离碱奥昔康唑,后与硝酸成盐得到硝酸奥昔康唑。按本发明方法合成的硝酸奥昔康唑原料药品质好,纯度高,成本低,适于推广。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,特别地,涉及一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法。
背景技术
硝酸奥昔康唑为咪唑类广谱抗真菌药,具有强力且快速的抗真菌作用,特别是对红发癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑于1983年首次在瑞士上市应用于临床,随后其外用乳膏剂、洗剂在美国、英国、日本等多国上市。
硝酸奥昔康唑抑制真菌的生长与阻止麦角固醇的合成有关:麦角固醇是真菌细胞膜的主要组成成分,对细胞膜的流动性、不对称性、完整性等都有重要影响;硝酸奥昔康唑通过抑制P-450DM而抑制麦角固醇的合成,导致真菌细胞膜结构和功能的破坏,从而发挥抗菌、杀菌作用。近年来,硝酸奥昔康唑以其高效、广谱的抗真菌活性得到广泛研究与应用。
但是,目前硝酸奥昔康唑的合成工艺较为复杂,成本较高,且所合成的硝酸奥昔康唑品质较低,纯度不高。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,按本发明方法合成的硝酸奥昔康唑原料药品质好,纯度高,成本低,适于推广。
本发明的具体技术方案为:一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将8-12份的2’,2,4-三氯苯乙酮与27-30份的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的反应釜中,依次加入28-32份的二氯甲烷和9-10份的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在0℃以下温度条件,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌14-18h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥46-50h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在反应釜中,依次加入1份步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.3-0.5份盐酸羟胺、3-5份甲醇,然后分批加入0.6-0.7份的氢氧化钾,加完后回流反应0.5-1.5h,冷却至室温,加入浓度为4-6wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,70-80℃真空干燥3-5h,用4.8份的乙二醇单甲醚重结晶,70-80℃真空干燥2-4h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在反应釜中,依次加入1份步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4份丙酮、0.15-0.25份氢氧化钾,室温搅拌1.5-2.5h,然后加入0.7-0.8份2,4-二氯氯苄,38-42℃反应3.5-4.5h,冷却至室温,倒入另一反应釜水中,加入7-8份浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3-3.4份乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1份步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2份乙醇投入罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.4-0.6h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度55-65℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥3.5-4.5小时,用60-100目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
上述份数均为重量份。
本品的制备工艺路线是以2,4,2’-三氯苯乙酮为原料,与咪唑反应得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮,与盐酸羟胺在碱作用下反应得到肟化产品2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟,再与2,4-二氯氯苄在碱作用下反应得到游离碱奥昔康唑,后与硝酸成盐得到硝酸奥昔康唑。
作为优选,步骤(1)的具体过程为:将10份的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5份的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的反应釜中,依次加入30份的二氯甲烷和9.18份的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-2℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌16h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥48h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
作为优选,步骤(2)的具体过程为:在反应釜中,依次加入1份步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4份盐酸羟胺、4份甲醇,然后分批加入0.66份的氢氧化钾,加完后回流反应1h,冷却至室温,加入浓度为5wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,75℃真空干燥4h,用4.8份的乙二醇单甲醚重结晶,75℃真空干燥3h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%.
作为优选,步骤(3)的具体过程为:在反应釜中,依次加入1份步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4份丙酮、0.19份氢氧化钾,室温搅拌2h,然后加入0.75份2,4-二氯氯苄40℃反应4h,冷却至室温,倒入另一反应釜水中,加入7.5份浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3.2份乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
作为优选,步骤(4)的具体过程为:将1份步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2份乙醇投入罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.5h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度60℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥4小时,用80目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:按本发明方法合成的硝酸奥昔康唑原料药品质好,纯度高,成本低,适于推广。
具体实施方式
以下对本发明的实施例进行详细说明,但是本发明可以根据权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的50L反应釜中,依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-2℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌16h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥48h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在200L反应釜中,依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇,然后分批加入0.66kg的氢氧化钾,加完后回流反应1h,冷却至室温,加入浓度为5wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,75℃真空干燥4h,用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶,75℃真空干燥3h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在50L反应釜中,依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾,室温搅拌2h,然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄,40℃反应4h,冷却至室温,倒入另一200L反应釜水中,加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3.2kg乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.5h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度60℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥4小时,用80目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例2
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将8kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与27kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的50L反应釜中,依次加入28kg的二氯甲烷和9kg的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-1℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌14h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥46h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在200L反应釜中,依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.3kg盐酸羟胺、3kg甲醇,然后分批加入0.6kg的氢氧化钾,加完后回流反应0.5h,冷却至室温,加入浓度为4wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,70℃真空干燥5h,用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶,70℃真空干燥4h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在50L反应釜中,依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.15kg氢氧化钾,室温搅拌1.5h,然后加入0.7kg2,4-二氯氯苄,38℃反应4.5h,冷却至室温,倒入另一200L反应釜水中,加入7kg浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3kg乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.4h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度55℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥4.5小时,用60目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例3
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将12kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与30kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的50L反应釜中,依次加入32kg的二氯甲烷和10kg的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-3℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌18h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥50h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在200L反应釜中,依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.5kg盐酸羟胺、5kg甲醇,然后分批加入0.7kg的氢氧化钾,加完后回流反应1.5h,冷却至室温,加入浓度为6wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,80℃真空干燥3h,用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶,80℃真空干燥2h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在50L反应釜中,依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.25kg氢氧化钾,室温搅拌2.5h,然后加入0.8kg2,4-二氯氯苄,42℃反应3.5h,冷却至室温,倒入另一200L反应釜水中,加入8kg浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3.4kg乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.6h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度65℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥3.5小时,用100目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例4
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的50L反应釜中,依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-1℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌18h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥50h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在200L反应釜中,依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇,然后分批加入0.66kg的氢氧化钾,加完后回流反应1.5h,冷却至室温,加入浓度为5wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,70℃真空干燥3h,用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶,70℃真空干燥2h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在50L反应釜中,依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾,室温搅拌2.5h,然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄,38℃反应3.5h,冷却至室温,倒入另一200L反应釜水中,加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3.2kg乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.6h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度55℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥3.5小时,用70目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例5
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的50L反应釜中,依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-3℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌14h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥46h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在200L反应釜中,依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇,然后分批加入0.66kg的氢氧化钾,加完后回流反应1.5h,冷却至室温,加入浓度为5wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,80℃真空干燥5h,用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶,80℃真空干燥4h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在50L反应釜中,依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾,室温搅拌1.5h,然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄,42℃反应4.5h,冷却至室温,倒入另一200L反应釜水中,加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3.2kg乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.4h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度65℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥4.5小时,用90目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例6
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的50L反应釜中,依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-4℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌12h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥40h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在200L反应釜中,依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇,然后分批加入0.66kg的氢氧化钾,加完后回流反应2h,冷却至室温,加入浓度为5wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,90℃真空干燥2h,用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶,90℃真空干燥1h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在50L反应釜中,依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾,室温搅拌1h,然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄,45℃反应3h,冷却至室温,倒入另一200L反应釜水中,加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3.2kg乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流1h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度70℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥3小时,用50目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成:
将8-12份的2’,2,4-三氯苯乙酮与27-30份的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的反应釜中,依次加入28-32份的二氯甲烷和9-10份的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在0℃以下温度条件,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌14-18h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥46-50h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%;
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成:
在反应釜中,依次加入1份步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.3-0.5份盐酸羟胺、3-5份甲醇,然后分批加入0.6-0.7份的氢氧化钾,加完后回流反应0.5-1.5h,冷却至室温,加入浓度为4-6wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,70-80℃真空干燥3-5h,用4.8份的乙二醇单甲醚重结晶,70-80℃真空干燥2-4h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%;
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成:
在反应釜中,依次加入1份步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4份丙酮、0.15-0.25份氢氧化钾,室温搅拌1.5-2.5h,然后加入0.7-0.8份2,4-二氯氯苄,38-42℃反应3.5-4.5h,冷却至室温,倒入另一反应釜水中,加入7-8份浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3-3.4份乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%;
(4)硝酸奥昔康唑的精制:
将1份步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2份乙醇投入罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.4-0.6h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度55-65℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥3.5-4.5小时,用60-100目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药;
上述份数均为重量份。
2.根据权利要求1所述的一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,其特征在于,步骤(1)的具体过程为:将10份的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5份的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液;在带回流装置的反应釜中,依次加入30份的二氯甲烷和9.18份的咪唑,得到悬浮液,开动搅拌,在-2℃,滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌16h,减压回收溶剂,将残余物倒入到水中,剧烈搅拌,析出固体,离心,水洗,室温真空干燥48h,得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控,质控标准为:水分不大于2.0%,HPLC检测纯度不小于90.0%。
3.根据权利要求2所述的一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,其特征在于,步骤(2)的具体过程为:在反应釜中,依次加入1份步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4份盐酸羟胺、4份甲醇,然后分批加入0.66份的氢氧化钾,加完后回流反应1h,冷却至室温,加入浓度为5wt%的盐酸调pH为中性,析出固体,离心,得粗品,75℃真空干燥4h,用4.8份的乙二醇单甲醚重结晶,75℃真空干燥3h,得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟;对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控,质控标准为:熔点225℃-229℃,干燥失重不大于0.5%,HPLC检测纯度不小于99.0%。
4.根据权利要求1所述的一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,其特征在于,步骤(3)的具体过程为:在反应釜中,依次加入1份步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4份丙酮、0.19份氢氧化钾,室温搅拌2h,然后加入0.75份2,4-二氯氯苄40℃反应4h,冷却至室温,倒入另一反应釜水中,加入7.5份浓度为2mol/L的硝酸,搅拌析出固体,离心,水洗滤饼至中性,滤饼用3.2份乙醇结晶,得类白色硝酸奥昔康唑粗品;对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控,质控标准为:干燥失重不大于15.0%,HPLC检测纯度不小于98.0%。
5.根据权利要求1所述的一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法,其特征在于,步骤(4)的具体过程为:将1份步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2份乙醇投入罐中,通蒸汽,升温至回流,维持回流0.5h,趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤,滤液抽至结晶罐,先自然冷却至室温,然后通冷冻水冷却结晶4小时以上;将物料滤干,并用乙醇洗涤,抽滤至无液滴出现为止,得待干燥硝酸奥昔康唑精品;将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中,控制温度60℃,真空度-0.06至-0.09Mpa,干燥4小时,用80目筛网粉碎后,进行总混,制得硝酸奥昔康唑原料药。
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