CN104693241A - “一锅法”合成米诺膦酸中间体及制备米诺膦酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种米诺膦酸关键中间体2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸（化合物5）的制备工艺，及由该中间体合成米诺膦酸（6），后经纯化精制得到米诺膦酸的一水合物，前者的合成对米诺膦酸的质量有重要影响。首先以2-氨基吡啶（1）和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯（2）为原料，经水解和酸化等处理合成高纯度米诺膦酸中间体（5），且该反应经一锅反应完成；然后在亚磷酸和三溴化磷的作用下合成米诺膦酸（6）。

Description

“一锅法”合成米诺膦酸中间体及制备米诺膦酸的方法

技术领域

本发明属于化学领域，涉及2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸(化合物5)的“一锅法”合成，及通过该中间体合成米诺膦酸(化合物6)。目的在于提供一种制备米诺膦酸中间体及米诺膦酸的简单、绿色、高收率、高纯度的工艺方法。以下为米诺膦酸中间体及米诺膦酸的结构

背景技术

米诺膦酸是一种治疗由骨质疏松和恶性肿瘤引起的高钙血症，属于第三代双膦酸盐类药物。其由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸化合物，该药物抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸钠、阿伦膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。由于该品优良的疗效和更小的肠胃副作用，使其具有广泛的临床应用前景。

目前，关于众多米诺膦酸合成工艺中，几乎都涉及2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸的合成。专利CN 102093352以2-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶)与2-羟基乙酸乙酯反应，在碱性条件下水解，制备得到2-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶)-2-羟基乙酸，然后通过钯碳氢解制备得到化合物5；化合物5在甲苯中与亚磷酸和三氯化磷反应合成米诺膦酸。中国医学工业杂志2004, 35(4): 193-194介绍了以咪唑并[1,2-a]吡啶为其实原料通过系列反应合化合物5，但该方法需用到剧毒品氰化钠，有一定的危险。另外，中国新药杂质2014, 23(11): 1307-1310介绍了以咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲醇为原料，通过溴代及格式试剂反应得到化合物5的盐酸盐，然后该盐酸盐与亚磷酸和三氯化磷反应合成米诺膦酸，该方法涉及格式试剂反应，对反应条件要求较为严格。

本发明采用市售的反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯与2-氨基吡啶为原料，一锅反应合成高纯度的化合物5，并以之为原料合成米诺膦酸，该工艺具有操作简单、收率高、产物纯度高等优点。

发明内容

本发明提供2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸(化合物5)的“一锅法”合成工艺，其步骤在于，以2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，采用合适的溶剂及试剂，经过以下步骤合成得到，由化合物1到化合物5的整个合成过程通过一锅反应完成。由化合物5与亚磷酸和三溴化磷反应，并采用一定浓度的盐酸解聚后制备得到米诺膦酸。该方法具有操作简单，反应条件温和，收率高等特点。

    由化合物1和化合物2合成化合物3所采用的溶剂为乙醇，异丙醇，乙腈，其中优选乙醇，该反应先在0~10 ℃反应1~5 h，后改为70~90 ℃反应3~9 h，二者反应时间优选2 h和6 h。由化合物3水解得到化合物4所采用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，其中优选氢氧化钠，所用的碱的量为1.2~3倍当量，首选2倍当量。由化合物4经酸化得到化合物5，所采用的酸为浓盐酸，6N盐酸，4N盐酸，2N盐酸，其中优选4N盐酸，酸化时的终点pH值为2~7，其首选4~5。而由化合物1合成化合物5的整个反应过程由一锅反应完成。化合物5与亚磷酸和三溴化磷反应，并采用3~6N的盐酸解聚后得到米诺膦酸。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例一：2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸（化合物5）的合成

步骤一： 向10 L三口烧瓶中加入360 g (3.82 mol) 化合物1和3.6 L乙醇，N₂保护，冰水浴下搅拌至固体完全溶解，控温0~10 ℃；称取588 g (4.58 mol) 化合物2于1 h内滴加入反应体系，体系温度略有上升；滴加完毕后控温0~10 ℃反应2 h，TLC监测反应进度，化合物2反应完全后将反应改为加热回流反应6h，TLC监测反应进度，得到化合物3。

步骤二： 将反应改为冰水浴冷却至0~10 ℃；称取306 g (7.65 mol) NaOH加920 mL冰水配成溶液，稍冷却后于30 min内滴加入上述反应体系；然后室温反应，TLC监测反应，至化合物3水解完全，得到化合物4。

步骤三： 将上述反应液减压浓缩，除去90 ℃以下的馏分；将剩余稠状物加冰水浴冷却至0~10 ℃；用4N HCl调节反应液pH至4.0~4.4，析出大量固体；搅拌析晶1 h后抽滤，所得滤饼用600 mL冰水洗涤三次，200 mL丙酮洗涤一次，得类白色固体，采用45 ℃真空干燥24 h，得类白色固体553 g，总收率82.1%，HPLC检测，化合物5的纯度为97.65%。

化合物5的质谱和核磁共振数据如下：

MS(ESI+)m/z：177.1 [M+H]⁺；¹H NMR：(400MHZ，DMSO) δ8.27 (d, 1H)，7.53 (d，1H )，7.44 (s，1H)，7.21 (t，1H)，6.89 (t，1H)，4.01 (s，2H)。

实施例二：米诺膦酸（化合物6）的合成

    步骤一：按照实施例一的方法制备得到纯度97%以上的化合物5。

步骤二：向5 L的三口烧瓶中加入1500 mL氯苯，开启加入搅拌，并采用氮气保护；20 min后称取60.0 g(0.34 mol)化合物5和84.0 g(1.02 mol)亚磷酸加入反应体系，开启加热；待温度上升至90~100 ℃，量取130 mL(1.37 mol)三溴化磷于40 min内滴加入体系，并增加尾气吸收装置；滴加完毕后控温110~115 ℃反应，TLC检测反应进度，至化合物5反应完全，停止加热，冷却降温至室温。

步骤三：烧瓶壁上得到大量橙黄色固体，上层为黄色透明滤液，弃去上层清液，配置并量取2500 mL 4N的HCl加入反应体系，开启加入搅拌至回流，保持回流4 h；趁热抽滤，滤液加入30 g活性炭，加热回流脱色2 h后，趁热抽滤，得浅黄色透明滤液。

步骤四：将上述滤液于70 ℃减压浓缩至无液体流出，得棕色油状物约100 mL；量取1000 mL甲醇和1000 mL丙酮配成混合溶液，加入上述油状物中，于冰浴搅拌析晶2 h，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用100 mL上述混合溶剂洗涤两次，得类白色滤饼，于45 ℃真空干燥24 h，得米诺膦酸白色粉末状固体74.7 g，收率64.5 %，HPLC纯度89.57%。

步骤五：将上述米诺膦酸粗品采用1N HCl进行多次重结晶，得35.8 g米诺膦酸白色粉末固体，HPLC纯度99.89%。

米诺膦酸的质谱和核磁数据如下：

MS(ESI+)m/z：321.1 [M-H]⁺；¹H NMR：(400MHZ，D₂O) δ8.77 (d, 1H)，7.79 (t，2H )，7.75 (d，1H)，7.35 (t，1H)，3.65 (t，2H)；³¹P NMR：(400MHZ，D₂O) δ16.65。

Claims (9)

1.一种米诺膦酸即1-羟基-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1,1-双膦酸（6）的合成方法：

该方法包括以下步骤：起始原料1 和2：

经由亲核取代和自身缩合成环状化合物3：

化合物3在碱性条件下水解成羧酸的钠盐4：

钠盐4经酸化成羧酸5：

羧酸5在双膦酸化试剂作用下生成终产物米诺膦酸6。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3所采用的溶剂为乙醇，异丙醇，乙腈，由化合物3水解得到化合物4所采用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾；由化合物4经酸化得到化合物5，所采用的酸为浓盐酸，6N盐酸，4N盐酸，2N盐酸。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3所采用的溶剂为乙醇；由化合物3水解得到化合物4所采用的碱为氢氧化钠；

由化合物4经酸化得到化合物5，所采用的酸为4N盐酸。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物1到化合物5的合成整个过程由一锅反应完成。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物5合成化合物6所用膦酸化试剂为亚磷酸，催化剂为三溴化磷，并采用盐酸进行解盐。

6.根据权利要求2的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3的反应先在0~10 ℃反应1~5 h，后改为70~90 ℃反应3~9 h；由化合物3水解得到化合物4所采用碱的量为1.2~3倍当量；由化合物4经酸化得到化合物5，所采用盐酸酸化时的终点pH值为2~7。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3二者反应时间优选2 h和6 h；由化合物3水解得到化合物4所用的碱的量为2倍当量；由化合物4经酸化得到化合物5采用盐酸酸化时的终点pH值为4~5。

8.根据权利要求5的方法，其特征在于，所用盐酸浓度为3~6N，优选4N；所用溶剂为甲苯，氯苯，二甲苯。

9.根据权利要求8的方法，其特征在于，所用盐酸浓度为4N；所用溶剂为氯苯。