RO115524B1 - Derivati de acizi n-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1-bisfosfonici si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati de acizi n-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1-bisfosfonici si procedeu pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO115524B1
RO115524B1 RO96-00335A RO9600335A RO115524B1 RO 115524 B1 RO115524 B1 RO 115524B1 RO 9600335 A RO9600335 A RO 9600335A RO 115524 B1 RO115524 B1 RO 115524B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
acid
alkyl
formula
general formula
process according
Prior art date
Application number
RO96-00335A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard R Dauer
Lisa Dimichele
Mauricio Futran
Gerard R Kieczykowski
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO115524(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of RO115524B1 publication Critical patent/RO115524B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Invenția de față se referă la derivați de acizi N-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1bisfosfonici și la un procedeu pentru prepararea acestora. Acești derivați de acizi bisfosfonici se utilizează la dedurizarea apei, purificarea apei și la prepararea de medicamente farmaceutice netoxice.
Sarea trihidrată monosodică a acidului 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1-bisfosfonic se folosește într-o compoziție farmaceutică la tratarea sau prevenirea unor boli care implică resorbție osoasă, cum sunt: hipercalcemia malignă, boala lui Paget și osteoporoza.
în literatura de specialitate este cunoscut acidul 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1bisfosfonic.
Astfel, conform brevetului US 4407761, pentru prepararea acidului 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic se aduc în reacție compușii fosfonici respectivi și se răcește amestecul de reacție, se adăugă un agent puternic neoxidant, de preferință acid clorhidric concentrat, se încălzește pentru a hidroliză intermediarii fosforici formați și apoi se obține produsul final. Această reacție de fosfonare nu este omogenă, drept urmare se formează solidificări heterogene ale amestecului de reacție, ceea ce determină randamente variabile și conduce la dezvoltarea unor “puncte fierbinți” care, în parte, rezultă din natura exotermă a reacției. Mai mult, obținerea sării de sodiu, utilizând procedeele cunoscute, necesită izolarea acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1bisfosfonic și încă o etapă pentru a transforma acest acid în sarea de sodiu. în plus, folosirea acidului clorhidric concentrat pentru răcire este necesară, cu toate că fumegă, și aceasta reprezintă o problemă de poluare a mediului înconjurător.
Brevetul US 4922007 prezintă utilizarea acidului metansulfonic pentru a rezolva problemele de neomogenitate și solidificare, asociate cu formarea de intermediari în timpul fazei de bisfosfonare. Acest procedeu utilizează o răcire în apă cu nesupravegherea ne-pH-ului care conduce la prezența unui amestec hidrolizabil puternic acid și corosiv și care conduce la necesitatea unor echipamente speciale.
în brevetul US 5019651, procedeul conține o etapă de răcire cu controlul pH-ului în domeniul de la 4 la 10, urmată de hidroliză, care elimină acidul clorhidric concentrat format în etapa de răcire, acid care este corosiv.
Procedeele anterioare conduc la concluzia că reacția trebuie să fie finalizată la temperaturi mai mari decât punctul de fierbere al PCI3, de exemplu 90°C. Dar această temperatură trebuie să fie în domeniul de auto-încălzire adiabatic, care este un domeniu de operare nesigur, deoarece volumul amestecului crește, iar capacitatea de răcire disponibilă scade. Pe lângă aceasta, controlul raportului stoichiometric este important pentru a se obține compuși intermediari utili. Controlul raporturilor stoichiometrice la temperatură constantă, obișnuit la 90°C, este imposibil folosind procedeele cunoscute anterior, discontinue, deoarece cantitățile stoeihiometrice de PCI3 se pot adăuga numai sub temperaturi de reflux. De exemplu, în brevetul US 5019651, raporturile stoichiometrice sunt atinse numai printr-o programare a temperaturilor, când cantitatea stoichiometrică de PCI3 poate fi adăugată la temperaturi de sub-reflux. Alternativ, în brevetul US 4407761, PCI3 este adăugată încet la temperaturi de reacție izotermă mai mari decât punctul ei de fierbere. în acest fel este de dorit atât controlul temperaturii de reacție, cât și controlul stoichiometric în același timp, pentru a furniza o distribuire consistentă de compuși intermediari utili și pentru o siguranță a operațiilor. Modurile de operare în procedeele anterioare discontinue fac imposibile controlul raporturilor stoichiometrice cât timp se menține o temperatură constantă, ceea ce conduce la produși nu tocmai de puritatea necesară utilizărilor menționate mai sus.
RO 115524 Bl
Un obiect al invenției constă în derivați de acizi N-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1bisfosfonici, care au formula generală structurală I:
Z-R, (I) în care Z este ales dintr-un grup constând din:
a) H2N-C2.5alchil-;
în care R5 reprezintă un radical CV5 alchil, și Y este ales dintre (i) hidrogen;(ii) CV5 alchil; (iii) Rs0;
(iv) RBS;(v] RBRBN; (vi) halogen;
Rb reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil; și
c) C2.6 alchil-(N-CH3)C2H4-; și
R7 este ales dintr-un grup constând din:
O. X x >-O. H A Pa] HO O șj b)
O X
în care X este QH sau CI.
Derivații importanți conform invenției sunt acei derivați care au formula generală
H2N-C2_5 alchil-R1, în care R7 este un membru ales dintr-un grup constând din:
a)
o. Λ
C P.
ho' O o' x
în care X este OH sau CI, sau cei care au formula generală H2N-CH2-CH2-CH2-R.,- ,în care
R7 este
OH P-O. pcoOH
având caracteristicile:
a) greutate moleculară = 295; și
b) 31P RMN la 161,98 MHz, folosind H3P04 (60.0) drept un standard de referință extern 63,8(t, JPP=13,5, JPH=669,4) și 0l5,9[d, Jpp=13,5); și
c) 13C RMN la 100,61 MHz, folosind dioxan (δ67,4) drept un standard de referință extern 683,2(td, JCP=134,9, 10,4), δ41,2, 631,8(d, Jcp=3,2), δ23 8(t JCP=B,4), sau în care R7 este
având caracteristicile:
a) greutate moleculară = 462; și
RO 115524 Bl
b) 31P RMN la 161,98 MHz, folosind H3P04 (δΟ.Ο) drept un standard de referință extern 612,9(t, Jpp=17,1), 8,Oft, JPP=17,1 ]; și
c) 13C RMN la 100,61 MHz, folosind dioxan (δ67,4) drept un standard de referință extern 686,4(ddd, JCP=139,7, 129,3, 15,3), δ41,0, δ33,3, 023,0(m).
Alți derivați importanți mai sunt acei derivați care au formula generală:
în care R5 este alchil și R, și Y au semnificațiile de mai sus, sau în care R5 este CH2 și Y este H.
Alți derivați sunt aceia care au formula C2O alchil-tN-CHgJCgH^R^
Un alt obiect al invenției constă într-un procedeu de obținere a derivaților de acizi N-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1-bisfosfonici, având formula generală structurală I:
Z-R4 (I) în care Z este selectat dintr-un grup constând din:
a) HaN-C2.5alchil-;
în care R5 reprezintă un radical C15 alchil și Y este ales dintre:
(i) hidrogen;(ii) C^g alchil; (iii) R60;
(iv) R6S;(v) R6R6N; (vi) halogen;
R6 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical CV5 alchil; și
c) C2.e alchil-(N-CH3)CaH4-; și
R., este selectat dintr-un grup constând din:
a)
O o, X z și b) (X)2-k/P_0\/ /¼ P-(X)2
X °o în care X este -OH sau Cl; se succed următoarele faze:
a) amestecarea în mod continuu a unui acid carboxilic cu formula Z-COOH, în care Z este definit anterior, cu H3P03 și PCI3 în acid metansulfonic, sau opțional PCI3 în acid metansulfonic; și apoi
b) adăugarea în mod continuu a unei baze apoase la amestecul în exces conținând derivatul cu formula generală I, pentru a se obține compușii având formulele IIA, IIB sau
IIC; și
O, P M
Z. >-Os „O
HO ,Pco H O' OH
IIA
IIB
IIC
RO 115524 Bl în care Z este așa cum a fost definit mai sus și M este un cation monovalent, bivalent sau trivalent;
c) hidroliza compușilor cu formulele HA, IIB sau IIC, pentru a se obține compușii având formulele IIIA, IIIB sau IIIC;
O. O. ZOH O. OH
z 'p-°h P~OM POM
HO P=O Z-C-OH -3H2O | Z-C-OH
HO OH OA-°H OH ,R-OM ° OH
IHA
IIIB mc
150
155
Pentru prepararea unui derivat de acid având formula generală I: H2N-C2.5alchil-R1 în care Rq este ales dintre
a)
160 și bJ (X)2-P^P_O^C2-5 alchilNH2
P-(X)2
X °O în care X este OH sau CI, se succed următoarele faze:
a) amestecarea în mod continuu a unui acid aminoalcan carboxilic cu formula
H2N-C2.5alchil-C00H cu PCI3 și H3P03în prezența acidului metansulfonic sau opțional PCI3 în prezența acidului metansulfonic; și
b) îndepărtarea în mod continuu a amestecului conținând compusul cu formula generală I.
Conform acestui procedeu poate avea loc în plus:
a) adiția în mod continuu a unei baze apoase cu formula MOH, MHC02 sau MC02 la amestecul conținând compusul cu formula I, pentru a se obține compusul cu formula HA și IIB sau IIC:
165
170
175
IIA
o. P M ''p'-O ,o HO ,PCO H
O' OH
IIB
+
M
IIC
180 în care Z are semnificațiile de mai sus, de preferință un radical C2.5 alchil substituit cu o amină terminală sau cu o amină terminală protonată și M este un cation monovalent, bivalent sau trivalent al bazei; și
b) îndepărtarea în mod continuu a amestecului conținând compușii cu formula IIA, IIB sau IIC, sau în continuare poate avea loc hidroliza amestecului îndepărtat conținând compusul cu formula generală II, pentru a se obține compusul cu formula III:
O. PH r2 P-°H ho' >=o
HO OH (III]
185
190
RO 115524 Bl precum și sărurile acestuia.
De asemenea, pentru prepararea derivaților de acizi N-amino-1-hidroxi-alchiliden1,1-bisfosfonici, având formula generală structurală III:
oh
P-OH
P=0
HO OH (III] în care R2 este un radical C2.5 alchil substituit cu o amină terminală, sau sărurile acestora, se succed următoarele faze:
a) amestecarea în mod continuu a unui acid aminoalcan carboxilic cu formula
H2N-C2.5alchil-C00H cu PCI3 și H3P03 în prezența acidului metansulfonic, sau opțional PCI3 în prezența acidului metansulfonic; și
b] adiția în mod continuu a bazei apoase la compusul în exces având formula generală I:
HsN-C^alchil-R! (I) în care R, este ales dintr-un grup constând din:
a)
în care X este OH sau CI, obținându-se compușii cu formula generală II:
IIB și M este un cation monovalent, bivalent sau trivalent al bazei; și,în final:
c] hidroliză amestecului în exces conținând compușii cu formula generală II, pentru a se obține compușii cu formula generală III.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși puri și cu randament mărit, derivați de acizi bisfosfonici utilizați la dedurizarea și purificarea apei, precum și la prepararea unor medicamente.
Invenția de față rezolvă ambele probleme ale procedeului, și anume controlul temperaturii de reacție, cât și controlul raporturilor stoichiometrice, prin efectuarea reacției într-un reactor tip rezervor, cu agitare continuă, care permite un transfer mai mare de căldură pentru controlul temperaturii, în timp ce se mențin constante raporturilele stoichiometrice între reactanți. Suprafața cea mai favorabilă pentru raportul volumetric, conform prezentei invenții, permite un transfer mai mare de căldură pentru controlul temperaturii. Suplimentar, reacția continuă staționară are loc la raporturi fixe ale produșilor compușilor finali și ale compușilor intermediari într-un proces fin controlabil, prin controlul atât a temperaturilor de reacție, cât și a raportului stoichiometric în orice moment. Amestecul de reacție mai mic reduce posibilitatea apariției unui efect termic neașteptat și permite ca întregul amestec de reacție să fie răcit.
RO 115524 Bl în această invenție este prezentat un procedeu de preparare continuă a compușilor având formula generală structurală I:
Z-R7 (0 245 în care Z este ales dintr-un grup constând din:
a) H2N-C2.5alchil-;
b)
250 unde R5 este Cv5 alchil, și Y este selectat dintre (i) hidrogen;
(ii) Cq.5 alchil;
(iii) R60;
(iv) R6S;
(v) R6R6N;
(vi) halogen;
R6 este H sau ϋΊ.5 alchil; și c) C2.B alchil-(N-CH3)C2H4-; și
Rq este un membru ales dintr-un grup constând din:
255
260 . x >-A
a) C P.
HOZ P-0' 0
O' X
265 în care X este OH sau Cl.
în această descriere se prezintă de asemenea un procedeu de preparare continuă 270 a compușilor intermediari având formulela HA, IIB sau IIC:
IIA q O M ''P-0 ,O
X pC
HO ,zPc0 H
O' OH
IIB
IIC
275 în care Z este definit mai sus și M este un cation monovalent, bivalent sau trivalent, cum ar fi Na+, K+, Ca2+, Mg2+.
Toate formele ionice ale acestor compuși intermediari pot fi folosite în procedeul conform acestei invenții.
Această invenție mai conține un procedeu de preparare continuă a compușilor cu formulele IHA, IIIB sau UIC;
280
o. PH Ox, PH PH
2^ >-OH P'ONa ?ONa
HO F=O și Ζ—C-OH si Z-C-OH [
HO OH Ο^Ρχ-ΟΗ U OH i.PfONa O OH
285
IHA
1113 mc
290
RO 115524 Bl care cuprinde:
a) amestecarea în mod continuu a unui acid aminoalcan carboxilic cu formula
Z-COOH în care Z a fost definit mai sus, cu H3PO3 și PCI3 în acid metansulfonic (MSA) sau opțional PCI3 în MSA și
b) adăugarea în mod continuu a unei baze apoase la amestecul în exces conținând compusul cu formula I, pentru a se obține compușii având formula II; și
c) hidroliza amestecului în exces conținând compușii cu formula II, pentru a se obține compușii cu formula III; și,în final:
d) recuperarea produșilor cu formula III și a sărurilor acestora.
Este de notat că toate formele hidratate posibile sunt descrise în această invenție. Pentru compușii cu formula IIIB, o realizare preferată este obținerea compusului sub formă de trihidrat.
Cel mai preferat este compusul care are formula la, Z-R7 în care Z este reprezentat de grupa a) H2N-C2.5alchil. Compușii intermediari preferați cu formula lla(ii) includ compușii cu formula lla(i) și lla(ii):
r* p-o o ho'C'p-o' h o OH
lla(i] lla(ii) în care R2 este C2.5 alchil substituit cu o amină terminală sau cu o amină terminală protonată.
Un procedeu preferat pentru prepararea continuă a compușilor cu formula llla(i) și llla(ii)și llla(iii):
o. PH Ry :p-oh /λ „
HO zPx=O Ho OH llla(i)
O OH
PONa R2—C-OH
O. PH
P-ONa R2—C-OH
O*
P<-OH OH llla(ii] ^Pv-ONa OH llla(iii) în care R2 este C2.5 alchil substituit cu o amină terminală sau cu cu o amină terminală protonată, compușii putând fi în orice stare hidratată, constă în:
a) amestecarea în mod continuu a unui acid aminoalcan carboxilic cu formula H2NCa.5alchil-C00H cu H3P03 și PCI3 în acid metansulfonic (MSA),sau opțional PCI3 în MSA;
b) adăugarea în mod continuu a unei baze apoase la amestecul în exces conținând compusul cu formula la, pentru a se obține compușii având formula Ila; și
c) hidroliza amestecului în exces conținând compușii cu formula Ila, pentru a se obține compușii cu formula lila; și, în final:
d) recuperarea produșilor cu formula lila și a sărurilor acestora.
Această invenție se referă la compușii având formula qenerală structurală I:
Z-Rt ’ (I) în care Z este ales dintr-un grup constând din:
a) H2N-C2.5alchil-;
RO 115524 Bl
b)
în care R5 este C15 alchil, și Y este ales dintre (i) hidrogen;
(ii) alchil;
(iii) R6D;
(iv) RsS;
(v) R6R6N;
(vi) halogen;
R6 este H sau C^g alchil; și
c) C2.6 alchil-(N-CH3]C2H4-; și în care R.] este un membru selectat dintr-un grup constând din:
340
345
350
a) x ,P-0'
A . HO P-0
O' X
355 în care X este OH sau CI.
Prezenta invenție conține și un procedeu de preparare a respectivilor compuși și 360 produșii bisfosfonați ai acestora, incluzând acidul 4-amino-1-hidroxibutiliden-1, 1-bisfosfonic (ABP) și sărurile acestuia. Acest procedeu poate consta din cinci operații: reacția continuă de bisfosfonare, răcirea continuă sau discontinuă cu controlul pH-ului, hidroliza continuă sau discontinuă, cristalizarea brută și cristalizarea pură.
Mai precis, reacția continuă de bisfosfonare constă în producerea unei șarje de 365 acid carboxilic și reacția acestei șarje cu PCI3 într-un reactor tip rezervor, cu agitare continuă.
Șarja de acid carboxilic este obținută prin dizolvarea acidului carboxilic solid și acidului fosforos solid (H3P03) în acid metansulfonic (MSA). în general, se folosesc 1 până la 3, preferabil 2 moli de H3P03 și, în general, 6,3 până la 6,4, preferabil 6,38 370 moli MSA pe mol de acid carboxilic. Pentru a ușura dizolvarea completă a componenților solizi de MSA lichid, amestecul poate fi încălzit de la 40°C până la 90°C, de preferință la 70°C. Odată ce componenții solizi ai șarjei de acid carboxilic sunt dizolvați, această șarjă poate fi menținută de la 10°C până la 90°C, de preferință la 70°C, utilizând o sursă externă de încălzire. Alternativ, adiția acidului H3P03 poate fi eliminată prin etapa de 375 preparare a șarjei de acid carboxilic. Dacă se alege această procedură alternativă, H3PD3 se poate forma in s/tudin PCI3 în acid metansulfonic (MSA), PCIg și acidul γ-amino butiric (GABA) în MSA sau H20 în MSA.
Șarja de acid carboxilic se adaugă într-un vas de reacție rece la un punct sub nivelul de deversare. în timpul acestei operații, un agent de încălzire este plasat în manta 380 și se pornește agitatorul. Reglarea temperaturii este folosită pentru a aduce temperatura până la circa 45...100°C, de preferință 90°C. Șarja lichidă de PCI3 este apoi introdusă în vasul reactor până când greutatea de PCI3 introdusă în reactor (adaptat pentru eliminarea vaporilor) raportată la greutatea acidului carboxilic introdus este 0,22...0,33, de preferință 0,32. La acest punct, alimentarea cu acid carboxilic se 385 rezumă la un debit suficient pentru a asigura un timp de staționare în reactor de aproximativ 1,5...2,5 h, de preferință 1,8 h. Timpul de staționare este exprimat prin raportul volumului de deversare a reactorului la debitul (vol/min) alimentării cu acid
RO 115524 Bl carboxilic. La puțin timp după ce alimentarea cu acid carboxilic reîncepe, reactorul va deversa în vasul de răcire care inițial poate fi umplut fie cu apă, fie cu bază apoasă diluată. Acidul carboxilic și PCI3 lichid se adaugă simultan la debitele lor respective până când se produce cantitatea dorită de substanță.
Sunt experimentați trei timpi de staționare pentru reacția de bisfosfonare înaintea efectuării sintezelor structurilor staționare. în procesele nestaționare anterioare rezultă formarea necontrolabilă a compușilor intermediari nedoriți. Prezenta invenție rezolvă această problemă prin controlul stoichiometric al componenților de reacție, astfel minimalizându-se formarea intermediarilor nedoriți.
Șarja este deversată și este neutralizată într-un vas de răcire atașat, prin adiția unei baze apoase. Baza apoasă poate fi orice bază apoasă cu formula MOH, cum ar fi hidroxid de sodiu, sau cu formula MHC02 sau MC02, cum ar fi carbonat de sodiu sau bicarbonat de sodiu, în care M este orice ion. Apa deionizată distinctă (Dl) și alimentările cu baze sunt utilizate pentru a menține o concentrație efectivă de bază în soluția de răcire de la aproximativ 15...50%. de preferință circa 20%. Baza apoasă este adăugată pentru a menține pH-ul ca răspuns la fluctuațile pH-ului în soluția de răcire. Valoarea pHului în vasul de răcire este menținut între 4,0 și 7,0, de preferință la aproximativ 5,0. Temperatura amestecului de răcire poate fi menținută de la 0°C la 100°C, de preferință <50°C.
Amestecul bisfosfonat conduce la obținerea unor derivați având formula generală I:
Z-R-, [I] în care Z este selectat dintr-un grup constând din:
a) H2N-C2.5alchil-;
b)
în care R5 este C-^alchil, și Y este selectat din:
(ij hidrogen;
(ii) 0^5 alchil;
(iii) Rb0;
(iv) R6S;
(vj R6RBI\I;
(vi) halogen; RB este H sau C.^ alchil; și
c) C26 alchil-(N-CH3)C2H4-; și în care Rn este un membru selectat dintr-un grup constând din:
o. ,x o o. x x ,p~q H (X)2-Px?_q / al A Ar Șl b] 12 X V no Λ-o o / 0 x χ °6 ' în care X este -OH sau CI. După toate probabilitățile; compusul având formula următoare:
7 q. / ,ρ-Οχ ,, A ,8-CI
HO P-O
O' X
RO 115524 Bl este obținut tot prin răcire, ca mai sus. Compușii preferați, conform prezentei invenții, sunt cei descriși mai jos. Pentru compușii având formula Z-Rv în care Z este a] H2N-C2. 5alchil-, compusul preferat este cel în care Z este o grupă H2N-C4alchil, iar compusul 440 rezultat se poate folosi ca intermediar la obținerea de alendronat (acid 4-amino-1hidroxibutiliden-1, 1-bisfosfonic, sare de sodiu trihidratată).
Pentru compușii în care Z = b), compusul preferat este cel în care R5 este CH2, iar compusul rezultat poate fi utilizat drept compus intermediar la obținerea de risedronat acid( 1 -hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden bisfosfonic. 445
Pentru compușii în care Z = c) un compus preferat este cel în care Z = C4alchil-(NCH3]C2H4-. Acesta poate fi utilizat ca intermediar pentru obținerea compusului marcat BM210955 (1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propilidenbisfosfonat).
Această reacție și/sau amestecul de bisfosfonare însuși demonstrează importante caracteristici exoterme. De aceea trebuie luate măsuri de siguranță suficiente 450 pentru ca reacția să decurgă în singuranță. La sfârșitul acesteia, pentru a fi productivă, un volum de reacție mai mic din sistemul continuu are un timp de răcire mai scurt în eventualitatea că reacția devine rapidă, decât într-un sistem discontinuu cu productivitate similară. Reactorul care primește excesul normal de la reacția de bisfosfonare este de asemenea întrebuințat pentru răcire urgentă. Volumul minim de răcit urgent este de 455 aproximativ două ori volumul de reacție din reactor. Acest lucru permite întregului volum de reacție să fie repede răcit, în eventualitatea apariției unui efect termic nedorit.
Compușii cu formula HA, IIB sau IIC:
o, P M 'p-o ,o X /PHO ,Px-0 H o' oh
460
HA IIB IIC 465 în care Z este așa cum a fost definit mai sus, și de preferință o grupă C2.5 alchil este substituit cu o amină terminală sau cu o amină terminală protonată și M+ este un cation monovalent sau bivalent, cum ar fi Na+, K+, Ca2+, Mg2+, se pot acumula sau pot fi îndepărtați în mod continuu din reactorul de răcire prin deversare într-un nou reactor pentru hidroliză. Trebuie recunoscut faptul că celelalte forme anionice ale compușilor cu 470 formula II, de exemplu triionice, se formează în condiții necorespunzătoare de pH (pretutindeni în această descriere structurile trebuie să fie înțelese ca incluzând toate formele ionice posibile dependente de pH-ul mediului). pH-ul din produsul care trebuie răcit este verificat și ajustat, dacă este necesar, între aproximativ 3,3 și 12,3, de preferință de la aproximativ 4,6 până la 5,0. Amestecul este încălzit într-un reactor cu 475 pereți groși PYREX™, sau dacă degradarea vasului este o problemă, atunci într-un reactor căptușit cu Hastealloy™C-276, la aproximativ 100...1 75°C, de preferință 140°C la 42 kgf/cm2 și timp de 20 h, pentru a descompune compușii HA și IIB în compusul III:
O 0H 'P-OH 480 'C ho' p=o
HO OH (III) în care Z este așa cum a fost definit mai sus, și de preferință este o grupă C25alchil 485 substituită cu o amină terminală, precum și sărurile acestuia, în special sarea
RO 115524 Bl monosodică și disodică.
Șarja este apoi răcită la 85°C și se ia o mostră pentru a fi confirmată valoarea pH-ului și dacă hidroliza este completă. Oricum, hidroliza pirofosfonaților se poate desfășura la temperatura camerei, după care are loc îndepărtarea produsului final dorit. Volumul șarjei poate fi modificat înainte sau după hidroliza fie prin distilare, fie prin adăugare de apă. Soluțiile mume pure se pot returna în șarjă înainte de hidroliza și volumul în exces poate fi îndepărtat prin distilare pentru a se asigura că se poate efectua cristalizarea brută tuturor solidelor.
Valoarea pH-ului soluției încălzite este corectată dacă este nevoie, prin introducerea unui acid sau baze corespunzătoare. După ce pH-ul a fost ajustat la 85°C, șarja (amestecul] hidrolizată poate fi însămânțată cu cristale de compus cu formula III, brut sau pur, sau cu săruri mono- sau bivalente care pot fi prezentate la un pH corespunzător:
0„ PH 7 'P-OH
F
HO P=0
HO OH (IH)
Șarja este răcită la O...25°C. Această soluție brută se lasă la maturare mai mult de 6 h și pasta de cristale este izolată prin filtrare. Turta rezultată se spală cu apă rece, deionizată. Turta brută este uscată și introdusă direct la etapa de purificare.
Amestecul brut neuscat și apa deionizată sunt introduse în vasul de purificare. Temperatura în vas urcă de la 40°C la aproximativ 100°C, de preferință 50°C, și soluția este lăsată la maturat până când dizolvarea este completă. Recuperarea produsului final depinde de valoarea pH-ului, de la aproximativ pH = 3,0 la aproximativ pH = 12,0. De preferință, pH-ul este ajustat la 4,3, pentru a se obține sarea monovalentă. Amestecul este filtrat și apoi concentrat prin distilare. Pasta rezultată este răcită la temperaturi cuprinse în intervalul de la aproximativ D°C la aproximativ 5°C și este lăsată la maturare mai mult de două ore. Pasta rece este filtrată și turta umedă spălată cu apă rece deionizată (O...5°C) și apoi uscată in vacuo. Compusul având formula III:
HO' >=0
HO OH (III] în care Z este așa cum a fost definit anterior și este, de preferință, o grupă C2.5alchil substituit cu o amină terminală, precum și sărurile acestuia, în special sărurile monosodice și disodice, se obțin prin acest procedeu.
Reacția este reprezentată schematic după cum urmează, când baza este NaOH:
0 II [1] PCI3/H3P03/CH3S03H
Z-C-OH (2) NaOH apos, pH=4-10
(3) 140°C, 20 h la pH=5
(4) pH=4,3
O, OH O OH O oh
z. /-oh c C'ONa T'ONa
ho p=o si Z-C-OH sj Z-C-OH
HO OH I I
o<px-°H OH Ο-Λ-ONa OH
RO 115524 Bl în care Z a fost definit anterior și este de preferință o grupă C2.5alchil substituită cu o amină terminală.
ilustrare specială a acestei reacții, în care Z este NH2- CH2-CH2-CH2 este aceea prin care se obțin următorii compuși:
o ,OH 'P-OH c
HO >x=o
HO OH
O, PH <· ·
AoNa
Z-C-OH-3H2O
Șl o, OH P~ONa
Z—C-OH
540 ^PX-OH OH ^P^-ONa OH
545
Acizii bisfosfonici descriși sunt utili datorită puterii lor sechestrate a ionilor metalici polivalenți și pentru formarea complecșilor cu ionii metalelor alcalino-pământoase, de preferință ionii de calciu.
Astfel, acizii bisfosfonici substituiți se utilizează la dedurizarea apei, purificarea 550 apei și la prepararea de medicamente farmaceutice netoxice.
Anume, sarea trihidrată monosodică a acidului 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1bisfosfonic descrisă se folosește drept compoziție farmaceutică și la tratarea sau prevenirea unor boli care implică resorbție osoasă. Astfel de boli, ca hipercalcemia malignă, boala lui Paget și osteoporoza, sunt tratate avantajos cu sarea monosodică trihidrată a 555 acidului 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1-bisfosfonic, preparată conform procedeului din prezenta invenție.
Alte săruri acceptabile farmaceutic, cum ar fi, de exemplu, sărurile de potasiu, pot fi preparate conform cu procedeele din prezenta invenție și sunt incluse cu acest scop. Alți bisfosfonați care pot fi preparați prin acest procedeu continuu sunt (a) acidul 560
2-amino-1-hidroxi-izobutiliden-1,1-bisfosfonic, (b) acidul 3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1bisfosfonic, (c) acidul 5-amino-1-hidroxipentiliden-1,1-bisfosfonic, (d) acidul 6-amino-1hidroxihexiliden-1,1-bisfosfonic, (e) rizedronat, acidul (1-hidroxi-2-(3-piridinil)etilen-1,1bisfosfonic și [f] BM210955 acidul N-butilen-N-metil-3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1bisfosfonic. 565
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Prepararea continuă a acidului 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1bisfosfonic
Se introduc într-un balon de reacție 2,6 kg MSA. Apoi se introduc 0,545 kg GABA, după care se agită și se mai introduc 0,865 kg H3P03. Amestecul constituit din 570 MSA, GABA și H3P03 se va denumi în continuare ca alimentare cu GABA. Amestecul este mneținut la 70°C cât timp durează dizolvarea. Ceea ce rămâne din MSA, 0,645 kg, se adaugă ca o clătire și soluția este agitată la 70°C până când GABA și H3PO3 se dizolvă.
Reactorul de bisfosfonare este căptușit și prevăzut cu un agitator mecanic, cu 575 guri de alimentare, un termometru, un condensator de reflux și un orificiu de evacuare jos. O configurație standard pentru un amestec de hidrogenare a fost folosită pentru a proiecta reactorul. Reactorul conține patru jumătăți de talere care se aranjează la 90°C separat, întinzându-se de la fundul reactorului. O turbină Rushton tip agitator se află la fundul axului rotorului. De asemenea, se mai atașează la axul rotorului și deasupra 580 turbinei Rushton un agitator cu elice. Agitatorul cu elice are un diametru mai mare decât turbina Rushton. Mantaua care îmbracă reactorul se află dedesubtul peretelui umed. Baia folosită la încălzirea mediului din manta a fost fixată la între 97 și 105°C, depinzând de cerințele de încălzire ale încărcăturii masei de reacție pentru a menține o temperatură a șarjei (amestecului) de 90°C. Condensatorul și mediul trebuie să atingă tem- 585 peratura gazelor reziduale de -10°C.
RO 115524 Bl înainte ca reacția continuă de bisfosfonare să devină staționară este folosită o pornire semicontinuă. Baia reactorului a fost fixată la 97°C pentru a menține temperatura masei de reacție la 90°C. Prin mantaua reactorului nu circulă nimic până când reactorul nu a fost alimentat cu GABA. Temperatura băii este continuu ajustată pentru a menține temperatura șarjei la 90°C. Rezervorul de PCI3 este umplut și reumplut după necesități. Rezervorul de alimentare cu GABA este umplut și reumplut după necesitate. Vasul de reacție este umplut cu 400 ml alimentare caldă cu GABA. Apoi începe agitarea și circulația prin mantaua reactorului. Alimentarea cu GABA din reactor este încălzită la 90°C. Sunt drenate din reactor un debit de 50 ml din alimentarea cu GABA. Curentul de PCI3 intră în reactor cu 0,95 ml/min. După 95 min, curentul de alimentare cu GABA este de 3,7 ml/min. Acest timp corespunde la introducerea a 90 ml de PCI3 și un raport gravimetric PCI3/alimentare cu GABA de 0,33. în acest stadiu, are loc procedura de inițiere semicontinuă și se stabilește modul de operare continuu.
Alimentările cu PCI3 și GABA se continuă la un debit de 0,95 ml/min și, respectiv, 3,7 ml/min pentru regimul de lucru dorit. Debitele sunt astfel alese pentru a se obține un timp de staționare de 1,8 h, în raport cu debitul alimentării cu GABA. în timpul întregului proces, reactorul deversează în vasul de răcire. Randamentul de recuperare a intermediarilor prezenți după hidroliză este de aproximativ 60...72% și 70% în stare staționară. Acesta este cu 10% mai mic decât randamentul așteptat de la schimbarea directă de la șarjă la sistemul continuu.
Cantitatea de material necesară este factorul care limitează durata etapei. La sfârșitul etapei, alimentările cu PCI3 și GABA se închid. Reactorul este drenat dacă PCI3 nu mai refluxează.
Răcirea continuă are loc într-un balon de 500 ml, cilindric, cu manta, cu un picior de deversare atașat și un mecanism de agitare cu paletă din teflon. Proba de pH pentru răcire a fost eliberată cu soluții tampon la pH=4,0 și 7,0. Limita inferioară a fost stabilită la 5,0. Rezervorul de NaOH 47% a fost umplut și menținut astfel. Rezervorul de apă deionizată (Dl) și rezervorul de soluții mume pure au fost umplute și menținute astfel. în timpul începutului procesului semicontinuu, debitul soluției apoase de NaOH a fost calibrat la 12,3 ml/min. Rezervorul de apă (Dl) și de soluție mumă pură are un debit calibrat la 1 8,75 ml/min. O încărcătură inițială de 700 ml de Dl a fost introdusă în vasul de răcire. Când masa de reacție din reactorul în care are loc reacția de bisfosfonare deversează în vasul de răcire, se stabilește un pH de 5,0 prin activarea pompei de NaOH și controlul pH-ului. îndată ce un amestec suficient de șarjă și NaOH au fost încărcate pentru a rezulta mai mult de 550 g/l solide, pompa de apă Dl sau de lichid mumă pur este închisă. în acest timp, vasul de răcire deversează prin piciorul de deversare și procesul semicontinuu este complet.
Pentru operare continuă, la vasul de răcire se efectuează controlul pH-ului si deversează până când masa dorită de material este colectată. Când se oprește reacția, vasul de răcire rămâne sub controlul pH-ului, când întreaga masă este răcită. Timp de min după terminarea răcirii masei, pompele și controlorul de pH sunt închise și vasul de răcire este drenat.
S-a obținut compusul având formula:
O. O» h2n-h2c-h2c-h2(% Λ1 HO'C'p-O'P<O
OH
RO 115524 Bl și care are următoarele caracteristici: 635
a] Greutate moleculară = 295; și
b] 31P RMN la 161,98 MHz, folosind Η3Ρϋ4 (δΟ,Ο) drept standard de referință extern 63,8(t,JPP=13,5,JPH=669,4) și δ15,9(d,JPP=13,5); și
c] 31C RMN la 100,61 MHz, folosind dioxan (667,4) drept un standard de referință extern 683,2(td,JCP= 134,9, 10,4), δ41,2, δ31,8(d,Jcp=3,2], 623,8(t,JCP=6,4). 640
Compusul având formula:
645 a fost de asemenea obținut și are următoarele caracteristici:
a) Greutate moleculară = 462; si
b) 31P RMN la 161,98 MHz folosind H3P04 (60,0) drept standard de referință extern 12,9(t,JPP=17,1), 8,0(d,JPP=17,1); și 650
c) 31C RMN la 100,61 MHz, folosind dioxan (667,4) drept un standard de referință extern 686,4(ddd,JCP=139,7, 129,3, 15,3), 641,0, 633,3, 623,0(m).
Hidroliza se efectuează într-un balon de 250 ml din sticlă de prima calitate, cu pereți groși, căptușit pentru siguranță, echipat cu un agitator magnetic îmbrăcat cu Teflon™ și cu un capac din Teflon™ modificat, ce include un termocuplu îmbrăcat cu 655 Teflon™ care permite monitorizarea in situ a temperaturii. Vasul este suspendat într-o baie de ulei încălzită cu Silicon™. O cantitate de 200 ml din materialul de răcit se introduce în vasul de hidroliză. Valoarea /jH-ului materialului de răcire este măsurat și ajustat pentru a avea valori cuprinse între 4,6 și 5,5. Conținutul vasului de hidroliză este încălzit la 140°C. Odată temperatura potrivită atinsă, amestecul de hidroliză se lasă la maturat 660 timp de 20 h la 140°C. După ce maturarea este completă, conținutul vasului se răcește la 85°C, se verifică pH-ul și se ajustează la 4,3 prin adăugarea de NaOH 50% sau HCI 37%.
Cristalizarea brută se desfășoară într-un balon cu 3 gâturi, de 250 ml, rotund la fund, echipat cu o paletă de teflon. O soluție de 200 ml, la 85°C, de la vasul de hidroliză 665 este trecută în balonul cu 3 gâturi de 250 ml, cu fund rotund, cu agitare. pH-ul soluției a fost măsurat și ajustat corespunzător. Pe de altă parte, dacă valoarea pH-ului este mai mică de 4,0, soluția este considerată rebut și se efectuează o nouă hidroliză. Soluția este răcită la 2O...25°C, timp în care șarja cristalizează. Pasta se lasă la maturare mai mult de 15 h la temperatura camerei, cu agitare și filtrată cu vacuum. Cristalele sunt 670 spălate cu 2 x 1 5 ml la O...5°C Dl apă. Produsul este uscat peste noapte in vacuo la
45...50°C.
Purificarea se desfășoară într-un balon de 250 ml cu 3 gâturi, cu fund rotund, echipat cu o paletă de teflon. Se introduc 10 g de material brut uscat în balonul cu 3 gâturi și apoi 150 ml de apă Dl. Balonul este încălzit la 50°C și menținut la această 675 temperatură până când toate solidele s-au dizolvat. Balonul este îndepărtat de la sursa de căldură și conținutul este filtrat in vacuum. Filtratul este încărcat în balonul cu 3 gâturi și distilat la 44 ml la presiune atmosferică. Balonul este îndepărtat de la sursa de căldură și răcit la temperatura camerei. Conținutul balonului este lăsat la maturare două ore. Pasta este răcită la O...5°C, lăsată la maturare două ore si filtrată in vacuum. 680 Cristalele sunt spălate cu 2 x 15 ml la O...5°C.
RO 115524 Bl
Exemplul 2. Prepararea continuă a (a) acidului 2-ammo-1 -hidroxiizo-butiliden-1, 7bisfosfomc, [b] acidului 3-amino-1-hidroxi-propiliden-1,1-bisfosfonic, (c) acidului 5-amino-1hidroxi-pentiliden-1,1-bisfosfonic sau (d) acidului 6-ammo-1-hidroxi-hexihden-1,1-bisfosfonic
Folosind acidul aminocarboxilic corespunzător în cantități echivalente cu acidul 4aminobutiric, este posibil să se obțină acizii bisfosfonici utilizând procedeul din exemplul
1. Acidul aminocarboxilic corespunzător include: acidul 2-aminoizobutiric, acidul 3-aminopropionic, acidul 5-aminovaleric și acidul 6-aminocaproic, dar nu se limitează la aceștia.
Exemplul 3. Prepararea continuă a (a) rizedronat și (b) BM210955
Folosind materiile prime corespunzătoare, este posibil să se obțină compușii din titlu utilizând procedeul din exemplul 1. Materiile prime includ: acidul 3-piridilacetic și acidul N-butil-N-metil-3-amino-propionic, dar nu se limitează la aceștia.

Claims (23)

1. Derivați de acizi N-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1-bisfosfonici, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I:
Z-R, în care Z este ales dintr-un grup constând din:
a) H2N-alchil-C2.5;
în care R5 reprezintă un radical C^g și Y este ales dintre fi) hidrogen;(ii] alchil CV5; (iii) R60;
(iv) R6S;(v) R6R6N; (vi) halogen:
R6 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C.,.5; și
c] alchil C2.6-(N-CH3)C2H4-; și
R-i este ales dintr-un grup constând din:
și
O. X \ >-Ox ,H cs p.
a] HO ζΡχ-0' Ό
X în care X este OH sau CI.
2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală H2N-alchil-C2.5- Rv în care R., este un membru ales dintr-un gi ι μ constând din:
a) în care X este OH sau CI.
3. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că au formula generală H^-CHg-CH^CH^R.;-.
RO 115524 Bl
4. Derivați conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că Rn este
H
O având caracteristicile:
a) greutate moleculară = 295; și
b) 31P RMN la 161,98 MHz, folosind H3P04 (60.0) drept un standard de referință extern 63,8(t, JPP=13,5, JPK=669,4) și 615,9(d, JPP=1 3,5); și
c) 13C RMN la 100,61 MHz, folosind dioxan (067,4) drept un standard de referință extern 683,2(td, Jcp=134,9, 10,4), 641,2, 631,8(d, JCP=3,2), 623,8(t, JCP=6,4).
5. Derivați conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că Rn este având caracteristicile:
a) greutate moleculară = 462; și
b) 31P RMN la 161,98 MHz, folosind H3P04 (60.0) drept un standard de referință extern 612,9(t, JPP=17,1), 8,0(t, Jpp=17,1); și
c) 13C RMN la 100,61 MHz, folosind dioxan (667,4) drept un standard de referință extern 686,4(ddd, Jcp=139,7, 129,3, 15,3), 641,0, 633,3, 623,0(m).
6. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală în care R5 este alchil și Rn și Y au semnificațiile de mai sus.
7. Derivați conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că R5 este CH2 și Y=H.
8. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula alchil C2O-(N-CH3)C2H4-R1.
9. Procedeu de obținere a derivaților de acizi N-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1bisfosfonici, definiți în revendicarea 1, caracterizați prin aceea că, pentru prepararea derivaților având formula generală structurală I:
Z-R1 (I) în care Z este selectat dintr-un grup constând din:
a) H2N-alchil C2.5-;
b) în care R5 reprezintă un radical alchil
RO 115524 Bl și Y este ales dintre (i) hidrogen; (ii) alchil C^g; (iii) Rs0; (iv) R6S; (v) RbRsN; (vi) halogen;
R6 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C^g-, și
c] alchil C2.B-(N-CH3]C2H4-; și
R, este selectat dintr-un grup constând din:
a)
o. ,*
X ZH
Λ An
HO P-0 0
O' X 0 * 7
Și b) (X)2-PyP_0\/
A-p. P-(X)2
X °0 în care X este -OH sau CI; și constă în:
a] amestecarea în mod continuu a unui acid carboxilic cu formula Z-COOH, în care Z este definit anterior, cu H3P03 și PCI3 în acid metansulfonic sau opțional PCI3 în acid metansulfonic; și apoi
b] adăugarea în mod continuu a unei baze apoase la amestecul în exces conținând derivatul cu formula generală I, pentru a se obține compușii având formulele HA, IIB sau
IIC; și
Os O M 7 'p—o ZO c[ >0 ho' ../<-0' H θ' oh
IIB
IIC
IIA în care Z este așa cum a fost definit mai sus și M este un cation monovalent, bivalent sau trivalent;
c) hidroliză compușilor cu formulele IIA, IIB sau IIC, pentru a se obține compușii având formulele IIIA, IIIB sau IIIC:
o PH z 'P-OH a;
HO P=O
HO OH
PH
Τ'-OM
Z-C-OH -3H2O I OA-OH
OH
O,. PH
C'OM
Z-C-OH
O'
PK-OM
OH
IHA
IIIB
IIIC
10. Procedeu conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea unui derivat de acizi având formula generală I:
H2N-alchil C2.5-R1 în care R1 este ales dintre:
o, / o 0 x
a) Ά si b) ι»τ»7γ.
ΗΟ.Λ-Ο' ' -0//(¾ 0 x X Oq în care X este CH sau CI, și constă în:
a] amestecarea în mod continuu a unui acid aminoalcan carboxilic cu formula
H2N-alchil C2.5-C00H cu PCI3 și H3P03 în prezența acidului metansulfonic sau opțional PCI3 în prezența acidului
RO 115524 Bl metansulfonic; și
b) îndepărtarea în mod continuu a amestecului conținând compusul cu formula generală I. 830
11. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că, are loc în plus:
a) adiția în mod continuu a unei baze apoase cu formula MOH, MHC02 sau MC02 la amestecul conținând compusul cu formula I, pentru a se obține compusul cu formula IIA și IIB sau IIC: 835
IIA cl P m
2 ''p-O ,O 'c' K ho' ZzPx-Oz h o' OH
IIB
IIC
840 în care Z are semnificațiile de mai sus, de preferință un radical alchil C2.5 substituit cu o amină terminală sau cu o amină terminală protonată și M este un cation monovalent, bivalent sau trivalent al bazei; și 845
b] îndepărtarea în mod continuu a amestecului conținând compușii cu formula IIA,
IIB sau IIC.
12. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că baza apoasă are o concentrație de la aproximativ 15 % la aproximativ 50 %.
13. Procedeu conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că baza apoasă 850 are o concentrație de aproximativ 50 %.
14. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că baza apoasă este NaOH.
15. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, în continuare are loc hidroliză amestecului îndepărtat conținând compusul cu formula 855 generală II, pentru a se obține compusul cu formula III:
R2-HOZ oh
P-OH
P=0
HO OH
860 (IU) precum și sărurile acestuia.
16. Procedeu conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că hidroliză se desfășoară la un pH de la aproximativ 3,0 la 12,0.
17. Procedeu conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că hidroliză se 865 desfășoară la un pH de aproximativ 5.
18. Procedeu conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că hidroliză se desfășoară la o temperatură de la 110°C până la aproximativ 175°C.
19. Procedeu conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că temperatura este de aproximativ 140°C. 870
20. Procedeu conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acidul carboxilic este ales dintr-un grup constând din:
a) acid 2-aminoizobutiric; b) acid 3-aminopropanoic; c) acid 4-aminobutiric; d) acid
5-aminovaleric; e) acid 6-aminocaproic; f) acid 3-piridilacetic; și g] acid N-butil-N-metil-3amino propionic. 07c
RO 115524 Bl
21. Procedeu conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că se desfășoară la o temperatură de la 45°C până la aproximativ 100 C.
22. Procedeu conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că se desfășoară la o temperatură de aproximativ 90°C.
23. Procedeu de preparare a derivaților de acizi N-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1bisfosfonici definiți în revendicarea 1, caracterizați prin aceea că, pentru prepararea compușilor cu formula generală III:
o. PH r2vP-°h
HO' >=0
HO OH (III] în care R2 este un radical alchil C2.5 substituit cu o amină terminală, sau sărurile acestora, se succed următoarele faze:
a) amestecarea în mod continuu a unui acid aminoalcan carboxilic cu formula
H2N-alchil C2.5-C00H cu PCI3 și H3P03 în prezența acidului metansulfonic sau opțional PCI3 în prezența acidului metansulfonic; și
b) adiția în mod continuu a bazei apoase la compusul în exces având formula generală I:
H2N-alchil C25-R1 (I) în care Rq este ales dintr-un grup constând din:
a)
X p-ox
H
X O
HO ,P-0 θ' X în care X este OH sau CI, obținându-se compușii cu formula generală II:
o, P M
-7 ' p-o zo ZC, pHO R-θ' H o' OH ,,A
IIB și M este un cation monovalent, divalent sau trivalent al bazei; și, în final:
c) hidroliză amestecului în exces conținând compușii cu formula generală II, pentru a se obține compușii cu formula generală III.
RO96-00335A 1993-08-25 1994-08-24 Derivati de acizi n-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1-bisfosfonici si procedeu pentru prepararea acestora RO115524B1 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11175193A 1993-08-25 1993-08-25
US23964094A 1994-05-09 1994-05-09
US08/286,151 US5510517A (en) 1993-08-25 1994-08-04 Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
PCT/US1994/009620 WO1995006052A1 (en) 1993-08-25 1994-08-24 Process for producing n-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115524B1 true RO115524B1 (ro) 2000-03-30

Family

ID=27381051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-00335A RO115524B1 (ro) 1993-08-25 1994-08-24 Derivati de acizi n-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1-bisfosfonici si procedeu pentru prepararea acestora

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5510517A (ro)
EP (1) EP0715631B1 (ro)
JP (1) JP3675818B2 (ro)
KR (1) KR100261202B1 (ro)
CN (2) CN1067079C (ro)
AT (1) ATE160352T1 (ro)
AU (2) AU692468B2 (ro)
BR (1) BR9407563A (ro)
CA (1) CA2169561C (ro)
CY (1) CY2086B1 (ro)
CZ (1) CZ290185B6 (ro)
DE (1) DE69406936T2 (ro)
DK (1) DK0715631T3 (ro)
ES (1) ES2109731T3 (ro)
FI (1) FI115526B (ro)
GR (1) GR3025450T3 (ro)
HK (1) HK1008883A1 (ro)
HR (1) HRP940479B1 (ro)
HU (1) HU217362B (ro)
LV (1) LV12189B (ro)
NZ (1) NZ273458A (ro)
RO (1) RO115524B1 (ro)
RU (1) RU2154647C2 (ro)
SI (1) SI0715631T1 (ro)
WO (1) WO1995006052A1 (ro)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5449819A (en) * 1994-06-06 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Process for removing waste pox, alendronate and its by products
US5589691A (en) * 1994-06-06 1996-12-31 Merck & Co., Inc. Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid
CN1238691A (zh) * 1996-10-04 1999-12-15 麦克公司 液体阿仑膦酸盐制剂
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
GB9800452D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Albright & Wilson Preparation of phosphonic acid derivatives
JP2002519305A (ja) 1998-06-24 2002-07-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 骨吸収阻害用の組成物および方法
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
ES2153794B1 (es) * 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
US6562974B2 (en) 2000-02-01 2003-05-13 The Procter & Gamble Company Process for making geminal bisphosphonates
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
ES2532393T3 (es) * 2002-05-10 2015-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis
PL373574A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of certain diluents for making bisphosphonic acids
JP2005534653A (ja) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
JP4485117B2 (ja) * 2002-06-27 2010-06-16 日東電工株式会社 保護剥離用フィルム
US7109223B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-19 Merck & Co. Inc. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US20040206932A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
WO2005018581A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Self-etching dental compositions and methods
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
RU2326695C2 (ru) * 2003-09-19 2008-06-20 Пфайзер Продактс Инк. Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации 2-алкилиденовых производных 9-нор-витамина d и бисфосфоната
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
JP5214242B2 (ja) * 2004-07-08 2013-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯科用の方法、組成物、および酸感受性色素を含むキット
ATE526006T1 (de) * 2004-08-11 2011-10-15 3M Innovative Properties Co Selbstklebende zusammensetzungen mit einer vielzahl von sauren verbindungen
EP1855674B1 (en) 2005-03-02 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin k
AR057291A1 (es) * 2005-05-06 2007-11-28 Medichem Sa Proceso para la preparacion de acidos bisfosfonicos geminales y las sales y/o hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de esta en el tratamiento de la osteoporosis
US8003820B2 (en) 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
AR058168A1 (es) * 2005-11-07 2008-01-23 Merck & Co Inc Sintesis del alendronato de sodio trihidratado
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
EP1987046A1 (en) * 2006-02-20 2008-11-05 Alembic Limited An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives
US9943465B2 (en) 2006-12-13 2018-04-17 3M Innovative Properties Company Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye
WO2008157050A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-24 Albemarle Corporation Processes for manufacturing bisphosphonic acids
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
CN102124016A (zh) * 2008-07-11 2011-07-13 斯索恩有限公司 制备1-羟基亚烷基-1，1-双膦酸的方法
US20100130746A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Martin Kas Process for Making Zoledronic Acid
EP2192126B1 (en) 2008-11-26 2013-03-27 Synthon B.V. Process for making zoledronic acid
EA201270328A1 (ru) 2009-08-28 2012-09-28 Синтон Б. В. Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот
SG10201406846XA (en) * 2009-10-26 2014-12-30 Warner Chilcott Co Llc Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
CA2820019A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Effrx Pharmaceuticals Sa Stable effervescent bisphosphonate formulations with rapid solubilization characteristics
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
FI20115315A0 (fi) * 2011-04-01 2011-04-01 Itae Suomen Yliopisto Menetelmä metallien keräämiseksi
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US9458181B2 (en) 2013-10-08 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
EP3307747A4 (en) 2015-06-12 2019-02-27 Simon Fraser University AMIDE-LINKED EP4-BISPHOSPHONATE AGONIST COMPOUNDS AND USES THEREOF
US20210309679A1 (en) 2018-07-23 2021-10-07 Guangzhou Othrotx Co., Ltd. Bisphosphonate drug conjugates
CN109456363A (zh) * 2018-11-01 2019-03-12 南京海纳医药科技股份有限公司 一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
DD216465A1 (de) * 1983-07-01 1984-12-12 Agrochemie Piesteritz 4602 Wit Verfahren zur herstellung substituierter alkanphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5019651A (en) * 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1067079C (zh) 2001-06-13
CZ290185B6 (cs) 2002-06-12
HUT75261A (en) 1997-05-28
CN1134703A (zh) 1996-10-30
CY2086B1 (en) 2002-04-05
LV12189B (en) 1999-02-20
HRP940479A2 (en) 1997-02-28
DE69406936T2 (de) 1998-06-04
ATE160352T1 (de) 1997-12-15
LV12189A (lv) 1998-12-20
HK1008883A1 (en) 1999-05-21
AU714996B2 (en) 2000-01-13
FI960851A (fi) 1996-02-23
HU9600429D0 (en) 1996-04-29
KR100261202B1 (ko) 2000-07-01
EP0715631A1 (en) 1996-06-12
WO1995006052A1 (en) 1995-03-02
EP0715631B1 (en) 1997-11-19
CA2169561C (en) 2007-02-20
US5510517A (en) 1996-04-23
FI115526B (fi) 2005-05-31
DK0715631T3 (da) 1997-12-22
HRP940479B1 (en) 2000-10-31
GR3025450T3 (en) 1998-02-27
DE69406936D1 (de) 1998-01-02
CA2169561A1 (en) 1995-03-02
BR9407563A (pt) 1996-12-31
JP3675818B2 (ja) 2005-07-27
CZ54296A3 (en) 1996-10-16
HU217362B (hu) 2000-01-28
AU692468B2 (en) 1998-06-11
AU7993798A (en) 1998-10-15
ES2109731T3 (es) 1998-01-16
CN1211392C (zh) 2005-07-20
CN1308082A (zh) 2001-08-15
FI960851A0 (fi) 1996-02-23
JPH09501935A (ja) 1997-02-25
SI0715631T1 (en) 1998-02-28
RU2154647C2 (ru) 2000-08-20
AU7674394A (en) 1995-03-21
NZ273458A (en) 1998-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115524B1 (ro) Derivati de acizi n-amino-1-hidroxi-alchiliden-1,1-bisfosfonici si procedeu pentru prepararea acestora
KR100258283B1 (ko) 신규한 중간체를 사용하여, 말단 아미노-1-하이드록시-알킬리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하는 방법
SU1475487A3 (ru) Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей
DK146597B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af heterocykliske fosfonsyrer eller deres vandoploeselige salte
KR0178877B1 (ko) 아미노메틸렌포스폰산의 제조 방법
RO116964B1 (ro) Procedeu de preparare a acidului n-fosfonometiliminodiacetic
SU676168A3 (ru) Способ получени хлорангидридов -/хлорформил/-этил фосфиновых кислот
EP1243592B1 (en) A process for the preparation of risedronic acid
Rao et al. A facile one pot synthesis of bisphosphonic acids and their sodium salts from nitriles
CN104693241A (zh) “一锅法”合成米诺膦酸中间体及制备米诺膦酸的方法
RU2391348C1 (ru) Способ получения водного раствора цинкового комплекса динатриевой или дикалиевой соли гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты
EP0490907B1 (en) Process for the preparation of methylenebisphosphonic acids
SA95150560B1 (ar) عملية لتكوين أحماض - N أمينو-1- هيدروكسي الكيليدين -1،1 - مكرر فوسفونيك N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
Dobrzyńska et al. Supramolecular networks formation in crystals of 3-carboxybenzylphosphonic acid, its complexes and salts: from coordination bonds to weak intermolecular interactions
SU1062210A1 (ru) Способ получени @ -фосфонометилглицина
JPS6152831B2 (ro)
US4960928A (en) 1-Hydroxy-omega-(alkyl- or arylphosphinico)alkane-1,1-diphosphonic acids, salts thereof, and processes for the preparation of these compounds
US3644603A (en) Method of making 2-aminoethyl phosphate
US2792402A (en) Pyridoxamin derivatives and process for the manufacture thereof
WO2008065542A2 (en) An improved process for the preparation of risedronate sodium
JPS62212396A (ja) ホスホノギ酸アルカリの製法
PL196357B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych