RU2154647C2 - ЦИКЛИЧЕСКИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ НЕПРЕРЫВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНО-1-ГИДРОКСИАЛКИЛИДЕН-1,1-БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ - Google Patents
ЦИКЛИЧЕСКИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ НЕПРЕРЫВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНО-1-ГИДРОКСИАЛКИЛИДЕН-1,1-БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2154647C2 RU2154647C2 RU96107773/04A RU96107773A RU2154647C2 RU 2154647 C2 RU2154647 C2 RU 2154647C2 RU 96107773/04 A RU96107773/04 A RU 96107773/04A RU 96107773 A RU96107773 A RU 96107773A RU 2154647 C2 RU2154647 C2 RU 2154647C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkylene
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 26
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 24
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUANGAUMYPRUCC-UHFFFAOYSA-N 3-[butyl(methyl)azaniumyl]propanoate Chemical compound CCCCN(C)CCC(O)=O UUANGAUMYPRUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- -1 cyclic organophosphorus compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 23
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 6
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 0 CC(C(N(*O)N)=O)O Chemical compound CC(C(N(*O)N)=O)O 0.000 description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OOEUOUIKXWVQNS-UHFFFAOYSA-N C=[O][N]1(C[O](=C)=[O]C1)N Chemical compound C=[O][N]1(C[O](=C)=[O]C1)N OOEUOUIKXWVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000770 hypomyelinating leukodystrophy 6 Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к циклическим фосфорсодержащим соединениям ф-лы Z-R1 (I), где Z выбран из группы состоящей из: а) H2N-C2-5алкилен, б)пиридил-3-С1-5 алкилен, в) С2-6 алкил (N-CH3)C2H4; R1 выбран из структур (а) и (в), где Х представляет ОН и Cl, которые являются промежуточными продуктами для получения γ-амино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот формул IIIA, IIIB и IIIC, где Z имеет вышеуказанные значения, М - катион основания. Способ получения указанных соединений включает: а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой к-ты ф-лы Z-COOH с H3PO3 и PCl в метансульфокислоте (МСК) или, необязательно, с PCl3 в МСК с получением и выделением соединений ф-лы Z-R1 (I), б) непрерывное прибавление водного основания с получением соединений ф-лы IIA, IIB или IIC, в) гидролиз вышеуказанной смеси с получением соединений ф-лы IIIA, IIIB или IIIC в практически чистой форме и с высоким выходом в непрерывном процессе. 3 с. и 20 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к процессу последовательного получения алкилпирофосфонатов, алкилпирофосфатов и их мультимеров и, в частности, к получению 4-амино-1-гидрокси- бутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и ее солей, где конечный продукт получается в практически чистой форме и с высокими выходами в непрерывной реакции.
Из патента США N 4407761 (выдан Henkel Kommandit - gesselschaft) известно получение 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты с использованием фосфонирующих реагентов и последующим гашением реакционной массы добавлением сильного неокисляющего агента, предпочтительно концентрированной хлороводородной кислоты, при нагревании для гидролиза образовавшихся фосфорных промежуточных продуктов с получением конечного продукта. Однако, эта реакция фосфонирования не является гомогенной, потому что происходит гетерогенное отвердевание реакционной смеси. Отвердевание вызывает различие в выходах и приводит к образованию "горячих точек", которое, отчасти, происходит из-за экзотермической природы реакции. Более того, для получения натриевой соли с использованием известных способов требуется выделение 4-амино-1- гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и дополнительная стадия для превращения ее в мононатриевую соль. Кроме того, требуется использование при гашении концентрированной хлороводородной кислоты, пары которой представляют опасность для окружающей среды.
В патенте США N 4922007 (выдан G.R. Kieczykowsky et al., передан Merck & Co. , Inc. ) описано использование метансульфоновой кислоты для преодоления негомогенности и проблем отвердевания, связанных с образованием промежуточных продуктов на стадии бисфосфонирования. Однако, в этом способе используется водное гашение с неконтролируемым pH, что приводит к сильнокислой и коррозионной гидролизной смеси, которая требует специального оборудования.
В патенте США N 5019615 G.R. (выдан Kieczykowsky et al., передан Merck & Co., Inc.) описано использование стадии гашения с контролируемым pH в диапазоне от 4 до 10 с последующим гидролизом, который исключает концентрированную хлороводородную кислоту, образующуюся на стадии гашения, и необходимость работы с коррозионной смесью кислотного гидролиза продукта.
Известные ранее способы требуют проведения реакции при температурах выше точки кипения PCl3 например при 90oC. Однако известно, что данная температура находится в диапазоне адиабатического саморазогрева, что является небезопасным режимом проведения реакции, поскольку объем загрузки увеличивается, а доступная мощность охлаждения уменьшается. Кроме того, важно поддержание стехиометрических соотношений для получения требуемых промежуточных продуктов. Однако, поддержание стехиометрических соотношений при постоянной температуре, обычно 90oC, с использованием уже известных периодических способов невозможно, поскольку стехиометрические количества PCl3 могут добавляться только при температурах ниже точки кипения. Например, в патенте США N 5019651 стехиометрические соотношения достигаются использованием программирования температуры, поэтому стехиометрическое количество PCl3 может быть добавлено при температурах ниже точки кипения. Альтернативно, в патенте США N 4407761 PCl3 медленно добавляют при постоянной температуре реакции выше точки кипения PCl3. Таким образом, желательно одновременно контролировать как стехиометрию, так и температуру реакции для достижения значительного образования требуемых промежуточных продуктов и гарантированно-безопасных условий проведения реакции. Известные периодические способы проведения реакции делают невозможным контроль за стехиометрическими соотношениями при постоянной температуре.
Настоящее изобретение решает обе эти проблемы путем проведения реакции в емкостном реакторе с непрерывным перемешиванием, что позволяет увеличить теплоперенос для контроля за температурой при поддержании постоянных стехиометрических соотношений реагентов. Более благоприятное соотношение поверхности и объема в настоящем изобретении позволяет увеличить теплоперенос для контроля за температурой. Далее, устойчивое непрерывное перемешивание приводит к фиксированным соотношениям продуктов и промежуточных соединений в небольшом контролируемом объеме путем поддержания как температуры, так и стехиометрического соотношения в течение всего времени. Уменьшение количества реакционной массы уменьшает последствия неожиданного перегрева и позволяет гасить всю реакционную массу.
Настоящее изобретение относится к способу непрерывного получения соединений структурной формулы I:
Z-R1, (I)
где Z выбран из группы, состоящей из
а) H2N-C2-5алкил-,
где R5 - это C1-5алкил, и
Y выбран из
(I) водород,
(II) C1-5алкил,
(III) R6O,
(IV) R6S,
(V) R6R6N,
(VI) галоген,
R6 не является H или C1-5алкил; и
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4-; и
R1 выбран из группы, состоящей из:
и
где X - это OH или Cl.
Z-R1, (I)
где Z выбран из группы, состоящей из
а) H2N-C2-5алкил-,
где R5 - это C1-5алкил, и
Y выбран из
(I) водород,
(II) C1-5алкил,
(III) R6O,
(IV) R6S,
(V) R6R6N,
(VI) галоген,
R6 не является H или C1-5алкил; и
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4-; и
R1 выбран из группы, состоящей из:
и
где X - это OH или Cl.
Данное изобретение также относится к способу непрерывного получения промежуточных продуктов формулы IIA, IIB и IIC
где Z определен выше, и
M - это одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион, такой как Na+, K+, Ca2+, Mg2+.
где Z определен выше, и
M - это одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион, такой как Na+, K+, Ca2+, Mg2+.
Следует отметить, что все ионные формы этих промежуточных соединений входят в объем данного изобретения. Далее, данное изобретение включает способ непрерывного получения соединений формулы IIIA, IIIB и IIIC.
который включает:
а) непрерывное смещение - аминоалканкарбоновой кислоты формулы
Z-COOH,
где Z определен выше с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК) или необязательно PCl3 в МСК; и
б) непрерывное прибавление водного основания к переливаемой смеси, содержащей соединение формулы I для получения соединений формулы II; и
в) гидролиз переливаемой смеси, содержащей соединения формулы II для получения соединений формулы III; и
г) выделение продуктов формулы III и их солей.
Отметим, что все возможные гидратированные формы включаются в данное изобретение. Для соединений формулы IIIB тригидрат является предпочтительной формой.
Предпочтительная форма соединений описывается формулой Ia.
Z-R1,
где Z - это группа а) H2N-C2-5алкил.
где Z - это группа а) H2N-C2-5алкил.
Предпочтительные промежуточные соединения формулы IIa включают в себя соединения формул IIa(i) и Ia(ii):
где R2 - это C2-5алкил, замещенный концевым амином или протонированным концевым амином.
где R2 - это C2-5алкил, замещенный концевым амином или протонированным концевым амином.
Данное изобретение предпочтительно включает способ непрерывного получения соединений формулы IIIa(i), IIIa(ii) и IIIa(iii),
где R2 - это C2-5алкил, замещенный концевым амином, соединения могут находится в любом гидратированном состоянии, или протонированным концевым амином;
и указанный способ включает:
а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой кислоты формулы
H2N-C2-5алкил-COOH
с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК) или необязательно PCl3 в МСК; и
б) непрерывное прибавление водного основания к переливаемой смеси, содержащей соединение формулы Ia для получения соединений формулы IIa; и
в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы IIa, для получения соединений формулы IlIa; и
г) выделение продуктов формулы IlIa и их солей.
где R2 - это C2-5алкил, замещенный концевым амином, соединения могут находится в любом гидратированном состоянии, или протонированным концевым амином;
и указанный способ включает:
а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой кислоты формулы
H2N-C2-5алкил-COOH
с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК) или необязательно PCl3 в МСК; и
б) непрерывное прибавление водного основания к переливаемой смеси, содержащей соединение формулы Ia для получения соединений формулы IIa; и
в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы IIa, для получения соединений формулы IlIa; и
г) выделение продуктов формулы IlIa и их солей.
Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы I:
Z-R1, (I)
где Z выбран из группы, состоящей из:
a) H2N-C2-5алкил-,
где R5 - это C1-5алкил, и
Y выбран из
(I) водород,
(II) C1-5алкил,
(III) R6O,
(IV) R6S,
(V) R6R6N,
(VI) галоген;
R6 представляет собой H или C1-5алкил; и
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4-; и
R1 - выбран из группы, состоящей из
и
где X - это OH или Cl.
Z-R1, (I)
где Z выбран из группы, состоящей из:
a) H2N-C2-5алкил-,
где R5 - это C1-5алкил, и
Y выбран из
(I) водород,
(II) C1-5алкил,
(III) R6O,
(IV) R6S,
(V) R6R6N,
(VI) галоген;
R6 представляет собой H или C1-5алкил; и
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4-; и
R1 - выбран из группы, состоящей из
и
где X - это OH или Cl.
Настоящее изобретение относится также к способу получения указанных соединений и их бисфосфонатных продуктов, включая 4- амино-1-гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (АБФ) и ее соли. Конкретно, этот способ может состоять из пяти операций: непрерывной реакции бисфосфонирования, непрерывного или периодического гашения с контролем pH, непрерывного или периодического гидролиза, кристаллизации неочищенного продукта и кристаллизации чистого продукта.
Более конкретно, непрерывная реакция бисфосфонирования состоит из подготовки загрузки карбоновой кислоты и взаимодействия этой загрузки с PCl3 в емкостном реакторе с непрерывным перемешиванием.
Загрузку карбоновой кислоты готовят растворением твердой карбоновой кислоты и твердой фосфорноватой кислоты (H3PO3) в метансульфоновой кислоте (МСК). Обычно, на 1 моль карбоновой кислоты используют от 1 до 3, предпочтительно 2 моля, H3PO3, и от 6,3 до 6,4, предпочтительно 6,38 моля, МСК. Для облегчения полного растворения твердых компонентов в жидкой МСК смесь может быть нагрета до температуры от 40 до 90oC, предпочтительно - до 70oC. После растворения твердых компонентов загрузки карбоновой кислоты, эту загрузку можно сохранять при температуре от 10 до 90oC, предпочтительно - при 70oC, используя внешний источник тепла. Альтернативно, добавление H3PO3 может быть исключено из приготовления загрузки карбоновой кислоты. Если выбрана альтернативная методика, то H3PO3 может образовываться in situ из PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК), PCl3 и γ -аминобутановой кислоты (ГАБК) в МСК или H2O в МСК.
Загрузку карбоновой кислоты подают в холодный реакционный сосуд до отметки ниже уровня перелива. Во время заполнения реактора нагревающую среду подают в рубашку и включают перемешивающее устройство сосуда. Температуру доводят до значений от 45 до 100oC, предпочтительно 90oC. Затем вводят в реактор загрузку жидкого PCl3 до тех пор, пока вес PCl3, введенного в реактор (учитывая потери на испарение), деленный на вес загрузки карбоновой кислоты, не будет от 0,22 до 0,33, предпочтительно 0,32. В этот момент загрузку карбоновой кислоты возобновляют при скорости потока, достаточной для обеспечения времени пребывания в реакторе от 1,5 до 2,5 часов, предпочтительно 1,8 часа. Время пребывания выражается как объем реактора в условиях перелива, деленный на скорость потока (объем/мин) подаваемой карбоновой кислоты. Вскоре после возобновления загрузки карбоновой кислоты реакционную массу переливают в сосуд для гашения, который сначала наполняют либо водой, либо разбавленным водным основанием. Карбоновую кислоту и жидкий PCl3 добавляют одновременно при соответствующих скоростях их потоков до тех пор, пока не образуется требуемое количество вещества.
Три времени пребывания обязательны для наступления установившегося режима реакции бисфосфонирования. Известные периодические процессы приводят к неконтролируемому образованию нежелательных промежуточных продуктов. Настоящее изобретение преодолевает эту проблему путем контроля стехиометрии компонентов реакции, минимизирующего образование нежелательных промежуточных продуктов.
Подаваемую реакционную массу нейтрализуют в присоединенном сосуде для гашения добавлением водного основания. Водным основанием может служить любое водное основание формулы MOH, такое как гидроксид натрия, или формулы MHCO3 или MCO3, такие как карбонат натрия или бикарбонат натрия, где M - это любой ион. Отдельно деионизированная вода (ДВ) и загрузки основания используются для поддержания эффективной концентрации основания в гасящем растворе от 15 до 50%, предпочтительно 20%. Водное основание добавляют для поддержания pH, в ответ на колебания pH гасящего раствора. Значение pH в сосуде для гашения поддерживается от 4,0 до 7,0, преимущественно около 5,0. Температура гасимой смеси поддерживается от 0 до 100oC, преимущественно < 50oC.
Смесь бисфосфонирования дает соединение формулы I.
Z-R1, (I)
где Z выбран из группы, состоящей из:
а) H2N-C2-5алкил-,
где R5 - это C1-5алкил, и
Y выбран из:
(I) водород,
(II) C1-5алкил,
(III) R6O,
(IV) R6S,
(V) R6R6N,
(VI) галоген,
R6 не является H или C1-5алкил; и
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4-; и
R1 выбран из группы, состоящей из:
и
где X - это OH или Cl.
где Z выбран из группы, состоящей из:
а) H2N-C2-5алкил-,
где R5 - это C1-5алкил, и
Y выбран из:
(I) водород,
(II) C1-5алкил,
(III) R6O,
(IV) R6S,
(V) R6R6N,
(VI) галоген,
R6 не является H или C1-5алкил; и
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4-; и
R1 выбран из группы, состоящей из:
и
где X - это OH или Cl.
Желательно соединение формулы
также получать гашением. Предпочтительными соединениями формулы Z-R1 являются те, где Z - это H2N-C2-5алкил-, Z - это предпочтительно, C4алкил, и полученное соединение может использоваться как промежуточное для получения алендроната (тригидрата натриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты).
также получать гашением. Предпочтительными соединениями формулы Z-R1 являются те, где Z - это H2N-C2-5алкил-, Z - это предпочтительно, C4алкил, и полученное соединение может использоваться как промежуточное для получения алендроната (тригидрата натриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты).
Для соединений, где Z= б) предпочтительно соединение, в котором R5 - это CH2; полученное соединение может использоваться как промежуточное в производстве ризедроната (1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиден бисфосфоновой кислоты).
Для соединений, где Z= в), предпочтительно соединение, в котором Z= C4алкил-(N-CH3)C2H4-. Это соединение может использоваться как промежуточное в производстве соединения, обозначаемого ВМ210955 (1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиденбисфосфоната).
Данная реакция и/или сама бисфосфонирующая смесь проявляют значительные экзотермические характеристики. Поэтому следует предпринять существенные меры безопасности для обеспечения нормального протекания процесса. С этой точки зрения для заданной производительности меньший объем в непрерывной реакции обеспечивает скорейшее гашение в случае разгона реакции, чем периодическая система равной производительности. Сосуд, в который в нормальном режиме поступает реакционная масса реакции бисфосфонирования, также применяется для быстрого гашения. Минимальный объем быстрого гашения примерно в два раза больше реакционного объема реакционного сосуда. Это позволяет, в случае нежелательного перегрева, быстро погасить весь реакционный объем.
Соединение формулы IIA, IIB и IIC:
где Z определен выше, и, предпочтительно, является C2-5алкилом, замещенным концевым амином или протонированным концевым амином;
M+ - это катион одновалентного металла или двухвалентного металла, такой как Na+, K+, Ca2+, Mg2+,
могут накапливаться или непрерывно удаляться из сосуда для гашения посредством перетока в новый реактор для гидролиза. Следует отметить, что другие анионные формы соединений формулы II, например трехионная, образуются в соответствующих условиях pH: (структуры во всем данном описании следует понимать как включающие все возможные ионные формы в зависимости от pH среды). Значение pH гашеного материала проверяется и устанавливается, при необходимости, в интервале от 3,3 до 12,6, преимущественно от 4,6 до 5,0. Реакционную массу нагревают в тонкостенном сосуде, изготовленном из пирекса (PYREXTM), или в случае возможности разрушения сосуда - в аппарате, покрытом изнутри HastalloyTM C-276, примерно до 100-175oC, предпочтительно до 140oC, при 4,22 кг/см2 и выдерживают около 20 часов до разложения соединений IIA и IIB с получением соединения IIIC.
где Z определен выше, и, предпочтительно, является C2-5алкилом, замещенным концевым амином или протонированным концевым амином;
M+ - это катион одновалентного металла или двухвалентного металла, такой как Na+, K+, Ca2+, Mg2+,
могут накапливаться или непрерывно удаляться из сосуда для гашения посредством перетока в новый реактор для гидролиза. Следует отметить, что другие анионные формы соединений формулы II, например трехионная, образуются в соответствующих условиях pH: (структуры во всем данном описании следует понимать как включающие все возможные ионные формы в зависимости от pH среды). Значение pH гашеного материала проверяется и устанавливается, при необходимости, в интервале от 3,3 до 12,6, преимущественно от 4,6 до 5,0. Реакционную массу нагревают в тонкостенном сосуде, изготовленном из пирекса (PYREXTM), или в случае возможности разрушения сосуда - в аппарате, покрытом изнутри HastalloyTM C-276, примерно до 100-175oC, предпочтительно до 140oC, при 4,22 кг/см2 и выдерживают около 20 часов до разложения соединений IIA и IIB с получением соединения IIIC.
где Z определен выше, и предпочтительно является C2-5алкилом, замещенным концевым амином,
и его солей, в частности, мононатриевой или динатриевой солей.
Затем реакционную массу охлаждают до 85oC и берут пробу для подтверждения pH и завершения гидролиза. Однако, гидролиз пирофосфоната может проводиться и при комнатной температуре, и выделение целевого конечного продукта является возможным. Объем реакционной загрузки может устанавливаться до или после гидролиза как упариванием, так и добавлением воды. Чистые маточные растворы могут быть возвращены в реакцию до гидролиза, а избыточный объем - удален упариванием для обеспечения выполнения общих требований при первичной кристаллизации твердых веществ.
Значение pH теплого раствора при необходимости корректируется добавлением подходящей кислоты или основания. После установления pH при 85oC, в гидролизованную реакционную массу можно вносить затравки в виде неочищенного или чистого соединения формулы III или его формы моно- или ди-соли, которые могут присутствовать при соответствующих pH.
Реакционную массу охлаждают до 0-25oC. Раствор выдерживают более б часов и отфильтровывают кристаллы. Вещество на фильтре можно промыть холодной деионизированной водой. Неочищенный осадок с фильтра может быть высушен или непосредственно подан на стадию очистки.
Неочищенный влажный продукт и деионизированную воду подают в сосуд, в котором проводится очистка. Температуру в сосуде поднимают до 40-100oC, предпочтительно до 50oC, и смесь выдерживают до завершения растворения. Выделение конечного продукта зависит от pH в интервале от 3,0 до 12,0. Предпочтительно устанавливают pH 4,3 для получения моно-соли. Полученную реакционную массу фильтруют и затем концентрируют упариванием. Полученную массу охлаждают до 0-5oC и выдерживают более 2 часов. Охлажденную массу фильтруют и влажный осадок промывают на фильтре холодной деионизированной водой (0-5oC) и затем высушивают в вакууме. Данным способом получают соединение формулы III.
где Z определен выше, и, предпочтительно, является C2-5алкилом, замещенным концевым амином;
и его соли, в частности мононатриевую или динатриевую соли.
Реакция представлена нижеследующей схемой для случая, если основанием является NaOH:
где Z определен выше, и предпочтительно является C2-5алкилом, замещенным концевым амином.
где Z определен выше, и предпочтительно является C2-5алкилом, замещенным концевым амином.
Частным примером данной реакции, если Z представляет собой H2N-CH2-CH2-CH2, является
Описанные здесь бисфосфоновые кислоты находят применение благодаря своей способности изолировать ионы поливалентных металлов и комплексообразованию с ионами щелочноземельных металлов, предпочтительно кальция. Поэтому, замещенные бисфосфоновые кислоты могут использоваться для смягчения воды, водоочистки и при приготовлении низкотоксичных фармакологических препаратов.
Описанные здесь бисфосфоновые кислоты находят применение благодаря своей способности изолировать ионы поливалентных металлов и комплексообразованию с ионами щелочноземельных металлов, предпочтительно кальция. Поэтому, замещенные бисфосфоновые кислоты могут использоваться для смягчения воды, водоочистки и при приготовлении низкотоксичных фармакологических препаратов.
В частности, описанный здесь тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты используется в фармацевтической композиции для лечения или профилактики болезней, включающих костную резорбцию. Такие болезни, как злокачественная гиперкальцемия, болезнь Пагета (Paget) и остеопороз успешно лечатся тригидратом мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, полученным способом по данному изобретению.
Другие фармацевтически приемлемые соли, такие как, например, калиевые соли, могут быть получены в соответствии со способом по настоящему изобретению и входят в объем изобретения. Другими бисфосфонатами, которые могут быть получены по данному непрерывному способу, являются:
(а) 2-амино-1-гидроксиизо-бутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(б) 3-амино-1- гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(в) 5-амино-1- гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(г) 6-амино-1- гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(д) ризедронат (1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилен-1,1-бисфосфоновая кислота,
(е) BM 210955 N-бутил-N-метил-3-амино-1-гидроксипропилиден- 1,1-бисфосфоновая кислота.
(а) 2-амино-1-гидроксиизо-бутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(б) 3-амино-1- гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(в) 5-амино-1- гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(г) 6-амино-1- гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновая кислота,
(д) ризедронат (1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилен-1,1-бисфосфоновая кислота,
(е) BM 210955 N-бутил-N-метил-3-амино-1-гидроксипропилиден- 1,1-бисфосфоновая кислота.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Пример 1. Непрерывное производство 4-амино-1- гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты
В реакционную колбу загружают 2,6 кг МСК. При перемешивании в колбу прибавляют 0,545 кг ГАБК, после чего загружают 0,865 кг H3PO3. В дальнейшем смесь МСК, ГАБК и H3PO3 именуется загрузкой ГАБК. Во время растворения смесь выдерживают при 70oC. Оставшиеся 0,645 кг МСК добавляют в качестве промывной жидкости и перемешивают раствор при 70oC до растворения ГАБК и H3PO3.
В реакционную колбу загружают 2,6 кг МСК. При перемешивании в колбу прибавляют 0,545 кг ГАБК, после чего загружают 0,865 кг H3PO3. В дальнейшем смесь МСК, ГАБК и H3PO3 именуется загрузкой ГАБК. Во время растворения смесь выдерживают при 70oC. Оставшиеся 0,645 кг МСК добавляют в качестве промывной жидкости и перемешивают раствор при 70oC до растворения ГАБК и H3PO3.
Реактор для бисфосфонирования снабжен рубашкой и механической мешалкой, вводными штуцерами, датчиком температуры, обратным холодильником и нижним спуском. При разработке реактора использовалась стандартная конфигурация аппарата для гидрирования. Аппарат включает четыре полуперегородки, отходящие от дна реактора и расположенные под углом 90o друг к другу. Турбинная мешалка Раштона (Rushton) расположена внизу вала мешалки. Над мешалкой Раштона расположена пропеллерная мешалка, также прикрепленная к валу мешалки. Пропеллерная мешалка имеет больший диаметр, чем турбинная мешалка Раштона. Рубашка, окружающая реактор, расположена ниже смоченной стенки. Нагреватель, используемый для обогрева среды в рубашке, установлен на 97-105oC, в зависимости от требований реакционной массы к тепловой нагрузке для поддержания температуры в 90oC. Конденсатор и среда установлены для достижения температуры отходящих газов -10oC.
До достижения установившегося режима непрерывной реакции бисфосфонирования используется полупериодический режим. Нагреватель реактора устанавливают на 97oC для поддержания температуры реакционной массы 90oC. Циркуляцию в рубашке реактора не производят до загрузки в реактор ГАБК. Температуру нагревателя непрерывно регулируют, как это требуется для поддержания температуры загрузки 90oC. Резервуар с PCl3 наполняют и, если требуется, наполняют повторно. Также резервуар с загрузкой ГАБК наполняют и, если требуется, наполняют повторно. Реакционный сосуд заполняют 400 мл нагретого ГАБК. Одновременно продолжают перемешивание и циркуляцию теплоносителя в рубашке реактора. Загрузку ГАБК в реакторе нагревают до 90oC. 50 мл загрузки ГАБК сливают из реактора через дренаж. PCl3 вводят в реактор со скоростью 0,95 мл/мин. Через 95 минут загрузку ГАБК вводят со скоростью 3,7 мл/мин. Это время соответствует 90 мл PCl3, поданным в реактор, и соотношению PCl3/ГАБК 0,33 г/г. На этой стадии полупериодический режим завершается и устанавливается режим непрерывного производства.
Подачу PCl3 и ГАБК продолжают при 0,95 мл/мин и 3,7 мл/мин, соответственно, для требуемого времени превращения. Скорости потоков выбраны, чтобы обеспечить время пребывания 1,8 часа на основе скорости потока подачи ГАБК. В течение всего процесса из реактора осуществляется перелив в сосуд для гашения. Выход промежуточных продуктов, которые образуются после гидролиза и могут быть выделены, составляет 60-72%, как правило - 70%, в установившемся режиме. Это на 10% больше, чем выход, ожидаемый от прямой замены периодического способа непрерывным.
Количество требуемого материала является лимитирующим фактором продолжительности операции. В конце операции загрузки PCl3 и ГАБК извлекают. Реактор опорожняется, поскольку PCl3 более не возвращается в него.
Непрерывное гашение производится в цилиндрическом реакционном сосуде объемом 500 мл, снабженном рубашкой, переточной трубой и перемешивающим механизмом с тефлоновой лопастной мешалкой. Датчик pH калиброван по буферным растворам с pH 4,0 и 7,0. Нижнее значение установлено при 5,0. Заполняют резервуар 47% NaOH. Заполняют резервуар деионизированной водой (ДВ) или чистым маточным раствором. Во время полупериодического режима устанавливают скорость потока водного NaOH 12,2 мл/мин. Устанавливают скорость потока ДВ или чистого маточного раствора 18,75 мл/мин. В сосуд для гашения подают начальную загрузку 700 мл ДВ. Как только реакционная масса подается в сосуд для гашения, устанавливают значение pH 5,0 включением насоса NaOH через pH- метр. По достижении достаточной загрузки реакицонной смеси и NaOH, что приводит к общей концентрации твердых веществ >550 г/л, включают насос ДВ или чистого маточного раствора. В это время масса из сосуда для гашения переливается через переливную трубу и полупериодический период завершается.
В непрерывном режиме сосуд гашения работает с pH-метром и перетоком до сбора требуемой массы продукта. По завершении реакции pH в сосуде для гашения контролируется до погашения всей массы. Через 20 минут после завершения гашения массы насосы и pH-метр выключают, а сосуд для гашения опорожняют.
Получают соединение формулы
имеющее следующие характеристики:
а) Молекулярная масса 295;
б) ЯМР 31P при 161,98 МГц с H3PO4 ( δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 3,8 (т, Jрр = 13,5, Jpн = 669,4), δ 15,9 (д, Jрр = 13,5);
в) ЯМР 13C при 100,61 МГц с диоксаном ( δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 83,2 (тд, Jср = 134,9, 10,4), δ 41,2, δ 31,8 (д, Jср = 3,2), δ 23,8 (д, Jср = 6,4).
имеющее следующие характеристики:
а) Молекулярная масса 295;
б) ЯМР 31P при 161,98 МГц с H3PO4 ( δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 3,8 (т, Jрр = 13,5, Jpн = 669,4), δ 15,9 (д, Jрр = 13,5);
в) ЯМР 13C при 100,61 МГц с диоксаном ( δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 83,2 (тд, Jср = 134,9, 10,4), δ 41,2, δ 31,8 (д, Jср = 3,2), δ 23,8 (д, Jср = 6,4).
Аналогично получают соединение формулы
имеющее следующие характеристики:
а) Молекулярная масса 462;
б) ЯМР 31P при 161,98 МГц с H3PO4 ( δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 12,9 (т, Jрр = 17,1), 8,0 (т, Jрр = 17,1);
в) ЯМР 13С при 100,61 МГц с диоксаном ( δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 86,4 (ддд, Jср = 139,7, 129,3, 15,3), δ 41,0, δ 33,3, δ 23,0 (м).
имеющее следующие характеристики:
а) Молекулярная масса 462;
б) ЯМР 31P при 161,98 МГц с H3PO4 ( δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 12,9 (т, Jрр = 17,1), 8,0 (т, Jрр = 17,1);
в) ЯМР 13С при 100,61 МГц с диоксаном ( δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 86,4 (ддд, Jср = 139,7, 129,3, 15,3), δ 41,0, δ 33,3, δ 23,0 (м).
Гидролиз проводят в толстостенной бутыли Ace glass с защитным покрытием объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой с якорем в тефлоновой оболочке, усовершенствованной тефлоновой крышкой с термопарой в тефлоновой изоляции для контроля температуры. Сосуд нагревают на силиконовой бане. Загружают в сосуд для гидролиза 200 мл массы со стадии гашения, Измеряют pH массы и соответствующим образом устанавливают в пределах от 4,6 до 5,5. Содержимое сосуда для гидролиза нагревают до 140oC. После достижения требуемой температуры гидролиз проводят в течение 20 часов при 140oC. После выдержки содержимому сосуда дают охладиться до 85oC, проверяют значение pH и устанавливают pH 4,3 добавлением 50% NaOH или HCl (37%).
Первичную кристаллизацию проводят в трехгорлой круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной тефлоновой мешалкой. При перемешивании в трехгорлую колбу объемом 250 мл загружают при температуре 85oC 200 мл раствора из сосуда для гидролиза. Измеряют значение pH и устанавливают соответствующим образом. Однако, если pH ниже 4,0, раствор выгружают и проводят гидролиз заново. Раствору дают охладиться до 20-25oC; в это время вещество кристаллизуется. Осадок выдерживают в течение > 15 часов при комнатной температуре при перемешивании и отфильтровывают под вакуумом. Кристаллы промывают 2х15 мл ледяной ДВ. Продукт оставляют сушиться на ночь под вакуумом при 45-50oC.
Очистку проводят в трехгорлой круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной тефлоновой мешалкой. Высушенный неочищенный продукт массой 10 г загружают в трехгорлую колбу. В колбу приливают 150 мл ДВ. Колбу нагревают до 50oC и выдерживают при этой температуре до растворения твердого вещества. Прекращают нагревание и содержимое фильтруют под вакуумом. Фильтрат помещают в трехгорлую колбу и перегоняют под атмосферным давлением до объема остатка 44 мл. Прекращают нагревание и дают колбе остыть до комнатной температуры. Содержимое колбы выдерживают в течение 2 часов. Осадок охлаждают до 0-5oC, выдерживают 2 часа и отфильтровывают под вакуумом. Кристаллы промывают 2х15 мл воды при температуре 0-5oC.
Пример 2. Непрерывное получение (а) 2-амино-1-гидроксиизо- бутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, (б) 3-амино-1-гидроксипропилиден- 1,1-бисфосфоновой кислоты, (в) 5-амино-1- гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, (г) 6-амино-1- гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты
Используя соответствующие аминокарбоновые кислоты в количествах, эквивалентных по отношению к 4-аминобутановой кислоте, можно получить указанные в заголовке бисфосфоновые кислоты, пользуясь способом примера 1. Соответствующие аминокарбоновые кислоты включают, но не ограничиваются:
2-аминоизобутановую кислоту,
3-аминопропионовую кислоту,
5-аминовалериановую кислоту и
6-аминокапроновую кислоту.
Используя соответствующие аминокарбоновые кислоты в количествах, эквивалентных по отношению к 4-аминобутановой кислоте, можно получить указанные в заголовке бисфосфоновые кислоты, пользуясь способом примера 1. Соответствующие аминокарбоновые кислоты включают, но не ограничиваются:
2-аминоизобутановую кислоту,
3-аминопропионовую кислоту,
5-аминовалериановую кислоту и
6-аминокапроновую кислоту.
Пример 3. Непрерывное получение ризедроната (а) и BM 210955 (б)
Используя соответствующие исходные материалы, можно получить указанные в заголовке соединения, пользуясь способом примера 1. Исходные материалы включают, но не ограничиваются:
3-пиридилуксусную кислоту,
N-бутил-N-метил-3-амино-пропионовую кислоту.
Используя соответствующие исходные материалы, можно получить указанные в заголовке соединения, пользуясь способом примера 1. Исходные материалы включают, но не ограничиваются:
3-пиридилуксусную кислоту,
N-бутил-N-метил-3-амино-пропионовую кислоту.
Claims (23)
1. Циклические фосфорсодержащие соединения общей формулы 1
Z-R1 (1),
где Z выбран из группы, состоящей из: а) H2N-C2-5алкилен б)
где R5 представляет C1-5алкилен;
Y выбран из группы: водород, C1-5алкил, R6O, R6S, R6R6N, галоген;
R6 представляет водород или C1-5алкил,
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4 и R1 выбран из группы, состоящей из
и
,
где X представляет OH или Cl.
Z-R1 (1),
где Z выбран из группы, состоящей из: а) H2N-C2-5алкилен б)
где R5 представляет C1-5алкилен;
Y выбран из группы: водород, C1-5алкил, R6O, R6S, R6R6N, галоген;
R6 представляет водород или C1-5алкил,
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4 и R1 выбран из группы, состоящей из
и
где X представляет OH или Cl.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу H2N-C2-5алкилен R1, где R1 имеет значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.2, формулы H2N-CH2-CH2-CH2-R1.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой
и характеризующееся: а) молекулярной массой 295; б) ЯМР 31Р при 161,98 МГц с H3PO4 (δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 3,8 (т, Jрр = 13.5, Jрн = 669,4), δ 15,9 (д, Jрр = 13,5); в) ЯМР 13C при 100,61 МГц с диоксаном (δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 83,2 (тд, Jсp = 134.9, 10.4), δ 41.2, δ 31.8 (д, Jср = 3,2), δ 23,8 (д, Jср = 6,4).
и характеризующееся: а) молекулярной массой 295; б) ЯМР 31Р при 161,98 МГц с H3PO4 (δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 3,8 (т, Jрр = 13.5, Jрн = 669,4), δ 15,9 (д, Jрр = 13,5); в) ЯМР 13C при 100,61 МГц с диоксаном (δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 83,2 (тд, Jсp = 134.9, 10.4), δ 41.2, δ 31.8 (д, Jср = 3,2), δ 23,8 (д, Jср = 6,4).
5. Соединение по п.3, где R1 представляет собой
и характеризующееся: а) молекулярной массой 462; б) ЯМР 31Р при 161,98 МГц с H3PO4 (δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 12,9 (т, Jрр = 17,1), 8,0 (т, Jрр = 17,1); в) ЯМР 13C при 100,61 МГц с диоксаном (δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 86,4 (ддд, Jср = 139.7, 129.3, 15.3), δ 41.0, δ 33.3, δ 23.0 (м).
и характеризующееся: а) молекулярной массой 462; б) ЯМР 31Р при 161,98 МГц с H3PO4 (δ 0,00) в качестве внешнего стандарта: δ 12,9 (т, Jрр = 17,1), 8,0 (т, Jрр = 17,1); в) ЯМР 13C при 100,61 МГц с диоксаном (δ 67,4) в качестве внешнего стандарта: δ 86,4 (ддд, Jср = 139.7, 129.3, 15.3), δ 41.0, δ 33.3, δ 23.0 (м).
6. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R5 представляет C1-5алкилен;
R1 и Y имеют значения, указанные в п.1.
где R5 представляет C1-5алкилен;
R1 и Y имеют значения, указанные в п.1.
7. Соединение по п.6, где R5 представляет собой CH2 и Y = Н.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу C2-6алкил-(N-CH3)-C2H4-R1.
9. Способ непрерывного получения γ -амино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот и их солей общих формул IIIA, IIIB и IIIC
,
где Z выбран из группы, состоящей из: а) H2N-C2-5алкилен, б)
где R5 представляет C1-5алкилен;
Y выбран из группы: водород, C1-5алкил, R6O, R6S, R6R6N, галоген;
R6 представляет водород или C1-5алкил,
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4,
М представляет одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания, включающий: а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой кислоты формулы
Z-COOH,
где Z имеет значения, определенные выше, с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК) или, необязательно, с PCl3 в МСК с получением и выделением соединений формулы 1
Z-R1 (1),
где R1 выбран из группы, состоящей из
и
где X представляет OH или Cl,
б) непрерывное прибавление водного основания к соединению формулы 1 с получением соединений формулы IIA, IIB или IIC
где Z и M имеют вышеуказанные значения,
в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы IIA, IIB или IIC, с получением целевых соединений формулы IIIA, IIIB или IIIC.
где Z выбран из группы, состоящей из: а) H2N-C2-5алкилен, б)
где R5 представляет C1-5алкилен;
Y выбран из группы: водород, C1-5алкил, R6O, R6S, R6R6N, галоген;
R6 представляет водород или C1-5алкил,
в) C2-6алкил-(N-CH3)C2H4,
М представляет одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания, включающий: а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой кислоты формулы
Z-COOH,
где Z имеет значения, определенные выше, с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК) или, необязательно, с PCl3 в МСК с получением и выделением соединений формулы 1
Z-R1 (1),
где R1 выбран из группы, состоящей из
и
где X представляет OH или Cl,
б) непрерывное прибавление водного основания к соединению формулы 1 с получением соединений формулы IIA, IIB или IIC
где Z и M имеют вышеуказанные значения,
в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы IIA, IIB или IIC, с получением целевых соединений формулы IIIA, IIIB или IIIC.
10. Способ по п.9, непрерывного получения соединения формулы I
H2N-C2-5алкилен-R1;
где R1 выбран из группы, состоящей из
X представляет OH или Cl,
включающий а) непрерывное смешение аминоалканкарбоновой кислоты формулы H2N-C2-5алкилен - COOH с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК), или необязательно, с PCl3 в MCK и б) непрерывное удаление смеси, содержащей соединение формулы I.
H2N-C2-5алкилен-R1;
где R1 выбран из группы, состоящей из
X представляет OH или Cl,
включающий а) непрерывное смешение аминоалканкарбоновой кислоты формулы H2N-C2-5алкилен - COOH с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК), или необязательно, с PCl3 в MCK и б) непрерывное удаление смеси, содержащей соединение формулы I.
11. Способ по п.9, включающий а) непрерывное прибавление к смеси, содержащей соединение формулы 1, водного основания формулы MOH, MHCO3 или MCO3 с получением соединений формулы IIA, IIB или IIC:
где Z представляет C2-5алкил, замещенный концевым амином или протонированным амином;
M представляет одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания, б) непрерывное удаление смеси, содержащей соединение формулы IIA, IIB или IIC.
где Z представляет C2-5алкил, замещенный концевым амином или протонированным амином;
M представляет одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания, б) непрерывное удаление смеси, содержащей соединение формулы IIA, IIB или IIC.
12. Способ по п.11, где водное основание имеет концентрацию от 5 до 50%.
13. Способ по п.12, где водное основание имеет концентрацию около 50%.
14. Способ по п.11, где водное основание представляет собой NaOH.
15. Способ по п.9, включающий гидролиз удаляемой смеси, содержащей соединение формулы II, с получением соединения формулы III
или его соли.
или его соли.
16. Способ по п.15, где гидролиз проводится при pH от 3,0 до 12,0.
17. Способ по п.15, где гидролиз проводится при pH около 5.
18. Способ по п.17, где гидролиз проводится при температуре от 110 до 175oC.
19. Способ по п.18, где гидролиз проводится при температуре около 140oC.
20. Способ по п.9, где карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из: а) 2-аминоизо-бутановая кислота, б) 3-аминопропановая кислота, в) 4-аминобутановая кислота, г) 5-аминовалериановая кислота, д) 6-аминокарбоновая кислота, е) (3-пиридил)уксусная кислота, ж) N-бутил-N-метил-3-аминопропионовая кислота.
21. Способ по п.13, проводимый при температуре от 45 до 100oC.
22. Способ по п.21, проводимый при 90oC.
23. Способ непрерывного получения соединений формулы III
и их солей,
где Z представляет C2-5 алкил, замещенный концевым амином,
который включает: а) непрерывное смешение аминоалканкарбоновой кислоты формулы H2N-C2-5алкилен - COOH с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК) или, необязательно, с PCl3 в MCK и б) непрерывное прибавление водного основания к подаваемому соединению формулы I
H2N-C2-5алкилен-R1,
где R1 выбран из группы, состоящей из :
и
где X представляет OH или Cl,
с получением соединения формулы II
где Z имеет вышеуказанные значения;
M представляет одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания,
и в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы II, с получением соединений формулы III.
и их солей,
где Z представляет C2-5 алкил, замещенный концевым амином,
который включает: а) непрерывное смешение аминоалканкарбоновой кислоты формулы H2N-C2-5алкилен - COOH с H3PO3 и PCl3 в метансульфоновой кислоте (МСК) или, необязательно, с PCl3 в MCK и б) непрерывное прибавление водного основания к подаваемому соединению формулы I
H2N-C2-5алкилен-R1,
где R1 выбран из группы, состоящей из :
и
где X представляет OH или Cl,
с получением соединения формулы II
где Z имеет вышеуказанные значения;
M представляет одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания,
и в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы II, с получением соединений формулы III.
Приоритет по признакам
25.08.93 при Z-H2N-C2-5алкилен;
04.08.94 при Z-пиридил-3-C1-5алкилен и C2-6алкил-(N-CH3)C2H4.
25.08.93 при Z-H2N-C2-5алкилен;
04.08.94 при Z-пиридил-3-C1-5алкилен и C2-6алкил-(N-CH3)C2H4.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11175193A | 1993-08-25 | 1993-08-25 | |
| US23964094A | 1994-05-09 | 1994-05-09 | |
| US286,151 | 1994-08-04 | ||
| US111,751 | 1994-08-04 | ||
| US08/286,151 US5510517A (en) | 1993-08-25 | 1994-08-04 | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96107773A RU96107773A (ru) | 1998-06-10 |
| RU2154647C2 true RU2154647C2 (ru) | 2000-08-20 |
Family
ID=27381051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107773/04A RU2154647C2 (ru) | 1993-08-25 | 1994-08-24 | ЦИКЛИЧЕСКИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ НЕПРЕРЫВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНО-1-ГИДРОКСИАЛКИЛИДЕН-1,1-БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510517A (ru) |
| EP (1) | EP0715631B1 (ru) |
| JP (1) | JP3675818B2 (ru) |
| KR (1) | KR100261202B1 (ru) |
| CN (2) | CN1067079C (ru) |
| AT (1) | ATE160352T1 (ru) |
| AU (2) | AU692468B2 (ru) |
| BR (1) | BR9407563A (ru) |
| CA (1) | CA2169561C (ru) |
| CY (1) | CY2086B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ290185B6 (ru) |
| DE (1) | DE69406936T2 (ru) |
| DK (1) | DK0715631T3 (ru) |
| ES (1) | ES2109731T3 (ru) |
| FI (1) | FI115526B (ru) |
| GR (1) | GR3025450T3 (ru) |
| HK (1) | HK1008883A1 (ru) |
| HR (1) | HRP940479B1 (ru) |
| HU (1) | HU217362B (ru) |
| LV (1) | LV12189B (ru) |
| NZ (1) | NZ273458A (ru) |
| RO (1) | RO115524B1 (ru) |
| RU (1) | RU2154647C2 (ru) |
| SI (1) | SI0715631T1 (ru) |
| WO (1) | WO1995006052A1 (ru) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5449819A (en) * | 1994-06-06 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Process for removing waste pox, alendronate and its by products |
| US5589691A (en) * | 1994-06-06 | 1996-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid |
| AU723357B2 (en) * | 1996-10-04 | 2000-08-24 | Merck & Co., Inc. | Liquid alendronate formulations |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| GB9800452D0 (en) * | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Albright & Wilson | Preparation of phosphonic acid derivatives |
| US6432931B1 (en) | 1998-06-24 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| KR20120065435A (ko) * | 2002-05-10 | 2012-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
| ATE461205T1 (de) * | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
| JP2005534653A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-11-17 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体 |
| JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
| EP1545517A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-06-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
| WO2005018581A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
| EP1673336B1 (en) | 2003-08-21 | 2014-06-04 | Merck Canada Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2539359A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| CA2573020A1 (en) * | 2004-07-08 | 2006-02-09 | 3M Innovative Properties Company | Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes |
| EP1784155B1 (en) * | 2004-08-11 | 2011-09-28 | 3M Innovative Properties Company | Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds |
| EP1855674B1 (en) | 2005-03-02 | 2014-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composition for inhibition of cathepsin k |
| CA2606879A1 (en) * | 2005-05-06 | 2007-03-01 | Medichem, S.A. | Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof |
| US8003820B2 (en) | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| WO2007096896A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
| EP2101716A2 (en) | 2006-12-13 | 2009-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye |
| WO2008157050A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Albemarle Corporation | Processes for manufacturing bisphosphonic acids |
| EP2489656A1 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
| US8026388B2 (en) * | 2008-07-11 | 2011-09-27 | Synthon Bv | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| US20100130746A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Martin Kas | Process for Making Zoledronic Acid |
| EP2192126B1 (en) | 2008-11-26 | 2013-03-27 | Synthon B.V. | Process for making zoledronic acid |
| EA201270328A1 (ru) | 2009-08-28 | 2012-09-28 | Синтон Б. В. | Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот |
| EP2493905B1 (en) | 2009-10-26 | 2016-11-30 | Warner Chilcott Company, LLC | Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders |
| CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
| BR112013010476B1 (pt) | 2010-12-06 | 2021-07-06 | Effrx Pharmaceuticals Sa | formulações efervescentes estáveis de bisfosfonato com características de solubilização rápida |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| FI20115315A0 (fi) * | 2011-04-01 | 2011-04-01 | Itae Suomen Yliopisto | Menetelmä metallien keräämiseksi |
| CN105593230B (zh) | 2013-10-08 | 2018-07-06 | 默沙东公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
| US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
| CN107849072B (zh) | 2015-06-12 | 2020-12-15 | 西蒙弗雷泽大学 | 酰胺连接的ep4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途 |
| EP3827010A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-03-16 | Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. | BISPHOSPHONATE-DRUG CONJUGATES |
| CN109456363A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-03-12 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法 |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| DD216465A1 (de) * | 1983-07-01 | 1984-12-12 | Agrochemie Piesteritz 4602 Wit | Verfahren zur herstellung substituierter alkanphosphonsaeuren |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
-
1994
- 1994-08-04 US US08/286,151 patent/US5510517A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 KR KR1019997012458A patent/KR100261202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 RU RU96107773/04A patent/RU2154647C2/ru active
- 1994-08-24 WO PCT/US1994/009620 patent/WO1995006052A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-24 HU HU9600429A patent/HU217362B/hu unknown
- 1994-08-24 EP EP94927234A patent/EP0715631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 DE DE69406936T patent/DE69406936T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 SI SI9430097T patent/SI0715631T1/xx unknown
- 1994-08-24 NZ NZ273458A patent/NZ273458A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 JP JP50775895A patent/JP3675818B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 CZ CZ1996542A patent/CZ290185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 HR HR940479A patent/HRP940479B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 RO RO96-00335A patent/RO115524B1/ro unknown
- 1994-08-24 DK DK94927234.8T patent/DK0715631T3/da active
- 1994-08-24 AU AU76743/94A patent/AU692468B2/en not_active Expired
- 1994-08-24 CA CA002169561A patent/CA2169561C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-24 AT AT94927234T patent/ATE160352T1/de active
- 1994-08-24 ES ES94927234T patent/ES2109731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 CN CN94193725A patent/CN1067079C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 BR BR9407563A patent/BR9407563A/pt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-23 FI FI960851A patent/FI115526B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-20 GR GR970402796T patent/GR3025450T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-09 CY CY9800001A patent/CY2086B1/xx unknown
- 1998-08-03 HK HK98109618A patent/HK1008883A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 AU AU79937/98A patent/AU714996B2/en not_active Expired
- 1998-10-12 LV LVP-98-213A patent/LV12189B/en unknown
-
2000
- 2000-08-03 CN CNB001225669A patent/CN1211392C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2154647C2 (ru) | ЦИКЛИЧЕСКИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ НЕПРЕРЫВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНО-1-ГИДРОКСИАЛКИЛИДЕН-1,1-БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ | |
| KR100258283B1 (ko) | 신규한 중간체를 사용하여, 말단 아미노-1-하이드록시-알킬리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하는 방법 | |
| SU1475487A3 (ru) | Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей | |
| EP1504012B1 (en) | Preparation of biphosphonic acids and salts thereof | |
| FI93219C (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| US4304734A (en) | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| JPS63150291A (ja) | 置換アルカンジホスホン酸 | |
| WO2008058722A1 (en) | Reagent and use thereof for the production of bisphosphonates | |
| JP2006511489A (ja) | ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な結晶形態 | |
| RU2190596C2 (ru) | Способы получения концентрированного водного раствора однонатриевой соли иминодиуксусной кислоты и n-фосфонометилиминодиуксусной кислоты | |
| WO2001010874A1 (es) | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada | |
| SU776561A3 (ru) | Способ получени -аминофосфоновых кислот | |
| WO2005012314A1 (en) | Process for controlling crystal structure of risedronate | |
| HRP20220248T1 (hr) | Polimorf natrijevog neridronata i postupak njegove priprave | |
| SA95150560B1 (ar) | عملية لتكوين أحماض - N أمينو-1- هيدروكسي الكيليدين -1،1 - مكرر فوسفونيك N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids | |
| PL136276B1 (en) | Method of obtaining n-phosphonomethylglycin | |
| US2792402A (en) | Pyridoxamin derivatives and process for the manufacture thereof | |
| JP2002531592A (ja) | ホスホネート含有混合物 | |
| WO2008065542A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium | |
| PL196357B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130530 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |