HU217362B - Eljárás N-amino-1-hidroxi-alkilidén-biszfoszfonsavak és az eljárásban alkalmazható intermedierek előállítására, valamint új intermedier vegyületek - Google Patents

Eljárás N-amino-1-hidroxi-alkilidén-biszfoszfonsavak és az eljárásban alkalmazható intermedierek előállítására, valamint új intermedier vegyületek Download PDF

Info

Publication number
HU217362B
HU217362B HU9600429A HU9600429A HU217362B HU 217362 B HU217362 B HU 217362B HU 9600429 A HU9600429 A HU 9600429A HU 9600429 A HU9600429 A HU 9600429A HU 217362 B HU217362 B HU 217362B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
priority
group
acid
Prior art date
Application number
HU9600429A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75261A (en
HU9600429D0 (en
Inventor
Richard R. Dauer
Lisa Dimichele
Mauricio Futran
Gerard R. Kieczykowski
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217362(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of HU9600429D0 publication Critical patent/HU9600429D0/hu
Publication of HUT75261A publication Critical patent/HUT75261A/hu
Publication of HU217362B publication Critical patent/HU217362B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás alkil-pirőfőszfőnátők, alkil-pirőfőszfátőkés ezek műltimerjeinek főlyamatős előállítására. Az eljárás sőrán azelső lépésben Z–R1 (I) általánős képletű vegyületeket alakítanak ki,ahől Z jelentése a) H2N-(2–5 szénatőmős alkil)-csőpőrt; b) (x)általánős képletű csőpőrt, ahől R5 jelentése 1–5 szénatőmősalkiléncsőpőrt; c) (2–6 szénatőmős alkil)-(N-CH3)-C2H4-csőpőrt; R1jelentése (a) képletű csőpőrt vagy (b) általánős képletű csőpőrt, –egy Z–COOH általánős képletű karbőnsavból – ahől Z jelentése afentiekben megadőttakkal azőnős –, amelyet főlyamatősan elkevernekmetánszűlfőnsav- ban (MSA) H3PO3-mal és PCl3-mal, vagy adőtt esetbenMSA-ban PCl3-mal; – az (I) általánős képletű vegyületet tartalmazótúlfőlyóelegybe főlyamatősan vizes bázist adagőlnak; majd – a kapőttvegyületeket hidrőlizálják. A találmány tárgyát képezik az (I)általánős képletű új intermedier vegyületek is. ŕ

Description

,4 leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 217 362 Β
A találmány tárgya eljárás alkil-pirofoszfonátok, alkilpirofoszfátok és ezek multimerjei folyamatos előállítására és előnyösen 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav és ennek sóinak előállítására, mely eljárással a végterméket különösen tiszta formában és nagy hozamok mellett kapjuk folyamatos reakcióban.
Az US 4407 761 számú (Henkel Kommanditgesellschaft) szabadalmi leírásban ismertetett eljárással a 4amino -1 -hidroxi -butilidén-1,1 -bíszfoszfonsavat foszfonáló reaktánsokkal állítják elő, és ezt követően a reakciót erős, nem oxidálószerrel, előnyösen koncentrált hídrogén-kíorid adagolásával kioltják és melegítéssel a képződött foszforintermediereket a végtermékké hidroíizálják. Az eljárás során a foszfonálási reakció nem marad homogén, és ily módon a reakcióelegy heterogén megszilárdulása megy végbe. Ez a megszilárdulás változó hozamokat eredményez és „forró helyek’’ kialakulásához vezet, ami részben a reakció exoterm természetéből következik. További hátrány, hogy a technika állása szerinti eljárások alkalmazásával a nátriumsó kialakításához szükség van a 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,lbiszfoszfonsav izolálására, és egy további lépésre a sav mononátriumsóvá történő átalakítására. Továbbá a koncentrált hidrogén-kloríd - amit a reakció kioltására alkalmaznak - gőze környezeti problémát jelent.
Az US 4 922 007 számú (G. R. Kieczykowski és munkatársai; tulajdonos: Merck &. Co., Inc.) szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban a biszfoszfonálási lépés folyamán képződött intermedierekkel együtt járó inhomogenitás és megszilárdulási problémák kiküszöbölésére metánszulfonsavat alkalmaznak. Az eljárás hátránya, hogy az eljárásban nem pH-szabáíyozott vizes hígítást alkalmaznak, ami erősen savas és kosrozív hidrolíziselegy kialakulásához vezet, ami különleges berendezéseket igényel.
Az US 5 019651 (G. R, Kieczykowski és munkatársai; tulajdonos: Merck & Co., Inc.) szabadalmi leírásban ismertetett eljárásbanpH-szabályozotl - pH=4-10 - hígítási lépést és ezt követő hidrolízist alkalmaznak, amely eljárással eliminálódik a hígítási lépésben a koncentrált hidrogén-kíorid képződése, és igy nincs szükség a korrozív, savas hidroiiziseíegy-termék kezelésére.
A korábbi módszerek tanítása szerint a reakció teljessé tételéhez a PCT, forráspontja feletti hőmérsékleteket, például 90 °C feletti hőmérsékletet kell alkalmazni. Mindazonáltal ismeretes, hogy ez a hőmérséklet az adiabatikus önhevüíési tartományban van, és így nem biztonságos működési tartományban, mivel a reakcióelegy térfogata növekszik és a felhasználható hűtési kapacitás csökken. Az eljárásban a sztöchiometrikus aránynak a szabályozása fontos a hasznos intermedierek előállítása miatt. Mindazonáltal, a sztöchiometrikus arányok szabályozása konstans hőmérsékleten, általában 90 °C-on, lehetetlen a korábbi üstmódszerek alkalmazásával, mivel a PCI3 sztöchiometrikus mennyiségét csak a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forráspontjánál (refluxhőmérséklet) alacsonyabb hőmérsékleten lehet adagolni. így' például az US 5 019 651 számú szabadalom szerinti eljárásban a sztöchiometrikus arányokat hőmérséklet-programozás mellett érik el, melynek következtében a PC13 sztöchiometrikus mennyiségéi refluxhőmérsékíetek alatt lehet adagolni. Egy másik megoldás szerint az US 4 407 761 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban a PCl3-t lassan adagolják a PCI3 forráspontja feletti izoterm reakció-hőmérsékleten. így kívánatos a sztöchiometria és a reakcióhőmérséklet egyidejű szabályozása abból a célból, hogy a hasznos intermedierek megfelelő eloszlását és a biztonságos működési körülményt biztosítsák. A korábbi üstüzemmódok a hőmérséklet állandó értéken tartása mellett nem tették lehetővé a sztöchiometriai arányok szabályozását.
A találmány szerinti megoldás mindkét fent említett problémára megoldást jelent azáltal, hogy a reakciót egy folyamatosan kevert tartáíyreaktorban kivitelezzük, ami a hőmérséklet-szabályozáshoz nagyobb hőátadást enged meg, miközben a reaktánsok sztöchiometrikus aránya állandó marad. A találmány szerinti eljárásban a kedvezőbb felület/térfogat arány nagyobb hőátadást enged meg. Továbbá, a folyamatos, állandósult állapotú művelet a termékek és intermedierek állandósult arányait biztosítja egy kicsiny, kézben tartható környezetben, melyben mind a hőmérséklet, mind pedig a sztöchiometrikus arányok minden időben szabályozhatók, A kisebb reakcióelegy következtében csökken a váratlan termikus jelenségek bekövetkezésének valószínűsége, és lehetővé válik, hogy az egész reakcióelegyben a reakciót ki lehessen oltani.
Összefoglalva, a találmányunk tárgya eljárás Z-Rj (I) általános képletű vegyületek folyamatos előállítására, ahol
Z jelentése
a) H2N-(2-5 szénatomos alkilj-csoport;
b) (x) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport;
c) (2,-6 szénatomos alkilj-íN-CHjj-CblU-csoport; Rj jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (HA), (IIB) és (1IC) általános képletű intermedier vegyületek folyamatos előállítására, ahol a képletekben Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és M jelentése egy vegyértékű, két vegyértékű vagy három vegyértékű kation, mint például N4, K+, Ca4, vagy Mg2 te Megjegyezzük, hogy ezen intermedier vegyületek összes ionos formái is a találmány tárgykörébe tartoznak. A találmány tárgya továbbá eíjárás (IIIA), (IIIB) és (IIIC) általános képletű vegyületek folyamatos előállítása, mely eljárás során
a) egy Z-COOH általános képletű amino-alkánkarbonsavat - ahol Z jelentése a fentiekben megadott folyamatosan összekeverünk H-POj-mal és PCl3-mal metánszulfonsavban (MSA), vagy adott esetben PCh-mal MSA-ban; és
b) az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó túlfolyóelegyhez folyamatosan vizes bázist adagolunk (I1A), (IIB) vagy (1IC) általános képletű vegyületek előállítására: és
e) a (1IA), (IIB) vagy (IIC) általános képletű vegyületeket tartalmazó túlfolyóelegyet hidrolizáljuk (IIIA),
HU 217 362 Β (IIIB) és (IIIC) általános képlett! vegyületek előállítására; és
d) a (III) általános képletű termékeket vagy ezek sóit kinyerjük.
Megjegyezzük, hogy az összes lehetséges hidratált formák is a találmány tárgyköréhez tartoznak. A (IIIB) általános képletű vegyületek tribidrátjai a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjához tartoznak.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjában olyan Z-Rj vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében Z jelentése a) H2N-(2-5 szénatomos alkilj-csoport. Előnyös intermedier vegyületek a [Ila(i)] és [IIa(ii)] általános képletéi vegyületek, ahol R2 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, ami egy terminális aminocsoporttaí vagy egy protonált terminális amínocsoporttal szubsztituált.
A találmány előnyösen magában foglalja a [IIIa(i)], [IHa(ii)] és [líla(iii)] általános képletű vegyületek folyamatos előállítására szolgáló eljárást is, ahol a képletekben R2 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, ami terminális aminocsoporttaí szubsztituált, és a vegyületek bármilyen hidratált állapotban vagy protonált terminális aminformában jelen lehetnek. Az eljárás során
a) egy H2N-(2-5 szénatomos alkil)-COOH általános képletű amino-alkánkarbonsavat metánszulfonsav (MSA) jelenlétében PCl3-mal és H3PO3-maí folyamatosan elkeverünk, vagy adott esetben MSA jelenlétében PCÍ3-mal folyamatosan elkeverünk; és
b) egy H2N-(2-5 szénatomos alkil)-R1 általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rt jelentése (a) képletű csoport vagy (bj általános képletű csoport, tartalmazó túlfolyóelegybe folyamatosan egy vizes bázist adagolunk [lla(i)] vagy [IIa(:ii)j általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott és M jelentése a bázis egy vegyértékű, két vegyértékű vagy három vegyértékű kationja; és
c) a [Ila(i)] vagy [Ila(ii)] általános képletű vegyületet tartalmazó túlfolyó ele gyet hidrolizáljuk [(llla(i)j általános képletű vegyület vagy sói előállítására, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott.
A találmányt a következőkben részletezzük.
A találmányunk Z-R3 (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
Z jelentése
a) H2N-(2-5 szénatomos alkil)-csoport;;,
b) (x) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport;
c) (2-6 szénatomos alkil)-(N-CH3)-C2H4-csoport;
R, jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport.
A találmány vonatkozik továbbá ezen vegyületek és biszfoszfonáttermékeinek, beleértve a 4-amino-l-hidroxi-butilidén-lj-biszfoszfonsavat (ABP) és ezek sóinak előállítási eljárására is. Ez az eljárás öt műveletből áll: folyamatos biszfoszfonálási reakció, folyamatos vagy üstmődszeres pH-szabályozott kioltás, folyamatos vagy üstmódszeres hidrolízis, nyerstermék-kristályosítás és tisztatermék-kristáíyositás.
Még közelebbről a folyamatos biszfoszfonálási reakció folyamán egy karbonsav-betáplálást létesítünk, és ezt a betáplálást egy folyamatos, keverítartály-reaktorban, PCl3-mal reagáltatjuk.
A karbonsav-betáplálást oly módon készítjük el, hogy a szilárd karbonsavat és szilárd foszforsavat (H3PO3) raetánszulfonsavban (MSA) oldjuk fel. Általában 1 -3 mól, előnyösen 2 mól H3PO3-t és általában 6,3-6,4 mól, előnyösen körülbelül 6,38 mól MSA-t alkalmazunk 1 mól karbonsavra, A folyékony MSA-ban a szilárd komponensek teljes feloldódásának megkönnyítésére a reakcióelegyet 40-90 °C, előnyösen 70 °C hőmérsékleten melegíthetjük. Miután a karbonsav-betáplálási elegy szilárd komponensei feloldódtak, az elegy hőmérsékletét külső hőfonás alkalmazásával 10-90 °C~on, előnyösen 70 °C-on tartjuk. Egy másik lehetséges megoldás szerint a H3PO3 adagolását elhagyhatjuk a karbonsav-betáplálás! elegy elkészítésénél. Abban az esetben, ha ezt a megoldást választjuk, akkor a H3PO3 ü? situ képződhet metánszulfonsavban (MSA) PCl3-ból vagy MSA-ban PCl3-ből és γ-amino-butánsavból (GABA).
A karbonsavat a hideg reakcióedénybe a túlfolyószint alatt vezetjük be. A betöltés folyamán meíegitőközeget helyezünk a köpenybe, és a reaktorkeverőt elindítjuk. Hőmérséklet-szabályzót alkalmazunk a hőmérséklet körülbelül 45-100 °C-ra, előnyösen 90 °C-ra történő emelésére. Ezúton a folyékony PC13 betáplálását a reaktorba megkezdjük, és a PCl3-t addig tápláljuk be, amíg tömege (a gőzveszteséggel korrigálva) osztva a karbonsav-betáplálás tömegével 0,22-0,33 közötti, előnyösen 0,32 nem lesz. Ennél a pontnál a karbonsav-betáplálást megismételjük olyan áramlási sebességgel, ami elegendő ahhoz, hogy a reaktorban körülbelül 1,5-2,5 óra, előnyösen 1,8 óra tartózkodási időt biztosítson. A tartózkodási időt úgy fejezzük ki, mint a túlfolyás körülményei mellett működő reaktor térfogatának és a karbonsav-betáplálási sebességnek (térfogaí/perc) az arányát. Röviddel azután, hogy a karbonsaváramot ismét elindítottuk, a reaktor túlfolyik a kioítótartályba, amit kezdetben vízzel vagy hígított vizes bázissal tölthetünk meg. A karbonsavat és a folyékony PClj-t egyidejűleg adagoljuk megfelelő áramlási sebességgel addig, amíg a kívánt mennyiségű anyagot elő nem állítjuk.
A tartózkodási idő háromszorosának kell eltelnie ahhoz, hogy a biszfoszfonálási reakció állandósult állapotba kerüljön. A korábbi üsíeljárásos folyamatokban a reakció nem kézben tartható, és ezért nemkívánatos intermedierek képződnek. A találmány szerinti eljárásban úgy küszöböljük ki ezt a problémái, hogy a reakciókomponenseket sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, és ezáltal a nemkívánatos intermedierek képződését minimalizáljuk.
A túlfolyó reakcióelegy-részt semlegesítjük a kapcsolódó kioitótastolvban vizes bázis adagolásával. Vizes bázisként alkalmazhatunk MOH általános képletű vizes bázist, így például nátrium-hidroxidot vagy MHCO3 vagy MCO3 általános képletű vizes bázist, mint például nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, ahol a képletekben M jelentése egy, két vagy három vegyértékű kation. Külön ionmentes víz- és bázísáramo3
HU 217 362 Β kai alkalmazunk abból a célból, hogy a kioltóoldatban a bázis hatásos koncentrációját körülbelül 15---50 tömeg?!,, előnyösen körülbelül 20 tömeg% értéken tartsuk. A kioltóoldat pH-változásának kompenzálására és az állandó pH-érték fenntartására vizes bázist adagolunk. A pH-értéket a kioltótartályban 4,0-7,0, előnyösen 5,0 körül tartjuk. A kioltóelegy hőmérséklete 0-100 °C; előnyösen kisebb, mint 50 °C körül lehet.
A biszfoszfonálásí elegyből Z -Rj (I) általános képletű vegyület képződik, ahol a képletben Z jelentése
a) H2N-(2-5 szénatomos alkil)-csoport;
b) (x) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport;
c) (2-6 szénatomos alkil)-(N-CH3)-C2H4-csoport; Rí jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport.
A kioltás előtt valószínűleg (A) általános képletű vegyület is képződik.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők: az olyan Z-Rj általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése a) pont szerinti H2N-(2-5 szénatomos alkiíj-csoport, Z jelentése előnyösen H2N-(4 szénatomos alkiíj-csoport és a kapott vegyületet intermedierként alkalmazhatjuk alendronát (4-araino-l-hidroxi-butilidén-l,lbiszfoszfonsav-nátriumsó-tribidrát) előállítására.
Az olyan vegyületek esetében, ahol Z=b) pont szerinti, az előnyös vegyület az, ahol R5 jelentése CH2, és a kapott vegyületet intermedierként alkalmazhatjuk risedronáí [ 1 -hidroxi-2-(3 -piridinil)-etilídén-bíszfoszfonsav] előállítására.
Az olyan vegyületek esetében, ahol Z=c) pont szerinti, az előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Z=(4 szénatomos aíkil)-(N-CH3)-C2H4-csoport. Az ilyen vegyületeket intermedierként alkalmazhatjuk BM 210955 jelű vegyület [l-hidroxi-3-(meÉíl-pentil-amíno)-propílídén-biszfoszfonát] előállítására,
A reakció és/vagy a biszfoszfonálásí elegy maga jelentős exoterm sajátossággal rendelkezik. Ezért megfelelő biztonsági intézkedések szükségesek ahhoz, hogy a reakciót biztonságosan vezessük. Ezt figyelembe véve egy adott termelékenységnél kisebb reakció-térfogatú folyamatos reakcióban gyorsabb a kioltási idő abban az esetben, ha a reakció túlszalad, mint hasonló termelékenységnél az üstrendszer esetében. A biszfoszfonálásí reakcióból a normális túlfolyást befogadó tartályt is alkalmazhatjuk vészkioltóként, A vészkioltó minimális térfogatának körülbelül kétszer akkorának kell lennie, mint a reaktor hasznos térfogatának. Ez teszi lehetővé, hogy a reakciót az egész reakciótérfogatban gyorsan kioltsuk egy nemkívánatos, termikus folyamat esetében.
A (HA), (IIB) vagy (IIC) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és előnyösen egy terminális aminocsoporital vagy protonált terminális aminocsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport és M+ jelentése egy vegyértékű vagy két vegyértékű kation, mint például Na+, K+, Ca+ Mg2+ összegyűjtheíjük vagy folyamatosan eltávolíthatjuk a kioítótartályból a túlfolyón keresztül egy', a hidrolízis számára fenntartott új reaktorba. Megjegyezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületek egyéb anionos formái, például oiionos tonnái képződnek megfelelő pH-körüímények közöst (leírásunkban a szerkezeti képletek magukban foglalják az összes lehetséges ionos formát a környezeti pH-értéktől függően). A kioltott anyag pH-értékét ellenőrizzük és szükséges esetben beállítjuk körülbelül 3,3-12,3, előnyösen körülbelül 4,6-5,0 érték közé. A reakcióelegyet a reaktorban, aminek a fala vastag PYREX-ből készüli, vagy ha reaktor- degradációs probléma merül fel, akkor Hastealloy C-276 ötvözettel bevont reaktorban melegítjük körülbelül 100-175 °C'-on, előnyösen 140 °C-on és 408 kPa nyomáson körülbelül 20 órán át, abból a célból, hogy' a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületeket (ΠΙΑ) általános képletű termékké - a képletben Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és előnyösen terminális aminocsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport -, vagy ennek sójává - célszerűen mononáíriuin- és dinátriumsóvá - alakítsuk.
A reakcióelegyet ezután 85 °C hőmérsékletre hűi) ük. majd mintát veszünk a pH-érték és a hidrolízis fokának meghatározására. Megjegyezzük, hogy a pirofoszlönáí hidrolízisét szobahőmérsékleten is végezhetjük, és a kívánt végtennék kinyerése lehetséges. A reakcióelegy térfogatát beállíthatjuk a hidrolízis előtt vagy után, akár desztillációval vagy akár víz adagolásával. A tiszta anyalúgot a hidrolízis előtt a reakcióelegybe visszajuttathatjuk, és a felesleges térfogatot desztillációval távolítjuk el, abból a célból, hogy a nyerstermék kristályosításához szükséges követelményeknek megfelelő össz-szilárdanyagot biztosítsuk,
A meleg oldat pH-értékét korrigáljuk, ha szükséges, megfelelő sav vagy bázis adagolásával. Miután a pH-érték beállítása megtörtént 85 °C hőmérsékleten a hidrolizált reakcióelegyet nyers vagy tiszta (IIIA) általános képletű vegyülettel vagy ennek mono- vagy disó formájával, ami megfelelő plI-értéken jelen lehet, beolthatjuk.
A reakcióelegyet ezután 0- 25 °C hőmérsékletre hűtjük. A nyers oldatot több mint 6 órán át állni hagyjuk, majd a kristályos zagyot szűrjük. A kapott szüredékeí hideg, ionmentes vízzel moshatjuk. A nyers szüredékeí vízmentesitjiik és közveíicnüi a tisztitóíépésbe visszük.
A nyers, még nem vízmentesített elegyet és az ionmentes vizet a tisztítóedénybe adagoljuk. Az edény hőmérsékletet körülbelül 40-100 °C, előnyösen körülbelül 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és az oldatot ezen a hőmérsékleten addig tartjuk, amíg a feloldódás teljes nem lesz. A végtermék kinyerése pH-függő, így a végterméket körülbelül pH== 3,0-12,0 értéken nyerjük ki. Előnyösen a pll-t 4,3 értékre állítjuk a monosó kinyerésére. A reakcióelegyet szűrjük, majd desztillációval koncentráljuk. A kapott zagyot körülbelül 0-5 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten több mint 2 órán át tartjuk. A lehűlt zagyot szűrjük és a nedves szüredékeí hideg ionmentes vízzel (0-5 °C) mossuk, majd vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. Az eljárással Z helyében a fentiekben megadottakkal azonos csoportokat, és előnyösen terminális amincsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (ELLA) általános képletű vegyületeket, illetve ezek sóit, előnyösen mononátrium- és dinátriumsót kapunk.
HU 217 362 Β
A reakciót - abban az esetben, ha bázisként nátriumhidroxidot alkalmazunk - az 1) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióban olyan vegyületeket kapunk, amelyekben Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és előnyösen terminális amincsoporttal szubsztituált, 2-5 szénatomos alkilcsoport.
Egy előnyös megvalósítási módban Z jelentése NH2CH2-CH2-CH2-csoport.
A fentiekben ismertetett biszfoszfonsavak hasznosak a több vegyértékű fémionokat szekvesztráló tulajdonságuk, valamint amiatt, hogy alkálíföldfém-íonokkal, előnyösen kalciumionnal komplexeket tudnak képezni. Ezért a szubsztituált biszfoszfonsavak hatásosan alkalmazhatók vízlágyító szerként, víztisztító folyamatokban és nem toxikus gyógyászati készítmények előállításában.
Különösen a fentiekben ismertetett 4-amino-l-hidroxi-butilidén-1,1-bíszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrát hasznos gyógyászati készítményben csontreszorpciót involváló betegségek kezelésére, illetve megelőzésére, így például a rosszindulatú hiperkaícémiát, a Paget-kőrt és az oszteoporózíst a találmány szerinti eljárással előállított 4-amino-1 -hídroxi-butílídén-1,1 -biszfoszfonsavmononátriumsó-trihidráttal előnyösen kezelni lehet.
Egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható sókat, mint például káliumsót állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással, amely sók természetesen a találmány tárgykörébe tartoznak. Egyéb, a találmány szerinti eljárással előállítható biszfoszfonátok a következő vegyületek:
a) 2-amino-1 -hidroxi-izobutilidén-1,1 -bíszfoszfonsav;
b) 3 -amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -bíszfoszfonsav;
e) 5-amino-1 -hidroxi-pentilidén-1,1 -bíszfoszfonsav;
d) 6-amino-1 -hidroxi-hexilídén-1,1 -bíszfoszfonsav;
e) risedronát, [1 -hidroxi-2-(3-piridinil)-etilén-1,1 bíszfoszfonsav; és
f) BM 210955, N-butil-N-metil-3-amino-l-hidiOxi-propi lidén-1,1 -b iszfoszfon sav.
A találmány szerinti eljárást a következő példákban - a korlátozás igénye nélkül - részletesen bemutatjuk.
1. példa
4-Amino-1-hidroxi-butilidén-l, 1-bíszfoszfonsav folyamatos előállítása
Egy reaktorba bemérünk 2,6 kg MSA-t. Keverés közben bozzámérünk 0,545 kg GAB A-t, majd ezt követően 0,865 kg H3PO3-t. Az MSA-ból, GABA-ból és H3PO3-ból álló elegyet a továbbiakban GABA-betáplálásnak hívjuk. A reakcióelegyet az oldódás folyamán 70 °C hőmérsékleten tartjuk. A maradék 0,645 kg MSA-t öblítőszerként adagoljuk és az oldatot 70 °C hőmérsékleten kevertetjük a GABA és H3PO3 feloldódásáig.
A biszíószfonálási reaktort köpennyel látjuk eí és mechanikai keverővei, betáplálónyílásokkal, hőmérsékletmérő egységgel, visszafolyató kondenzátorral és alsó kivezető nyílással látjuk el. A reaktor tervezésénél a standard koncert reaktoros hidrogénezési megoldást választottuk. A reaktor az alján egymással 90°-os szöget bezáró négy darab fél terelőlemezt tartalmaz. A keverőtengely aljánál egy Rushton-turbina-típusú keverőt helyezünk eí. A Rushton-turbina felett a keverőtengelyre egy propeller típusú keverőt is elhelyezünk. A propeller típusú keverő átmérője nagyobb, mint a Rushton típusú turbináé. A köpenyt a reaktor körül a nedvesített fal mentén helyezzük eí. A köpenyközeget melegítő fürdő hőmérsékletét 97 -105 °C közé szabályozzuk a reakcióelegy tömegének hőterhelésétől függően úgy, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 90 °C-on tartjuk. A kondenzátort és a hűtőközeget úgy állítjuk be, hogy a gáz kilépési hőmérséklete -10 °C legyen.
Mielőtt a folyamatos biszfoszfonálási reakció állandósult állapotot érne el, fél adagos felfutást alkalmazunk, A reaktorlurdő hőmérsékletét 97 °C-ra állítjuk be, a reakcióközeg 90 °C-os hőmérsékletének biztosítására. A reaktorköpeny ffitőfoíyadékát a GABA bemérése alatt nem cirkuláltatjuk. A fürdő hőmérsékletét folyamatosan szabályozzuk szükség szerint, hogy a fürdő hőmérsékletét 90 °C-on tartsuk. A PCl3-tároíó edényt szükség szerint feltöltjük. A GABA-tároló edényt szükség szerint feltöltjük. A reaktorba 400 ml meleg GABA-áramot töltünk. Ez alatt az idő alatt a kevertetést és a reaktor köpenyében a fürdőcirkulálíatást megkezdjük. A reaktorba betáplált GABA-t 90 °C-ra melegítjük. A reaktorból 50 ml GABA-betáplálást távolítunk eí. A PCl3-áramot a reaktorba 0,95 ml/min sebességgel megkezdjük. 95 perc eltelte után a GABA-betáplálást kezdjük el 3,7 ml/min sebességgel. Ez alatt az idő alatt 90 ml PC13 lép be a reaktorba, és a PCl3/GABA-betáplálás tömegaránya 0,33, Ekkor a fél adagos felfutási eljárási befejezzük, és a folyamatos működést kezdjük meg.
0,95 ml/min betáplálás! sebességgel a PCÍ3-t és 3,7 ml/min sebességgel a GABA-betáplálást folytatjuk a kívánt reakcióidőn át. Az áramlási sebességeket oly módon szabjuk meg, hogy a GABA-betáplálás áramlási sebességére vonatkoztatva a tartózkodási idő 1,8 óra legyen. A teljes eljárás alatt a reaktorból túlfolyó elegy a kioltóedénybe kerül. Az intermedierek hozama - amelyek ezt követően hidrolízis utón a végtermék kinyerését íeszik lehetővé - állandósult állapotban körülbelül 60 -72%, általában. 70%. Ez az üstmódszenől közvetlenül a folyamatos eljárásra történő átállástól várható hozamnövekedésnél 10%-kal nagyobb.
A szükséges anyagmennyiség szabja meg a működési időtartamot. Ennek végén a PCI3- és GABA-betáplálásokat elzárjuk. A reffuxálás megszűnése után a PCl3-t egy adagban leengedjük.
A folyamatos kioltást egy 500 ml térfogatú, gömb alakú, köpennyel, túlfolyóval és íeflonkev erővel ellátott edényben végezzük. A kioltásnál alkalmazott pHmérőt pH=4,0 és pH=7,0 pufferoldatokra kalibráljuk. Az alsó határértéket pH=5,0 értékre állítjuk. A 47 tömeg%-os nátrium-hidroxid-tárolót feltöltjük. Az ionmentesvíz- vagy tisztaanyalúg-tárolót feltöltjük. A fél adagos felfutási folyamat alatt a vizes nátrium-hidroxid-oldat áramlási sebességét 12,3 ml/min-re állítjuk be. Az ionmentes víz vagy tiszta anyalúg áramlási sebességét 18,75 ml/min értékre állítjuk be. A kioltóedénybe kezdeti bemérésként 700 ml ionmentes vizei mérünk be. Ahogy a reakciótömeg a biszfoszfonálási reakciós reaktorból a túlfolyón át a kioltóedénybe jut, pH=5,0 értéke! állítunk be oly módon, hogy a pH-mérő jelére beindítjuk a nátrium-hidroxid-adagoló szivattyút.
HU 217 362 Β
Ahogy elegendő reakcióelegy és nátrium-hidroxid kerüli bemérésre, ami nagyobb, mint 550 g/1 összes szilárd anyagot eredményez, az ionmentesvíz- vagy tisziaanyalúg-szivattyúkat kikapcsolj uk.
Ebben az időpontban a kioltóedényből az elegy a túlfolyón túlfolyik, és a fél adagos felfutási reakciót befejezzük.
A folyamatos működés közben a kioltóedényt pHszabályozás melleit működtetjük, és a túlfolyást addig biztosítjuk, amíg a kívánt tömegű anyagot össze nem gyűjtjük. A reakció lezárása után a kioltóedényt továbbra is pH-szabályozás mellet! működtetjük addig, amíg a teljes tömeget ki nem oltjuk. 30 perccel a kioltás befejezése után a szivattyúkat és a pH-szabályozót kikapcsoljuk, és a kioltóedényt leürítjük, (la) képletű vegyületet kapunk, aminek fizikai jellemzőit az alábbiakban adjuk meg:
a) molekulatömeg: 295; és
b) 31P-NMR 161,98 MHz-nél külső referenciaként H3PO4-t (δ 0,0) alkalmazva δ (ppm): 3,8 (!, JPP=13,5, jrH==669,4) és 15,9 (d, J,,= 13,5); és
c) 13C-NMR 100,61 MHz-nél külső referenciaként dioxánt (δ 67,4) alkalmazva δ (ppm): δ 3,2 (td, JCP= 134,9, 10,4), 41,2, δ 31,8 (d, JCP=3,2), δ 23,8 (t, JCP=6,4).
A reakció folyamán (lb) képletű vegyület is keletkezik, amelynek fizikai jellemzőit az alábbiakban adjuk meg:
a) molekulatömeg: 462; és
b) 31P-NMR 161,98 MHz-nél külső referenciaként H3PO4-t (δ 0,0) alkalmazva δ (ppm): 12,9 (t jFP=17,1), 8,0 (ζ JPP= 17,1); és
c) 13C-NMR 100,61 MHz-nél külső referenciaként dioxánt (δ67,4) alkalmazva δ (ppm): 86,4 (ddd, JCP=139,7,129,3, 15,3) 41,0, 33,3, 23,0 (m).
A hidrolízist 250 ml térfogatú, biztonsági bevonattal ellátott Ace-glass vastag falú lombikban, ami teflonnal bevon! mágneses keverőpálcát és teflonbevonatú termőelemet - ami a hőmérséklet in situ nyomon követésé! teszi lehetővé - bevezető, módosított teflonsapkát tartalmaz, végezzük. Az üveglombikot Silicon^ olajfürdőbe merítjük. 200 ml kioltott anyagot mérünk be a hidrolízis-edénybe. A kioltott anyag pH-értéket mérjük és 4,6-5,5 közé állítjuk be. A hidiolízisedény tartalmát 140 °C-ra melegítjük. A kívánt hőmérséklet elérése után a hidrolízist 140 °C hőmérsékleten 20 órán át végezzük. Ezután a hidrolízisedény tartalmát 85 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a pH értékét mérjük és 50 tömeg%-os; nátrium-hidroxid-oldat vagy 37 tömeg%-os sósavoídat adagolásával pH=4,3 értékre állítjuk be.
A nyers kristályosítást egy 250 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikban, ami egy teflonkeverővei van ellátva, végezzük. A hidrolízisedényből 200 ml 85 °C hőmérsékletű oldatot ínérünk be a 250 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikba, állandó keverés közben. Az oldat pH-értéket mérjük és szükség szerint beállítjuk. Ha a pH-érték 4,0 alatti, a bemér! oldatot eldobjuk és új hidrolízist végzünk. Az oldatot 20-25 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, miközben a reakcióelegy kristályosodik. A kapott zagyot szobahőmérsékleten 15 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával szüljük. A kristályokat 2x 15 ml, 0-5 °C-os ionmentes vízzel mossuk. A terméket egy éjszakán át vákuum alkalmazásával 45-50 °C hőmérsékleten vízmentesítjük.
A tisztítást 250 ml térfogatú, háromnyakú, teflonkeverővei ellátott gömblombikban kivitelezzük. 10 g vízmentes nyersterméket mérünk be a lombikba. Ehhez 150 ml ionmentes vizet adunk. A lombik tartalmát 50 °Cra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten addig tartjuk, amíg a szilárd anyag fel nem oldódik. A melegítést ezután megszüntetjük és a lombik tartalmát vákuum alkalmazásával szűrjük. A szűrletet háromnyakú lombikba mérjük be és atmoszférikus nyomáson 44 ml térfogatta desztilláljuk. A lombik tartalmát szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott zagyos anyagot 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk és ezt követően vákuum alkalmazásával leszűrjük. A kristályokat 2x15 mi, 0-5 °C-os vízzel mossuk.
2. példa
Folyamatos eljárás a) 2-amino-l-hidroxi-izobutilidén1,1-biszfoszfonsav: b) 3-amino-l-hidroxi-propilidén1,1 -biszfoszfonsav; c) 5-amino-l-hidroxi-pentilidénl ,1 -hiszfoszfonsav:, illetve d) 6-amino-l-hidroxihexilidén-l,1 -biszfoszfonsav előállítására
A cím szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárással a megfelelő amino-karbonsav és ekvivalens mennyiségű 4-amino-butánsav alkalmazásával állítjuk elő. Megfelelő amino-karbonsavak lehetnek korlátozás nélkül a következő vegyületek: 2-amino-izobutánsav, 3-amino-propánsav, 5-amino-valeriánsav és 6ami no -kapronsav.
3. példa
Folyamatos eljárás a) risedronát és b) BM
2109.55 előállítására
A cím szerinti vegyületeket az 1. példában bemutatott eljárással, a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő. A kiindulási anyag a korlátozás igénye nélkül lehet: 3piridil-ecetsav és N-butil-N-metií-3-amino-propionsav. A risendronát fizikai jellemzőit például a következő irodalmi helyen ismertetik: Actoneí Product Monograph, Actonel Therapy fór Paget’s Disease, Procter & Gamble Pharmaceuticals, 6. oldal, 1998. szeptember.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1, Z-Rj (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    Z jelentése
    a) H2N-(2-5 szénatomos alkil)-csoport;
    b) (x) általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport;
    c) (2—6 szénatomos alkil)-(N-CH3)-C2H4-csoport; R[ jelentése a) képletű csoport vagy b) általános képletű csoport. (Elsőbbsége: 1994. 08. 04.)
  2. 2. A H2N-(2-5 szénatomos alkil)-Rj általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rt jelentése (a) képíe6
    HU 217 362 Β tű csoport vagy (b.) általános képletű csoport. (Elsőbbsége: 1993.08.25.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó
    H2N-CH2-CH2-CH2-R1 általános képletű vegyületek. (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelynek képletében R( jelentése (a) képletű csoport, amely vegyület fizikai jellemzői:
    a) molekulatömeg: 295; és
    b) 31P-NMR 161,98 MHz-nél külső referenciaként ÜJ’C) ·· (δ 0,0) alkalmazva δ (ppm): 3,8 (t, ÚP i3,5, jp„ =669,4) és 15,9 (d, JPP==13,5); és
    c) 13C-NMR 100,61 MHz-nél külső referenciaként dioxánt (8 67,4) alkalmazva δ (ppm): 83,2 (td, JCP= 134,9, 10,4), 41,2, δ 31,8 fd, JCp=3,2), δ 23,8 (t, JCP=6,4).
    (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
  5. 5. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelynek képletében R3 jelentése (r2) képletű csoport, amely vegyület fizikai jellemzői:
    a) molekulatömeg: 462; és
    b) 31P-NMR 161,98 MHz-nél külső referenciaként H3PO4-t (δ 0,0) alkalmazva δ (ppm): 12,9 (t, JPP=17,1), 8,0 (t, JPP=17,1); és
    c) 13C-NMR 100,61 MHz-nél külső referenciaként dioxánt (δ67,4) alkalmazva δ (ppm): 86,4 (ddd, JCP— 139,7,129,3, 15,3), 41,0, 33,3, 23,0 (m).
    (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó, (lb) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rs és R{ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos. (Elsőbbsége: 1994. 08. 04.)
  7. 7. A. 6. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése CH2. (Elsőbbsége: 1994. 08. 04.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2-6 szénatomos alkil)-(N-CH3)-C2H4-R, általános képletű vegyületek, ahol a képletben R, jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos. (Elsőbbsége: 1994. 08. 04.)
  9. 9. Folyamatos eljárás (IIIA), (IIIB) és (IIIC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Z jelentése
    a) H2N-(2-5 szénatomos alkil)-csoport;
    b) (x) általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport;
    c) (2-6 szénatomos alkil)-(N-CH3)-C2Íl4'-csoport; és M jelentése egy vegyértékű, két vegyértékű vagy három vegyértékű kation, azzal jellemezve, hogy
    a) egy Z-COOH általános képletű karbonsavat - ahol
    Z jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos folyamatosan elkeverünk metánszulfonsavban (MSA) H3PO3-maí és PCl3-mal, vagy adott esetben MSAban PCl3-mal (I) általános képletű vegyület ellőállítására - ahol Z jelentése a fenti és R, jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport,
    b) az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tulfolyőeíegybe folyamatosan vizes bázist adagolunk (HA), (IIB) vagy (IIC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Z és M jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és
    c) a (I1A), (IIB) vagy (IIC) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk (IIIA), (IIIB) és (IIIC) általános képletű vegyületek előállítására.
    (Elsőbbsége: 1994. 08. 04.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti a) eijáráslépes H2N(2-5 szénatomos alkil)-R3 általános képletű vegyületek folyamatos előállítására, ahol a képletben R3 jelentése (a) képletű csoport, vagy (b3) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy H2N-(2-5 szénatomos alkil)-COOH általános képletű amino-alkánkarbonsavat metánszulfonsav (MSA) jelenlétében folyamatosan elkeverünk PC13mal és H3PO3-mal vagy adott esetben MSA jelenlétében PCl3-mal; és
    b) a H2N-(2-5 szénatomos alkil)-R3 általános képletű vegyületet - ahol R, jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó elegyet folyamatosan eltávolítjuk.
    (Elsőbbsége: 1993. 08.250
  11. 11. Eljárás a (1ÍA'), (IIB) vagy (IIC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletekben Z jelentése terminális aminocsoporttal vagy protonált terminális aminocsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport és M jelentése egy vegyértékű, két vegyértékű vagy három vegyértékű kation, azzal jellemezve, hogy egy 10. igénypont szerinti eljárással előállított I-Í2N-(2-5 szénatomos alkilj-Rj általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése (a) képletű csoport vagy (bj általános képletű csoport - tartalmazó elegyhez folyamatosan MOH, MHCO3 vagy MC03 általános képletű vizes bázist adagolunk, ahol M jelentése a tárgyi körben megadott; és a (HA), (IIB) vagy (IIC) általános képletű vegyületet tartalmazó elegyet folyamatosan eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1993.08.250
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vizes bázis koncentrációja 5-50 íömeg%. (Elsőbbsége: 1993. 08. 250
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
  14. 14. Eljárás (IIIA) általános képletű vegyületek vagy ezek sói előállítására, ahol a képletben Z jelentése terminális aminocsoporttal vagy protonált terminális aminocsoporttal szubsztituált, 2-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy 11. igénypont szerinti eljárással előállított (IIA), (IIB) vagy (IIC) általános képletű vegyületet - ahol a képletekben Z jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó eltávolított reakcióelegyet hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist pH=3,0-12,0 értéken kivitelezzük. (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
  16. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 110-175 CC hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1993. 08, 25.)
  17. 17. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsavként
    a) 2-amino-izobutánsavat,
    b) 3-amino-propánsavat,
    HU 217 362 Β
    c) 4-amino-butánsavat,
    d) 5-amino-valeríánsavat,
    e) 6-amino-kapronsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
  18. 18. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy karbonsavként 3-piridií-ecetsavat vagy N-butil-Nmetil-3-amino-propionsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége:
    1994. 08. 04.)
  19. 19. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 45-100 °C hőmérsékletet alkalmazunk, (El- 10 sőbbsége: 1993.08, 25.)
  20. 20. Eljárás [IIIa(i)] általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak folyamatos előállítására, ahol a képletben R2 jelentése terminális aminocsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport, azzaljellemezve, hogy a) egy H?N-(2-5 szénatomos alkií)-COOH általános képletű amino-alkánkarbonsavat metánszulfonsav (MSA) jelenlétében PCl3-mal és H3PO3-mal folyamatosan elke verünk vagy adott esetben MSA jelenlétében PCl3-mal folyamatosan elkeverünk; és
    b) egy H2N-(2-5 szénatomos alkilj-Rj általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rj jelentése (a) képletű csoport vagy (b() általános képletű csoport, tartalmazó túlfolyóelegvbe folyamatosan egy vizes bázist adagolunk fííafi)] vagy [IIa(ii)] általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és M jelentése a bázis egy vegyértékű vagy két vegyértékű kationja; és
    c) a [Ila(i)] vagy [Ila(ii)] általános képletű vegyületet tartalmazó tíilfolyóelegyet hidrolizáljuk f(IIIa(i)] ál15 taíános képletű vegyületek vagy sói előállítására, ahol a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1993. 08. 25.)
HU9600429A 1993-08-25 1994-08-24 Eljárás N-amino-1-hidroxi-alkilidén-biszfoszfonsavak és az eljárásban alkalmazható intermedierek előállítására, valamint új intermedier vegyületek HU217362B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11175193A 1993-08-25 1993-08-25
US23964094A 1994-05-09 1994-05-09
US08/286,151 US5510517A (en) 1993-08-25 1994-08-04 Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600429D0 HU9600429D0 (en) 1996-04-29
HUT75261A HUT75261A (en) 1997-05-28
HU217362B true HU217362B (hu) 2000-01-28

Family

ID=27381051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600429A HU217362B (hu) 1993-08-25 1994-08-24 Eljárás N-amino-1-hidroxi-alkilidén-biszfoszfonsavak és az eljárásban alkalmazható intermedierek előállítására, valamint új intermedier vegyületek

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5510517A (hu)
EP (1) EP0715631B1 (hu)
JP (1) JP3675818B2 (hu)
KR (1) KR100261202B1 (hu)
CN (2) CN1067079C (hu)
AT (1) ATE160352T1 (hu)
AU (2) AU692468B2 (hu)
BR (1) BR9407563A (hu)
CA (1) CA2169561C (hu)
CY (1) CY2086B1 (hu)
CZ (1) CZ290185B6 (hu)
DE (1) DE69406936T2 (hu)
DK (1) DK0715631T3 (hu)
ES (1) ES2109731T3 (hu)
FI (1) FI115526B (hu)
GR (1) GR3025450T3 (hu)
HK (1) HK1008883A1 (hu)
HR (1) HRP940479B1 (hu)
HU (1) HU217362B (hu)
LV (1) LV12189B (hu)
NZ (1) NZ273458A (hu)
RO (1) RO115524B1 (hu)
RU (1) RU2154647C2 (hu)
SI (1) SI0715631T1 (hu)
WO (1) WO1995006052A1 (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5449819A (en) * 1994-06-06 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Process for removing waste pox, alendronate and its by products
US5589691A (en) * 1994-06-06 1996-12-31 Merck & Co., Inc. Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid
BR9712197A (pt) * 1996-10-04 1999-08-31 Merck & Co Inc Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso.
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
GB9800452D0 (en) * 1998-01-10 1998-03-04 Albright & Wilson Preparation of phosphonic acid derivatives
EP1088333A4 (en) 1998-06-24 2005-08-10 Merck & Co Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR CONNECTING OSTEOPROSIS
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
ES2153794B1 (es) * 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
JP3857706B2 (ja) * 2002-05-17 2006-12-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
JP4485117B2 (ja) * 2002-06-27 2010-06-16 日東電工株式会社 保護剥離用フィルム
CA2495917A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US20040206932A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
EP1653913B1 (en) * 2003-08-12 2012-05-23 3M Innovative Properties Company Self-etching dental compositions and methods
WO2005019161A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
MXPA06003063A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina- d y un bisfosfonato.
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US8465284B2 (en) * 2004-07-08 2013-06-18 3M Innovative Properties Company Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes
CN101035499B (zh) * 2004-08-11 2012-09-05 3M创新有限公司 包括多种酸性化合物的自粘合组合物
CA2599572A1 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
AR057291A1 (es) * 2005-05-06 2007-11-28 Medichem Sa Proceso para la preparacion de acidos bisfosfonicos geminales y las sales y/o hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de esta en el tratamiento de la osteoporosis
US8003820B2 (en) 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
AR058168A1 (es) * 2005-11-07 2008-01-23 Merck & Co Inc Sintesis del alendronato de sodio trihidratado
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
CA2642321A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Alembic Limited An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives
JP5507256B2 (ja) 2006-12-13 2014-05-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 酸性成分及び光退色性染料を有する歯科用組成物の使用方法
CA2689504A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-24 Albemarle Corporation Processes for manufacturing bisphosphonic acids
US8354446B2 (en) * 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
EP2310398A2 (en) 2008-07-11 2011-04-20 Synthon B.V. Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids
EP2192126B1 (en) 2008-11-26 2013-03-27 Synthon B.V. Process for making zoledronic acid
US20100130746A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Martin Kas Process for Making Zoledronic Acid
EA201270328A1 (ru) 2009-08-28 2012-09-28 Синтон Б. В. Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот
CN102630227B (zh) * 2009-10-26 2016-03-23 沃纳奇尔科特有限责任公司 用于治疗骨代谢紊乱的双膦酸盐化合物
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
AU2011338674B2 (en) 2010-12-06 2017-03-30 Effrx Pharmaceuticals Sa Stable effervescent bisphosphonate formulations with rapid solubilization characteristics
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
FI20115315A0 (fi) * 2011-04-01 2011-04-01 Itae Suomen Yliopisto Menetelmä metallien keräämiseksi
WO2015054089A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CA2988523A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Simon Fraser University Amide-linked ep4 agonist-bisphosphonate compounds and uses thereof
US20210309679A1 (en) 2018-07-23 2021-10-07 Guangzhou Othrotx Co., Ltd. Bisphosphonate drug conjugates
CN109456363A (zh) * 2018-11-01 2019-03-12 南京海纳医药科技股份有限公司 一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
DD216465A1 (de) * 1983-07-01 1984-12-12 Agrochemie Piesteritz 4602 Wit Verfahren zur herstellung substituierter alkanphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5019651A (en) * 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0715631B1 (en) 1997-11-19
FI960851A0 (fi) 1996-02-23
KR100261202B1 (ko) 2000-07-01
CZ54296A3 (en) 1996-10-16
HRP940479A2 (en) 1997-02-28
BR9407563A (pt) 1996-12-31
US5510517A (en) 1996-04-23
FI115526B (fi) 2005-05-31
DK0715631T3 (da) 1997-12-22
ES2109731T3 (es) 1998-01-16
CA2169561C (en) 2007-02-20
HUT75261A (en) 1997-05-28
GR3025450T3 (en) 1998-02-27
SI0715631T1 (en) 1998-02-28
NZ273458A (en) 1998-04-27
HU9600429D0 (en) 1996-04-29
CN1134703A (zh) 1996-10-30
LV12189A (lv) 1998-12-20
JPH09501935A (ja) 1997-02-25
AU7674394A (en) 1995-03-21
HRP940479B1 (en) 2000-10-31
DE69406936T2 (de) 1998-06-04
AU7993798A (en) 1998-10-15
CY2086B1 (en) 2002-04-05
AU714996B2 (en) 2000-01-13
ATE160352T1 (de) 1997-12-15
CA2169561A1 (en) 1995-03-02
WO1995006052A1 (en) 1995-03-02
LV12189B (en) 1999-02-20
RU2154647C2 (ru) 2000-08-20
HK1008883A1 (en) 1999-05-21
RO115524B1 (ro) 2000-03-30
CN1211392C (zh) 2005-07-20
CN1308082A (zh) 2001-08-15
JP3675818B2 (ja) 2005-07-27
CZ290185B6 (cs) 2002-06-12
FI960851A (fi) 1996-02-23
EP0715631A1 (en) 1996-06-12
AU692468B2 (en) 1998-06-11
DE69406936D1 (de) 1998-01-02
CN1067079C (zh) 2001-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217362B (hu) Eljárás N-amino-1-hidroxi-alkilidén-biszfoszfonsavak és az eljárásban alkalmazható intermedierek előállítására, valamint új intermedier vegyületek
KR100258283B1 (ko) 신규한 중간체를 사용하여, 말단 아미노-1-하이드록시-알킬리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하는 방법
FI93219C (fi) Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi
FI94347B (fi) Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi
US7872144B2 (en) Process for producing biphosphonic acids and forms thereof
EP1390373B9 (en) Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid
EP1243592B1 (en) A process for the preparation of risedronic acid
EA007947B1 (ru) Промышленный способ получения 2-замещенных 1-(гидроксиэтилиден)-1,1-бисфосфоновых кислот и их солей высокой чистоты
PL196357B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych
JPS62212396A (ja) ホスホノギ酸アルカリの製法
SA95150560B1 (ar) عملية لتكوين أحماض - N أمينو-1- هيدروكسي الكيليدين -1،1 - مكرر فوسفونيك N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DANUBIA SZABADALMI ES VEDJEGY IRODA KFT., HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US