PL196357B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze NR1R2, gdzie R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór, grupy alkilowe C1-C5, lub nasycony bądź nienasycony pierścień heterocykliczny, nie podstawiony lub podstawiony, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, w reakcji kondensacji kwasu karboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym Z-(CH2)n-COOR, w którym Z i n mają znaczenie podane w definicji wzoru (1), a R oznacza wodór lub grupę alkilową C1-C4, z kwasem fosforawym i trójchlorkiem fosforu, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w wytworzonej z użyciem środka powierzchniowo czynnego emulsji stopionego kwasu karboksylowego lub jego estru i kwasu fosforawego w rozPL puszczalniku.

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196357 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 355515 ^{(51) Int.Cl.}

C07F 9/38 (2006.01) A61P 19/10 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 14.08.2002 (54) Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych

	(73) Uprawniony z patentu:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.02.2004 BUP 04/04	Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe IFOTAM Sp. z o.o.,Łódź,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.12.2007 WUP 12/07	(72) Twórca(y) wynalazku: Paweł Stanisław Kłosiński,Łódź,PL Jerzy Zygmunt Szczęsny,Łódź,PL

⁽⁵⁷⁾ 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym

Z oznacza grupę o wzorze NR1R2, gdzie R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór, grupy alkilowe C1-C5, lub nasycony bądź nienasycony pierścień heterocykliczny, nie podstawiony lub podstawiony, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, w reakcji kondensacji kwasu karboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym Z-(CH2)n-COOR, w którym Z i n mają znaczenie podane w definicji wzoru (1), a R oznacza wodór lub grupę alkilową C1-C4, z kwasem fosforawym i trójchlorkiem fosforu, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w wytworzonej z użyciem środka powierzchniowo czynnego emulsji stopionego kwasu karboksylowego lub jego estru i kwasu fosforawego w rozpuszczalniku.

PL 196 357 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych w reakcji kwasu karboksylowego lub jego estru z odczynnikiem fosforylującym.

Pochodne kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych stanowią klasę nowoczesnych środków leczniczych hamujących resorpcję kości, szeroko stosowanych w leczeniu osteoporozy i nowotworowych chorób kości. Przykładami związków należących do tej klasy są alendronian (trójwodzian soli monosodowej kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego), pamidronian [pięciowodzian soli sodowej kwasu 3-amino-1-hydroksypropylideno)-1,1-bisfosfonowego], risedronian [czterowodzian soli monosodowej kwasu 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno)bisfosfonowego], zolendronian [kwas (2-imidazol-1-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-bisfosfonowy] i podobne.

Związki te wytwarza się w skali przemysłowej na ogół przez kondensację odpowiedniej pochodnej kwasu karboksylowego z kwasem fosforawym wobec środka kondensującego, takiego jak trójchlorek fosforu, pięciotlenek fosforu albo tlenochlorek fosforu, w rozpuszczalniku, np. w chlorobenzenie (Blom'a i wsp., opis patentowy Stanów Zjednoczonych US 4.407.761) lub bez rozpuszczalnika (opis patentowy GB 2.166.741) i następną hydrolizę wytworzonej pochodnej pirofosfonianowej do pochodnej kwasu bisfosfonowego w środowisku wodnym.

Reakcja kondensacji, prowadzona w większej skali jest procesem niezmiernie uciążliwym technologicznie z powodu trudności mieszania i równomiernego ogrzewania mieszaniny reakcyjnej. Reakcja rozpoczyna się w układzie dwufazowym, stop stopniowo zagęszcza się, tworząc nie dającą się mieszać półstałą, lepką masę, która zestala się na twardy, szklisty materiał przylegający do ścianek reaktora, uniemożliwiając zarówno dalsze mieszanie jak i równomierne przenoszenie ciepła. Rozpuszczalnik (chlorobenzen) dodawany do mieszaniny reakcyjnej nie rozpuszcza reagentów, służy jedynie jako przenośnik ciepła.

Trudności tego procesu starali się rozwiązać Kieczykowski i wsp. (opis patentowy US 4.922.007) przez dodanie do środowiska reakcji kwasu metanosulfonowego. Opisali oni sposób wytwarzania kwasu alendronowego w reakcji kwasu 4-aminomasłowego z kwasem fosforawym i PCl3 z dodatkiem kwasu metanosulfonowego służącego do rozpuszczenia reagentów. Usprawnienie to nie rozwiązało jednak problemów bezpieczeństwa. Kwas metanosulfonowy reaguje z trójchlorkiem fosforu. Reakcja jest silnie egzotermiczna, związana z niekontrolowanym wzrostem temperatury reakcji.

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9834940 ujawniony jest sposób wytwarzania kwasu alendronowego prowadzony wobec glikoli polietylenowych lub ich estrowych bądź eterowych pochodnych, korzystnie glikolu polietylenowego o średniej masie cząsteczkowej 400. Jak podają twórcy wynalazku, polimer ten ułatwia solubilizację reagentów i utrzymanie homogenności mieszaniny reakcyjnej. Jednakże, dla uzyskania mieszalności mieszaniny należy użyć bardzo duże ilości glikolu polietylenowego lub jego pochodnej, wynoszące od 2,77 do ponad 3,5 części wagowych glikolu na 1 część wagową kwasu 4-aminomasłowego, co zwiększa koszty wytwarzania, a przy jednoczesnym stosowaniu dużych objętości toluenu istotnie zwiększa objętość masy reakcyjnej, a więc wiąże się z koniecznością stosowania większych reaktorów. Wydajność kwasu alendronowego w tak prowadzonym procesie wynosi około 56-58%.

Okazało się, że pochodne kwasów hydroksymetyleno-bisfosfonowych można wytworzyć z dobrą wydajnością przy zapewnieniu zadawalającej mieszalności mieszaniny reakcyjnej oraz w bezpieczny sposób, z dobrą kontrolą temperatury w całej masie reakcyjnej, jeśli przed wprowadzeniem trójchlorku fosforu wytworzy się emulsję stopu pochodnej kwasu karboksylowego lub jego estru i kwasu fosforawego w rozpuszczalniku organicznym przez dodanie środka powierzchniowo czynnego i mieszanie zawartości naczynia reakcyjnego z dużą szybkością obrotów.

Do wytworzenia stabilnej emulsji najlepiej nadają się środki powierzchniowo czynne z grupy długołańcuchowych alkilosiarczanów metali alkalicznych, korzystnie laurylosiarczanu sodu, względnie estrów polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi.

W niniejszej reakcji stosuje się znikome ilości środka powierzchniowo czynnego, od około 0,01 do 0,05 części wagowych na 1 część wagową kwasu karboksylowego lub jego estru, co w przeliczeniu na proporcje molowe wynosi od 0,004 do 0,01 mola na mol kwasu karboksylowego lub jego estru. Tak małe ilości nie mają wpływu ani na koszty surowców ani na wymagania aparaturowe. Ponadto, w sposobie według wynalazku uzyskuje się wysokie wydajności kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych. Przykładowo, kwas alendronowy wytwarza się z wydajnością ponad 65%, podczas gdy w spoPL 196 357 B1 sobie z użyciem poliglikolu alkilenowego wydajności kształtują się na poziomie około 58%, co przy produkcji w dużej skali daje znaczne oszczędności.

Sposób wytwarzania kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych o wzorze ogólnym 1, w który

Z oznacza grupę o wzorze NR1R2, gdzie R1 iR2 oznaczają niezależnie wodór, grupy alkilowe C1-C5, lub nasycony bądź nienasycony pierścień heterocykliczny, nie podstawiony lub podstawiony, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, w reakcji kwasu fosforawego, kwasu karboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym Z-(CH2)n-COOR, w którym Z i n mają znaczenie podane w definicji wzoru (1) a R oznacza wodór lub grupę alkilową C1-C4 i trójchlorku fosforu, charakteryzuje się tym, że stapia się mieszaninę kwasu fosforawego i kwasu karboksylowego lub jego estru o wzorze Z-(CH2) n-COOR zdefiniowanym powyżej, do stopionej mieszaniny dodaje się środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalnik, mieszaninę miesza się z dużą szybkością wytwarzając emulsję, powstałą emulsję poddaje się reakcji z trójchlorkiem fosforu i następnie hydrolizuje się wytworzony produkt wodą.

W jednym z rozwiązań, jako środek powierzchniowo czynny stosuje się długołańcuchowy alkilosiarczan, korzystnie laurylosiarczan metalu alkalicznego.

W następnym rozwiązaniu, jako środek powierzchniowo czynny stosuje się ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, korzystnie polisorbat 20.

Laurylosiarczan sodowy jest znanym anionowym środkiem powierzchniowo czynnym, szeroko stosowanym w przemyśle farmaceutycznym i kosmetycznym. Wykazuje własności detergentu i środka zwilżającego zarówno w środowisku zasadowym jak i kwaśnym.

Estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi o doskonałych własnościach emulgujących, solubilizujących, zwilżających i dyspergujących. Ich własności emulgujące zależą od długości łańcucha polioksyetylenowego wbudowanego do sorbitanu oraz od stopnia zestryfikowania i rodzaju kwasu tłuszczowego tworzącego resztę (reszty) estrową(e).

Na rynku dostępnych jest wiele produktów handlowych, znanych między innymi pod nazwami Polysorbate, Tween i innymi.

W badaniach przydatności powyższych środków do reakcji według wynalazku, najbardziej korzystne okazały się laurylosiarczan sodowy i polisorbate 20, dostępny na rynku np. pod nazwą Tween 20.

Środek powierzchniowo czynny stosuje się w ilości zapewniającej wytworzenie stabilnej emulsji. Okazało się, że cel ten można osiągnąć już przy ilości około 0,004 mola środka powierzchniowo czynnego na mol pochodnej kwasu karboksylowego lub jego estru. W korzystnym rozwiązaniu, środek powierzchniowo czynny stosuje się w ilości od około 0,004 do około 0,04 mola na mol pochodnej kwasu karboksylowego lub jego estru. Jest oczywiste, że mogą być użyte większe ilości środka powierzchniowo czynnego od podanych powyżej, jednak nie jest to potrzebne.

Rodzaj rozpuszczalnika stosowanego w reakcji nie odgrywa decydującej roli, może go stanowić dowolny rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, o temperaturze wrzenia wyższej od temperatury przeprowadzania procesu, czyli 95-100°C. Jako korzystny stosuje się toluen.

Hydrolizę powstałej w reakcji z trójchlorkiem fosforu nierozpuszczalnej pochodnej pirofosfonianowej prowadzi się na gorąco wodą.

Kwas fosforawy, stosowany w nadmiarze w stosunku do kwasu karboksylowego lub jego estru, odzyskuje się i stosuje w następnej reakcji.

Sposób według wynalazku ma zastosowanie do wytwarzania szeregu kwasów bisfosfonowych. Przykłady takich kwasów stanowią bez ograniczeń, kwas alendronowy, kwas pamidronowy, kwas risedronowy, kwas zolendronowy. Wynalazek umożliwia wytwarzanie powyższych kwasów na skalę przemysłową z dobrą wydajnością, bez trudności technologicznych związanych z zestalaniem się mieszaniny reakcyjnej w czasie reakcji i utrzymaniem jednakowej temperatury masy reakcyjnej.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1. Wytwarzanie monohydratu kwasu alendronowego

Do reaktora o pojemności 10 litrów załadowano 1,036 kg (10 moli) kwasu 4-aminomasłowego i 1,64 kg (20 moli) kwasu fosforawego i zawartość utrzymywano w temperaturze 105-115°C do czasu całkowitego stopienia się reagentów i utworzenia klarownego roztworu (około 2 godziny). Obniżono temperaturę łaźni do 90-95°C, dodano 2,5 litra toluenu i 25g (0,0867 mola) laurylosiarczanu sodu i mieszaninę intensywnie mieszano w celu wytworzenia emulsji. Wkroplono szybko (ok. 20 minut) 1745 ml (20 moli) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni o temperaturze 85-90°C, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. Ogrzewanie prowadzono do momentu, gdy powsta4

PL 196 357 B1 jąca ciastowata masa uniemożliwiała dalsze mieszanie (około 1h 45 min.) Odstawiono łaźnię i do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie wkroplono 2,5 litra zimnej oczyszczonej wody, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. W momencie uwolnienia mieszadła z ciastowatej masy włączono mieszadło i ogrzewano zawartość reaktora pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej i zatężono na wyparce rotacyjnej, oddestylowując około 1,9 litra wody. Do pozostałości dodano 2,0 litry wody oczyszczonej i 0,5 litra 2-propanolu i powoli, w czasie 3 godzin obniżano temperaturę łaźni wyparki z 55°C do około 12°C. Zawartość przechowywano przez noc w temperaturze 4°C, wytrącone kryształy odsączono i przemyto na sączku zimnym 2-propanolem (2,0 litry). Kryształy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,9 kg (71%) białych lub lekko żółtych kryształów.

³¹P NMR d: 19,15 ppm.

¹H NMR d: 1,75-2,05 ppm, multiplet, 4H; 2,91 ppm, triplet, ³JH-H=6,5 Hz, 2H; 4,72 ppm, singlet,

9H wraz z sygnałem od H2O (rozpuszczalnik).

Analiza elementarna dla wzoru C₄H₁₃NO₇P₂ · H₂O:

Wartości teoretyczne: C 17,98%, H 5,66%, N 5,24%, P 23,19%

Wartości oznaczone: C 18,12%, H 5,76%, N 5,26%, P 23,91%

P r zyk ł a d 2. Wytwarzanie monohydratu kwasu alendronowego

Do kolbki o pojemności 250 ml dodano 20,6 (0,2 mola) kwasu 4-aminomasłowego i 32,8 g (0,4 mola) kwasu fosforawego i zawartość ogrzewano na łaźni w temperaturze 120-125°C do czasu całkowitego stopienia się reagentów i utworzenia klarownego roztworu (około 40 minut). Obniżono temperaturę łaźni do około 90°C, dodano 50 ml toluenu i 1,0 g (0,000867 mola) Tween'u 20 i mieszaninę intensywnie mieszano w celu wytworzeniaemulsji (około 0,5 godziny). Wkroplono szybko (ok. 10 minut) 34,9 ml (0,4 mola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni o temperaturze 87-100°C, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. Ogrzewanie prowadzono do momentu, gdy powstająca ciastowata masa uniemożliwiała dalsze mieszanie (około 1h 25 min.) Odstawiono łaźnię i do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie wkroplono 50 ml zimnej oczyszczonej wody, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. W momencie uwolnienia mieszadła z ciastowatej masy włączono mieszadło i ogrzewano zawartość reaktora pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej i zatężono na wyparce rotacyjnej, oddestylowując około 42 ml wody. Do pozostałości dodano 40 ml wody oczyszczonej i 10 ml 2-propanolu i powoli, w czasie 2 godzin obniżano temperaturę łaźni wyparki z 60°C do około 20°C. Zawartość kolbki przechowywano przez noc w temperaturze 20°C, następnie oziębiono, umieszczając w zamrażarce na godzinę. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto na sączku zimnym 2-propanolem (2 x 30 ml). Kryształy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 34,7 (65%) białych kryształów.

³¹P NMR d: 19,15 ppm.

¹H NMR d: 1,75-2,05 ppm, multiplet, 4H; 2,91 ppm, triplet, ³JH-H=6,5 Hz, 2H; 4,72 ppm, singlet, 9H wraz z sygnałem od H2O (rozpuszczalnik).

Analiza elementarna dla wzoru C4H13NO7P2 · H2O

Wartości teoretyczne: C 17,98%, H 5,66%, N 5,24%, P 23,19%

Wartości oznaczone: C 18,12%, H 5,76%, N 5,26%, P 23,91%

P r zyk ł a d 3. Wytwarzanie kwasu pamidronowego

W sulfonatorze o pojemności 4 litrów umieszczono 213,8 g(2,4 mola) kwasu 3-aminopropionowego (b-alanina) i 393,6 g (4,8 mola) kwasu fosforawego. Zawartość sulfonatora ogrzewano na łaźni w temperaturze 90-100°C do całkowitego stopienia się składników (około 0,5 - 1 godziny). Dodano 600 ml toluenu i 6,0 g (0,0208 mola) laurylosiarczanu sodu i zawartość reaktora intensywnie mieszano w celu wytworzenia emulsji. W tym czasie obniżono temperaturę łaźni do 80-85°C, wkroplono szybko, w czasie 5-10 minut, 420 ml (4,8 mola) trójchlorku fosforu, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni w temperaturze 80-90°C do momentu, gdy ustało intensywne wrzenie cieczy a powstała ciastowata masa uniemożliwiała dalsze mieszanie (około 2 godzin). Odstawiono łaźnię i do reaktora ostrożnie wkroplono 1500 ml zimnej oczyszczonej wody, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. W momencie uwolnienia mieszadła z ciastowatej masy włączono mieszadło i ogrzewano zawartość reaktora pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej, warstwę organiczną przemyto ilością 300 ml wody oczyszczonej. Roztwory wodne połączono i zatężono na wyparce rotacyjnej, oddestylowując około 1200 ml wody przy temperaturze łaźni 70°C. Następnie powoli (w ciągu 3 godzin) obniżono temperaturę łaźni do 5°C, krystalizujący produkt umieszczono w temperaturze około 4°C i utrzymywaPL 196 357 B1 no w tej temperaturze przez noc. Krystaliczny produkt odsączono i przemyto zimnym 2-propanolem (2 x 200 ml). Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 325 g (57,6%) białego lub lekko żółtego krystalicznego produktu.

³¹P NMR d: 18,79 ppm.

¹H NMR d: 2,23 ppm, triplet tripletów, ³JP-H=13,6 Hz, ³JH-H=6,9 Hz, 2H; 3,25 ppm, triplet, ₃ ³JH-H=7,1 Hz, 2H; 4,72 ppm, singlet, 7H wraz z sygnałem od H2O (rozpuszczalnik).

¹³C NMR d: 30,00 ppm, 35,42 ppm, triplet, ²JC-P=7,6 Hz, 71,75 ppm, triplet, ¹JC-P=139,5 Hz.

Analiza elementarna dla wzoru C3H11NO7P2:

Wartości teoretyczne: C 15,33%, H 4,72%, N 5,96%, P 26,35%

Wartości oznaczone: C 15,07%, H 4,75%, N 5,99%, P 26,57%

Przykład 4. Wytwarzanie monohydratu kwasu zolendronowego

W sulfonatorze o pojemności 1,5 litra umieszczono 82,0 g (1,0 mol) kwasu fosforawego i reaktor ogrzewano na łaźni w temperaturze 110-120°C do całkowitego stopienia się kwasu. Następnie dodano 81,3 g (0,5 mola) chlorowodorku kwasu N-imidazolilooctowego i mieszaninę ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia się składników (1,5-2 godziny). Pod koniec procesu stapiania obniżono temperaturę łaźni do 105°C i dodano 125 ml toluenu i 1,15 g (0,004 mola) laurylosiarczanu sodu. Mieszaninę intensywnie mieszano w celu wytworzenia emulsji. W tym czasie obniżono temperaturę łaźni do 80-85°C, wkroplono szybko, w czasie 10-15 minut 87,2 ml (1,0 mol) trójchlorku fosforu, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni, stopniowo podwyższając temperaturę od 80-85°C do 95°C do momentu, gdy ustało intensywne wrzenie cieczy a powstała ciastowata masa uniemożliwiała dalsze mieszanie (około 45-60 minut). Odstawiono łaźnię i do reaktora ostrożnie wkroplono 200 ml zimnej oczyszczonej wody, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. W momencie uwolnienia mieszadła z ciastowatej masy włączono mieszadło i ogrzewano zawartość reaktora pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej, sulfonator przepłukano wodą oczyszczoną (2 x 250 ml), roztwory wodne połączono, przesączono, filtraty zatężono na wyparce rotacyjnej oddestylowując około 1400 ml wody. Do pozostałości dodano wodę oczyszczoną (50 ml) i rozpuszczono pozostałość, wykorzystując rotację wyparki i łaźnię wodną do ogrzewania. Temperatura łaźni wodnej: 70°C. Dodano 250 ml oczyszczonego 2-propanolu i powoli, w czasie około 1,5 godziny, obniżano temperaturę łaźni do 5°C. Dodano 50 ml oczyszczonego 2-propanolu i krystalizujący produkt umieszczono na noc w temperaturze 4°C. Krystaliczny produkt odsączono i przemyto zimnym 2-propanolem (2 x 50 ml). Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 60 g (41,4%) białego krystalicznego produktu.

³¹P NMR d: 15,39 ppm.

¹H NMR d: 4,61 ppm, triplet, ³JP-H=9,8 Hz, 2H; 4,72 ppm, singlet, 7H wraz z sygnałem od H2O (rozpuszczalnik); 7,29 ppm, triplet, ³JH-H=1,7 Hz, 1H; 7,44 ppm, triplet, ³JH-H=1,7 Hz, 1H; 8,68 ppm, singlet, 1H.

¹³C NMR d: 51,91 ppm; 72,19 ppm, triplet, ¹JC-P=136,8 Hz; 117,82 ppm; 123,44 ppm; 135,39 ppm.

Analiza elementarna dla wzoru C₅H₁₀N₂O₇P₂ · H₂O:

Wartości teoretyczne: C 20,70%, H 4,17%, N 9,65%, P 21,35%

Wartości oznaczone: C 20,70%, H 4,20%, N 9,67%, P 21,43%

Przykład 5. Wytwarzanie monohydratu kwasu risedronowego

W kolbie trójszyjnej o pojemności 250 ml umieszczono 11,5 g (0,14 mola) kwasu fosforawego i kolbę ogrzewano na łaźni w temperaturze 105-110°C do całkowitego stopienia się kwasu. Następnie dodano 12,2 g (0,07 mola) chlorowodorku kwasu N-pirydylooctowego i mieszaninę ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia się składników (około 0,5 godziny). Pod koniec procesu stapiania obniżono temperaturę łaźni do 90°C i dodano 18 ml toluenu i 0,16 g (0,00056 mola) laurylosiarczanu sodu. Mieszaninę intensywnie mieszano przez 3 minuty w celu wytworzenia emulsji. W tym czasie obniżono temperaturę łaźni do 85°C, wkroplono szybko, w czasie 2 minut 12,2 ml (0,14 mola) trójchlorku fosforu, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni,stopniowo podwyższając temperaturę od 85°C do 95°C do momentu, gdy ustało intensywne wrzenie cieczy a powstała ciastowata masa uniemożliwiała dalsze mieszanie (około 30 minut). Odstawiono łaźnię i do reaktora ostrożnie wkroplono 25 ml zimnej oczyszczonej wody, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. W momencie uwolnienia mieszadła z ciastowatej masy włączono mieszadło i ogrzewano zawartość kolby pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po zakończeniu hydrolizy mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody oczyszczonej, oddzielono warstwę wodną od warstwy organicznej, kolbę przepłukano roztworem 10 ml kwasu solnego w10 ml wody oczyszczonej i uzyska6

PL 196 357 B1 ny roztwór użyto do przemycia warstwy organicznej. Roztwory wodne połączono i zatężono na wyparce rotacyjnej. Do pozostałości dodano 20 ml wody oczyszczonej i ponownie odpędzono rozpuszczalnik na wyparce. Do pozostałości dodano 40 ml wody oczyszczonej i zawiesinę sezonowano, mieszając ją przez godzinę w temperaturze 90°C. Po schłodzeniu, odsączono osad, przemyto go zimną wodą oczyszczoną (2 x 15 ml) i następnie 2-propanolem (1 x 15 ml). Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 14,9 g (70,7%) białego krystalicznego produktu.

³¹P NMR d: 17,28 ppm.

¹H NMR d: 3,49 ppm, triplet, ³JP-H=12,3 Hz, 2H; 4,8 ppm, singlet, 7H wraz z sygnałem od H2O (rozpuszczalnik); 7,95 ppm, dublet dubletów, ³JH-H=6 Hz, ³JH-H=8 Hz, 1H; 8,58-8,63 ppm, multiplet, 2H; 8,76 ppm, singlet, 1H.

P r zyk ł a d 6. Wytwarzanie monohydratu kwasu risedronowego

W kolbie trójszyjnej o pojemności 250 ml umieszczono 11,5 g (0,14 mola) kwasu fosforawego i kolbę ogrzewano na łaźni w temperaturze 105-110°C do całkowitego stopienia się kwasu. Następnie dodano 14,1 g (0,07 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu N-pirydylooctowego i mieszaninę ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia się składników (około 0,5 godziny). Pod koniec procesu stapiania obniżono temperaturę łaźni do 90°C i dodano 18 ml toluenu i 0,16 g (0,00056 mola) laurylosiarczanu sodu. Mieszaninę intensywnie mieszano przez 5 minut w celu wytworzenia emulsji. W tym czasie obniżono temperaturę łaźni do 85°C. Do wytworzonej emulsji wkroplono szybko, w czasie 2 minut 12,2 ml (0,14 mola) trójchlorku fosforu, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni przez 3 godziny, stopniowo podwyższając temperaturę od 85°C do 95°C. Odstawiono łaźnię i do reaktora ostrożnie wkroplono 200 ml zimnej oczyszczonej wody, pochłaniając wydzielający się chlorowodór w skruberze. Zawartość kolby ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po zakończeniu hydrolizy mieszaniny reakcyjnej oddzielono warstwę wodną od warstwy organicznej, kolbę przepłukano ilością 50 ml wody oczyszczonej i następnie roztworem 10 ml kwasu solnego w 20 ml wody oczyszczonej i uzyskany roztwór użyto do przemycia warstwy organicznej. Roztwory wodne połączono, przesączono i filtrat zatężono na wyparce rotacyjnej. Do pozostałości dodano 20 ml wody oczyszczonej i ponownie odpędzono rozpuszczalnik na wyparce. Do pozostałości dodano 40 ml wody oczyszczonej i zawiesinę sezonowano, mieszając ją przez godzinę w temperaturze 90°C. Po schłodzeniu dodano 20 ml 2-propanolu, odsączono osad, przemyto go zimną wodą oczyszczoną (2 x 15 ml) i następnie 2-propanolem (1 x 15 ml). Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,2 g (24,7%) białego krystalicznego produktu.

³¹P NMR d: 17,28 ppm.

¹H NMR d: 3,49 ppm, triplet, ³JP-H=12,3 Hz, 2H; 4,8 ppm, singlet, 7H wraz z sygnałem od H2O (rozpuszczalnik); 7,95 ppm, dublet dubletów, ³JH-H=6 Hz, ³JH-H=8 Hz, 1H; 8,58-8,63 ppm, multiplet, 2H; 8,76 ppm, singlet, 1H.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych o wzorze ogólnym1, w którym

   Z oznacza grupę o wzorze NR1R2, gdzie R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór, grupy alkilowe C1-C5, lub nasycony bądź nienasycony pierścień heterocykliczny, nie podstawiony lub podstawiony, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do5, w reakcji kondensacji kwasu karboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym Z-(CH2)n-COOR, w którym Z i n mają znaczenie podane w definicji wzoru (1), a R oznacza wodór lub grupę alkilową C1-C4, z kwasem fosforawym i trójchlorkiem fosforu, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w wytworzonej z użyciem środka powierzchniowo czynnego emulsji stopionego kwasu karboksylowego lub jego estru i kwasu fosforawego w rozpuszczalniku.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stapia się mieszaninę kwasu fosforawego i kwasu karboksylowego o wzorze Z-(CH2)n-COOR zdefiniowanym w zastrz. 1, do stopionej mieszaniny dodaje się środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalnik, mieszaninę miesza się z dużą szybkością wytwarzając emulsję, powstałą emulsję poddaje się reakcji z trójchlorkiem fosforu i następnie hydrolizuje się wytworzony produkt wodą.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się długołańcuchowy alkilosiarczan metalu alkalicznego.

   PL 196 357 B1
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako długołańcuchowy alkilosiarczan metalu alkalicznego stosuje się laurylosiarczan sodu.
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitanu.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny stosuje się w ilości co najmniej 0,001 mola na mol kwasu karboksylowego lub jego estru.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny stosuje się w ilości od około 0,004 do około 0,04 mola na mol kwasu karboksylowego lub jego estru.
9. 9. Sposób według zastrz. 1 do8, znamienny tym, że zamiast czystego kwasu fosforawego stosuje się kwas fosforawy odzyskany z poprzedniego przebiegu procesu.