PL195455B1

PL195455B1 - Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego oraz jego soli monosodowej

Info

Publication number: PL195455B1
Application number: PL345296A
Authority: PL
Inventors: Janusz Rachoń; Piotr Sowiński; Leszek Dembkowski; Stanisław Magiełka; Roman Chyła; Robert Rynkiewicz; Sławomir Makowiec; Witold Przychodzeń
Original assignee: Politechnika Gdanska; Zaklady Farm Polpharma Sa
Priority date: 2001-01-19
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2007-09-28
Also published as: PL345296A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego oraz jego soli monosodowej z kwasu 4-aminobutanowego, znamienny tym, że wodny roztwór chlorowodorku kwasu 4-aminobutanowego, otrzymany w wyniku hydrolizy pirolidonu-2 w stężonym kwasie solnym, poddaje się reakcji z trójchlorkiem fosforu, a następnie po oddzieleniu nadmiaru trójchlorku fosforu, pozostałość traktuje się wodą i poddaje procesowi hydrolizy, po czym usuwa nadmiar wody i wyodrębnia produkt, lub działaniem wodorotlenku sodu przeprowadza w jego sól monosodową.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego, znanego inhibitora resorpcji kości oraz jego soli monosodowej stosowanej w lecznictwie do leczenia osteoporozy pod nazwą Alendronian sodu.

Znane sposoby wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego oparte są na reakcji kwasu 4-aminobutanowego, kwasu fosforawego oraz jednego z chlorków fosforu, takiego jak trójchlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub mieszaniny trójchlorku fosforu i chloru, a następnie na kwaśnej hydrolizie tworzących się produktów reakcji. Różne są przy tym stosunki molowe reagentów oraz media w których prowadzone są te reakcje.

Według niemieckiego opisu patentowego nr 3016289 kwas 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowy otrzymuje się z wydajnością 56% w reakcji kwasu 4-aminobutanowego, kwasu fosforawego i trójchlorku fosforu w chlorobenzenie, przy czym zarówno substraty jak i produkty tej reakcji są nierozpuszczalne w chlorobenzenie i pod koniec procesu mieszanina reakcyjna stanowi dwufazowy układ, praktycznie nie dający się mieszać. Natomiast według europejskiego opisu patentowego nr EP 0494844 kwas 4-aminobutanowy rozpuszcza się w stopionym kwasie fosforawym, po czym w temperaturze od 80°C do 100°C w atmosferze gazu obojętnego traktuje trójchlorkiem fosforu. Rozpuszczone w stopionym kwasie fosforawym substraty, jak i produkty reakcji tworzą również bardzo gęsty i lepki roztwór, a ponadto kwas fosforawy ogrzany do temperatury 100°C ulega dysproporcjowaniu do kwasu fosforowego i łatwopalnego fosforiaku. Obecność w mieszaninie reakcyjnej dużych ilości kwasu fosforawego i fosforowego utrudnia wydobycie produktu. Można także reakcje kwasu 4-aminobutanowego, kwasu fosforawego i trójchlorku fosforu według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4922007 przeprowadzić w kwasie metanosulfonowym, ewentualnie z dodatkiem toluenu. Chociaż substraty i produkty są rozpuszczone w mieszaninie reakcyjnej, to zachodzące dodatkowo reakcje chemiczne pomiędzy kwasem metanosulfonowym a trójchlorkiem fosforu wymagają specjalnych zabezpieczeń.

Stwierdzono, że sposobem według wynalazku można otrzymać kwas 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowy w dogodny na skalę techniczny sposób, poddając reakcji wodny roztwór chlorowodorku kwasu 4-aminobutanowego, otrzymany w wyniku hydrolizy pirolidonu-2 w stężonym kwasie solnym, z trójchlorkiem fosforu.

Nieoczekiwanie okazało się, że trójchlorek fosforu, pomimo jego wysokiej aktywności chemicznej i wrażliwości na wodę wchodzi w reakcję z chlorowodorkiem kwasu 4-amino-butanowego w środowisku wodnym, najkorzystniej przy stosunku molowym wody do chlorowodorku kwasu 4-aminobutanowego wynoszącym 8,5:1. Ubocznie przy tym nie zachodzą inne reakcje chemiczne, dzięki czemu wydobyty z mieszaniny reakcyjnej po oddzieleniu nadmiaru trójchlorku fosforu i hydrolizie w wodzie, kwas 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowy lub po dodaniu wodorotlenku sodowego jego sól monosodowa nie wymaga dodatkowego oczyszczenia przez krystalizację z rozpuszczalników.

Niżej przytoczone przykłady bliżej wyjaśniają, sposób według wynalazku.

P r z y k ł a d I

Wytwarzanie kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego.

Mieszaninę 56,1g (0,66 mola) pirolidonu-2 i 134 cm³ stężonego kwasu solnego (36%) utrzymuje się 1,5 godziny we wrzeniu i chłodzi. Otrzymany roztwór zawierający wytworzony chlorowodorek kwasu 4-aminobutanowego wkrapla się w ciągu 1 godziny, przy intensywnym mieszaniu do 344 cm³(3;9 mola) trójchlorku fosforu, wstępnie schłodzonego do temperatury 0-5°C, tak aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 20°C. Następnie całość powoli podgrzewa się do temperatury 60-65°C i utrzymuje w tej temperaturze do momentu zestalenia się mieszaniny reakcyjnej, co trwa około 70 minut, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje nadmiar użytego trójchlorku fosforu. Do pozostałości dodaje się 450 cm³ wody i poddaje hydrolizie, utrzymując 3,5 godziny we wrzeniu, a następnie odbarwia węglem aktywnym i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje wodę. Dla dokładnego usunięcia zawartego w hydrolizacie chlorowodoru, w trakcie destylacji dodatkowo wprowadza się czterokrotnie po 300 cm³ wody. Do oleistej pozostałości dodaje się 40 cm³ wody i pozostawia do krystalizacji, po czym do zawiesiny częściowo wykrystalizowanego produktu wprowadza się 400 cm³ metanolu dla dokładnego wytrącenia pozostałej części produktu. Wydzielony osad sączy się, przemywa metanolem i suszy. Otrzymuje się 123,5 g monohydratu kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego z 75% wydajnością.

PL 195 455 B1 ³¹P NMR (D2O): d=19,68 ppm, t; JP-H =14,5 Hz ¹H NMR (D2O): d=2,55 ppm (t; JH3-H4 =7,3 Hz, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,52 (m, 2H) ¹³C NMR (D2O): d=73,3 (t, JC-P=149 Hz), 39,5; 30,2; 21,5

P r zyk ł a d II

Wytwarzanie soli monosodowej kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego. Mieszaninę 56,1 g (0,66 mola) pirolidonu-2 i 134 cm³ stężonego kwasu solnego (36%) utrzymuje się 1,5 godziny we wrzeniu i chłodzi. Otrzymany roztwór zawierający wytworzony chlorowodorek kwasu 4-aminobutanowego wkrapla się w ciągu 1 godziny, przy intensywnym mieszaniu do 344 cm³(3,9 mola) trójchlorku fosforu, wstępnie schłodzonego do temperatury 0-5°C, tak aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 20°C. Następnie całość powoli podgrzewa się do temperatury 60-65°C i utrzymuje w tej temperaturze do momentu zestalenia się mieszaniny reakcyjnej, co trwa około 70 minut, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje nadmiar trójchlorku fosforu. Do pozostałości dodaje się 450 cm³ wody i poddaje hydrolizie utrzymując 3,5 godziny we wrzeniu. Otrzymany hydrolizat odbarwia się węglem aktywnym i w temperaturze 80°C, przy intensywnym mieszaniu zobojętnia stałym wodorotlenkiem sodu do pH 4,3-4,4, po czym pozostawia do krystalizacji. Wydzielony produkt sączy się, przemywa metanolem i suszy. Otrzymuje się 140 g trójhydratu soli monosodowej kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego z 65% wydajnością.

³¹P NMR (D2O): d=19,5 ppm, t; JP-H =145 Hz ¹H NMR (D2O): d=2,55 ppm (t; JH3-H4 =7,3 Hz, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,52 (m, 2H) ¹³C NMR (D2O): d=73,3 (t, JC-P=149 Hz), 39,5; 30,2; 21,5

Claims

Zastrzeżenia patentowe

2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że reakcje wodnego roztworu chlorowodorku kwasu 4-aminobutanowego z trójchlorkiem fosforu początkowo prowadzi się w temperaturze około 20°C, a następnie w podwyższonej, najkorzystniej w temperaturze 60-65°C.

3. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że hydrolizę pirolidonu-2 w stężonym kwasie solnym prowadzi się tak, aby stosunek molowy wody do wytworzonego chlorowodorku kwasu 4-aminobutanowego najkorzystniej wynosił 8,5:1.