CZ290185B6

CZ290185B6 - N-Amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ290185B6
Application number: CZ1996542A
Authority: CZ
Inventors: Richard R. Dauer; Lisa Dimichele; Mauricio Futran; Gerard R. Kieczykowski
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1993-08-25
Filing date: 1994-08-24
Publication date: 2002-06-12
Also published as: GR3025450T3; AU692468B2; ATE160352T1; LV12189A; HU217362B; DE69406936T2; HUT75261A; HRP940479A2; RO115524B1; RU2154647C2; HRP940479B1; WO1995006052A1; CZ54296A3; AU7993798A; ES2109731T3; AU7674394A; CA2169561A1; SI0715631T1; CN1211392C; CN1308082A

Abstract

Slou eniny vzorce Z-R.sub.1.n., v n m Z se vol ze skupiny H.sub.2.n.N-alkyl(C.sub.2.n.-C.sub.5.n.), pyridyl a alkyl(C.sub.2.n.-C.sub.6.n.)-N-CH.sub.3.n.-C.sub.2.n.H.sub.4.n.. Slou eniny je mo no pou t ve form farmaceutick²ch prost°edk k l en a prevenci chorob, p°i nich doch z k resorpci kostn tk n . Sou st °e en tvo° tak kontinu ln zp sob pro v²robu uveden²ch slou enin.\

Description

N-Amino-l-hydroxyalkyliden-l,l-bisfosfoiiové kyseliny a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká N-amino-l-hydroxyalkyliden-bisfosfonových kyselin, zejména způsobu kontinuální výroby alkylpyrofosfonátů, alkylpyrofosfátů, vícesložkových sloučenin z nich připravený a zvláště přípravy 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny a solí z ní připravených, kde se při kontinuální reakci získá konečný produkt ve zvláště čisté formě a ve vysokých výtěžcích.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že podle US 4 407 761 (Henkel Kommanditgesellschaft), týkajícího se výroby 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny s fosfonačními reaktanty a poté potlačením (zhášením) reakce přidáváním silného neoxidačního prostředku, výhodně koncentrované kyseliny chlorovodíkové za zahřívání tak, aby se vzniklé fosforečné mezi produkty zhydrolyzovaly na finální produkt.

Tato fosforeční reakce nezůstane však homogenní a dochází tudíž k heterogenní solidifikaci reakční směsi. Solidifikace je příčinou variabilních výtěžků a vede ku tvorbě „horkých míst“, která jsou důsledkem exotermní povahy reakce.

Navíc, při přípravě sodné soli, za použití propracovaných postupů se vyžaduje izolace 4-aminol-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny a ještě další stupeň při jejím převedení na monosodnou sůl.

Kromě toho je při zhášení reakce vyžadováno použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové, jejíž dýmání představuje problémy s ochranou životního prostředí.

US 4 922 007 (G. R. Kieczykowski G. R. se sp.), postoupený společnosti Měrek Co. Inc., popisuje použití kyseliny methansulfonové za účelem překonání problémů s nehomogenitou a solidifikaci při tvorbě meziproduktů v průběhu bisfosfonace. Tento postup využívá ale vodou prováděné potlačení (zhášení) reakce, při kterém dochází při neřízeném pH ke vzniku silně kyselé a korozivní směsi, která vyžaduje speciální vybavení.

US 5 019 651 (G. R. Kieczykowski G. R. se sp.), postoupený společnosti Měrek Co. Inc., popisuje řízení pH ve zhášecím stupni v rozmezí pH 4,0 až 10,0 s následnou hydrolýzou, postup eliminuje tvorbu koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vznikající ve zhášecím stupni a potřebu pracovat s korozivní hydrolyzační směsí produktů.

Z dřívějších postupů vyplývá požadavek na provádění reakce při teplotě nad teplotou varu chloridu fosforitého, například 90 °C. Tato teplota se však pohybuje v rozmezí adiabatického samovolného zahřátí, které není bezpečným provozním rozmezím v případě, že velikost vsázky se zvyšuje a chladicí kapacity se snižují. Navíc, pro získání použitelných meziproduktů je důležité řízení stechiometrických poměrů. Ale řízení stechiometrických poměrů při konstantní teplotě, typicky při 90 °C, je nemožné při použití dřívějších vsázkových postupů vzhledem k tomu, že stechiometrická množství chloridu fosforitého mohou být přidána pouze při teplotách nižších než refluxních.

Například, v US 5 019 651 byly stechiometrické poměry docíleny za použití programovaných teplot, kde stechiometrické množství chloridu fosforitého mohlo být přidáno jen za teplot nižších, než refluxních.

-1 CZ 290185 B6

V alternativním postupu, uvedeném v US 4 407 761, byl chlorid fosforitý přidáván pomalu při izotermní reakční teplotě vyšší než teplota varu chloridu fosforitého.

Proto je žádoucí řídit současně jak stechiometrii, tak reakční teplotu, aby se zajistilo konzistentní rozložení použitelných meziproduktů a zajistila se bezpečnost provozního prostředí.

Dřívější pracovní postupy za použití vsázek neumožňují při dodržování konstantní teploty řízení stechiometrických poměrů.

Předložený vynález řeší oba zmíněné problémy provedením reakce v kontinuálním, míchacím zařízením opatřeném reaktoru, který umožňuje větší přenos tepla pro regulaci teploty, při zachování konstantní stechiometrických poměrů, výchozích, do reakce vstupujících látek.

1. Mnohem příznivější poměr povrchu k objemu, uvedený v předloženém vynálezu, umožňuje větší přenos tepla pro řízení teploty.

2. Dále, výsledkem kontinuálního, ustáleného pracovního postupu jsou fixní poměry mezi produkty a meziprodukty, v malém, řízeném prostředí, prostřednictvím regulace jak reakční teploty, tak stechiometrických poměrů, v celém časovém průběhu.

Menší množství reagující směsi snižuje závažnost neočekávaných tepelných výkyvů a umožňuje, aby v celé reakční směsi proběhlo potlačení (zhášení) reakce.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob kontinuální výroby N-amino-l-hydroxyalkyliden-l,l-difosfonových kyselin obecného vzorce I,

Z-R] (I), kde Z se volí ze skupiny

a) H₂N-alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

b) pyridyl,

c) alkyl-fN-CHj^Hr- o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

Ri se volí ze skupiny

X y

X °0 kde X znamená -OH nebo Cl.

Předložený vynález zahrnuje také způsob kontinuální výroby meziproduktů sloučenin dle vzorce IIA, ΠΒ a IIC (IIA) (IIB) (IIC) kde Z má svrchu uvedený význam a

M je jednovazný, dvojvazný nebo trojvazný kation, například Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺.

Mělo by být zmíněno, že všechny iontové formy meziproduktů těchto sloučenin, jsou do předloženého vynálezu zahrnuty.

Popsány jsou také způsoby kontinuální výroby sloučenin vzorce ΠΙΑ, ΙΠΒ a HIC

O CH	q, PH	0 OH
V-,. ¹z.	^~OM	?'OM
	Z-C-0H*3H,0	Z-C-OH
HO P<=0	1	1
HO OH	_q>p-oh CH	^w OH
( ΠΙΑ )	(IIIB)	(IIIC)
které zahrnují.

a) kontinuální smíchání aminoalkanové karboxylové kyseliny vzorce

Z-COOH, kde Z má svrchu uvedený význam, s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým v methansulfonové kyselině, nebo s chloridem fosforitým v kyselině methansulfonové a

b) kontinuální přidání volné báze k přepadávající směsi, obsahující sloučeninu vzorce I, za vzniku sloučeniny vzorce Π a

c) hydrolýzu přepadávající směsi obsahující sloučeniny vzorce Π, za vzniku sloučenin vzorce ΙΠ

d) izolaci produktů vzorce ΙΠ a solí z nich připravených.

Upozorňuje se také, že všechny existující hydratované formy jsou do předloženého vynálezu zahrnuty.

U sloučenin vzorce ΠΙΒ, je začlenění trihydrátu výhodnější.

Z výhodných začlenění je zmíněna sloučenina vzorce la, Z-R_b kde Z znamená skupinu

a) H₂N-C₂_₃alkyl.

Výhodné meziprodukty sloučenin vzorce Ila zahrnují sloučeniny vzorců Ila(i) a Ila(ii),

o cFm®

P _η-.τ° ^Ho OH

( Ha(ii) ) ( Ha(i) ) kde R² je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, substituovaná terminálním aminem nebo protonovaným terminálním aminem.

Předložený vynález zahrnuje výhodnější způsob kontinuální výroby sloučenin vzorců IHa(i), nia(ii) a IHa(iii)

o. P^HRk /-Ο* HC'^C>=O

HO' OH

O OH ?ONa

R²-C-OH ₀Λ-0Η ^ϋ OH

(IIIa(iii)) ( IIIa(i) ) ( IIIa(ii) ) kde R² je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, substituovaná terminálním aminem a sloučeniny mohou být buď v hydratovaném stavu nebo protonovaným terminálním aminem u zmíněného postupu, týkajícího se:

a) kontinuálního smíchání aminoalkanové karboxylové kyseliny vzorce

H₂N-C₂_₅alkyl-COOH s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým v methansulfonové kyselině, nebo volitelně s chloridem fosforitým v kyselině methansulfonové

-4CZ 290185 B6

b) kontinuálního přidání vodné báze ku přepadající směsi, obsahující sloučeninu vzorce la, za vzniku sloučenin vzorce Ha a

c) hydrolýzy přepadávající směsi, obsahující sloučeniny vzorce Ila, za vzniku sloučenin vzorce IDa

d) izolaci produktů vzorce lila a solí z nich připravených.

Podstatu vynálezu tvoří N-amino-l-hydroxyalkyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny obecného vzorce I

Z-Ri (I), kde Z se volí ze skupiny

a) H₂N-alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

b) pyridyl,

c) alkyl-(N-CH3)C₂H4- o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

Ri se volí ze skupiny

kde X znamená hydroxyskupinu nebo atom chloru.

Předložený vynález se také týká způsobů výroby zmíněných sloučenin a bisfosfonátových produktů z nich připravených, včetně 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny a solí z ní připravených:

Specificky mohou tyto postupy sestávat z 5 operací:

Kontinuální bisfosfonační reakce

Kontinuální zhášecí reakce nebo při vsázkovém postupu reakce s řízeným pH

Kontinuální a nebo vsázkovým způsobem prováděná hydrolýza

Krystalizace surových produktů

Krystalizace čistých produktů

-5CZ 290185 B6

Mnohem specifičtěji sestává kontinuální bisfosfonační reakce z přípravy zásobní karboxylové kyseliny a reakce této zásobní kyseliny s chloridem fosforitým v kontinuálním, míchaném zásobním reaktoru v uzavřené nádrži.

Zásobní vsázka karboxylové kyseliny je připravena rozpuštěním tuhé karboxylové kyseliny v pevné kyselině fosforité v methansulfonové kyselině.

Obecně se užije 1 až 3, výhodně 2 mol kyseliny fosforité a obecně 6,3 až 6,4, výhodně 6,38 mol kyseliny methansulfonové najeden mol karboxylové kyseliny.

Pro snadnější úplné rozpuštění pevných složek v tekuté kyselině methansulfonové, může být směs zahřívána v tepelném rozmezí od 40 do 90 °C, výhodně při teplotě 70 °C. Jakmile jsou jednou pevné složky zásobní karboxylové kyseliny rozpuštěny, může být tento zásobní materiál udržován v tepelném rozmezí od 10 do 90 °C, výhodně při 70 °C, za použití vnějšího tepelného zdroje.

Alternativní postup umožňuje při přípravě zásobní karboxylové kyseliny přidání kyseliny fosforité vyloučit.

V případě, že je tento alternativní postup zvolen, potom lze připravit kyselinu fosforitou in šitu z chloridu fosforitého v methansulfonové kyselině, z chloridu fosforitého až kyseliny gammaaminomáselné v methansulfonové kyselině, nebo z vody v kyselině methansulfonové.

Zásobní kyselina karboxylová je předložena do chlazené reakční nádoby pod úroveň přepadu. Během tohoto plnění, je vyhřívací médium umístěno v plášti a míchadlo, umístěné v nádobě, je uvedeno do chodu. Teplota je sledována do doby, než dostoupí rozmezí mezi přibližně 45 až 100 °C, výhodně 90 °C. Poté je započato s přidáváním tekutého zásobního chloridu fosforitého do reakční nádoby tak dlouho, až se poměr hmotnosti přidávaného chloridu fosforitého do reaktoru (upravené na základě úniku par) k hmotnosti zásobní karboxylové kyseliny pohybuje v rozmezí od 0,2 do 0,33, výhodně 0,32.

V tomto bodě je rychlost přidávání zásobní karboxylové kyseliny regulována tak, aby vtok umožnil zdržení směsi v reakční nádobě v časovém rozmezí 1,5 až 2,5 hodiny, výhodně 1,80 hodiny. Doba zdržení (zádrže) je vyjádřena jako možný objem přepadu, dělený rychlostí vtoku (objem/minuta) zásobní karboxylové kyseliny.

Krátce po nadávkování zásobní karboxylové kyseliny, začne obsah reaktoru přepadávat do nádoby, určené pro potlačení (zhášení) reakce, která může být předem naplněna vodou nebo zředěnou vodnou bází. Karboxylová kyselina a tekutý chlorid fosforitý jsou přidávány přiměřenou rychlostí současně, dokud nevznikne žádané množství produktu.

Po dosažení ustáleného stavu synthesy jsou pro bisfosfonační reakci uvažována 3 časová rozmezí. Při dřívějším vsázkovém postupu dochází k neřízené tvorbě nežádoucích meziproduktů.

Předložený vynález eliminuje tento problém pomocí stechiometrického řízení reakčních složek, čímž se minimalizuje i tvorba nežádoucích meziproduktů. Přitékající vsázka je neutralizována v připojené nádobě určené pro potlačení (zhášení) reakce přidáním vodné báze. Vodná báze může být vodná báze vzorce MOH, jako například hydroxid sodný, nebo vzorce MHCO₂ nebo MCO₂, jako například hydrogenuhličitan sodný, nebo uhličitan sodný, kde M je nějaký ion.

Odděleně přidaná deionizovaná voda a zásobní báze jsou použity pro udržení účinných koncentrací báze ve zhášecím roztoku v rozmezí od 15 do 50 %, výhodně 20 %. Vodná báze je přidávána na základě posunů pH zhášecího roztoku. Ve zhášecí nádobě je udržováno pH mezi 4,0 až 7,0, výhodně okolo pH 5,0.

-6CZ 290185 B6 (I),

Teplota zhášecí směsi může být udržována v rozmezí od 0 do 100 °C, výhodně < 50 °C.

Z bisfosfonační směsi se získá sloučenina vzorce I

Z-R¹ kde Z se volí ze skupiny

a) H₂N-C₂_₅alkyl-,

b) pyridyl,

c) C₂^alkyl-(N-CH₃)C₂H4 a kde R¹ se volí ze skupiny

kde X znamená OH nebo atom chloru.

Je pravděpodobné, že sloučenina následujícího vzorce

o. *

Zs _ZP-O_SA HO R-0 O x vznikne také ještě před zhášením.

Výhodné sloučeniny dle vynálezu jsou následující:

pro sloučeniny dle vzorce Z-R¹, kde Z znamená

a) H₂N-C₂_6alkyl-; Z s výhodou znamená H₂N-C₄-alkyl a výsledná sloučenina může být použita jako meziprodukt pro přípravu alendronatu, tj. sodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové; trihydrátu.

U sloučenin, kde Z = b) je výhodný pyridyl nebo nesubstituovaný pyridylalkylen s alkylenovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, sloučenina může být použita jako mezi produkt pro přípravu risedronatu, tj. kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden bisfosfonová.

U sloučenin, kde Z = c), je výhodná ta sloučenina, ve které

Z znamená C₄alkyI-(N-CH3)C₂H₄-, a která může být použita jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny označené kódem BM-210 966, tj. l-hydroxy-3-(methylpentylamino)-propylidenbisfosfonátu.

Tato reakce a/nebo samotná bisfosfonační směs, vykazuje signifikantní exotermické charakteristiky a proto musí být přijata dostatečná bezpečnostní opatření, aby se zajistil bezpečný průběh reakce.

Konečně, pro docílení požadované produktivity je vhodnější při kontinuální reakci menší objem reakční směsi, protože v tomto případě proběhne po skončení reakce zhášecí reakční doba rychleji než u vsázkového systému s podobnou produktivitou.

Nádoba, do které se jímá normální přepad z bisfosfonační reakce, je také napojena na nouzové zhášení reakce.

Minimální objem nouzového objemu pro zhášecí reakci je přibližně dvojnásobek objemu reakční nádoby, což umožňuje rychlé zvládnutí (potlačení) reakce v případě nežádoucího tepelného průběhu.

Sloučenina vzorce ΠΑ, ΠΒ a nebo KČ:

O. θ’ M ho ή o' OH (IIA)

(IIC) kde Z má svrchu uvedený význam, výhodná je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, substituovaná terminálním aminem nebo protonovaným terminálním aminem a

M⁺ je jednovazný nebo dvojvazný kation, jako například Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, který může být akumulován nebo může být kontinuálně odstraňován ze zhášecí nádoby prostřednictvím přepadu do nového reaktoru pro hydrolýzu.

Příznivě by mělo být hodnoceno, že ostatní aniontové formy sloučenin vzorce Π, například triiontové, vznikají za příslušných podmínek pH. (Struktury označované podle této specifikace zahrnují všechny iontové formy závislé na pH prostředí.)

U materiálu, určeného pro zhášecí reakci, je pH řízeno a v případě potřeby upravováno v rozmezí od 3,30 do 12,3, výhodně přibližně 4,6 a 5,0.

Vsázka je zahřívána v reakční skleněné silnostěnné nádobě značky Pyrex™ nebo v případě, že by problém mohlo být porušení nádoby, potom lze použít nádobu potaženou materiálem Hastealloy™ C-276, při teplotách 100 až 175 °C, výhodně při 140 °C, při přetlaku 413,70 kPa, po dobu přibližně 20,0 hodin, až do rozštěpení sloučenin ΠΑ a ΠΒ na produkt ΙΠ,

-8CZ 290185 B6

kde Z má svrchu uvedený význam, výhodná je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, substituovaná terminálním aminem, nebo na soli, zejména jedno- a dvojsodné soli.

Vsázka se pak ochladí na teplotu 85 °C a odebere se vzorek, aby se zkontrolovalo a potvrdilo pH a dokončení hydrolýzy. Hydrolýza pyrofosfonátu může být prováděna i při teplotě místnosti a izolace žádaného finálního produktu je možná. Objem vsázky může být upraven ještě před hydrolýzou nebo po hydrolýze, buď destilací nebo přidáním vody.

Čisté matečné louhy mohou být před hydrolýzou vráceny zpět do vsázky a přebytečný objem je oddestilován tak, aby byla zajištěna úplná specifikace pevných látek pro následnou krystalizaci surového produktu.

V případě potřeby se upraví pH horkého roztoku přidáním příslušné kyseliny nebo báze. Po úpravě pH při teplotě 85 °C, může být zhydrolyzovaná vsázka naočkována surovou nebo čistou sloučeninou vzorce ΙΠ, nebo její jedno- nebo dvojsytnou solí, které se mohou při vhodném pH vyskytovat.

(IH)

Vsázka je ochlazena na teplotu 0 °C až 25 °C a roztok surového produktu se ponechá zrát po dobu > 6,0 hodin. Poté se krystalická kaše oddělí filtrací.

Získaný filtrační koláč může být promyt vychlazenou, deionizovanou vodou. Koláč může být buď vysušen, nebo použit přímo do dalšího čisticího stupně.

Do nádoby, kde má proběhnout čisticí operace, se předloží nesušená surová směs a deionizovaná voda a teplota v nádobě se zvýší z přibližně 40 °C na přibližně 100 °C, výhodně na 50 °C a roztok se ponechá stát, dokud není rozpouštění dokončeno.

Izolace finálního produktu je závislá na pH v rozmezí od pH 3,0 do pH přibližně 12,0. Při nastavení pH na 4,3 lze výhodně získat jednosytnou sůl. Vsázka se zfiltruje a poté pomocí destilace zahustí. Výsledná hmota kašovité konzistence se vychladí na teplotu od 0 °C do přibližně 5 °C a ponechá v klidu po dobu delší než 2,0 hodiny.

Vychlazená hmota kašovité konzistence se zfiltruje a mokrý koláč se promyje vychlazenou deionizovanou vodou (0 až 5 °C) a pak se za vakua vysuší.

-9CZ 290185 B6

Tímto způsobem se získá sloučenina vzorce IH

(III) ve které Z má svrchu uvedený význam, výhodná je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, substituovaná terminálním aminem, a soli z ní připravené. Tímto postupem lze zejména získat jedno- a dvojsytné soli.

V případě, že jako báze je použit hydroxid sodný, lze reakci naznačit schematicky takto:

1) PC1₃/H₃PO₃/CH₃SO₃H

O

II

Z-C-OH ------------------------->

2) vodný NaOH,pE	[ = 4-10,0
3) 140 °C, 20 hodin při pH 5,0
4) pH 4,3
Π OH	o. OH
7 'P-OH	^ONa Z-C-OH	7*“0Ns _ Z-C-OH
HO P_X=O	1	a \|
HO OH	ο'Λ-ΟΗ OH	^p-ONa ⁰ OH

kde Z je stejné, jak je uvedeno výše a výhodná je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, substituovaná terminálním aminem.

Podrobné názorné zobrazení této reakce, kde Z znamená NH2-CH2-CH2-CH2, je následující:

O OH

Z—C-QH*3H₂O

O ^0HV

ONa

Z-C-OH

I .p^ONa ^u OH

Zde popsané bisfosfonové kyseliny jsou použitelné vzhledem k jejich maskovací schopnosti pro polyvalentní kovové ionty a pro tvorbu komplexu s ionty kovů alkalických zemin, výhodně s ionty vápníku.

-10CZ 290185 B6

Substituované bisfosfonové kyseliny mohou být tedy použitelné pro změkčování vody, čištění vody a přípravu netoxických farmaceutických prostředků.

Speciálně zde popsaná jednosodná sůl kyselin 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové, trihydrát, může být použitelná jako farmaceutická složka a pro léčbu nebo prevenci chorob souvisejících s resorpcí kostí. Takováto onemocnění, jako například maligní hyperkalcemie, Pagetova choroba a osteoporóza, jsou výhodně léčeny jednosodnou solí kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové ve formě trihydrátu, připravenou podle postupu uvedeného v předloženém vynálezu.

Ostatní, farmaceuticky přijatelné soli, jako například draselné soli, mohou být připraveny podle postupů zahrnutých do předloženého vynálezu a jsou do jeho oblasti působení včleněny.

Další bisfosfonáty, které mohou být připraveny kontinuálním postupem, zahrnují:

a) 2-amino-l-hydroxyizobutyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu

b) 3-amino-l-hydroxyizobutyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu

c) 5-amino-l-hydroxyizobutyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu

d) 6-amino-l-hydroxyizobutyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu

e) risedronat, tj. l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)-ethylen-l,l-bisfosfonová kyselina

f) látka MB-210955, tj. N-butyl-N-methyl-3-amino-l-hydroxypropyliden-l,l-bisfosfonová kyselina

Následující příklady, uvedené na dalších stranách, podrobně znázorňují provádění vynálezu, aniž by měly být chápány tak, že by limitovaly jakýmkoliv způsobem patentové nároky.

Příklady provedení vynálezu

Kontinuální příprava 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny

Do reakční baňky bylo předloženo 2,60 kg kyseliny methansulfonové a poté bylo za míchání přidáno 0,545 kg kyseliny gamma-aminomáselné, následované ještě přidáním 0,865 kg kyseliny fosforite.

Tato směs kyseliny methansulfonové, kyseliny gamma-aminomáselné a kyseliny fosforité, bude dále v textu označována jako zásobní směs kyseliny gamma-aminomáselné.

Zmíněná směs byla během rozpouštění udržována při teplotě 70 °C. Zbývajících 0,645 kg kyseliny methansulfonové bylo přidáno za účelem vypláchnutí dodatečně a roztok byl míchán při teplotě 70 °C, dokud se kyselina gamma-aminomáselná a kyselina fosforitá, nerozpustily.

Reaktor určený pro bisfosfonaci byl opatřen pláštěm a mechanickým míchadlem, přívodními otvory, teploměmým zařízením, refluxním kondenzátorem a výstupním otvorem na dně reaktoru. Při konstrukci reaktoru bylo použito standardní uspořádání mísícího hydrogenačního zařízení. Do reaktoru jsou zabudovány také 4 polodeskové přítopné stěny, nastavené na 90 °C, rozšiřující se směrem ode dna reaktoru. Míchadlo typu Rushtonovy turbiny je umístěno u patky oběžného kola na hřídeli. Na hřídel oběžného kola je také připojeno a nad Rushtonovou turbinou umístěno vrtulové míchadlo, které mělo větší průměr než Rushtonova turbina. Plášť obklopující reaktor byl umístěn mezi smáčené stěny. Lázeň používaná k vyhřívání média byla nastavena v tepelném rozmezí mezi 97 až 105 °C, v závislosti na požadovaném tepelném zatížení reakční hmoty tak, aby teplota vsádky se udržovala na teplotě 90 °C. Kondenzátor a médium byly schopny odolat teplotě odpadního plynu minus 10 °C.

-11 CZ 290185 B6

Ještě než je dosaženo u kontinuální bisfosfonační reakce rovnovážného stavu, byla nastartována poloviční vsádka. Teplota lázně reaktoru byla nastavena na 97 °C tak, aby se teplota reakční směsi udržovala na 90 °C. Médium v plášti reaktoru necirkulovalo do té doby, než zásobní směs kyseliny gamma-aminomáselné byla do reaktoru vnesena a teplota lázně byla upravována dle potřeby tak, aby teplota vsádky se udržovala na 90 °C.

Zásobník s chloridem fosforitým byl naplněn a dle potřeby byl doplňován. Nádržka se zásobní směsí kyseliny gamma-aminomáselné byla naplněna a dle potřeby byla doplňována.

Reakční nádoba byla naplněna se 400,0 ml horké zásobní směsi kyseliny gamma-aminomáselné.

V tomto okamžiku bylo spuštěno míchání a cirkulace v plášti reaktoru. Zásobní směs kyseliny gamma-aminomáselné v reaktoru byla zahřáta na teplotu 90 °C a z reaktoru bylo odpuštěno 50,0 ml zásobní směsi kyseliny gamma-aminomáselné. Poté byla zahájeno připouštění chloridu fosforitého do reaktoru rychlostí 0,95 ml za minutu.

Po 95 minutách bylo zahájeno připouštění zásobní směsi kyseliny gamma-aminomáselné rychlostí 3,70 ml za minutu. Tento časový úsek odpovídá 90,0 ml chloridu fosforitého vstupujícího do reaktoru a poměru 033 (g/g) směsi chlorid fosforitý/zásobní směs kyseliny gamma-aminomáselné.

V této fázi bylo nastartování s poloviční vsádkou dokončeno a mohla být zahájena kontinuální operace.

Chlorid fosforitý a zásobní směs kyseliny gamma-aminomáselné byly kontinuálně připouštěny rychlostí 0,95 ml/min., respektive 3,70 ml/min., po celý požadovaný časový úsek. Rychlost přítoku byla upravena tak, aby zdržení reakční směsi v reaktoru bylo na základě vtoku zásobní směsi kyseliny gamma-aminomáselné; 1,80 hodiny.

V průběhu celého procesu přepadal obsah reaktoru do zhášecí nádoby.

Výtěžky meziproduktů, které byly následně po hydrolýze a izolaci dosaženy, byly cca 60 až 71 %, v ustáleném stavu typicky 70 %, což je o 10 % vyšší výtěžek předpokládaný při přímém přechodu z várkového způsobu přípravy na postup kontinuální.

Limitujícím faktorem v časovém průběhu reakce bylo množství potřebného materiálu. Ku konci pracovního cyklu byly přívody chloridu fosforitého a zásobní směsi kyseliny gamma-aminomáselné, vypnuty.

Chlorid fosforitý, když už dále nerefluxoval, byl z reaktoru vypuštěn.

Kontinuální zhášecí reakce se prováděla v cylindrické reakční baňce, opatřené pláštěm a výstupem pro přepad a teflonovým lopatkovým mísícím zařízením. Čidlo pro měření pH potřebného pro průběh zhášecí reakce bylo nakalibrováno pomocí tlumivých roztoků na pH 4,0 a 7,0. Nižší limit byl nastaven na pH 5,0.

Zásobník se 47% roztokem hydroxidu sodného byl naplněn a byl udržován stále plný.

Zásobní nádoba na deionizovanou vodu nebo čistý matečný louh byla naplněna a udržována stále plná.

Během nastartování poloviční várky byla rychlost vtoku vodného hydroxidu sodného nastavena na 12,30 ml/min.

Rychlost odtoku deionizované vody nebo čistých matečných louhů ze zásobníku byla nastavena na 18,75 ml/min.

-12CZ 290185 B6

Počáteční vsádka 700,0 ml deionizované vody byla předložena do nádoby určené pro zhášecí reakci a jakmile reakční hmota z bisfosfonačního reakčního reaktoru začala přepadat do zhášecí nádoby, bylo pH upraveno, po uvedení do chodu pumpy s hydroxidem sodným, za použití měřicího zařízení pH, na pH 5,0.

Jakmile dosáhlo množství směsi vsádky a hydroxidu sodného celkové hodnoty > 550 g/litr pevné hmoty, byla zapnuta pumpa s přítokem deionizované vody, nebo čistého matečného louhu.

V tomto okamžiku začala reakční směs ze zhášecí nádoby pomocí přepadového zařízení odtékat a operace s nastartováním poloviční vsádky byla dokončena.

Pro kontinuální operaci byla zhášecí nádoba řízena zařízením pro kontrolu pH a přepad fungoval tak dlouho, dokud nebylo shromážděno požadované množství materiálu.

Při ukončení reakce zůstala zhášecí nádoba pod stálou kontrolou pH, dokud všechna hmota neprošla zhášecí reakcí. Po 30 minutách po dokončení zhášecí reakce veškeré hmoty, byly pumpy a zařízení pro kontrolu pH vypnuty a zhášecí nádoba byla vypuštěna.

Byla připravena sloučenina dle následujícího vzorce,

OH u

H₂N-H₂C-H₂C-H₂C. ' o OH která vykazovala následující analytické charakteristiky:

a) Molekulová hmotnost = 295,0 a

b) ³¹P NMR při 161,98 MHz za použití kyseliny fosforité (delta 0,0), jako externího referenčního standardu delta 3,80 (t.; J_PP = 13,5; J_Ph = 669,4) a delta 15,90 (d.; J_PP = 13,5)

c) ¹³C NMR při 100,61 MHz za použití dioxanu (delta 67,4), jako externího referenčního standardu delta 83,20 (t.d.; Jcp = 134,9; 10,4); delta 41,2; delta 31,8 (d.; J_CP = 3,20); delta 23,8 (t.,J_CP = 6,40).

Byla také připravena sloučenina dle následujícího vzorce

která vykazovala následující analytické charakteristiky:

a) Molekulová hmotnost = 462,00

b) ³¹P NMR při 161,98 MHz za použití kyseliny fosforité (delta 0,0), jako externího referenčního standardu delta 12,9 (t., J_PP = 17,1); 8,0 (T.; J_PP = 17,1); 8,0 (t., J_PP = 17,1);

c) ¹³C NMR při 100,61 MHz za použití dioxanu (delta 67,4), jako externího referenčního standardu delta 86,4 (d.d.d.; J_CP = 139,7; 129,3; 15,3); delta 41,0; delta 33,3; delta 23,0 (m.).

-13 CZ 290185 B6

Hydrolýza byla prováděna ve skleněném, silnostěnném, bezpečnostní vrstvou opatřeném kotlíku, vybaveném s Teflonem™ potaženým magnetickým tyčkovým míchadlem s modifikovaným Teflonovým™ uzávěrem s vestavěným, teflonem potaženým termoelektrickým článkem, umožňujícím monitorování teploty in šitu.

Kotlík byl ponořen do vyhřáté lázně se silikonovým olejem (Silicon™) a do hydrolyzačního kotlíku bylo předloženo 200,0 ml zhášecího materiálu, u kterého bylo změřeno pH a bylo upraveno tak, aby bylo zajištěno rozmezí pH mezi 4,60 až 5,0. Obsah hydrolyzačního kotlíku byl vyhřát na teplotu 140 °C. Jakmile byla docílena vhodná potřebná teplota, byla hydrolyzační reakce ponechána tak, aby probíhala po dobu 20,0 hodin při teplotě 140 °C.

Po kompletním proběhnutí reakce byl obsah nádoby vytemperován chlazením na teplotu 85 °C a po zkontrolování pH bylo pH upraveno přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného, nebo 37% kyseliny chlorovodíkové, na pH 4,30.

Krystalizace surového produktu byla provedena v tříhrdlé bance s kulatým dnem o obsahu 250,0 ml, opatřené teflonovým lopatkovým míchadlem.

Z hydrolyzačního kotlíku bylo odebráno 200,0 ml roztoku teplého 85 °C, který byl přenesen do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 250,0 ml, opatřené míchadlem. Po změření bylo pH roztoku upraveno dle potřeby.

V případě, že pH roztoku bylo nižší než pH 4,0 byl roztok vylit a zlikvidován a byla zahájena nová hydrolyzační operace.

V průběhu temperování roztoku na teplotu 20-25 °C, várka krystalizovala. Hmota kašovité konzistence byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu >15 hodin a poté byla za vakua zfiltrována. Krystaly byly promyty s 2x 15 ml deionizované vody, vychlazené na teplotu 0 až 5 °C.

Získaný produkt byl sušen za vakua přes noc při teplotě 45 až 50 °C.

Přečištění bylo prováděno ve tříhrdlé baňce s kulatým dnem o obsahu 250,0 ml, vybavené teflonovým lopatkovým míchadlem.

Do zmíněné baňky bylo předloženo 10,0 g vysušeného surového materiálu a poté bylo přidáno 150,0 ml deionizované vody. Poté byla baňka vyhřátá na 50 °C a při této teplotě byla udržována, dokud se všechny pevné látky nerozpustily. Po přerušení zahřívání byl obsah za vakua zfiltrován a filtrát byl převeden do tříhrdlé baňky a za atmosférického tlaku byl destilován tak, až se objem zredukoval na 44,0 ml. Poté bylo zahřívání baňky zastaveno a obsah byl vytemperován na teplotu místnosti, a byl ponechán po dobu 2,0 hodin zrát.

Látka kašovité konzistence byla vychlazena na teplotu 0 až 5 °C, ponechána v klidu po dobu 2,0 hodin a poté byla za vakua zfiltrována.

Získané krystaly byly promyty s 2x 15,0 ml vody, vychlazené na teplotu 0 až 5 °C.

Příklad 2

Kontinuální příprava

a) 2-amino-l-hydroxyizobutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny

b) 3-amino-l-hydroxyizobutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny

c) 5-amino-1 -hydroxyizobuty liden-1,1 -bisfosfonové kyseliny

-14CZ 290185 B6 nebo

d) 6-amino-l-hydroxyizobutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny

Při použití příslušné aminokarboxylové kyseliny v ekvivalentním množství ku kyselině 4-aminomáselné, je možno připravit v nadpise uvedené bisfosfonové kyseliny za použití postupu popsaného v příkladu 1.

Příslušná aminokarboxylová kyselina zahrnuje 2-aminoizomáselnou kyselinu; 3-aminopropionovou kyselinu; 5-aminovalerovou kyselinu a 6-aminokapronovou kyselinu, kterými nejsou nároky vynálezu limitovány.

Příklad 3

Kontinuální příprava

a) risedronatu

b) látky označené kódem BM-210955

Při použití příslušného výchozího materiálu, je možno za použitím postupu popsaného v Příkladu 1, připravit v nadpise uvedené sloučeniny.

Výchozí materiály zahrnují:

3-pyridyloctovou kyselinu a N-butyl-N-methyl-3-aminopropionovou kyselinu, kterými nejsou ale patentové nároky vynálezu limitovány.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny obecného vzorce I

Z-R, (I), kde Z se volí ze skupiny

a) H₂N-alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

b) pyridyl,

c) alkyl-(N-CH3)C₂H4- o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

Ri se volí ze skupiny

S) q X

H

-z' 'a '

- 15CZ 290185 B6 kde X znamená hydroxyskupinu nebo atom chloru.
2. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny podle nároku 1 vzorce

HzN-alkyl-Ri s alkylovou částí o 2 až 5 atomech uhlíku, kde Ri se volí ze skupiny

o, X 'p—O H HO F.-0 ⁰ o X _hl X ° 0) p-(X)₂ o=T°t°·' ' (X)z

kde X znamená OH nebo Cl.
3. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce

H₂N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Ri, kde R| má význam uvedený v nároku 2.
4. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce, v němž Ri znamená skupinu a sloučenina je charakterizována

a) molekulovou hmotností 295,

b) ³¹P-NMR-spektrem při 161,98 MHz za použití kyseliny fosforečné (delta 0,0) jako vnitřního referenčního standardu delta-3,8, (t, J_PP = 13,5, J_PP = 669,4) a delta 15,9, (d, J_PP = 13,5) a

c) ^I3C-NMR-spektrem při 100,61 MHz při použití dioxanu (delta-67,4) jako externího referenčního standardu delta 83,2, (td, Jc_P = 134,9, 10,4), delta 41,2, delta 31,8 (d, Jc_P = 3,2), delta 23,8 (t, J_CP = 6,4).
5. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce, v němž Ri znamená skupinu

-16CZ 290185 B6 a sloučenina je charakterizována

a) molekulovou hmotností 462,

b) ³¹P-NMR-spektrem při 161,97 MHz při použití kyseliny fosforečné (delta 0,0) jako externího referenčního standardu delta 12,9 (t, Jp_P =17,1), 8,0 (t, J_PP = 17,1) a

c) ¹³C-NMR-spektrem při 100,61 MHz při použití dioxanu (delta 67,4) jako externího referenčního standardu delta 86,4 (ddd, Jc_P = 139,7, 129,3,15,3), delta 41,0, delta 33,3, delta 23,0 (m).
6. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž Z znamená pyridyl.
7. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I v němž Z znamená H₂N-alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku.
8. N-Amino-l-hydroxyalkyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce alkyl-(N-CH₃)C₂H4-Ri s alkylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, kde Ri má význam, uvedený v nároku 1.
9. Způsob kontinuální výroby N-amino-l-hydroxyalkyliden-l,l-bisfosfonových kyselin obecného vzorce I,

Z-Ri (I), kde Z se volí ze skupiny

a) H₂N-alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

b) pyridyl,

c) alkyl-(N-CH₃)C₂H4- o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

Ri se volí ze skupiny

-17CZ 290185 B6 kde X znamená -OH nebo Cl, vyznačující se tím, že se

a) kontinuálně mísí karboxylová kyselina obecného vzorce Z-COOH, kde Z má svrchu uvedený význam, sH₃PO₃ a PC1₃ v methansulfonové kyselině MSA nebo popřípadě sPCl₃vMSA

b) kontinuálně se k odtékající směsi s obsahem sloučeniny obecného vzorce I přidává vodný roztok báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce Dá, Db nebo líc

0 0 M '-v / ^z'c-^P_O>° / 0, p~ HO ,R~O ^H ’ ! C \ HO' >-0' O OH \ 0 O- (IIA) (IIB)

kde

Z má svrchu uvedený význam a

M znamená jednovazný, dvoj vazný, nebo trojvazný kation, a

c) sloučeniny obecného vzorce ΠΑ, ΠΒ nebo UČ se hydrolyzují za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΠΙΑ, ΠΙΒ a DIČ

c, P^H q, pw 0 CH 'F—OH . z- 7'OM X Z—0 -OH -3H₂O Z-C-OH 1 1 HO CH OH ^u OH (ΠΙΑ) (IIIB) (HIC) .

d) ze směsi se kontinuálně odstraňují podíl obsahující sloučeniny obecného vzorce I.
10. Způsob kontinuální výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce

HzN-alkyl-Ri, kde alkylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku a Ri se volí ze skupiny

-18CZ 290185 B6 kde X znamená skupinu -OH nebo Cl, vyznačující se tím, že se

a) kontinuálně mísí aminoalkankarboxylová kyselina obecného vzorce

H₂N-alkyl-COOH s alkylovou částí o 2 až 5 atomech uhlíku s PC1₃ a H₃PO₃ v přítomnosti methansulfonové kyseliny MSA nebo popřípadě s PC1₃ v přítomnosti MSA, a

b) ze směsi se kontinuálně odstraňuje podíl, obsahující sloučeniny obecného vzorce I.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ke směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce I dále přidává vodný roztok báze obecného vzorce MOH, MHCO₂nebo MCO₂ za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIA, HB nebo IIC kde (ΠΒ)

R² znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný terminálním aminem nebo protonovaným terminálním aminem a M znamená jednovazný, dvoj vazný nebo troj vazný kation báze, načež se kontinuálně odvádí podíl směsi, obsahující sloučeninu obecného vzorce ΠΑ, ΠΒ nebo IIC.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačuj ící se tím, že se užije vodná báze s koncentrací 5 až 50 %.
13. Způsob podle nároku 12, vy zn a č uj í c í se tí m , že se užije vodná báze s koncentrací přibližně 50 %.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako vodná báze užije hydroxid sodný.

-19CZ 290185 B6
15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že podíl směsi, obsahující sloučeninu obecného vzorce Π se po oddělení dále hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΙΠ (III) kde R₂ má význam, uvedený v nároku 11, nebo její soli.
16. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že hydrolýza se provádí při pH 3,0 až 12,0.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že hydrolýza se provádí při pH přibližně 5.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí 110 až 175 °C.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že hydrolýza se provádí při teplotě přibližně 140 °C.
20. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že ve stupni a) se jako karboxylová kyselina užije

a) kyselina 2-aminoizomáselná,

b) kyselina 3-aminopropanová,

c) kyselina 4-aminomáselná,

d) kyselina 5-aminovalerová,

e) kyselina 6-aminokapronová,

f) kyselina 3-pyridyloctová,

g) kyselina N-butyl-N-methyl-3-aminopropionová.
21. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě v rozmezí 45 až 100 °C.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 90 °C.
23. Způsob podle nároku 10 a 11, vy z n a č uj í c í se tím, že se

a) kontinuálně mísí aminoalkankarboxylová kyselina obecného vzorce

H₂N-alkyl-COOH kde alkylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, s PC1₃ a H₃PO₃ v přítomnosti methansulfonové kyseliny MSA nebo popřípadě PC1₃ v přítomnosti MSA a

-20CZ 290185 B6

b) k přepadu, kteiý obsahuje sloučeninu obecného vzorce I

H₂N-alkyl-R₁

5 kde alkylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku a Ri se volí ze skupiny

a)

a.

kde X znamená OH nebo Cl, se přidá vodná báze vzorce MOH, MHCO₂ nebo MCO₂, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Π (IIB) kde M znamená jednovazný, dvoj vazný nebo troj vazný kation použité báze a

c) přepad, který obsahuje sloučeniny obecného vzorce II se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce III