PL194770B1 - Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu rizedronowegoInfo
- Publication number
- PL194770B1 PL194770B1 PL346517A PL34651701A PL194770B1 PL 194770 B1 PL194770 B1 PL 194770B1 PL 346517 A PL346517 A PL 346517A PL 34651701 A PL34651701 A PL 34651701A PL 194770 B1 PL194770 B1 PL 194770B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- risedronic
- risedronic acid
- reaction mixture
- alkali metal
- Prior art date
Links
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims abstract description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC=N1 XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego przez reakcje kwasu 3-pirydylooctowego z kwa- sem fosforawym i trichlorkiem fosforu w rozpuszczalniku, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 3-pirydylooctowy z kwasem fosforawym i trichlorkiem fosforu w chlorobenzenie w temperaturze w zakresie 85-100°C albo we fluorobenzenie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym usuwa sie rozpuszczalnik i wyodrebnia czysty kwas rizedronowy, dzialajac na surowy kwas rizedro- nowy, korzystnie bez wydzielania go z mieszaniny reakcyjnej, wodorotlenkiem, wodoroweglanem lub weglanem metalu alkalicznego lub amonu, a nastepnie dzialajac na tak otrzymana sól metalu alka- licznego lub amonowa kwasu rizedronowego mocnym kwasem mineralnym. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu rizedronowego o nazwie chemicznej kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etano-1,1-difosfonowy. Kwas rizedronowy jest stosowany w medycynie w leczeniu chorób związanych z nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów, zwłaszcza w osteoporozie.
Znany sposób wytwarzania kwasu rizedronowego, opisany w Journal of Organic Chemistry, vol. 60, nr 25, strony 8310-8312 (1995) polega na reakcji kwasu 3-pirydylooctowego z kwasem fosforawym i trójchlorkiem fosforu. Jak wspomniano w cytowanym artykule, poważny problem technologiczny stanowi zestalanie się mieszaniny poreakcyjnej w postaci szklistej, co praktycznie uniemożliwia mieszanie, utrudnia obróbkę i wydzielenie kwasu rizedronowego i uniemożliwia bezpieczne powiększanie skali. W cytowanym artykule wspomniano o nie omówionych bliżej próbach prowadzenia reakcji w innych, bardziej akceptowalnych rozpuszczalnikach, takich jak etery i rozpuszczalniki obojętne, w tym heksan i chlorobenzen, w celu uzyskania mieszaniny reakcyjnej w postaci jednorodnego roztworu lub dyspersji. Jak podano, próby te zakończyły się niepowodzeniem. Z tego względu zaproponowano prowadzenie reakcji w kwasie metanosulfonowym jako rozpuszczalniku, ponieważ w takim przypadku możliwe było znalezienie takiego zakresu stężeń, w którym mieszanina reakcyjna pozostawała ciekła. Uzyskano wydajność 39%. Mimo rozwiązania problemu zestalania się mieszaniny reakcyjnej, poważny problem w tym przypadku stanowi stosunkowo niska wydajność a także toksyczność i agresywność kwasu metanosulfonowego i zagrożenie jakie niesie on dla środowiska. W związku z tym jest on trudny do zaakceptowania w skali technicznej.
W europejskim opisie patentowym nr EP 0186405 opisano wytwarzanie analogu kwasu rizedronowego, to jest kwasu 2-(2-pirydylo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowego, przez reakcję kwasu 2-pirydylooctowego z kwasem fosforawym i trójchlorkiem fosforu w chlorobenzenie, na wrzącej łaźni wodnej, z wydajnością 52%. Nie zamieszczono jednakże żadnych bliższych informacji technicznych o wytwarzaniu kwasu rizedronowego. Opisany sposób wyodrębniania kwas 1-hydroksy-2-(2-pirydylo)etano-1,1-difosfonowego polega na oziębieniu mieszaniny poreakcyjnej w łaźni lodowej, zdekantowaniu roztworu chlorobenzenowego znad zestalonego produktu, ogrzewaniu tego zestalonego produktu przez wiele godzin na łaźni z wrzącej wody, przesączeniu przez celit i wytrąceniu metanolem. Wytrącony osad po ochłodzeniu odsączano i przemywano kilkakrotnie różnymi rozpuszczalnikami i suszono. Operacje te są zbyt skomplikowane do prowadzenia w dużej skali, wymagają wielokrotnych zmian temperatury mieszaniny poreakcyjnej (różnice do 100°C), nie zapewniając przy tym odpowiedniej czystości produktu.
Poważnym problemem napotykanym przy wytwarzaniu kwasu rizedronowego w wyżej opisanej reakcji jest także problem kontroli temperatury mieszaniny reakcyjnej, przy stosunkowo niskiej tolerancji temperaturowej tej reakcji.
Ze względu na zastosowanie kwasu rizedronowego w medycynie, poza wydajnością procesu wytwarzania kluczowe znaczenie ma czystość tej substancji, a także możliwie najprostszy sposób jej wyodrębniania i oczyszczania z mieszaniny poreakcyjnej.
Celem niniejszego wynalazku jest zaproponowanie sposobu wytwarzania kwasu rizedronowego zapewniającego uzyskanie czystego produktu z wysoką wydajnością, przy maksymalnym możliwym uproszczeniu operacji obróbki i oczyszczania.
Celem wynalazku jest także zaproponowanie sposobu wytwarzania kwasu rizedronowego, który mógłby być prowadzony w jednym naczyniu reakcyjnym.
Powyższe problemy rozwiązuje sposób wytwarzania kwasu rizedronowego przez reakcję kwasu 3-pirydylooctowego z kwasem fosforawym i trójchlorkiem fosforu w chlorobenzenie albo fluorobenzenie jako rozpuszczalniku.
Zgodnie z wynalazkiem sposób ten cechuje się tym, że poddaje się reakcji kwasu 3-pirydylooctowy z kwasem fosforawym i trójchlorkiem fosforu w chlorobenzenie w temperaturze w zakresie 85-100°C, zwłaszcza 85-100°C albo fluorobenzenie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym po usunięciu rozpuszczalnika wyodrębnia się czysty kwas rizedronowy, działając na surowy kwas rizedronowy, korzystnie bez wydzielania go z mieszaniny reakcyjnej, wodorotlenkiem, wodorowęglanem lub węglanem metalu alkalicznego lub amonu, po czym na tak otrzymaną sól metalu alkalicznego lub amonową kwasu rizedronowego działa mocnym kwasem mineralnym.
PL 194 770 B1
Korzystnie do wytworzenia soli kwasu rizedronowego stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego, zwłaszcza sodu, zaś do przeprowadzenia soli kwasu rizedronowego w wolny kwas korzystnie stosuje się stężony kwas solny jako mocny kwas mineralny.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się łatwo dostępny w handlu chlorowodorek kwasu 3-pirydylo-octowego.
Reakcję prowadzi się w stosunku molowym reagentów na 1 mol kwasu 3-pirydylooctowego lub jego chlorowodorku 1 do 4,5 mola, korzystnie 3 mole, kwasu fosforawego i 1 do 4,5 mola, korzystnie 3 mole, trójchlorku fosforu.
Ponieważ oczyszczanie surowego kwasu rizedronowego można prowadzić bez jego wydzielania z mieszaniny poreakcyjnej, znacznie uproszczone są operacje oczyszczania produktu, ograniczono liczne zmiany temperatury, sięgające nawet 100°C, co zmniejsza czasochłonność i energochłonność procesu. W porównaniu z metodą z zastosowaniem kwasu metanosulfonowego reakcję prowadzi się w krótszym czasie, uzyskując wyższą wydajność czystego produktu.
W przypadku prowadzenia reakcji we fluorobenzenie dodatkowym efektem technicznym jest ułatwiona kontrola temperatury układu, ponieważ proces prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Eliminuje to konieczność stosowania mediów grzewczych i kontrolowania ich temperatury.
Wytwarzanie kwasu rizedronowego sposobem według wynalazku można zrealizować przez umieszczenie w naczyniu reakcyjnym kwasu 3-pirydylooctowego w handlowej formie chlorowodorku i kwasu fosforawego w chlorobenzenie. Mieszaninę miesza się na wrzącej łaźni wodnej, następnie dodaje trójchlorek fosforu i całość miesza na wrzącej łaźni wodnej. Następnie po nieznacznym schłodzeniu dekantuje się chlorobenzen, do pozostałości dodaje wody i gotuje we wrzeniu pod nasadką Deana-Starka, oddestylowując pozostałości chlorobenzenu. Następnie na gorąco dodaje się roztworu wodorotlenku, wodorowęglanu lub węglanu sodu i po chwili węgla aktywnego, krótko gotuje, schładza do około 80°C i sączy na gorąco. Do przesączu dodaje się stężonego kwasu mineralnego, zwłaszcza kwasu solnego, i chłodzi. Produkt odsącza się, przemywa etanolem i suszy. Otrzymany czysty kwas rizedronowy można bezpośrednio przeprowadzić w sól sodową o czystości odpowiedniej do sporządzenia formy leku.
W przypadku prowadzenia reakcji we fluorobenzenie postępuje się analogicznie, z tym że nie ma konieczności stosowania medium grzewczego o kontrolowanej temperaturze, takiego jak łaźnia z wrzącą wodą.
P r zykła d 1
W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zabezpieczoną rurka z chlorkiem wapnia, mieszadło mechaniczne i termometr umieszczono 50,0 g (0,288 mol) chlorowodorku kwasu 3-pirydylooctowego, 70,9 g (0,865 mol) kwasu fosforawego i 1000 ml chlorobenzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano na wrzącej łaźni wodnej (temperatura reakcji ok. 95-98°C) i mieszając dodano w jednej porcji 119,0 g (0,867 mol, 76 ml) trójchlorku fosforu. Wydziela się chlorowodór, który należy absorbować w wodzie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2,5 godziny, w ciągu których uformował się gęsty, żółty olej. Nie obserwowano nagłych zmian temperatury i samej reakcji. Następnie reakcję ochłodzono i zdekantowano chlorobenzen znad zestalonego produktu. Kolbę reakcyjną zawierającą produkt napełniono 1300 ml wody i ogrzewano we wrzeniu z nasadką Deana-Starka przez 1-1,5 godziny, zbierając wydzielające się resztki chlorobenzenu. Następnie dodano na gorąco NaOH (50,0 g) w wodzie (120,0 ml) i gotowano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie dodano węgla aktywnego (0,75 g), gotowano przez 10-15 minut, ochłodzono nieznacznie, przesączono na celicie i dodano stężony HCl (40 ml). Po ochłodzeniu wypadł biały osad. Osad odsączono, przemyto etanolem i suszono w 80°C, otrzymując 40,1 g (49%) kwasu rizedronowego o czystości odpowiedniej do sporządzania form leku.
P r zykła d 2
W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zabezpieczoną rurka z chlorkiem wapnia, mieszadło mechaniczne i termometr umieszczono 50,0 g (0,288 mol) chlorowodorku kwasu 3-pirydylooctowego, 70,9 g (0,865 mol) kwasu fosforawego i 1000 ml fluorobenzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia (temperatura wewnętrzna reakcji ok. 90-92°C) i mieszając dodano w jednej porcji 119,0 g (0,867 mol, 76 ml) trójchlorku fosforu. Wydziela się chlorowodór, który należy absorbować w wodzie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny, w ciągu których uformował się gęsty, żółty olej. Nie obserwowano nagłych zmian temperatury i samej reakcji. Następnie reakcję ochłodzono i zdekantowano fluorobenzen znad zestalonego produktu. Kolbę reakcyjną zawierającą produkt
PL 194 770 B1 napełniono 1300 ml wody i ogrzewano we wrzeniu z nasadką Deana-Starka przez 1-1,5 godziny, zbierając wydzielające się resztki chlorobenzenu. Następnie dodano na gorąco NaOH (50,0 g) w wodzie (120,0 ml) i gotowano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie dodano węgla aktywnego (0,75 g), gotowano przez 10-15 minut, ochłodzono nieznacznie, przesączono na celicie i dodano stężony HCl (40 ml). Po ochłodzeniu wypadł biały osad. Osad odsączono, przemyto etanolem i suszono w 80°C, otrzymując 40-42 g (49-50%) kwasu rizedronowego o czystości odpowiedniej do sporządzania form leku.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego przez reakcję kwasu S-pirydylooccowego z kwasem fosforawym i trichlorkiem fosforu w rozpuszczalniku, znamienny tym, że poddaje się reakcji kwas 3-pirydylooctowy z kwasem fosforawym i trichlorkiem fosforu w chlorobenzenie w temperaturze w zakresie 85-100°C albo we fluorobenzenie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym usuwa się rozpuszczalnik i wyodrębnia czysty kwas rizedronowy, działając na surowy kwas rizedronowy, korzystnie bez wydzielania go z mieszaniny reakcyjnej, wodorotlenkiem, wodorowęglanem lub węglanem metalu alkalicznego lub amonu, a następnie działając na tak otrzymaną sól metalu alkalicznego lub amonową kwasu rizedronowego mocnym kwasem mineralnym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, tym, że kwas S-pirydylooccowy stosuje się w postaci chlorowodorku.
- 3. Sposób według zas^z. 1 albo 2, znamienny tym, że na suuowy kwas rizedronowydziała się wodorotlenkiem metalu alkalicznego, zwłaszcza sodu.
- 4. Sposób według zas^z. 1 albo 2, znamienny tym, że j ako mocny kwas mineralny stosie się stężony kwas solny.
- 5. Sposób według zas^. 1 albo 2, znamienny tym, że przed działaniem kwasem mineralnym sól metalu alkalicznego lub amonową kwasu rizedronowego poddaje się obróbce węglem aktywnym i filtruje przez celit.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL346517A PL194770B1 (pl) | 2001-03-19 | 2001-03-19 | Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego |
| AT02004222T ATE297403T1 (de) | 2001-03-19 | 2002-02-26 | Verfahren zur herstellung von risedronsäure |
| ES02004222T ES2243609T3 (es) | 2001-03-19 | 2002-02-26 | Procedimiento para la preparacion de acido risedronico. |
| EP02004222A EP1243592B1 (en) | 2001-03-19 | 2002-02-26 | A process for the preparation of risedronic acid |
| PT02004222T PT1243592E (pt) | 2001-03-19 | 2002-02-26 | Processo de preparacao do acido risedronico |
| DE60204498T DE60204498D1 (de) | 2001-03-19 | 2002-02-26 | Verfahren zur Herstellung von Risedronsäure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL346517A PL194770B1 (pl) | 2001-03-19 | 2001-03-19 | Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346517A1 PL346517A1 (en) | 2002-09-23 |
| PL194770B1 true PL194770B1 (pl) | 2007-07-31 |
Family
ID=20078443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346517A PL194770B1 (pl) | 2001-03-19 | 2001-03-19 | Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1243592B1 (pl) |
| AT (1) | ATE297403T1 (pl) |
| DE (1) | DE60204498D1 (pl) |
| ES (1) | ES2243609T3 (pl) |
| PL (1) | PL194770B1 (pl) |
| PT (1) | PT1243592E (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006071128A1 (en) | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden] bisphosphonic acid and hemi-pentahydrate monosodium salt thereof |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE508134T1 (de) | 2003-12-23 | 2011-05-15 | Alchymars S P A | Amorphe form das natriumsalzes der ibandronsäure |
| WO2006129056A2 (en) * | 2005-05-28 | 2006-12-07 | Pliva Hrvatska D.O.O | Process and novel salt |
| EP1775302A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-18 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| WO2007083243A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate |
| PT103600B (pt) | 2006-11-06 | 2009-01-30 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| DE102007030370A1 (de) | 2007-06-29 | 2009-01-02 | Ratiopharm Gmbh | Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| RU2126414C1 (ru) * | 1992-05-29 | 1999-02-20 | Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения |
-
2001
- 2001-03-19 PL PL346517A patent/PL194770B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 ES ES02004222T patent/ES2243609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 EP EP02004222A patent/EP1243592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 PT PT02004222T patent/PT1243592E/pt unknown
- 2002-02-26 AT AT02004222T patent/ATE297403T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 DE DE60204498T patent/DE60204498D1/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006071128A1 (en) | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden] bisphosphonic acid and hemi-pentahydrate monosodium salt thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2243609T3 (es) | 2005-12-01 |
| EP1243592B1 (en) | 2005-06-08 |
| EP1243592A2 (en) | 2002-09-25 |
| PT1243592E (pt) | 2005-09-30 |
| ATE297403T1 (de) | 2005-06-15 |
| PL346517A1 (en) | 2002-09-23 |
| EP1243592A3 (en) | 2003-05-07 |
| DE60204498D1 (de) | 2005-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5908959A (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| FI93219C (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| JP3675818B2 (ja) | Ｎ−アミノ−１−ヒドロキシアルキリデン−１，１−ビスホスホン酸の製造法 | |
| KR100258283B1 (ko) | 신규한 중간체를 사용하여, 말단 아미노-1-하이드록시-알킬리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하는 방법 | |
| EP1891081B1 (en) | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof | |
| CZ290556B6 (cs) | Způsob čiątění kyseliny ethylendiamintetra(methylenfosfonové) nebo kyseliny 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(methylenfosfonové) | |
| PL194770B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego | |
| PL191733B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trójwodnej soli monosodowej | |
| EP1836210B1 (en) | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden]bisphosphonic acid and hemi-pentahydrate monosodium salt thereof | |
| US8076483B2 (en) | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts | |
| JP2010508376A (ja) | ビホスホン酸、及びその塩の製造方法 | |
| JP6553647B2 (ja) | アミンボラン及び多面体ボランの合成 | |
| EA007947B1 (ru) | Промышленный способ получения 2-замещенных 1-(гидроксиэтилиден)-1,1-бисфосфоновых кислот и их солей высокой чистоты | |
| JPH01228995A (ja) | Ｎ―ホスホノ―メチル―イミノージ酢酸及び酸塩化物の製造方法 | |
| JP3938413B2 (ja) | 有機りん化合物の製造方法 | |
| PL195455B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-bisfosfonowego oraz jego soli monosodowej | |
| KR100327786B1 (ko) | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법 | |
| WO2007010556A1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| JPS60166652A (ja) | ジシクロヘキシルカルボジイミドの製造法 | |
| WO2007044169A1 (en) | Processes for the production of hydroxyalkylmaleimides | |
| MXPA98001171A (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonic acid or salts from my | |
| JP2001114766A (ja) | ３−ヒドロキシピリジン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110319 |