KR100261202B1 - 신규한 중간체를 사용하여, 말단아미노-1-하이드록시-알킬리덴-1,1-비스포스폰산을제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알킬피로포스포네이트, 알킬피로포스페이트 및 이의 다량체를 연속적으로 제조하는 방법 및 4-아미노-1-하이드록시알킬리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 알킬피로포스포네이트, 알킬피로포스페이트 및 이의 다량체(multimer)를 연속적으로 제조하는 방법, 특히 최종 생성물이 연속적인 반응으로 매우 순수한 형태 및 고수율로 수득되는,4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
반응물을 포스포네이트화시키고, 강력한 비산화제(바람직하게는, 진한 염산)를 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시킨 다음, 가열하여 형성된 인 중간체를 가수분해시켜 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하는 방법이 헨켈 콤만디트게젤샤프트(Henkel Kommanditgellschaft)의 미합중국 특허 제4,407,761호에 공지되어 있다. 그러나, 이러한 포스포네이트화 반응은 균질성을 유지하지 못하기 때문에, 반응 혼합물의 불균질한 고형화를 발생시킨다. 이러한 불균질한 고형화는 일정치 않은 수율을 유발하며, 부분적으로 반응의 발열성으로부터 발생되는 '열점(hot spot)'을 생성시킨다. 또한, 선행 기술의 방법을 사용하여 나트륨염을 제조하기 위해서는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 분리, 및 이것을 일나트륨염으로 전환시키기 위한 추가의 단계가 요구된다. 또한, 급냉시에 진한 염산의 사용이 요구되는데, 이러한 염산의 발연은 환경문제를 낳는다.
쥐. 알. 키엑지코브스키(G. R. Kieczykowski) 등의 미합중국 특허 제4,922,007호(Merck & Co., Inc.로 양도됨)에는 비스포스포네이트화 단계 동안의 중간체 형성과 관련되는 비균질성 및 고형화 문제를 해결하기 위해 메탄설폰산을 사용하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 특정한 장치를 필요로 하는 강한 산성 및 부식성 가수분해 혼합물의 존재를 유도하는 pH 조절되지 않는 물 급냉 방법을 사용한다.
쥐. 알. 키엑지코브스키 등의 미합중국 특허 제5,019,651호(Merck & Co., Inc.로 양도됨)에는 4 내지 10 범위의 pH 조절 급냉 단계를 사용한 후에 가수분해함으로써, 급냉 단계에서 형성되는 진한 염산을 제거하고 부식성의 산성 산물의 가수분해 혼합물을 취급해야 하는 필요성이 배제되는 것으로 기재되어 있다.
선행 방법에서는 반응을 PCl3의 융점 이상의 온도(예: 90℃)에서 완결해야함을 교시하고 있다. 그러나, 이 온도는 배치 용량의 증가와 이용가능한 냉각 능력의 감소로 인해 불안정한 작업 범위인 단열성 자기가열 범위에 포함되는 것으로 공지되어 있다. 또한, 화학량론적 비율의 조절이 유용한 중간체를 수득하는데 중요하다. 그러나, 선행 기술의 배치 방법을 사용하여 일정한 온도, 일반적으로 90℃에서 화학량론적 비율을 조절하는 것은 PCl3의 화학량론적 양이 환류 온도 이하에서만 첨가될 수 있기 때문에 불가능하다. 예를 들면, 미합중국 특허 제5,019,651호에서는, 화학량론적 비율이 온도 프로그래밍을 사용함으로써 달성되고, 이에 의해 PCl3의 화학량론적 양은 환류 온도 이하에서 가해질수 있다. 한편, 미합중국 특허 제4,407,761호에서는 PCl3을 PCl3의 비점 이상의 등온 온도에서 서서히 가한다. 따라서, 유용한 중간체의 일정한 분포 및 안정한 작업 환경을 동시에 보장하기 위해 화학량론 및 반응 온도 둘 다를 동시에 조절하는 것이 바람직하다. 선행 기술의 배치 작업 방식은 일정한 온도를 유지하면서 화학량론적 비율을 조절하는 것을 불가능하게 한다.
본 발명은 반응물들의 일정한 화학량론적 비율을 유지하면서도 온도 조절을 위한 열 전달을 증대시키는 연속 교반된 탱크 반응기 속에서의 반응 작업을 통해 이들 문제 둘 다를 해결한다. 본 발명의 더욱 바람직한 표면 대 용적 비율은 온도 조절을 위한 열 전달을 증대시킨다. 또한, 연속적 정상 작업(continuous steady operation)은 항상 반응 온도 및 화학량론적 비율 둘다를 조절함으로써 작은 조절가능한 환경에서 생성물 및 중간체를 일정한 비율로 생성시킨다. 반응 혼합물이 적을수록 예상치 못한 열 사건(thermal event)의 심각성이 감소되며, 반응 혼합물 전체를 급냉시킬 수 있다.
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 연속적으로 제조하는 방법을 제공한다:
상기식에서,
Z는 a) H2N-C2-5알킬;
b)
(여기서, R5는 C1-5알킬이고,
Y는 (ⅰ) 수소;
(ⅱ) C1-5알킬;
(ⅲ) R6O;
(ⅳ) R6S;
(ⅴ) R6R6N; 및
(ⅵ) 할로겐 중에서 선택되며;
R6은 H 또는 C1-5알킬이다); 및
c) C2-6알킬-(N-CH3)C2H4-으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R1은 a)및 b)
(여기서, X는 OH 또는 Cl이다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2a, 2b 및 2c의 중간체를 연속적으로 제조하는 방법을 제공한다:
상기식에서,
Z는 상기 정의된 바와 같고,
M은 1가, 2가 및 3가 양이온(예: Na+, K+, Ca2+, Mg2+)이다.
이들 중간체의 모든 이온성 형태는 본 발명에 포함됨에 주목해야 한다.
또한, 본 발명은
a) 일반식 Z-COOH(여기서, Z는 상기 정의된 바와 같다)의 아미노알칸 카복실산을 메탄설폰산(MSA)중의 H3PO3및 PCl3, 또는 MSA중의 PCl3과 연속적으로 혼합하고;
b) 화학식 1의 화합물을 함유하는 유출 혼합물에 수성 염기를 연속적으로 가하여 화학식 2의 화합물을 제조하며;
c) 화학식 2의 화합물을 함유하는 유출 혼합물을 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 제조하고;
d) 화학식 3의 생성물 및 이의 염을 회수함을 포함하여, 하기 화학식 3a, 3b 및 3c의 화합물을 연속적으로 제조하는 방법을 포함한다.
모든 가능한 수화 형태가 본 발명에 의해 기대될 수 있음에 주목해야 한다. 화학식 3b의 화합물의 경우, 삼수화물이 바람직한 양태이다.
바람직한 양태로서, Z가 a) H2N-C2-5알킬인 화학식 1a의 화합물이 있다. 화학식 2a의 바람직한 중간체는 하기 화학식 2aa 및 화학식 2ab의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
R2는 말단 아민 또는 양성자화된 말단 아민으로 치환된 C2-5알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은
a) 일반식 H2N-C2-5알킬-COOH의 아미노알칸 카복실산을 메탄설폰산(MSA)중의 H3PO3및 PCl3, 또는 MSA중의 PCl3과 연속적으로 혼합하고;
b) 화학식 1a의 화합물을 함유하는 유출 혼합물에 수성 염기를 연속적으로 가하여 화학식 2a의 화합물을 제조하며;
c) 화학식 2a의 화합물을 함유하는 유출 혼합물을 가수분해하여 화학식 3a의 화합물을 제조하고;
d) 화학식 3a의 생성물 및 이의 염을 회수함을 포함하여, 화학식 3aa, 3뮤 및 3ac의 화합물을 연속적으로 제조하는 방법을 포함하며, 이러한 화합물은 모든 수화된 상태 또는 양성자화된 말단 아민으로 존재할 수 있다:
상기식에서,
R2는 말단 아민으로 치환된 C2-5알킬이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 연속적으로 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
Z-R1
상기식에서,
Z는 a) H2N-C2-5알킬;
b)
(여기서, R5는 C1-5알킬이고,
Y는 (ⅰ) 수소;
(ⅱ) C1-5알킬;
(ⅲ) R6O;
(ⅳ) R6S;
(ⅴ) R6R6N; 및
(ⅵ) 할로겐 중에서 선택되며;
R6은 H 또는 C1-5알킬이다); 및
c) C2-6알킬-(N-CH3)C2H4-으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R1은 a)및 b)
(여기서, X는 OH 또는 Cl이다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP) 및 이의 염을 포함하는 상기 화합물 및 이의 비스포스포네이트 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 방법은 다섯 단계의 작업 즉, 연속적인 비스포스포네이트화 단계, 연속식 또는 배치식 pH-조절 급냉 단계, 연속식 또는 배치식 가수분해 단계, 조 결정화 단계 및 순수 결정화 단계로 이루어질 수 있다.
더욱 특히, 연속적인 비스포스포네이트화 반응은 카복실산 공급물을 제조하고 이 공급물을 연속 교반 탱크 반응기에서 PCl3와 반응시키는 것으로 이루어진다.
카복실산 공급물은 메탄설폰산(MSA)에 고체 카복실산과 고체 아인산(H3PO3)을 용해시켜 만든다. 카복실산 1몰당 H3PO3는 일반적으로 1 내지 3몰, 바람직하게는 2몰로, MSA는 일반적으로 6.3 내지 6.4몰, 바람직하게는 6.38몰로 사용된다. 액체 MSA중에 고체 성분을 완전히 용해시키기 위해, 혼합물을 40℃ 내지 90℃, 바람직하게는 70℃로 가열시킬 수 있다. 카복실산 공급물의 고체 성분이 용해되면, 외부 열 공급원을 사용하여 이 공급물을 10℃ 내지 90℃, 바람직하게는 70℃로 유지시킬 수 있다. 또는, 카복실산 공급물 제조시 H3PO3를 첨가하지 않을 수도 있다. 이러한 대안 공정을 선택하면, H3PO3가 동일 반응계내에서 메탄설폰산(MSA)중의 PCl3,또는 MSA중의 PCl3와 γ-아미노 부티르산(GABA), 또는 MSA중의 H2O로부터 형성될 수도 있다.
카복실산 공급물은 차가운 반응 용기에 유출 수준 아래 지점까지 가한다. 이렇게 공급물을 충전하는 동안, 가열 매질을 자켓에 넣고, 용기 교반기를 가동시킨다. 약 45 내지 100℃, 바람직하게는 90℃의 온도가 되도록 온도조절한다. 이어서, 액체 PCl3공급물을 카복실산 공급물의 중량으로 나눈 반응기에 공급된 PCl3의 중량(증발 손실을 교정함)이 0.22 내지 0.33, 바람직하게는 0.32가 될때까지 반응기에 가한다. 이 때에, 반응기 내에서의 체류시간 약 1.5 내지 2.5시간, 바람직하게는 1.8시간을 제공하기에 충분한 유동속도로 카복실산 공급을 재개한다. 체류시간은 반응기 유출 상태의 용량을 카복실산 공급물의 유출 속도(용량/분)로 나눈 값으로 표시한다. 카복실산 공급을 재개한 직후에, 반응기가 급냉 용기(이것은 초기에 물 또는 묽은 수성 염기로 충전시킬수 있다) 속으로 유출될 것이다. 목적하는 양의 물질이 생성될 때까지 카복실산 및 액체 PCl3을 동시에 이들 각각의 유동속도로 가한다.
정상 상태 합성(steady state synthesis)이 이루어지기 전에 비스포스포네이트화 반응에 대한 3가지의 체류시간을 설정한다. 선행 기술의 배치 공정은 바람직하지 않은 중간체의 생성을 제어할 수 없다. 본 발명은 반응 성분들을 화학량론적으로 조절하여 바람직하지 않은 중간체의 생성을 최소화함으로써 상기 문제를 극복한다.
장착된 급냉 용기 속에서 유출 배치를 수성 염기 첨가에 의해 중화시킨다. 수성 염기는 일반식 MOH의 모든 수성 염기(예: 수산화나트륨), 또는 일반식 MHCO2또는 MCO2의 모든 수성 염기(예: 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨)일 수 있다(상기 일반식에서,M은 임의의 이온이다). 급냉 용액 중의 염기의 유효 농도를 약 15 내지 50%, 바람직하게는 약 20%로 유지시키기 위해 탈이온(DI)수 및 염기 공급물을 별도로 사용한다. 수성 염기를 가하여 급냉 용액의 pH 변동에 상응하도록 pH를 유지시킨다. 급냉 용기중의 pH는 4.0 내지 7.0, 바람직하게는 약 5.0으로 유지시킨다. 급냉 혼합물의 온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 이하의 온도로 유지시킬 수 있다.
비스포스포네이트화 혼합물은 하기 화학식 1의 화합물을 생성한다:
화학식 1
Z-R1
상기식에서,
Z는 a) H2N-C2-5알킬;
b)
(여기서, R5는 C1-5알킬이고,
Y는 (ⅰ) 수소;
(ⅱ) C1-5알킬;
(ⅲ) R6O;
(ⅳ) R6S;
(ⅴ) R6R6N; 및
(ⅵ) 할로겐 중에서 선택되며,
R6은 H 또는 C1-5알킬이다); 및
c) C2-6알킬-(N-CH3)C2H4-으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R1은 a)및 b)
(여기서, X는 OH 또는 Cl이다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
또한, 급냉 전에 화학식의 화합물도 생성되는 것으로 생각된다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 다음과 같다.
일반식 Z-R1에서 Z가 a) H2N-C2-5알킬인 화합물의 경우, 바람직한 화합물은 Z가 H2N-C4알킬인 화합물이고 생성된 화합물은 알렌드로네이트(4-아미노-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 나트륨염 삼수화물)의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
Z가 b) 그룹인 화합물의 경우, 바람직한 화합물은 R5가 CH2인 화합물이고,생성된 화합물은 리세드로네이트(1-하이드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산)의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
Z가 c) 그룹인 화합물의 경우, 바람직한 화합물은 Z가 C4알킬-(N-CH3)C2H4인 화합물이다. 이것은 BM210955로 표시되는 화합물(1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노)프로필리덴비스포스포네이트)의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
이 반응 및/또는 비스포스포네이트화 혼합물 자체는 현저한 발열 특성을 나타낸다. 따라서, 반응을 안전하게 진행시키려면 안정성에 대한 주의가 충분해야 한다. 이를 위해, 특정 생산성에 있어서, 연속 반응의 반응량을 적게 하여 반응 탈피를 위한 급냉 시간을 유사한 생산성을 갖는 배치 시스템보다 짧게 한다. 또한, 비스포스포네이트화 반응으로부터의 정상적인 유출물을 받는 용기 또한 응급 급냉에 사용된다. 이러한 응급 급냉의 최소 용량은 반응 용기의 반응 용량의 약 2배이다. 이것은 바람직하지 않은 열 사건시에 전체 반응 용량을 신속하게 급냉시킬 수 있게 한다.
하기 화학식 2a, 2b 또는 2c의 화합물은 축적되거나 유출에 의해 연속적으로 급냉 용기로부터 제거되어 새로운 가수분해 반응기 속으로 충전될 수 있다:
화학식 2a
화학식 2b
화학식 2c
상기식에서,
Z는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 말단 아민 또는 양성자화된 말단 아민으로 치환된 C2-5알킬이고,
M+는 1가 또는 2가 양이온, 예를 들면, Na+, K+, Ca2+, Mg2+이다.
적절한 pH 조건하에서 다른 화학식 2의 화합물의 음이온이 생성될 수 있음이 예상되어야 한다(본 명세서에 기술된 구조식들은 주위의 pH에 따른 모든 가능한 이온 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다). 경우에 따라, 급냉된 물질의 pH를 조사하여 약 3.3 내지 12.3, 바람직하게는 약 4.6 내지 5.0으로 조절한다. 배치를 두꺼운 벽을 갖는 파이렉스(PYREXTM)로 이루어진 용기, 또는 용기의 분해가 문제가 될 경우에 하스테알로이(HastealloyTM)C-276으로 라이닝된 용기 속에서 60psig, 약 100℃ 내지 175℃, 바람직하게는 140℃로 가열하고 약 20시간 동안 숙성시켜 화학식 2a 및 2b의 화합물을 화학식 3의 생성물 및 이의 염, 특히 일나트륨염 및 이나트륨염으로 분해시킨다:
상기식에서,
Z는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 말단 아민으로 치환된 C2-5알킬이다.
이어서, 배치를 85℃까지 냉각시키고, 샘플을 취하여 pH 및 가수분해의 완료를 확인한다. 그러나, 피로포스포네이트의 가수분해를 실온에서 수행하여 목적하는 최종 생성물을 회수할 수도 있다. 물을 증류시키거나 첨가하여 가수분해 전후의 배치 용량을 조절할 수도 있다. 가수분해 전에 순수한 모액을 배치로 복귀시키고, 증류에 의해 과량의 용량을 제거하여 조 결정화를 위한 전체 고체 특성을 충족시킬 수도 있다.
경우에 따라, 적절한 산 또는 염기를 가하여 따뜻한 용액의 pH를 조절한다. 85℃에서 pH를 조절한 다음, 가수분해된 배치를 적절한 pH에서 존재할 수도 있는 화학식 3의 조악한 화합물 또는 순수한 화합물 또는 이의 일염 또는 이염 형태를 사용하여 씨딩할 수도 있다.
배치를 0℃ 내지 25℃로 냉각시킨다. 이 조악한 용액을 6시간 이상 동안 숙성시키고, 여과하여 결정 슬러리를 분리한다. 생성된 케이크는 차가운 탈이온수로 세척할 수도 있다. 조악한 케이크는 건조시키거나 정제 단계로 직접 충전시킬 수도 있다.
건조되지 않은 조악한 혼합물 및 탈이온수를 정제 용기에 가한다. 용기 온도를 약 40℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 50℃로 조절하고, 완전히 용해될 때까지 용액을 숙성시킨다. 최종 생성물의 회수는 pH 약 3.0 내지 pH 약 12.0의 pH 의존성이다. 바람직하게는, pH를 4.3으로 조절하여 일염을 수득한다. 배치를 여과한 다음, 증류시켜 농축시킨다. 생성된 슬러리를 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시키고 2시간 이상 동안 숙성시킨다. 냉각된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 차가운(0 내지 5℃) 탈이온수로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 이 공정에 의해 화학식 3의 화합물 및 이의 염, 특히 일나트륨염 및 이나트륨염을 수득한다.
염기가 NaOH일 경우의 반응식 1은 다음과 같다:
(2) 수성 NaOH, pH = 4 내지 10
(3) 140℃, pH 5에서 20시간
(4) pH 4.3
상기식에서,
Z는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 말단 아민으로 치환된 C2-5알킬이다.
Z가 NH2-CH2-CH2-CH2인 경우의 상기 반응의 특정한 예는 다음 화합물들을 생성시킨다:
본원에 기술된 비스포스폰산은 다가 금속 이온봉쇄력 및 알카리 토금속 이온 (바람직하게는, 칼슘 이온)과의 착물 형성에 유용하다. 따라서, 치환된 비스포스폰산은 물 연화, 물 정제 및 비독성 약제 제조에 유용하다.
특히, 본원에 기술된 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산 일나트륨염 삼수화물은 골흡수와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 유용하다. 악성 과칼슘혈증, 파게트(Paget) 질환 및 골다공증과 같은 질환은 본 발명의 방법에 따라 제조되는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산 일나트륨염 삼수화물로 치료하는 것이 유리하다.
예를 들면, 칼륨염과 같은 기타의 약제학적으로 허용되는 염을 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 연속 공정으로 제조할 수 있는 기타의 비스포스포네이트에는
(a) 2-아미노-1-하이드록시이소부틸리덴-1,1-비스포스폰산,
(b) 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,
(c) 5-아미노-1-하이드록시펜틸리덴-1,1-비스포스폰산,
(d) 6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산,
(e) 리세드로네이트(1-하이드록시-2-(3-피리디닐)에틸렌-1,1-비스포스폰산, 및
(f) BM210955(N-부틸-N-메틸-3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 비제한적으로 예시한 것이다.
실시예 1
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 연속적 제조
MSA 2.6㎏을 반응기 플라스크에 충전시킨다. 교반하에 GABA 0.545㎏을 플라스크에 충전시킨 다음, H3PO30.865㎏을 충전시킨다. 이후 MSA, GABA 및 H3PO3의 상기 혼합물을 GABA 공급물로서 칭한다. 용해시키는 동안, 상기 혼합물을 70℃로 유지시킨다. MSA 잔량 0.645㎏을 린스로서 가하고, GABA 및 H3PO3가 용해될 때까지 용액을 70℃에서 교반시킨다.
비스포스포네이트화 반응기에 기계적 교반기, 공급 포트, 온도 탐침, 및 환류 콘덴서 및 하부 배출구를 자켓팅 및 장착한다. 표준 수소화 혼합 형태를 사용하여 반응기를 설계한다. 반응기는 반응기의 하부에서 멀리 떨어져 있는 90℃로 고정된 4개의 하프 배플(half baffle)을 포함한다. 루쉬톤(Rushton) 터빈형 교반기를 임펠러 샤프트 하부에 장착한다. 또한, 프로펠러 형 교반기를 임펠러 샤프트에 장착하여 루쉬톤 터빈위에 설치한다. 프로펠러 형 교반기는 루쉬톤형 터빈보다 직경이 크다. 반응기를 둘러싸는 자켓을 습윤 벽 아래에 설치한다. 자켓 매질을 가열하는데 사용된 욕조를 반응 물질의 열 부하 요건에 따라 97℃ 내지 105℃로 고정하여 배치 온도를 90℃로 유지한다. 콘덴서 및 매질을 조절하여 가스 제거 온도가 -10℃로 되도록 한다.
연속적인 비스포스포네이트화 반응이 정상 상태에 도달하기 전에 반-배치 개시 공정을 사용한다. 반응 욕을 97℃로 고정하여 반응 물질의 온도를 90℃로 유지시킨다. GABA 공급물이 반응기에 충전될 때까지 반응기 자켓을 순환시키지 않는다. 경우에 따라, 욕 온도를 연속적으로 조절하여 배치 온도를 90℃로 유지시킨다. 경우에 따라, PCl3저장기를 충전 및 재충전시킨다. 이어서, 반응 용기를 따뜻한 GABA 공급물 400㎖로 충전시킨다. 이때, 반응기 자켓의 교반 및 욕 순환을 시작한다. 이어서, 반응기 중의 GABA 공급물을 90℃로 가열한다. 반응기로부터 GABA 공급물 50㎖를 배수시킨다. 반응기 속으로의 PCl3유동을 0.95㎖/분으로 시작한다. 95분 후, GABA 공급물의 유동을 3.7㎖/분으로 시작한다. 이 시간은 반응기에 도입되는 PCl390㎖ 및 PCl3/GABA 공급물의 비율 0.33(g/g)에 상응한다. 이 단계에서, 반-배치 개시 공정을 완료하고, 연속 작업 방식을 실시한다.
PCl3및 GABA 공급을 각각 0.95㎖/분 및 3.7㎖/분으로 목적하는 수행 시간 동안 계속한다. GABA 공급물의 유동 속도를 기준으로 하여, 체류 시간이 1.8시간으로 되도록 유동 속도를 선택한다. 전체 공정 동안 반응기를 급냉 용기 속으로 유출시킨다. 회수를 위한 가수분해 후에 실질적으로 이용할 수 있는 중간체의 수율은 정상 상태에서 약 60 내지 72%, 통상적으로는 70%이다. 이것은 배치 방식으로부터 연속 방식으로 직접 변화시킴으로써 기대되는 수율의 10% 이상이다.
필요한 물질의 양은 작업 시간에 대한 제한 인자가 된다. 작업의 말기에, PCl3및 GABA 공급을 중단한다. PCl3이 더 이상 환류하지 않으면 반응기를 배수시킨다.
유출 렉(leg)이 부착되고 테플론 패들 교반 기구가 장착된 실린더형의 자켓팅된 500㎖ 반응 플라스크에서 연속적으로 급냉시킨다. 급냉용 pH 탐침을 pH 4.0 및 7.0의 완충액으로 보정한다. 하한선을 5.0으로 고정한다. 47% NaOH 저장기를 충전시켜 유지시킨다. 탈이온(DI)수 또는 순수한 모액의 저장기를 충전시켜 유지시킨다. 반-배치 개시 공정시에, NaOH 수용액의 유출 속도를 12.3㎖/분으로 보정한다. 탈이온수 또는 순수한 모액 저장기의 유출 속도를 18.75㎖/분으로 보정한다. 탈이온수 700㎖의 최초 충전량을 급냉 용기 속에 도입한다. 비스포스포네이트화 반응기로부터의 반응 물질이 급냉 용기 속으로 유출되면, pH 조절기에 의해 NaOH 펌프를 작동시켜 pH를 5.0으로 고정한다. 충분한 배치 혼합물과 NaOH를 충전시켜, 총 고체 함량이 550g/ℓ를 초과하면, 탈이온수 또는 순수한 모액 펌프를 작동시킨다. 이때, 유출 렉을 통해 급냉 용기를 유출시키고, 반-배치 개시 공정을 종료한다.
연속적인 작동의 경우, 목적하는 물질의 양이 수집될 때가지 pH 조절 및 유출에 의한 조작을 한다. 반응이 중단되면, 전체량이 급냉될 때까지 상기한 급냉 용기를 계속 pH 조절한다. 전체량이 완전히 급냉된 지 30분 후에, 펌프 및 pH 조절기의 작동을 중단시키고, 급냉 용기를 배수시킨다.
하기 화학식 4의 화합물이 생성되며, 이의 특성은 다음과 같다:
a) 분자량=295; 및
b) 외부 참조 표준으로서 H3PO4(δ0.0)을 사용한 161.98 MHz에서의31P NMR : δ3.8(t, JPP=13.5, JPH=669.4) 및 δ15.9(d, JPP=13.5); 및
c) 외부 참조 표준으로서 디옥산(δ67.4)을 사용한 100.61 MHz에서의13C NMR : δ83.2(td, JCP=134.9, 10.4), δ41.2, δ31.8(d, JCP=3.2), δ23.8(t, JCP=6.4).
또한, 하기 화학식 5의 화합물이 생성되며, 이의 특성은 다음과 같다:
a) 분자량=462;
b) 외부 참조 표준으로서 H3PO4(δ0.0)을 사용한 161.98 MHz에서의31P NMR : δ12.9 (t, JPP=17.1), 8.0(t, JPP=17.1); 및
c) 외부 참조 표준으로서 디옥산(δ67.4)을 사용한 100.61 MHz에서의13C NMR : δ86.4(ddd, JCP=139.7, 129.3, 15.3), δ41.0, δ33.3, δ23.0(m).
가수분해는 테플론TM-피복된 자기 교반 바 및 동일 반응계 온도를 모니터링할 수 있는 테플론TM코팅된 열전쌍을 포함하도록 변형된 테플론TM캡이 장착된 에이스(Ace) 유리 중벽 안전 코팅된 250㎖ 저장병에서 수행한다. 용기를 가열된 실리콘TM오일욕 속에 둔다. 급냉 물질 200㎖를 가수분해 용기에 충전시킨다. 급냉 물질의 pH를 측정하고, pH가 4.6 내지 5.5가 되도록 조절한다. 가수분해 용기의 내용물을 140℃까지 가열한다. 적절한 온도에 도달하면, 가수분해물을 140℃에서 20시간 동안 숙성시킨다. 숙성이 완료된 후, 용기의 내용물을 85℃로 냉각시키고, pH를 조사하여 50% NaOH 또는 37% HCl을 가해 4.3으로 조절한다.
조 결정화는 테플론 패들을 장착한 250㎖의 3구 환저 플라스크 속에서 수행한다. 가수분해 용기로부터의 85℃ 용액 200㎖를 교반하에 250㎖ 3구 환저 플라스크에 충전시킨다. 용액의 pH를 측정하고 적절하게 조절한다. 그러나, pH가 4.0 이하일 경우, 용액을 버리고 다시 가수분해를 수행한다. 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키며, 이 과정에서 배치가 결정화된다. 슬러리를 교반하에 실온에서 15시간 이상 동안 숙성시키고, 진공하에 여과한다. 결정을 0 내지 5℃의 탈이온수 15㎖씩으로 2회 세척한다. 생성물을 진공하에 45 내지 50℃에서 밤새 건조시킨다.
정제는 테플론 패들이 장착된 250㎖ 3구 환저 플라스크 속에서 수행한다. 무수 조 물질 10g을 3구 플라스크에 충전시킨다. 탈이온수 150㎖를 플라스크에 충전시킨다. 플라스크를 50℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 동일 온도로 유지시킨다. 플라스크로부터 열을 제거하고, 내용물을 진공하에 여과한다. 여과물을 3구 플라스크에 충전시키고, 44㎖로 될때까지 대기하에 증류시킨다. 플라스크로부터 열을 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 플라스크의 내용물을 2시간 동안 숙성시킨다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 숙성시킨 다음에 진공하에 여과한다. 결정을 0 내지 5℃의 물 15㎖씩으로 2회 세척한다.
실시예 2
a) 2-아미노-1-하이드록시이소부틸리덴-1,1-비스포스폰산, b) 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, c) 5-아미노-1-하이드록시펜틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 d) 6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산의 연속적인 제조
실시예 1의 방법에 따라 적절한 아미노카복실산을 4-아미노부틸르산과 동일한 양으로 사용하여 표제 비스포스폰산 화합물들을 제조할 수 있다. 적절한 아미노카복실산에는 2-아미노이소부티르산, 3-아미노프로피온산, 5-아미노발레르산 및 6-아미노카프르산이 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 3
(a) 리세드로네이트 및 (b) BM210955의 연속적인 제조
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물들을 제조할 수 있다. 출발 물질에는 3-피리딜아세트산 및 N-부틸-N-메틸-3-아미노프로피온산이 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 알킬피로포스포네이트, 알킬피로포스페이트 및 이의 다량체(multimer)를 연속적으로 제조하는 방법, 특히 최종 생성물이 연속적인 반응으로 매우 순수한 형태 및 고수율로 수득되는,4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 화합물.화학식 1Z-R1상기식에서,Z는 a)(여기서, R5는 C1-5알킬이고,Y는 (ⅰ) 수소;(ⅱ) C1-5알킬;(ⅲ) R6O;(ⅳ) R6S;(ⅴ) R6R6N; 및(ⅵ) 할로겐 중에서 선택되며;R6은 H 또는 C1-5알킬이다); 및b) C2-6알킬-(N-CH3)C2H4-으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;R1은 a)(여기서, X는 OH 또는 Cl이다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
- 제1항에 있어서, 화학식인 화합물.상기식에서,R5는 C1-5알킬이고,R1및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제2항에 있어서, R5는 CH2이고, Y는 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 C2-6알킬-(N-CH3)C2H4-R1인 화합물.
- a) 일반식 Z-COOH의 카복실산을 메탄설폰산(MSA)중의 H3PO3및 PCl3, 또는 MSA중의 PCl3과 연속적으로 혼합하고;b) 화학식 1의 화합물을 함유하는 유출 혼합물에 수성 염기를 연속적으로 가하여 화학식 2a, 2b 또는 2c의 화합물을 제조하며;c) 화학식 2a, 2b 또는 2c의 화합물을 가수분해하여 화학식 3a, 3b 및 3c의 화합물을 제조함을 포함하여, 하기 화학식 1의 화합물을 연속적으로 제조하는 방법.화학식 1Z-R1화학식 2a화학식 2b화학식 2c화학식 3a화학식 3b화학식 3c상기식에서,Z는 a)(여기서, R5는 C1-5알킬이고,Y는 (ⅰ) 수소;(ⅱ) C1-5알킬;(ⅲ) R6O;(ⅳ) R6S;(ⅴ) R6R6N; 및(ⅵ) 할로겐 중에서 선택되며;R6은 H 또는 C1-5알킬이다); 및b) C2-6알킬-(N-CH3)C2H4-으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;R1은 a)및 b)(여기서, X는 OH 또는 Cl이다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;M은 1가, 2가 또는 3가 양이온이다.
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US5589691A (en) * | 1994-06-06 | 1996-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid |
PL332496A1 (en) * | 1996-10-04 | 1999-09-13 | Merck & Co Inc | Liquid alendronate preparations |
CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
GB9800452D0 (en) * | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Albright & Wilson | Preparation of phosphonic acid derivatives |
JP2002519305A (ja) | 1998-06-24 | 2002-07-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 骨吸収阻害用の組成物および方法 |
US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
EP1880744B1 (en) * | 2002-05-10 | 2015-01-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bisphosphonic acids for the treatment and prevention of osteoporosis |
ATE461205T1 (de) * | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
JP2005534653A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-11-17 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 眼及び骨疾患の治療に於いてep4受容体作動薬として使用するための1,5−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
EP1545517A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-06-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
CA2535556C (en) * | 2003-08-12 | 2014-01-07 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
JP4553899B2 (ja) | 2003-08-21 | 2010-09-29 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
EP1667691A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-14 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
JP5214242B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2013-06-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 歯科用の方法、組成物、および酸感受性色素を含むキット |
CN101035499B (zh) * | 2004-08-11 | 2012-09-05 | 3M创新有限公司 | 包括多种酸性化合物的自粘合组合物 |
ES2510494T3 (es) | 2005-03-02 | 2014-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composición para la inhibición de la catepsina K |
CA2606879A1 (en) * | 2005-05-06 | 2007-03-01 | Medichem, S.A. | Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof |
US8003820B2 (en) | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
WO2007096896A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
WO2008076739A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye |
CA2689504A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Albemarle Corporation | Processes for manufacturing bisphosphonic acids |
KR101595238B1 (ko) | 2007-12-21 | 2016-02-18 | 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 선택적 안드로겐 수용체 조절제(sarm) 및 이의 용도 |
EP2310398A2 (en) * | 2008-07-11 | 2011-04-20 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
EP2192126B1 (en) | 2008-11-26 | 2013-03-27 | Synthon B.V. | Process for making zoledronic acid |
US20100130746A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Martin Kas | Process for Making Zoledronic Acid |
EP2470549B1 (en) | 2009-08-28 | 2014-07-16 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
WO2011056589A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders |
CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
TR201903835T4 (tr) | 2010-12-06 | 2019-04-22 | Effrx Pharmaceuticals Sa | Hızlı çözünme özelliklerine sahip stabil efervesan bifosfonat formülasyonları. |
EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
FI20115315A0 (fi) * | 2011-04-01 | 2011-04-01 | Itae Suomen Yliopisto | Menetelmä metallien keräämiseksi |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
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JP6649902B2 (ja) | 2014-05-30 | 2020-02-19 | ファイザー・インク | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 |
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WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
DD216465A1 (de) * | 1983-07-01 | 1984-12-12 | Agrochemie Piesteritz 4602 Wit | Verfahren zur herstellung substituierter alkanphosphonsaeuren |
US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
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