FI115526B - Menetelmä N-amino-1-hydroksialkylideeni-1,1-bisfosfonihappojen valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä N-amino-1-hydroksialkylideeni-1,1-bisfosfonihappojen valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI115526B FI115526B FI960851A FI960851A FI115526B FI 115526 B FI115526 B FI 115526B FI 960851 A FI960851 A FI 960851A FI 960851 A FI960851 A FI 960851A FI 115526 B FI115526 B FI 115526B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 20
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 18
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 15
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUANGAUMYPRUCC-UHFFFAOYSA-N 3-[butyl(methyl)azaniumyl]propanoate Chemical compound CCCCN(C)CCC(O)=O UUANGAUMYPRUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Na + Chemical class 0.000 description 6
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 6
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
115526
Menetelmä N-amino-l-hydroksialkylideeni-1,1-bisfosfonihap-pojen valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta Tämän keksinnön kohteena on jatkuva menetelmä al-kyylipyrofosfonaattien, alkyylipyrofosfaattien ja niiden multimeerien valmistamiseksi ja erityisesti 4-amino-1-hyd-roksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon ja sen suolojen valio mistamiseksi, jossa menetelmässä lopputuote saadaan erityisen puhtaana ja korkeina saantoina jatkuvasta reaktiosta.
Henkel Kommanditgesellschaftille myönnetystä US-patentista nro 4 407 761 on tunnettua, että 4-amino-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo voidaan valmistaa 15 fosfonointreagenssien kanssa ja sitten tukahduttaa reaktio- seos lisäämällä voimakasta ei-hapettavaa ainetta, edullisesti väkevöityä vetykloridihappoa kuumentaen muodostuneiden fosforivälituotteiden hydrolysoimiseksi lopputuotteeksi. Kuitenkin tämä fosfonointireaktio ei pysy homogeenisena 20 aiheuttaen täten reaktioseoksen heterogeenistä jähmettymis-. tä. Jähmettyminen aiheuttaa vaihtelevia saantoja ja johtaa "kuumiin kohtiin", jotka osittain johtuvat reaktion ekso- • ’·' ’ termisestä luonteesta. Kuitenkin käytettäessä aikaisemman alan prosesseja natriumsuolan valmistamiseksi 4-amino-l- • .· 25 hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo joudutaan eristä- ,·’ mään ja myös lisävaihe tämän muuttamiseksi mononatrium- : : suolaksi tarvitaan. Lisäksi tukahduttamisessa vaaditaan myös väkevöidyn vetykloridihapon käyttöä, jonka höyryt muo-L dostavat ympäristöongelman.
.***, 30 G.R. Kieczykowskin et ai US-patentti nro 4 922 007 (myönnetty Merck & Co. Inc.:lle) kuvaa metaanisulfonihapon « * t L h käyttöä ei-homogeenisuuden ja jähmettymisongelmien ratkai- » semiseksi, jotka liittyvät välituotteiden muodostumiseen . t. bisfosfonointivaiheen aikana. Kuitenkin tässä prosessissa ,·. : 35 käytetään ei-pH kontrolloitua vesi tukahduttamista, mikä • » · * i 115526 2 johtaa voimakkaasti happaman ja syövyttävän hydrolyysiseok-sen muodostumiseen, jolloin tarvitaan erityislaitteistoa.
G.R. Kieczykowskin et ai. US-patentti nro 5 019 651 (myönnetty Merck & Co. Inc.-.Ile) kuvaa pH-kontrolloitua tu-5 kahduttamisvaihetta alueella 4-10, mitä seuraa hydrolyy-si, joka eliminoi väkevöidyn vetykloridihapon muodostumisen tukahduttamisvaiheessa ja tarpeen käsitellä syövyttävää hapanta hydrolyysiseostuotetta.
Aikaisemmat menetelmät ovat esittäneet, että reak-10 tio on toteutettava lämpötiloissa yli PCl3:n kiehumispisteen, esimerkiksi 90 °C:ssa. Kuitenkin tiedetään, että tämä lämpötila on adiabaattisella itsekuumennusalueella, joka ei ole turvallinen toiminta-alue, koska panostilavuudet kasvavat ja saatavissa oleva jäähdytyskapasiteetti alenee. Li-15 säksi stökiometrisen suhteen kontrolloiminen on tärkeää hyödyllisten välituotteiden aikaansaamiseksi. Kuitenkin stökiometristen suhteiden kontrolloiminen vakiolämpötilas-sa, tavallisesti 90 °C:ssa on mahdotonta käyttäen aikaisempia kertamenetelmiä, koska stökiometrisiä määriä PCI3 voi-20 daan lisätä ainoastaan palautusjäähdytyslämpötilaa alemmis-. sa lämpötiloissa. Esimerkiksi US-patentissa nro 5 019 651 stökiometriset suhteet saavutettiin käyttäen lämpötilaoh-:· jelmointia, jolloin stökiometrinen määrä PCI3 voitiin lisä- tä lämpötiloissa, jotka olivat alle palautus j äähdyt ys lämpö-25 tilan. Vaihtoehtoisesti US-patentissa nro 4 407 761 PC13 lisätään hitaasti isotermisissä reaktiolämpötiloissa yli :: : PCl3:n kiehumispisteen. Täten on toivottavaa kontrolloida sekä stökiometrisyyttä että reaktiolämpötilaa samanaikai-•j. sesti hyödyllisten välituotteiden jatkuvan muodostumisen .···. 30 varmistamiseksi ja turvallisen toimintaympäristön varmista- y t miseksi. Aikaisemman alan kertamenetelmämallit tekivät stö- '* h kiometristen suhteiden kontrolloimisen mahdottomaksi samal- ‘ ‘ la kun ylläpidetään vakiolämpötila.
Tämä keksintö ratkaisee molemmat näistä ongelmista : 35 tekemällä reaktio jatkuvan sekoituksen alaisessa säiliöre- aktorissa, joka mahdollistaa suuremman lämmönsiirron lämpö- 3 115526 tilan kontrolloimiseksi samalla ylläpitäen reagoivien aineiden stökiometriset suhteet vakiona. Suotuisampi pinta/ tilavuus suhde tässä keksinnössä mahdollistaa suuremman lämmönsiirron lämpötilan kontrolloimiseksi. Lisäksi jatkuva 5 reaktio johtaa tuotteiden ja välituotteiden vakiosuhteisiin pienessä kontrolloitavassa ympäristössä kontrolloimalla sekä reaktiolämpötilaa että stökiometristä suhdetta kaiken aikaa. Pienempi reaktioseos vähentää odottamattoman lämpö-reaktion vakavuutta ja mahdollistaa koko reaktioseoksen tu-10 kahduttamisen.
Keksinnön yhteenveto
Tämän keksinnön kohteena on jatkuva menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on rakennekaava I
15 Z-Rx I
jossa Z valitaan ryhmästä: a) H2N-C2-5-alkyyli ; b) : ^ 20 jossa R5 on Ci-5-alkyyli ja Y valitaan ryhmästä V : (i) vety; 25 (ii) Ci-5-alkyyli; (i i i) R60 ; :'1' (iv) RsS; (v) R6R6N; ‘ ; (vi) halogeeni; 30 R6 on H tai Ci-5-alkyyli; ja ;f; c) c2-6-alkyyli-(n-ch3) c2h4-; ja
Ri on jäsen valittuna ryhmästä: » f
X
4 115526 a) Ο. x b) 0*>0,J>-(X)2 ^ ,P-°. ,H ia f in2 HO „ΡΓ0 O o-P o i o 0 x k jossa X on OH tai Cl. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) jatkuvasti sekoitetaan karboksyylihappoa, jolla on kaava
5 Z-COOH
jossa Z on kuten edellä on määritetty, H3PO3:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai valinnaisesti PCl3:n kanssa MSA:ssa; ja 10 b) jatkuvasti poistetaan seosta, joka sisältää kaavan I yhdistettä.
Tämän keksinnön kohteena on myös jatkuva menetelmä välituoteyhdisteiden muodostamiseksi, joilla on kaava IIA, IIB tai IIC 15 f ap' N f o,p- \ ö °' OH y ' yv° °7 M ilE JJ£ joissa Z on kuten edellä on määritetty ja M on yksiarvoi-:* nen, kaksiarvoinen tai kolmiarvoinen kationi, kuten Na+, K+, Ca2+, Mg2+. On huomattava, että näiden välituoteyhdis- 20 teiden kaikki ionimuodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
> · ; Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että a) jatkuvasti sekoitetaan aminoalkaanikarboksyyli-. happoa, jolla on kaava
H2N-C2-5-alkyyli-COOH
25 115526 5 H3P03:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai valinnaisesti PCl3:n kanssa MSA:ssa; ja b) jatkuvasti lisätään vesipitoista emästä, jolla on kaava MOH, MHCO2 tai MCO2 seokseen, joka sisältää kaa- 5 van I mukaista yhdistettä H2N-C2-5-alkyyli-Ri, jolloin Ri ja M merkitsevät samaa kuin edellä, ja c) jatkuvasti poistetaan seosta, joka sisältää kaavan HA, IIB ja IIC mukaista yhdistettä.
Tämän keksinnön kohteena on edelleen jatkuva mene-10 telmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaavat IIIA, IIIB ja IIIC
o, PH O OH O, OH
2-Γ'Ρ-ΟΗ P-OM P'OM
H0'C>0 Z-C-0H.3H20 Z-C-OH
HO OH p— OH d rum UM ΓΥ1Ρ\“0Μ
OH 0 OH
im iue jossa menetelmässä: 15 a) jatkuvasti sekoitetaan karboksyylihappoa, jolla * on kaava
: Z-COOH
• · .1 : jossa Z on kuten edellä on määritetty, : 2 0 H3PO3: n ja PCl3:n kanssa metaanisulf onihapossa (MSA) tai va-
Pj'. linnaisesti PCl3:n kanssa MSA:ssa; ja b) jatkuvasti lisätään vesipitoista emästä ylivir- tausseokseen, joka sisältää kaavan I yhdistettä, kaavojen '!!! IIA, IIB tai IIC mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi; « · · « · · ► · 115526 6 ζΛ'-°Μ+,ο f a P- \ f o, P- \ HO'C>rO'P'H , W «* W ) m+ ° °H \hV'ö? 7 ’ \v£ °7 M jig jj£ jossa Z on kuten edellä on määritetty ja M on yksiarvoinen, kaksiarvoinen tai kolmiarvoinen kationi; c) hydrolysoidaan yhdisteet IIA, IIB tai IIC kaavo-5 jen IIIA, IIIB ja IIIC mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi,
0v OH O* PH Ox pH
y~OH P-OM
A 2—C-OH ·3Η20 Z-C-OH
HO P=0 | | HO OH n*PN-OH ηΛ~0Μ
u OH OH
JM ills Uin d) otetaan talteen kaavojen IIIA, IIIB ja IIIC mu-kaiset yhdisteet ja suolat.
. . 10 On huomattava, että kaikki mahdolliset hydratut \* muodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Kaavan IIIB yhdis- ’) teille trihydraatti on edullinen suoritusmuoto.
*··* Edullisessa suoritusmuodossa yhdisteellä on kaava
Ia, Z-Ri, jossa Z on ryhmä a) H2N-C2-5-alkyyli. Edullisia V : 15 kaavan Ha välituoteyhdisteitä ovat yhdisteet, joilla on kaavat Ha (i) ja Ha (ii) : Q, (?M® / o. P~ \ :··! YX RV'V) m+
0 OH \ O'V J
:M liaiii Halii) 7 115526 joissa R2 on C2-5-alkyyli, joka on substituoitu pääteamii-nilla tai protonoidulla pääteamiinilla.
Tämä keksintö käsittää edullisesti jatkuvan prosessin yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaavat lila (i) , 5 IIIa (ii) ja lila (iii)
O. OH O, OH O, OH
R2-. 'P-OH P'ONa P'ONa
HO'%0 ’a R f°H - R2-f0H
HO OH *R,-OH *R-ONa
u OH 0 OH
llia/i) Hlafiil llla(iii) joissa R2 on C2-5-alkyyli, joka on substituoitu pääteamiinilla, ja yhdisteet voivat olla missä tahansa hydratoidussa 10 tilassa, tai protonoidulla pääteamiinilla, jossa menetelmässä : a) sekoitetaan jatkuvasti aminoalkaanikarboksyyli-happoa, jolla on kaava
15 H2N-C2-5-alkyyli-COOH
'y : H3PO3:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai va- • i · linnaisesti PCl3:n kanssa MSA:ssa; ja b) jatkuvasti lisätään vesipitoista emästä ylivir- • 20 tausseokseen, joka sisältää kaavan Ia yhdistettä, kaavan : Ha yhdisteiden muodostamiseksi; ja c) hydrolysoidaan ylivirtausseos, joka sisältää j. kaavan Ha yhdisteitä, kaavan lila yhdisteiden muodostami- seksi; ja > · • 25 d) otetaan kaavan lila tuotteet ja suolat talteen.
• « -> » > · ’· ’· Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus ‘ * Tämän keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joilla on
”*. kaava I
* » z-Ri 1 30 115526 8 jossa Z valitaan ryhmästä: a) H2N-C2-5-alkyyli-; b)
Y
5 jossa R5 on Ci-s-alkyyli ja Y valitaan ryhmästä (i) vety; (ii) Ci-s-alkyyli; 10 (iii) R60; (iv) R6S; (v) R6R6N; (vi) halogeeni; R6 on H tai Ci-5-alkyyli; ja 15 c) C2-6-alkyyli-(N-CH3) C2H4-; ja
Ri on jäsen valittuna ryhmästä:
·! a) o, X b) O o, X
j:0 >:P"°>^ - (%yv vV HO ,P-0 O 7 O-P* P-(X)2 :**·; 0 X X °0 » • · · * * « jossa X on -OH tai -Cl. Tämän keksinnön kohteena on myös • · « 20 menetelmä mainittujen yhdisteiden ja niiden bisfosfonaatti-. tuotteiden valmistamiseksi, mukaanlukien 4-amino-l-hydrok- * * φ hl.’ sibutylideeni-l, 1-bisf osf onihappo (ABP) ja sen suolat. Eri- t tyisesti tämä prosessi voi koostua viidestä toimintamallis- : ta: jatkuvasta bisfosfonointireaktiosta, jatkuvasta mene- » · ·;*· 25 telmästä tai kertamenetelmästä pH-kontrolloidulla tukahdut- ,h tamisella, jatkuvasta hydrolyysistä tai kertahydrolyysistä, [ raa'asta kiteyttämisestä ja puhtaasta kiteyttämisestä.
’> ’·* Erityisemmin jatkuva bisf osf onointireaktio koostuu karboksyylihapposyötön muodostamisesta ja tämän syötön 115526 9 saattamisesta reagoimaan PCl3:n kanssa jatkuvan sekoituksen alaisessa säiliöreaktorissa.
Karboksyylihapposyöttö aikaansaadaan liuottamalla kiinteä karboksyylihappo ja kiinteä fosforihappo (H3PO3) 5 metaanisulfonihappoon (MSA). Tavallisesti käytetään 1-3, edullisesti 2 mol H3P03:a ja tavallisesti 6,3 - 6,4, edullisesti n. 6,38 mol MSA-.a/mol karboksyylihappoa. Kiinteiden aineosien täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi nestemäiseen MSA:hän seosta voidaan kuumentaa 40 °C:ssa -10 90 °C:ssa, edullisesti 70 °C:ssa. Kun karboksyylihapposyö- tön kiinteät aineosat ovat liuenneet, tämän syötön lämpötila voidaan pitää 10 °C:ssa - 90 °C:ssa, edullisesti 70 °C:ssa käyttäen ulkoista lämpölähdettä. Vaihtoehtoisesti H3PO3:n lisäys voidaan jättää pois karboksyylihapposyötön 15 valmistuksessa. Mikäli tämä vaihtoehtoinen menetelmä valitaan, H3PO3 voi muodostua in situ PCl3:sta metaanisulfoniha-possa (MSA), PCl3:sta ja γ-aminovoihaposta (GABA) MSA-.ssa tai vedestä MSA:ssa.
Karboksyylihapposyöttö lisätään kylmään reaktioas-20 tiaan kohtaan, joka on ylivirtaustason alapuolella. Tämän täytön aikana lämmönsiirtoaine pannaan vaippaan ja reaktio-astian sekoitin käynnistetään. Lämpötilan säädintä käyte-; : tään lämpötilan säätämiseksi n. 45 - 100 °C:seen, edulli- V,: sesti 90 °C:seen. Nestemäinen PC13 syöttö käynnistetään : 25 sitten reaktoriastiaan, kunnes reaktoriin syötetyn PCI3 : syötön paino (säädetty höyryhäviölle) jaettuna karboksyyli- happosyötön painolla on 0,22 - 0,33, edullisesti 0,32. Täi- löin karboksyylihapposyöttöä jatketaan virtausnopeudella, ,;t joka on riittävä n. 1,5-2,5 tunnin, edullisesti 1,8 tun- > ’!!! 30 nin viipymäajan aikaansaamiseksi reaktorissa. Viipymäaika L* on ilmoitettu reaktorin ylivirtaustilavuutena jaettuna vir- tausnopeudella (tilavuus/minuutti) karboksyyl ihapposyöt töä.
Vähän sen jälkeen kun karboksyyl ihapposyöt töä jatketaan, reaktori virtaa yli tukahduttamisastiaan, joka voi olla ! . 35 alunperin täytetty joko vedellä tai laimealla vesipitoisel- » » · la emäksellä. Karboksyylihappoa ja nestemäistä PCl3:a lisä- 115526 10 tään samanaikaisesti vastaavilla virtausnopeuksilla kunnes saadaan haluttu määrä ainetta.
Kolme viipymäaikaa bisfosfonointireaktiolle suoritetaan ennen kuin jatkuvatoiminen synteesi käynnistyy. Ai-5 kaisemmat kertamenetelmäprosessit johtivat ei-toivottujen välituotteiden kontrolloimattomaan muodostumiseen. Tämä keksintö ratkaisee tämän ongelman kontrolloimalla stökio-metrisesti reaktion aineosia minimoiden täten ei-toivottujen välituotteiden muodostumisen.
10 Ylivirtausaines neutraloidaan liitetyssä tukahdut- tamisastiassa lisäämällä vesipitoista emästä. Vesipitoinen emäs voi olla mikä tahansa kaavan MOH vesipitoinen emäs, kuten natriumhydroksidi, tai sillä voi olla kaava MHC02 tai MC02, kuten natriumkarbonaatti tai natriumbikarbonaatti, 15 joissa M on mikä tahansa ioni. Erillisiä deionisoituja (DI) vesi- ja emässyöttöjä käytetään emäksen vaikuttavan pitoisuuden pitämiseksi tukahduttamisliuoksessa alueella n. 15 -50 %, edullisesti n. 20 %:ssa. Vesipitoista emästä lisätään pH:n ylläpitämiseksi reaktiona pH-vaihteluita vastaan tu-20 kahduttamisliuoksessa. pH tukahduttamisastiassa pidetään alueella n. 4,0 - 7,0, edullisesti arvossa n. 5,0. Tukah- it· duttamisseoksen lämpötila voidaan pitää 0 - 100 °C:n lämpö-· tilassa, edullisesti < 50 °C:ssa.
V,· Bisfosfonointiseos muodostaa yhdisteen, jolla on : 25 kaava I.
* 1 1 : z-Rx 1 jossa Z valitaan ryhmästä: a) H2N-C2-5-alkyyli ; *::: 30 b) » · ’”* p5" 7 Λ
Y^N
» * I
I · * * * • · · jossa R5 on Ci-5-alkyyli 115526 11 ja Y valitaan ryhmästä (i) vety; (ii) Ci-5-alkyyli ; (iii) R60; 5 (iv) R6S; (v) R6R6N; (vi) halogeeni; R6 on H tai Ci-5-alkyyli; ja c) C2^6-alkyyli-(N-CH3) C2H4-; ja 10 Ri on jäsen valittuna ryhmästä:
a) n x b) O o X
>;ρ_0χ * HO R-O 0 / O—Rv P-(X)2 Οχ X °o jossa X on -OH tai Cl.
On todennäköistä, että yhdiste, jolla on seuraava 15 kaava
o X
; z% ,p-os
A ,P-CI
: HO P.-O
O!: O' x I ) t * t myös muodostuu ennen tukahduttamista. Tämän keksinnön edul-*. lisiä yhdisteitä ovat seuraavat. Kaavan Z-Ri yhdisteille, 20 joissa Z on a) H2N-C2-5-alkyyli-, Z on edullisesti H2N-C4- · alkyyli, ja saatua yhdistettä voidaan käyttää välituotteena * * · · alendronaatin (4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfo- at* / t nihappo, natriumsuolatrihydraatti) muodostamiseksi.
• · · ’· '·’ Yhdisteille, joissa Z = b) , edullisessa yhdisteessä ‘ ' 25 R5 on CH2 ja saatua yhdistettä voidaan käyttää välituottee- na risedronaatin (l-hydroksi-2-(3-pyridinyyli) etylideeni-bisfosfonihapon) valmistamiseksi.
115526 12
Yhdisteille, joissa Z = c), edullisessa yhdisteessä Z = C4-alkyyli-(N-CH3) C2H4-. Tätä voidaan käyttää välituotteena yhdisteen valmistamiseksi, joka on merkitty BM210955. (l-hydroksi-3-(metyylipentyyliamino)propylideenibisfosfo-5 naatti).
Tällä reaktiolla ja/tai itse bisfosfonointiseoksel-la on selviä eksotermisiä ominaisuuksia. Täten riittäviä turvallisuusvarotoimia on tehtävä reaktion turvallisen etenemisen varmistamiseksi. Täten tietylle tuottavuudelle jat-10 kuvan reaktion pienempi reaktiotilavuus mahdollistaa nopeammat tukahduttamisajat reaktion karkaamisen tapauksessa verrattuna kertamenetelmäjärjestelmään samalla tuottavuudella. Astiaa, joka vastaanottaa normaalin ylivirtauksen bisfosfonointireaktiosta, voidaan myös käyttää hätätukah-15 duttamisessa. Hätätukahduttamisen minimitilavuus on n. kak si kertaa reaktoriastian reaktiotilavuus. Tämä mahdollistaa koko reaktiotilavuuden nopean tukahduttamisen ei-toivotun lämpöreaktion tapauksessa.
Yhdiste, jolla on kaava IIA, IIB; tai IIC: 20 ^ lie lie «tl jossa Z on kuten edellä on määritetty ja on edullisesti -·· C2-5-alkyyli substituoituna pääteamiinilla tai protonoidulla • · · · .···. pääteamiinilla ja M+ on yksiarvoinen tai kaksiarvoinen ka- t· t 25 tioni, kuten Na+, K+, Ca2+, Mg2+, voidaan kerätä tai jatku- I I t '* vasti poistaa tukahduttamisastiästä ylivirtauksen avulla ’ * uuteen reaktoriin hydrolyysiä varten. On ymmärrettävä, että t ;1 j * 2 muut kaavan II yhdisteiden anioniset muodot, esimerkiksi : tri-ioniset muodot muodostetaan tarkoituksenmukaisissa pH- * » * • 1 30 olosuhteissa: (läpi tämän julkaisun rakenteina tulisi ym- 115526 13 märtää kaikki mahdolliset ioniset muodot riippuen ympäristön pH:sta). Tukahdutetun aineen pH tarkistetaan ja säädetään mikäli tarpeen alueelle n. 3,3 - 12,3, edullisesti alueelle n. 4,6 - 5,0. Reaktoripanosta kuumennetaan astias-5 sa, joka koostuu paksuseinäisestä PYREX™:stä tai mikäli astian kuluminen on ongelma, astia päällystetään Hasteal-loy™:lla C-276, 100 - 175 °C:seen, edullisesti 140 °C:seen
60 psig:ssä ja annetaan seistä n. 20 tuntia yhdisteiden IIA ja IIB hajottamiseksi tuotteiksi III
10
o, PH
z. ,p-°h A m
HO Px=0 HO OH
jossa Z on kuten edellä on määritetty ja on edullisesti C2-5-alkyyli substituoituna pääteamiinilla, ja niiden suoloiksi, erityisesti mononatrium- ja dinatriumsuoloiksi.
15 Aines jäähdytetään sitten 85 °C: seen ja näyte ote taan pH:n ja hydrolyysin täydellisyyden varmistamiseksi. Kuitenkin pyrofosfonaatin hydrolyysi voidaan toteuttaa huo-neenlämpötilassa ja halutun lopputuotteen talteenotto on mahdollinen. Reaktoripanostilavuus voidaan säätää ennen •V. 20 hydrolyysiä tai sen jälkeen joko tislaamalla tai lisäämällä
* I
vettä. Puhtaat emäliuokset voidaan palauttaa panosreakto-riin ennen hydrolyysiä ja ylimäärä tislausnestettä poiste-!.’! taan sen varmistamiseksi, että kiinteiden aineiden koko- « i · • I · naismäärä on riittävä tarvittavaa raakaa kiteyttämistä var-25 ten.
Kuuman liuoksen pH säädetään, mikäli tarpeen, li-
* I
säämällä tarkoituksenmukaista happoa tai emästä. pH:n sää- ;\j tämisen jälkeen 85 °C:ssa hydrolysoitu panos voidaan ympätä » · raa'alla tai puhtaalla kaavan III yhdisteellä tai sen mono- 30 tai di-suolamuodoilla, joita voi olla läsnä tarkoituksenmu- t » i ' kaisessa pH:ssa.
* *
* * I
• * » » * 115526 14 ο, ΡΗ Ζ..Ρ-ΟΗ A m
HO P=0 HO OH
Reaktoripanos jäähdytetään 0-25 °C:seen. Tämän raa1 an liuoksen annetaan seistä > 6 tuntia ja kiteinen liete eristetään suodattamalla. Saatu kakku voidaan pestä kyl-5 mällä deionisoidulla vedellä. Raaka kakku voidaan kuivata tai panostaa suoraan puhdistusvaiheeseen.
Raakaa ei-kuivattua seosta ja deionisoitua vettä lisätään puhdistusastiaan. Astian lämpötila on alueella n.
40 °C - n. 100 °C, edullisesti 50 °C ja liuoksen annetaan 10 seistä kunnes liukeneminen on täydellinen. Lopputuotteen talteenotto on riippuvainen pH:sta, n. pH-arvosta 3,0 pH-arvoon 12,0. Edullisesti pH säädetään arvoon 4,3 monosuolan aikaansaamiseksi. Panos suodatetaan ja väkevöidään sitten tislaamalla. Saatu liete jäähdytetään alueelle n. 0 °C -15 5 °C ja sen annetaan seistä kauemmin kuin kaksi tuntia.
Jäähdytetty liete suodatetaan ja märkä kakku pestään kylmällä deionisoidulla vedellä (0-5 °C) ja kuivataan sitten ; ; tyhjössä. Yhdiste, jolla on kaava III
0 ' O, PH
n z '.P-OH
A III
; : : HO Px=0
j::. HO OH
» i » 20 jossa Z on kuten edellä on määritetty ja on edullisesti ,,,·* C2-5-alkyyli, joka on substituoitu pääteamiinilla, ja sen : y suolat, erityisesti mononatrium- ja dinatriumsuolat, saa- : daan tällä prosessilla.
4 · | 25 Reaktiota kuvataan kaavamaisesti seuraavassa, kun * · emäs on NaOH: 15 115526 (1) PCI3/H3PO3/
O CH3SO3H
Z-C-OH -- (2) vesipitoinen NaOH, pH 0 4-10 (3) 140 °C, 20 tuntia pH:ssa 5 (4) pH 4,3
O. PH P· PH O OH
Z„ 7-OH 1 ONa P-ONa
A ja Z-C-OH :a Z-C-OH
HO Pv=0 | | HO OH ηΆ~0Η χ,Ρ^-ONa
OH ° OH
jossa Z on kuten aikaisemmin on määritetty ja on edullisesti pääteamiinilla substituoitu C2-5-alkyyli .
Tämän reaktion, jossa Z on NH2-CH2-CH2-CH2, erityi-10 nen kuvaus johtaa yhdisteisiin
O. PH O OH OH
z '.P-OH P-ONa P'ONa
H0'C>=0 ja ζ_<?·ΟΗ·3Η20 w Z-C-OH
: ; HO OH ΡΓ0Η i-ON.
;; ; 0 oh 'oh : Tässä kuvatut bisfosfonihapot ovat hyödyllisiä joh- j tuen niiden sekvestraustehosta moniarvoisia metalli-ioneja 15 kohtaan ja kompleksin muodostumista kohtaan maa-alkali- ionien kanssa, edullisesti kalsiumionien kanssa. Täten sub-stituoidut bisfosfonihapot voivat olla hyödyllisiä veden 1 ; pehmentiminä, veden puhdistajina ja ei-myrkyllisten farma seuttisten lääkkeiden valmistuksessa.
20 Erityisesti tässä kuvattu 4-amino-l-hydroksibutyli- ·: ; deeni-1,1-bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraatti on , hyödyllinen farmaseuttisena koostumuksena ja sairauksien hoidossa tai ennaltaehkäisyssä, mukaan lukien luuresorptio.
1 : Tällaisia sairauksia, kuten pahanlaatuista hyperkalsemiaa, 25 Pagetin tautia ja osteoporoosia hoidetaan edullisesti 4- 115526 16 amino-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo mononatri-umsuolatrihydraatilla, joka on valmistettu tämän keksinnön mukaisella menetelmällä.
Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten 5 esimerkiksi kaliumsuoloja, voidaan valmistaa tämän keksinnön menetelmän mukaisesti ja ne kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Muita bisfosfonaatteja, joita voidaan valmistaa tällä jatkuvalla prosessilla, ovat (a) 2-amino-1-hydroksi- isobutylideeni-1,1-bisfosfonihappo, (b) 3-amino-1-hydroksi-10 propylideeni-1,1-bisfosfonihappo, (c) 5-amino-1-hydroksi- pentylideeni-1,1-bisfosfonihappo, (d) 6-amino-1-hydroksi- heksylideeni-l,1-bisfosfonihappo, (e) risedronaatti, (1- hydroksi-2-(3-pyridinyyli)etyleeni-1,1-bisfosfonihappo ja (f) BM210955 N-butyyli-N-metyyli-3-amino-l-hydroksipropyli-15 deeni-1,1-bisfosfonihappo.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön käyttöä olematta millään tavalla rajoittavia.
Esimerkki 1 4 -amino-1-hydroks ibuty1ideeni-1,1-bis fos fonihapon 20 jatkuva valmistus , 2,6 kg MSA panostettiin reaktorisäiliöön. 0,545 kg GABA panostettiin pulloon sekoittaen, mitä seurasi 0,865 : kg:n panos H3PO3. Tähän MSA:n, GABA:n ja H3P03:n seokseen viitataan tämän jälkeen GABA syöttönä. Seos pidettiin · 25 70 °C:ssa liukenemisen aikana. Jäljelle jäänyt 0,645 kg • ‘ MSA:ta lisättiin huuhteluaineena ja liuosta sekoitettiin 70 °C:ssa kunnes GABA ja H3P03 olivat liuenneet.
Bisfosfonointireaktori varustettiin lämpövaipalla ja mekaanisella sekoittimella, syöttöaukoilla, lämpötila-,*·, 30 anturilla ja palautus j äähdytt imellä ja pohj aulostulolla.
>' Standardimaista hydraussekoitinlaitetta käytettiin reakto- ’ *! rin suunnittelussa. Reaktoriin kuului neljä puoliväliseinää asetettuina 90 °C:seen toisistaan lähtien reaktorin pohjas-. ta. Rushton-turbiinityyppinen sekoitin on sijoitettu juok- * > t , ·. ; 35 supyörän akselin pohjaan. Myös juoksupyörän akseliin ja
Rushton-turbiinin yläpuolelle on liitetty potkurityyppinen 115526 17 sekoitin. Potkurityyppisellä sekoittimella on suurempi läpimitta kuin Rushton-tyyppisellä turbiinilla. Reaktoria ympäröivä vaippa on seinämän nestepinnan alapuolella. Vaipan kuumentamiseen käytetty haude asetettiin 97 - 105 °C:seen 5 riippuen reaktiomassan lämpökuormavaatimuksista niin, että haudelämpötila oli 90 °C. Lauhdutin ja väliaine asetettiin niin, että saavutettiin -10 °C:n kaasunpoistolämpötila.
Ennen kuin jatkuva bisfosfonointireaktio saavutti pysyvän tilan käytettiin puolijatkuvaa prosessia. Reaktori-10 haude säädettiin 97 °C-.seen niin, että reaktiomassan lämpötila pysyi 90 °C:ssa. Reaktorin vaippaa ei käytetty ennenkuin GABA syöttö oli panostettu reaktoriin. Haudelämpötilaa säädettiin jatkuvasti tarpeen mukaan niin, että panoslämpö-tila oli 90 °C. PC13 säiliö täytettiin ja täytettiin uudes-15 taan mikäli tarve vaati. GABA syöttösäiliö täytettiin ja täytettiin uudestaan mikäli tarve vaati. Reaktoriastia täytettiin 4 00 ml :11a lämmintä GABA syöttöä. Tällöin sekoittaminen ja lämmönsiirtoaineen kierrättäminen reaktorivaipassa aloitettiin. GABA syöttöä reaktorissa pidettiin 90 °C:ssa.
20 50 ml GABA syöttöä otettiin reaktorista. PC13 virtaus reak- . toriin käynnistettiin nopeudella 0,95 ml/min. 95 minuutin ' · kuluttua GABA syöttövirtaus käynnistettiin 3,7 ml/min. Tämä • ' vastaa 90 ml:n PC13 sisääntuloa reaktoriin ja 0,33 (g/g) .* PC13/GABA syöttösuhdetta. Tällöin puolijatkuva käynnistys- ·...· 25 menetelmä oli viety loppuun ja jatkuva toimintamalli oli • t·^ saavutettu.
PC13 ja GABA syöttöjä jatkettiin 0,95 ml/min. ja 3,7 ml/min., vastaavasti, haluttu ajanjakso. Virtausopeudet valittiin niin, että saadaan 1,8 tunnin viipymäaika perus- • » · · ,···, 30 tuen GABA syötön virtausnopeuteen. Koko tämän prosessin ai- t » ·' kana reaktori virtasi yli tukahduttamisastiaan. Välituot-
» I
f « i teiden saanto, mikä tämän jälkeen on saatavilla hydrolyysin jälkeen talteenotettavaksi, on n. 60 - 72 %, tavallisesti .·, 70 % steady state -tilassa. Tämä on 10 % suurempi saanto , ; 35 kuin odotettu suorasta vaihdosta kertamenetelmäprosessista jatkuvaan prosessiin.
115526 18
Tarvittavan aineen määrä oli rajoittava tekijä ajon pituudelle. Ajon lopussa PCI3 ja GABA syötöt lopetettiin. Reaktori tyhjennettiin kun PC13 ei enää palautusjäähtynyt.
Jatkuva tukahduttaminen tapahtui 500 ml:n sylinte-5 rimuotoisessa vaipalla varustetussa reaktiopullossa, johon oli liitetty ylivirtauskokooja ja teflon melasekoitinmeka-nismi. pH-anturi tukahduttamista varten kalibroitiin pH 4,0:n ja 7,0:n puskuriliuoksilla. Alempi raja asetettiin arvoon 5,0. 47 %:n NaOH säiliö täytettiin ja ylläpidettiin.
10 Säiliöön lisättiin deionisoitua vettä (DI) tai puhdasta emäliuosta. Puolijatkuvan käynnistysprosessin aikana vesipitoisen NaOH liuoksen virtausnopeus kalibroitiin 12,3 ml:ksi/min. Deionisoidun veden tai puhtaan emäliuoksen säi-liövirtausnopeudeksi kalibroitiin 18,75 ml/ min. 700 ml:n 15 alkupanos deionisoitua vettä pantiin tukahduttamisastiaan. Kun reaktiomassa bisfosfonointireaktioreaktorista virtasi yli tukahduttamisastiaan, 5,0 pH.-n arvo saavutettiin aktivoimalla NaOH pumppu pH kontrollijärjestelmän avulla. Heti kun riittävästi panosseosta ja NaOH:ta panostettiin arvoksi 20 > 550 g/1 kokonaismäärä kiinteitä aineita, deionisoidun ve- , den tai puhtaan emäliuoksen pumppu käynnistettiin. Tällöin tukehduttamisastia virtasi yli ylivirtauskokoojan kautta ja • ! puolijatkuva käynnistysprosessi oli viety loppuun.
Jatkuvaa toimintaa varten tukahduttamisastia toimi 25 pH-säätimellä ja ylivirtauksella kunnes haluttu materiaali- massa oli kerätty. Sammutettaessa reaktori, supra, tukah- : ,· : duttamisastian pH:n säätämistä jatkettiin kunnes koko massa oli tukahdutettu. 30 minuuttia täydellisen massan tukahdut- J, tamisen jälkeen pumput ja pH säädin otettiin pois päältä ja '·, 30 tukahduttamisastia tyhjennettiin.
·’ Yhdiste, jolla on kaava » 1 · • » < *
i n 0H
; ‘: H2N-H2C-H2C-H2C. / /'“’v „ Λ'Γ*0 . ·.:· HO ,P-0 0
o OH
115526 19 valmistettiin ja sillä oli seuraavat ominaisuudet: a) molekyylipaino = 295; ja b) 31P NMR 161,98 MHz käyttäen Η3Ρ04 (δ 0,0) ulkoisena vertailustandardina δ 3,8 (1, Jpp = 13,5, Jph = 669,4) 5 ja δ 15,9 (d, JPP = 13,5); ja c) 13C NMR 100,61 MHz;ssä käyttäen dioksaania (δ 67.4) ulkoisena standardina δ 83,2 (td, Jcp = 134,9, 10,4), δ 41,2, δ 31,8 (d, Jcp = 3,2), δ 23,8 (t, JCp = 6,4).
Yhdiste, jolla on kaava 10
O O. OH
(H0)2-p >-o ch2-ch2-ch2-nh2 H2N-H2C-H2C-H2Q O-P^ P- (OH)2 HO Oq valmistettiin myös ja sillä oli seuraavat ominaisuudet: a) molekyylipaino = 462; 15 b) 31P NMR 161,98 MHz:ssä käyttäen Η3Ρ04 (δ 0,0) ul koisena vertailustandardina δ 12,9 (t, JPP = 17,1), 8,0 (t,
Jpp = 17,1); ja : c) 13C NMR 100,61 MHz:ssä käyttäen dioksaania (δ 67.4) ulkoisena standardina δ 86,4 (ddd, JCP = 139,7, 20 129,3, 15,3), δ 41,0, δ 33,3, δ 23,0 (m).
Hydrolyysi toteutettiin 250 ml:n Ace turvallisuus-·“’ päällystetyssä varastointipullossa, joka oli varustettu '·>’ Teflon™ -pinnoitteisella magneettisekoittimella ja modifi- · oidulla Teflon -korkilla mukaan lukien Teflon -pinnoi- 25 tettu lämpöristi, joka mahdollisti in situ lämpötilan seu-7’ rannan. Astia suspendoitiin kuumennettuun Silicon™ -öljy- : hauteeseen. 200 ml tukahduttamisainetta panostettiin hydro- lyysiastiaan. Tukahdutetun aineen pH määritettiin ja sää-; dettiin, jotta varmistettiin että pH on alueella 4,6 - 5,5.
30 Hydrolyysiastian sisältö kuumennettiin 140 °C:seen. Kun oi-; ; kea lämpötila oli saavutettu, hydrolyysiä jatkettiin 20 ',· tuntia 140 °C:ssa. Tämän jälkeen astian aineosien annettiin 115526 20 jäähtyä 85 °C: seen ja pH säädettiin arvoon 4,3 lisäämällä 50-%:ista NaOH:ta tai 37-%:ista HCl.
Raakakiteyttäminen toteutettiin 250 ml-.n kolmi-kaulapyörökolvissa, joka oli varustettu teflonmelalla. 200 5 ml 85 °C:teista liuosta hydrolyysiastiästä panostettiin 250 ml:n kolmikaulapyörökolviin, joka oli varustettu se-koittimella. Liuoksen pH määritettiin ja säädettiin oikeaksi. Kuitenkin mikäli pH oli alle 4,0, liuos heitettiin pois ja suoritettiin uusi hydrolyysi. Liuos jäähdytettiin 20 -10 25 °C:seen, jolloin panos kiteytyi. Lietteen annettiin seistä > 15 tuntia huoneenlämpötilassa sekoittaen ja suodatettiin tyhjössä. Kiteet pestiin 2 x 15 ml :11a 0 - 5 °C:teista deionisoitua vettä. Tuotetta kuivattiin yön yli tyhjössä 45 - 50 °C:ssa.
15 Puhdistus toteutettiin 250 ml:n kolmikaulapyörökol- vissa, joka oli varustettu teflonmelalla. 10 g kuivaa raa kaa ainetta panostettiin kolmikaulapulloon. 150 ml deionisoitua vettä panostettiin pulloon. Pullo kuumennettiin 50 °C:seen ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa kunnes 20 kaikki kiinteät aineet olivat liuenneet. Pullo poistettiin , kuumennuksesta ja aineosat suodatettiin tyhjössä. Suodos panostettiin kolmikaulapulloon ja tislattiin ilmakehän pai- t I · ' neessa 44 ml:ksi. Pullo poistettiin kuumentamisesta ja an-
t I
.V nettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Pullon aineosien annet- ·...* 25 tiin seistä kaksi tuntia. Liete jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja annettiin seistä kaksi tuntia ja suodatettiin tyhjössä. Kiteet pestiin 2 x 15 ml :11a 0-5 °C: teista vettä.
Esimerkki 2 (a) 2-amino-l-hydroksi-isobutylideeni-l,1-bisfosfo- mm ,···, 30 nihapon, (b) 3-amino-l-hydroksipropylideeni-l, 1-bisfosfoni- i » hapon, (c) 5-amino-l-hydroksipentylideeni-l,1-bisfosfoniha- > » · • ‘1 pon tai (d) 6-amino-l-hydroksiheksylideeni-l,1-bisfosfoni- '”· hapon jatkuva valmistus ;‘j·. Käyttäen tarkoituksenmukaista aminokarboksyylihap- ; 35 poa ekvivalenttisinä määrinä suhteessa 4-aminovoihappoon, » * » on mahdollista muodostaa otsikon bisfosfonihapot käyttäen 115526 21 esimerkin 1 menetelmää. Tarkoituksenmukaisia aminokarbok-syylihappoja ovat näihin rajoittumatta: 2-aminoisovoihappo, 3-aminopropionihappo, 5-aminovaleriaanahappo ja 6-aminokap-ronihappo.
5 Esimerkki 3 (a) Risedronaatin ja (b) BM210955:n jatkuva valmistus Käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita on mahdollista valmistaa otsikkoyhdisteet käyttäen esimerkin 1 10 menetelmää. Lähtöaineita ovat näihin rajoittumatta: 3- pyridyylietikkahappo ja N-butyyli-N-metyyli-3-aminopropio-nihappo.
I ·
Claims (23)
1. Yhdiste, jolla on rakennekaava I 5 Z-Ri I jossa Z valitaan ryhmästä: a) H2N-C2-5-alkyyli- ; b) A 10 jossa R5 on Ci-5-alkyyli ja Y valitaan ryhmästä (i) vety; 15 (ii) Ci-5-alkyyli ; (iii) Rs0; (iv) RsS; . (v) R6R6N; f · (vi) halogeeni; ’ : : 2 0 R6 on H tai Ck-5-alkyyli; ja ; V c) C2-6-alkyyli- (N-CH3) C2H4- ; ja Ri on jäsen valittuna ryhmästä: ' ’ X R\ a) qwx b) . P-Ov H V (\7 : HO Λ-0 0 0=l> 0 χ 0 t: ° X (*>2 > t · * · "i 2 5 :·, jossa X on -OH tai Cl. > » > * 115526
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava H2N-C2-5-alkyyli-Ri, jossa Ri on jäsen valittuna ryhmästä : a) °V-0 h b) °Ίγ'(Χ)! ^C' Vv. ja _JL A c2-5-alkyyli-NH2 HO' ;ρΓ0' Ό O^T°t° X (X)2 5 jossa X on OH tai Cl.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava H2N-CH2-CH2-CH2-Ri.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, jossa Ri 10 on O 0H K' ' _ H p—O n ^C' V* HO' >0' O O' OH tunnettu siitä, että * » · * a) molekyylipaino = 295; ja M; 15 b) 31P NMR 161,98 MHz käyttäen Η3Ρ04 (δ 0,0) ulkoise- M,· na vertailustandardina δ 3,8 (t, JPP = 13,5, JPH = 669,4) ja δ 15,9 (d, JPP = 13,5); ja ; c) 13C NMR 100,61 MHz:ssä käyttäen dioksaania (δ 67,4) ulkoisena standardina δ 83,2 (td, JCp = 134,9, 10,4), 20 δ 41,2, δ 31,8 (d, JCP = 3,2), δ 23,8 (t, JCP = 6,4).
5-R1 R5 YA Y ' 10 jossa Rs on Cx-5-alkyyli ja Rx ja Y ovat kuten edellä on määritetty .
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, jossa Ri ! on Λ.: 0,ub P-(OH)2 I.; J h(CH2)3NH2 >. 0=PK w OH (OH)2 > · tunnettu siitä, että 115526 a) molekyylipaino = 462; b) 31P NMR 161,98 MHz :ssä käyttäen Η3Ρ04 (δ 0,0) ulkoisena vertailustandardina δ 12,9 (t, JPP = 17,1), 8,0 (t, Jpp = 17,1); j a 5 c) 13C NMR 100,61 MHz:ssä käyttäen dioksaania (δ 67,4) ulkoisena standardina δ 86,4 (ddd, JCp = 139,7, 129,3, 15,3), δ 41,0, δ 33,3, δ 23,0 (m) .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, jossa R5 15 on CH2 ja Y = H.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava C2_6-alkyyli- (N-CH3) C2H4-Ri .
*· 9. Jatkuva menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen • j*· valmistamiseksi, tunnettu siitä, että . 20 a) jatkuvasti sekoitetaan karboksyylihappoa, jolla on kaava / ^ Z-COOH • I • · · ' jossa Z on kuten edellä on määritetty,
25 H3PO3:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai valinnaisesti PCl3:n kanssa MSA:ssa; ja * * * b) jatkuvasti poistetaan seosta, joka sisältää | kaavan I yhdistettä.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen jatkuva menetel- > · 30 mä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I1: t » · H2N-C2-5-alkyyli-Ri 115526 jossa Ri on jäsen valittuna ryhmästä: a) O* X b) O oN x V~°VH ja W2"“PwP~°v c^-a|kyyn-NH2 HOo*;0'*° *'V“{X)a A X uO 5 jossa X on -OH tai Cl; tunnettu siitä, että a) jatkuvasti sekoitetaan aminoalkaanikarboksyyli-happoa, jolla on kaava H2N-C2-5-alkyyli-COOH 10 H3PO3:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai valinnaisesti PCl3:n kanssa MSA-.ssa; ja b) jatkuvasti poistetaan seosta, joka sisältää kaavan 1' yhdistettä.
11. Jatkuva menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IIA, IIB ja IIC • :;i·: ί λ f o,p” \ o iv*". ζχ x° - W M* : , O- OH o'%° HJ ’ \^°οΛ0- y M iia 1ΙΩ * * · 20 jossa Z on C2-5-alkyyli, joka on substituoitu pääteamiinil- .·, : la tai protonoidulla pääteamiinilla, ja M on yksiarvoinen, • » ! kaksiarvoinen tai kolmiarvoinen kationi; * » * » · , tunnettu siitä, että V · a) jatkuvasti sekoitetaan aminoalkaanikarboksyyli- 25 happoa, jolla on kaava 115526 H2N-C2-5~alkyyli -COOH H3P03:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai valinnaisesti PCl3:n kanssa MSA:ssa; ja 5 b) jatkuvasti lisätään vesipitoista emästä, jolla on kaava MOH, MHC02 tai MC02 seokseen, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä H2N-C2-s-alkyyli-Ri, jolloin R3 ja M merkitsevät samaa kuin edellä, ja c) jatkuvasti poistetaan seosta, joka sisältää 10 kaavan IIA, IIB ja IIC mukaista yhdistettä.
12. Jatkuva menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on rakennekaava IIIA, IIIB ja IIIC o. PH q OH q, OH P-OH P-OM P-OM HO'Vo Z-C-OH.3H20 z-c-oh HO OH P-OH i OM OH 0 OH IM ϋΐβ lil£ 15 tunnettu siitä, että . : j a) jatkuvasti sekoitetaan karboksyylihappoa, jolla ; ’; ; on kaava J". Z-COOH . Λ 20 I | t-;*( jossa Z on kuten edellä on määritetty, I ( t H3P03:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai va- , linnaisesti PCl3:n kanssa MSArssa; ja » » ; · b) jatkuvasti lisätään vesipitoista emästä ylivir- 25 tausseokseen, joka sisältää kaavan I yhdistettä, kaavojen IIA, IIB tai IIC mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi; > * * * * » * * » * » I } · 115526 z Vic ( o, P- \ / p- \ , VV M1 VV ] M+ o OH \ηοο,λ-ο hJ · \hoo<RtO o-J ^ m ne jossa Z on kuten edellä on määritetty ja M on yksiarvoinen, kaksiarvoinen tai kolmiarvoinen kationi; 5 c) hydrolysoidaan yhdisteet IIA, IIB tai IIC kaavo jen IIIA, IIIB ja IIIC mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, o OH 0„, OH q, OH 7 '>-OH P'OM ?'OM A Z-C - OH ·3Η20 Z-C-OH HO P=0 | 2 | HO OH ^P%-OH 1Pv~OM u OH u OH IM JJlfi lUC 10 d) otetaan talteen kaavojen IIIA, IIIB ja IIIC mu kaiset yhdisteet ja suolat.
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen menetel-mä, tunnettu siitä, että vesipitoisen emäksen pitoisuus *, ·, · onn. 5%-n. 50%. : ! .1 15
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoisen emäksen pitoisuus on n. 50 %.
", 15. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen menetel- > mä, tunnettu siitä, että vesipitoinen emäs on NaOH. i ’ 20
16. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, * tunnettu siitä, että hydrolyysi toteutetaan pH-arvossa 3,0-12,0. * » 115526
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi toteutetaan pH:ssa n. 5.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että hydrolyysi toteutetaan lämpötilassa 110 °C - n. 175 °C.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on n. 140 °C.
20. Patenttivaatimuksen 9, 11 tai 12 mukainen mene- 10 telmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappo on yhdiste valittuna ryhmästä: a) 2-aminoisovoihappo; b) 3-aminopropaanihappo; c) 4-aminovoihappo; 15 d) 5-aminovaleriaanahappo; e) 6-aminokapronihappo; f) 3-pyridyylietikkahappo; ja g) N-butyyli-N-metyyli-3-aminopropaanihappo.
21. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että se toteutetaan lämpötilassa 45 °C - n. 100 °C.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että lämpötila on n. 90 °C.
*.·’»· 23. Patenttivaatimuksen 12 mukainen jatkuva mene- : _ : 25 telmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava IIIA » < · :T: O, PH Z% ,P~OH A HO P=0 IIIL· ::: ho oh - * tai sen suolojen valmistamiseksi; joissa Z on C2^5-alkyyli, 30 joka on substituoitu pääteamiinilla, tunnettu siitä, · että a) jatkuvasti sekoitetaan aminoalkaanikarboksyyli-happoa, jolla on kaava 115526 H2N-C2-5-alkyl-COOH H3PO3:n ja PCl3:n kanssa metaanisulfonihapossa (MSA) tai valinnaisesti PCI3:n kanssa MSA:ssa; ja 5 b) jatkuvasti lisätään vesipitoista emästä kaavan (I) ylivirtausyhdisteeseen H2N-C2-5-alkyl -Ri 10 jossa R2 on jäsen valittuna ryhmästä: a) OwX *>) Q0xX vp-o H m R xp-o / >;n - (X)2 px HO ,R-0 0 x O-P* P-(X)2 Οχ X °o jossa X on OH tai Cl, kaavan IIA ja IIB yhdisteiden muodos-15 tamiseksi 0(OM+ / _ \ . s>'-v (Ä HO' >.-0' I X , P\' I M+ o· 'oh y M ϋβ • I · ;; jossa M on emäksen yksiarvoinen, kaksiarvoinen tai kolmiar- • 2. voinen kationi; ja c) hydrolysoidaan ylivirtausseos, joka sisältää * kaavan IIA ja IIB yhdisteitä, kaavan IIIA yhdisteiden val mistamiseksi. » 1 115526
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11175193A | 1993-08-25 | 1993-08-25 | |
| US11175193 | 1993-08-25 | ||
| US23964094A | 1994-05-09 | 1994-05-09 | |
| US23964094 | 1994-05-09 | ||
| US28615194 | 1994-08-04 | ||
| US08/286,151 US5510517A (en) | 1993-08-25 | 1994-08-04 | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
| US9409620 | 1994-08-24 | ||
| PCT/US1994/009620 WO1995006052A1 (en) | 1993-08-25 | 1994-08-24 | Process for producing n-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI960851A0 FI960851A0 (fi) | 1996-02-23 |
| FI960851A FI960851A (fi) | 1996-02-23 |
| FI115526B true FI115526B (fi) | 2005-05-31 |
Family
ID=27381051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI960851A FI115526B (fi) | 1993-08-25 | 1996-02-23 | Menetelmä N-amino-1-hydroksialkylideeni-1,1-bisfosfonihappojen valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510517A (fi) |
| EP (1) | EP0715631B1 (fi) |
| JP (1) | JP3675818B2 (fi) |
| KR (1) | KR100261202B1 (fi) |
| CN (2) | CN1067079C (fi) |
| AT (1) | ATE160352T1 (fi) |
| AU (2) | AU692468B2 (fi) |
| BR (1) | BR9407563A (fi) |
| CA (1) | CA2169561C (fi) |
| CY (1) | CY2086B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ290185B6 (fi) |
| DE (1) | DE69406936T2 (fi) |
| DK (1) | DK0715631T3 (fi) |
| ES (1) | ES2109731T3 (fi) |
| FI (1) | FI115526B (fi) |
| GR (1) | GR3025450T3 (fi) |
| HK (1) | HK1008883A1 (fi) |
| HR (1) | HRP940479B1 (fi) |
| HU (1) | HU217362B (fi) |
| LV (1) | LV12189B (fi) |
| NZ (1) | NZ273458A (fi) |
| RO (1) | RO115524B1 (fi) |
| RU (1) | RU2154647C2 (fi) |
| SI (1) | SI0715631T1 (fi) |
| WO (1) | WO1995006052A1 (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5449819A (en) * | 1994-06-06 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Process for removing waste pox, alendronate and its by products |
| US5589691A (en) * | 1994-06-06 | 1996-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid |
| AU723357B2 (en) * | 1996-10-04 | 2000-08-24 | Merck & Co., Inc. | Liquid alendronate formulations |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| GB9800452D0 (en) * | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Albright & Wilson | Preparation of phosphonic acid derivatives |
| US6432931B1 (en) | 1998-06-24 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| KR20120065435A (ko) * | 2002-05-10 | 2012-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
| ATE461205T1 (de) * | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
| JP2005534653A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-11-17 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体 |
| JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
| EP1545517A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-06-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
| WO2005018581A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
| EP1673336B1 (en) | 2003-08-21 | 2014-06-04 | Merck Canada Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2539359A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| CA2573020A1 (en) * | 2004-07-08 | 2006-02-09 | 3M Innovative Properties Company | Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes |
| EP1784155B1 (en) * | 2004-08-11 | 2011-09-28 | 3M Innovative Properties Company | Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds |
| EP1855674B1 (en) | 2005-03-02 | 2014-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composition for inhibition of cathepsin k |
| CA2606879A1 (en) * | 2005-05-06 | 2007-03-01 | Medichem, S.A. | Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof |
| US8003820B2 (en) | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| WO2007096896A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
| EP2101716A2 (en) | 2006-12-13 | 2009-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye |
| WO2008157050A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Albemarle Corporation | Processes for manufacturing bisphosphonic acids |
| EP2489656A1 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
| US8026388B2 (en) * | 2008-07-11 | 2011-09-27 | Synthon Bv | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| US20100130746A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Martin Kas | Process for Making Zoledronic Acid |
| EP2192126B1 (en) | 2008-11-26 | 2013-03-27 | Synthon B.V. | Process for making zoledronic acid |
| EA201270328A1 (ru) | 2009-08-28 | 2012-09-28 | Синтон Б. В. | Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот |
| EP2493905B1 (en) | 2009-10-26 | 2016-11-30 | Warner Chilcott Company, LLC | Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders |
| CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
| BR112013010476B1 (pt) | 2010-12-06 | 2021-07-06 | Effrx Pharmaceuticals Sa | formulações efervescentes estáveis de bisfosfonato com características de solubilização rápida |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| FI20115315A0 (fi) * | 2011-04-01 | 2011-04-01 | Itae Suomen Yliopisto | Menetelmä metallien keräämiseksi |
| CN105593230B (zh) | 2013-10-08 | 2018-07-06 | 默沙东公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
| US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
| CN107849072B (zh) | 2015-06-12 | 2020-12-15 | 西蒙弗雷泽大学 | 酰胺连接的ep4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途 |
| EP3827010A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-03-16 | Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. | BISPHOSPHONATE-DRUG CONJUGATES |
| CN109456363A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-03-12 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸工艺杂质的制备方法 |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| DD216465A1 (de) * | 1983-07-01 | 1984-12-12 | Agrochemie Piesteritz 4602 Wit | Verfahren zur herstellung substituierter alkanphosphonsaeuren |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
-
1994
- 1994-08-04 US US08/286,151 patent/US5510517A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 KR KR1019997012458A patent/KR100261202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 RU RU96107773/04A patent/RU2154647C2/ru active
- 1994-08-24 WO PCT/US1994/009620 patent/WO1995006052A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-24 HU HU9600429A patent/HU217362B/hu unknown
- 1994-08-24 EP EP94927234A patent/EP0715631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 DE DE69406936T patent/DE69406936T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 SI SI9430097T patent/SI0715631T1/xx unknown
- 1994-08-24 NZ NZ273458A patent/NZ273458A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 JP JP50775895A patent/JP3675818B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 CZ CZ1996542A patent/CZ290185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 HR HR940479A patent/HRP940479B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 RO RO96-00335A patent/RO115524B1/ro unknown
- 1994-08-24 DK DK94927234.8T patent/DK0715631T3/da active
- 1994-08-24 AU AU76743/94A patent/AU692468B2/en not_active Expired
- 1994-08-24 CA CA002169561A patent/CA2169561C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-24 AT AT94927234T patent/ATE160352T1/de active
- 1994-08-24 ES ES94927234T patent/ES2109731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 CN CN94193725A patent/CN1067079C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 BR BR9407563A patent/BR9407563A/pt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-23 FI FI960851A patent/FI115526B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-20 GR GR970402796T patent/GR3025450T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-09 CY CY9800001A patent/CY2086B1/xx unknown
- 1998-08-03 HK HK98109618A patent/HK1008883A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 AU AU79937/98A patent/AU714996B2/en not_active Expired
- 1998-10-12 LV LVP-98-213A patent/LV12189B/en unknown
-
2000
- 2000-08-03 CN CNB001225669A patent/CN1211392C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI115526B (fi) | Menetelmä N-amino-1-hydroksialkylideeni-1,1-bisfosfonihappojen valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi | |
| US5648491A (en) | Process for producing n-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids | |
| FI94347C (fi) | Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| US4304734A (en) | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| FI87223B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat. | |
| FI93219B (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| SU1475487A3 (ru) | Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей | |
| DK146597B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocykliske fosfonsyrer eller deres vandoploeselige salte | |
| HUT64546A (en) | Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| EP1390373B9 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| DE69022593T2 (de) | Neue methylenbisphosphonsäurederivate. | |
| Maier et al. | ORGANIC PHOSPHORUS COMPOUNDS 771 SYNTHESIS AND PROPERTIES OF PHOSPHINOTHRICIN HOMOLOGS AND ANALOGS | |
| CA1297495C (en) | Process for the preparation of alkali metal phosphonoformates | |
| JPH0329078B2 (fi) | ||
| SA95150560B1 (ar) | عملية لتكوين أحماض - N أمينو-1- هيدروكسي الكيليدين -1،1 - مكرر فوسفونيك N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids | |
| JPH01249787A (ja) | １‐ヒドロキシ‐ω‐（アルキル‐もしくはアリールホスフイニコー）アルカン‐１，１‐ジホスホン酸およびその塩およびその製法 | |
| PL196357B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 115526 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |