SU1475487A3 - Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей - Google Patents

Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1475487A3
SU1475487A3 SU853935742A SU3935742A SU1475487A3 SU 1475487 A3 SU1475487 A3 SU 1475487A3 SU 853935742 A SU853935742 A SU 853935742A SU 3935742 A SU3935742 A SU 3935742A SU 1475487 A3 SU1475487 A3 SU 1475487A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
optionally substituted
acid
alkyl
nmr
yield
Prior art date
Application number
SU853935742A
Other languages
English (en)
Inventor
Бозиес Эльмар
Галл Руди
Original Assignee
Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6242211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1475487(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма) filed Critical Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1475487A3 publication Critical patent/SU1475487A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Non-Portable Lighting Devices Or Systems Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  фосфорорганических веществ, в частности получени  производных диофосфоновой кислоты общей формулы 1 HET-A-C[OH][P(O)(OH)2]2, где HET = пиридил, 1,2,4-триазолил, имидазолил [он может быть замещен бензилом], 1,2,3-триазолил [он может быть замещен бензилом, 4-метилбензилом или 4-аминометилбензилом]
A-H- или изонасыщенна  C2-4 -цепь, или их натриевых солей, которые оказывают вли ние на кальциевый обмен и могут быть использованы в медицине. Цель изобретени  - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией карбоновой кислоты общей формулы п: HET-A-C[O]OH, где HET и A (см.выше) подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагревании с последующим гидролизом сол ной кислотой при нагревании и выделением целевого прдукта в виде свободного производного дифосфоновой кислоты или ее соли. Новые соединени  снижают гиперкальцеамию в дозе 0,1-1,0 мг/кг и имеют низкую токсичность [против 10 мг] кг дл  1-оксиэтан-1,1- дифосфоновой кислоты] 1 табл.

Description

J 1
менение в медицинской практике дл  лечени  ревматоидных артритов, осте- оартритов и дегенеративных артрозов и других заболеваний скелетной системы .
Цель изобретени  - разработка доступного способа получени  новых производных дифосфоновой кислоты общей формулы (I).
Пример 1. 1-Окси-3-(4-имида золил)-пропан-1,1-дифосфонова  кислота .
3,53 г (20 ммоль) гидрохлорида 3-(4-имидазолил)-пропионовой кислоты вместе с 2,26 н.фосфористой кислоты в 10 мл хлорбензола нагревают до при переметиваниио Медленно прикапывают 4,12 г (30 ммоль) трихло рида фосфора и нагревают следующие
4ч при 110°С. После охлаждени  хлор бензол декантируют и остаток вместе
с 15 мл 6н. сол ной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение
5чо Оставл ют охлаждатьс , смешивают с активным углем, отфильтровывают и раствор концентрируют. Остаток обрабатывают 10 мл воды, с помощью водного раствора бикарбоната натри  в растворе устанавливают рН 5,5 и смешивают с метанолом до тех пор, пока не прекратитс  выпадение осадка. Остаток отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Выход 3,23 г (48% от теории).
Вещество получаетс  в виде моно- натриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды. П-ЯМР: 22,1 м„д. (миллионных долей); данные П-ЯМР, приведенные здесь и далее по тексту, отно с тс  к фосфорной кислоте как к внутреннему стандарту.
Найдено, %: С 22,83; Н 4,12; N 8,44; Р 18,61; Na 7,31.
Вычислено, %: С 22,01; Н 3,99; N 8,59; Р 19,02; Na 7,06.
По методике примера 1 получают следующие соединени .
а) Из 3-(3-пиридил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(3-пиридил пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 25%. Вещество образуетс  в виде мононатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды
П-ЯМР: 20,8 м.д.
Найдено, %: С 27,55; Н 4,38; N 3,92; Р 17,68; Na 6,67.
Вычислено, %: С 27,75; Н 4,34; N 4,05; Р 17,92; Na 6,65.
15
20
25
40
0
30
б)Из -3- 1-бензил-4-(1,2,3-три- &золил) -пропионовой кислоты (т.пл. 110-112°) получают путем гидрирова5 ни  3- 1-бензил-4-(1,2,3-триазолил) акриловой кислоты получают 3- 1-бен- зил-4-(1,2,3-триазолилУ -1-оксипро- пан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 48%. Вещество получают в виде О динатриевой соли с 1 моль кристаллы-- зационной воды.
П-ЯМР: 21,6 м.д.
Найдено, %: С 32,62; Н 3,90; N 9,39; Р 14,06; Na 10,73.
Вычислено, %: С 32,80; Н 3,87; N 9,57; Р 14,12; На 10,48.
в)Из 5- 1-бензшт-4-(1,2,3-триазолил ) валериановой кислоты (т.пл. 83- 85°С) получают путем гидрировани 
5- J -бензил-4- (1,2,3-триазолил) -2,4- пентадиеновой кислоты, получают бензил-4-(1,2,3-триазолилД -1-оксо- пентан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 53%о Вещество образуетс  в виде динатриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды.
П-ЯМР: 21,4 м.д.
Найдено, %: С 35,59; Н 4,34; N 8,61; Р 12,85; Na 10,46.
Вычислено, %: С 35,97; Н 4,50; N 8,99; Р 13,28; Na 9,850
г)Из 3-(4-пиридил-)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(4-пиридил) пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с
35 выходом 56%о Вещество образуетс  в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.
П-ЯМР: 21,8 м.д.
Найдено, %: С 26,96; Н 4,72; N 3,80; Р 17,17; Na 6,43.
Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51; N 3,94; Р 17,46; Na 6,48.
д)Из 3-(2-пиридил)-пропионовой 5 кислоты получают 1-окси-3-(2-пиридил )-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 54%. Вещество образуетс  в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.
П-ЯМР: 20,9 м.д.
Найдено, %: С 26,87; Н 4,69; N 3,74; Р 17,42; Na 6,30.
Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51; N 3,94; Р 17,46; Na 6,480 S е) Из 3-(2-бензилимидазолил)-про- пибновой кислоты получают 3-(2-бен- зимидазолил)-1-оксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 24%о Вещество получают в виде мононатриевой
соли с 1,5 моль кристаллизационной в оды о
П-ЯМР: 20,4 МоД.
Найдено, %: С 31,05; Н 4,31; N 7,18; Р 15,74; Na 6,12.
Вычислено, %: С 31,17; Н 4,16; N 7,27; Р 16,10; Na 5,97.
ж)Из 3-Ј1-(4-метилбензил)-1,2,3- |Триазол-4-ил -пропионовой кислоты
получают 1 -окси-3- 1 - (,4-метилбензил ) 1,2,З-триазол-4-ил -пропан-1,1-дифос фоновую кислоту с выходом 40%..Вещесво получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.
П-ЯМР: 20,9 м.д.
Найдено, %: С 33,81; Н 4,45; N 8,95; Р 13,28; Na 10,27.
Вычислено, %: С 33,77; Н 4,33; N 9,09; Р 13,42; Na 9,96.
з)Из (4-аминометилбензил)1 ,2,3-триазол-4-ил -пропионовой кис- лотьГ (т.пл. 207-210 С) получают путем каталитического гидрировани  (4-цианбензил)-1,2,3-триазол- 4-ил }-акриловой кислоты (т.пл0 168- 170°С), которую в свою очередь получают путем окислени  соответствующего 3- 1-(4-цианбензил)-1,2,3-триазол 4-ют акролеина (т.пл. 152-155 С) по- лучают (4-аминометилбензил)-1, 2,3-триазол-4-ил -1-оксипропан-1,1- дифосфоновую кислоту с выходом 41%. Вещество получают в виде динатриевой соли 1 моль кристаллизационной воды.
П-ЯМР: 21,1 м.д.
Найдено, %: С 33,16; Н 4,32; ,N 11,76; Р 12,86; Na 9,980
Вычислено, %: С 33,33; Н 4,27; N 11,97; Р 13,25; Na 9,83.
и) Из 3-(1,2,4-триазол-1-ил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-З- (1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-1,1-ди- фосфоновую кислоту с выходом 45%. Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной вбды.
П-ЯМР: 21,4 м„д.
Найдено, %: С 16,44; Н 3,54; N 11,52; Р 17,25; Na 13,05
Вычислено, %: С 16,76; Н 3,35; N 11,73; Р 17,32; Na 12,85.
к) Из 3-(1,2,4-триазол 1-ил) масл ной кислоты получают 1-окси-3-(1, 2,4-триазол-1-ил)-бутан-1,1-дифосфо- новую кислоту с выходом 44%. Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды
П-ЯМР: 21,5 м.д.
Найдено, %: С 19,21; Н 3,85; N 11,33; Р 16,47; Na 12,75.
Вычислено, %: С 19,36; Н 3,76; N 11,29; Р 1.6,66; Na 12,37.
л) Из 5-(1,2,4-триазол-1-ил)-ва- лериановой кислоты получают 1-окси- 5-(1,2,4-триазол-1-ил)-пентан-1,1- дифосфоновую кислоту с выходом 53%о Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной
ВОДЫ о
П-ЯМР: 21,7 м„д.
Найдено, %: С 21,76; Н 4,18; N 10,85; Р 15,95; Na 12,01.
Вычислено, %: С 21,76; Н 4,15; N 10,88; Р 16,06; Na 11,92.
м) Из 3-(1-бензил-имидазол-2-ил)- пропионовой кислоты получают бензил-имидазол-2-ил-(1-оксипропан) 1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 71%0 Вещество выдел ют в виде свободной кислоты с т.пл. 230-232°С (вспенивание ) .
П-ЯМР: 21,8 м.д.
н) Из 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-ва- лериановой кислоты получают 1-окси- 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-пентан-1,1-ди- фосфоновую кислоту с выходом 43%. Соединение получают в виде динатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды . I
П-ЯМР: 21,6 м.До
Найдено, %: С 21,5; Н 4,25; N 10,70;Р 15,6; Na 11,54.
Вычислено, %: С 21,32; Н 4,47; N 10,52; Р 15,36; Na 11,88.
о) Из 3-(имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3(имида- зол-2-ил)пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 37%0 Т.пл,, 234-244 С,
П-ЯМР: 21,7 м,д.
Пример 2. Испытани  полученных соединений.
Мужские особи крыс весом примерно 160 г в первый день тиропаратироидо- ктемизируют. На п тый день после ночи голодани  определ ют кальцеамино. Начина  с этого дн  все животные получают одинаковое количество корма. Кроме того, последовательно в течение трех дней они получают подкожные введени .
Причем одни получают 25 мкг синтетического ретиноида (дл  индуцировани  гиперкальцеамии), другие получают испытываемый дифосфонат.
Дополнительно все животные в первый и последний дни проход т обработку 2 мкг пироксинзо Через 24 ч после последней инъекции ретиноида и дифос фоната и после ночи голодани  под . ,. эфирным наркозом ретроорбитально бег ретс  кровь.
Путем абсорбции атомов определ ют концентрацию кальци  в плазме.
Дифосфонаты ввод т вначале в дозе 0,1 мг/кг в объеме 2 мл/кг, менее активно дополнительно в дозе 1 мг/кг и 10 мг/кго
В таблице приведены данные испы- таний в сравнении с 1-окси-этан-1,1- дифосфоновой кислотойо
В проведенных экспериментах на животных не были обнаружены призна- Ки токсичностио Поэтому полученные соединени  можно отнести к категории малотоксичных соединений0
или их натриевых солей, отличающийс  тем, что, карбоновую кислоту формулы II
Het-A-COOH,
где Hetи А имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагрева- Нии с последующим гидролизом сол ной кислотой при нагревании и выделением целевого продукта в форме свободного производного дифосфоновой кислоты формулы I или в форме натриевой с оли о

Claims (1)

  1. Формула изобретени
    Способ получени  производных дифосфоновой кислоты формулы I
    о
    и
    Р(ОН)г
    Het-A-C-OH
    Р(ОН)2 О
    де Het - пиридил, 1,2,4-триазолил, незамещенный или замещенный на бензильную группу имидазолил, незамещенный или замещенный на бензильную , 4-метилбензильную или 4-аминометилбензильную группу 1,2,3-триазолил; А - линейна  или разветвленна  насыщенна  углеволород- на  цепь с 2-4 атомами углерода,
    30
    Примечание,
    О - снижение гиперкаль- цеамии на от -0,99 до +99 кг%; (+) - снижение гиперкальцеамии от 0,1 до 1,99 кг%; + - снижение гиперкальцеамии от 2,0 до 2,99 кг%; ++ - снижение гиперкальцеамии от 3,0 до 3,99 кг%; +++ - снижение гипер- . кальцеамии более 4,0 кг%0
SU853935742A 1984-08-02 1985-08-01 Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей SU1475487A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3428524A DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1984-08-02 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1475487A3 true SU1475487A3 (ru) 1989-04-23

Family

ID=6242211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853935742A SU1475487A3 (ru) 1984-08-02 1985-08-01 Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4687767A (ru)
EP (1) EP0170228B1 (ru)
JP (1) JPS6143197A (ru)
AT (1) ATE39489T1 (ru)
AU (1) AU553419B2 (ru)
CA (1) CA1264326A (ru)
CS (1) CS257277B2 (ru)
DD (1) DD236533A5 (ru)
DE (2) DE3428524A1 (ru)
DK (1) DK345285A (ru)
ES (1) ES8606876A1 (ru)
FI (1) FI78915C (ru)
GR (1) GR851881B (ru)
HU (1) HU196419B (ru)
IL (1) IL75971A (ru)
SU (1) SU1475487A3 (ru)
ZA (1) ZA855760B (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5057505A (en) * 1986-11-21 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
ATE64397T1 (de) * 1986-11-21 1991-06-15 Ciba Geigy Ag Aromatisch substituierte azacycloalkylalkandiphosphons|uren.
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4939265A (en) * 1987-02-25 1990-07-03 Bristol-Myers Company Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4973576A (en) * 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0282309A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
US4963681A (en) * 1987-07-06 1990-10-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
DE3817956A1 (de) * 1988-05-27 1989-12-07 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung phosphorhaltiger l-aminosaeuren sowie ihrer ester und n-derivate
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
TW198039B (ru) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
JPH05507061A (ja) * 1990-01-12 1993-10-14 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）インコーポレイテッド １―アゼチジル及び１―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ295994A3 (en) * 1992-05-29 1995-10-18 Procter & Gamble Pharma Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
WO1993024498A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
CA2138366C (en) * 1992-06-30 1998-09-22 Kristine Hovancik Methods for the treatment of arthritis using phosphonates and nsaids
DE4228552A1 (de) * 1992-08-27 1994-03-03 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
JPH06298779A (ja) * 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
GB9324143D0 (en) * 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
DE69634487T2 (de) * 1995-09-29 2006-01-05 Novartis Ag Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden
AU2277201A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel purines
EP1246829A1 (en) * 1999-12-17 2002-10-09 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycles
CA2394654A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Manfred Weigele Proton pump inhibitors
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
PE20011061A1 (es) * 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
NZ556278A (en) 2002-05-10 2009-06-26 Hoffmann La Roche Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoperosis
JP4485117B2 (ja) * 2002-06-27 2010-06-16 日東電工株式会社 保護剥離用フィルム
EP1534265B1 (en) * 2002-07-30 2006-11-22 Novartis AG Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20040206932A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
WO2005009348A2 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Substituted purine derivatives
CA2535556C (en) * 2003-08-12 2014-01-07 3M Innovative Properties Company Self-etching dental compositions and methods
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
US8465284B2 (en) 2004-07-08 2013-06-18 3M Innovative Properties Company Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes
EP1784155B1 (en) 2004-08-11 2011-09-28 3M Innovative Properties Company Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds
WO2008076739A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 3M Innovative Properties Company Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye
WO2008074144A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Genpharm Ulc A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d
WO2008074145A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Genpharm Ulc Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant
US20100144679A1 (en) * 2007-03-21 2010-06-10 Duke University Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
US20110257131A1 (en) * 2008-12-23 2011-10-20 Novartis Ag Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds
EP2473172B1 (en) 2009-09-01 2015-04-08 Duke University Bisphosphonate compositions and methods for treating heart failure
WO2013074587A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Duke University Bishophonate compositions and methods for treating and/or reducing cardiac dysfunction
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
EP3698797A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 Tsinghua University Mevalonic acid pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof
USD958651S1 (en) 2020-08-11 2022-07-26 Bocks Inc. Liquid soap dispenser carton

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH9776A (en) * 1967-12-11 1976-03-17 M Francis Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
DE3203309A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4407761, кл. С 07 F 9/38, 1983. Патент DE № 1813659, кл„ А 61 К 27/00, 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8606876A1 (es) 1986-05-16
ATE39489T1 (de) 1989-01-15
IL75971A (en) 1989-05-15
DK345285A (da) 1986-02-03
FI852980A0 (fi) 1985-08-01
AU553419B2 (en) 1986-07-17
US4784993A (en) 1988-11-15
FI78915C (fi) 1989-10-10
CA1264326A (en) 1990-01-09
HU196419B (en) 1988-11-28
EP0170228A1 (de) 1986-02-05
ES545842A0 (es) 1986-05-16
DE3567023D1 (en) 1989-02-02
AU4568685A (en) 1986-02-06
IL75971A0 (en) 1985-12-31
DE3428524A1 (de) 1986-02-13
JPS6143197A (ja) 1986-03-01
FI852980L (fi) 1986-02-03
GR851881B (ru) 1985-12-02
CS257277B2 (en) 1988-04-15
DK345285D0 (da) 1985-07-30
DD236533A5 (de) 1986-06-11
EP0170228B1 (de) 1988-12-28
HUT38364A (en) 1986-05-28
ZA855760B (en) 1986-04-30
FI78915B (fi) 1989-06-30
US4687767A (en) 1987-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1475487A3 (ru) Способ получени производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей
FI85026B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt difosfonsyraderivat.
RU1823875C (ru) Способ получени производных дифосфоновой кислоты
FI115526B (fi) Menetelmä N-amino-1-hydroksialkylideeni-1,1-bisfosfonihappojen valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi
US5041428A (en) (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient
SU1367859A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты
US5393748A (en) Methylenebisphosphonic acid derivatives
SE463239B (sv) Farmaceutiskt aktiva bifosfonater samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
DD255163A5 (de) Verfahren zur herstellung von diphesphenaten
RU2079504C1 (ru) Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения
DE69022593T2 (de) Neue methylenbisphosphonsäurederivate.
JP3883137B2 (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
KR960008094B1 (ko) 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트의 합성방법
EP0651757B1 (de) Neue acyclische amidingruppen-haltige diphosphonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH04505450A (ja) 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する医薬品
US3984543A (en) Therapeutic methods employing cyclic aminophosphonic acids