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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung zur Herstellung einer
tierärztlichen
Zusammensetzung für
die Behandlung der Strahlbeinerkrankung bei Pferden, die umfasst
die Behandlung der Strahlbeinerkrankung bei Pferden mit einer wirksamen
Menge von mindestens einer Verbindung der Formel
worin
R
1 steht
für Wasserstoff,
Hydroxy, Amino oder Halogen, und
R
2 steht
für Wasserstoff,
Halogen oder einen Rest, der gebunden ist durch C, N, S oder O,
oder von einem C
1-C
4-Tetraalkylester
davon, jeweils in freier Form oder in Form des Salzes und/oder in
der Hydratform; eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei
einem Verfahren der Behandlung der Strahlbeinerkrankung, eine Zusammensetzung
zur Verwendung bei einem Verfahren der Behandlung der Strahlbeinerkrankung,
die ein oder mehr als eine Verbindung der Formel I umfasst, sowie
die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung einer tierärztlichen
Zusammensetzung zur Behandlung der Strahlbeinerkrankung.
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Die
Strahlbeinerkrankung oder Hufrollenerkrankung ist ein üblicher
Grund für
Lahmheit bei Pferden. Die Erkrankung muss durch aufwändige Verfahren
behandelt werden, führt
aber dennoch fast immer zu einem Verlust des betroffenen, ansonsten
gesunden, Pferds. Die Erkrankung betrifft alle Pferderassen und
tritt in der Regel bei sechs bis zwölf Jahre alten Pferden auf.
Die Erkrankung beginnt im Inneren, kann aber festgestellt werden
ohne Ausnahme schon in einem Stadium, bei dem das Pferd noch keine
Symptome zeigt.
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Die
Pathophysiologie der Strahlbeinerkrankung ist überhaupt noch nicht klar. Unter
den zahlreichen Theorien, die ihre Ätiologie betreffen, sind zwei
von vortretendem Interesse. Schlechte Blutzirkulation im Fuß wird einerseits
als Ursache ausgemacht und Veränderungen
in den biomechanischen Eigenschaften des Fußes, d.h. des Strahlbeins oder
der Hufrolle, der Pferde werden andererseits verantwortlich gemacht.
Dementsprechend gibt es in erster Linie zwei Verfahren zur Behandlung,
die oft eingesetzt werden: Die biomechanische Erklärung der
Erkrankung fordert entsprechende Maßnahmen des Hufschmieds sowie
chirurgische Verfahren. Die Blutzirkulationstheorie zeigt andererseits
vielmehr eine Arzneimittelbehandlung des Pferds an, die darauf abzielt,
die Blutzirkulation im Strahlbein aber auch in dem umgebenden Gewebe
zu verbessern. Es wurden daher Versuche unternommen, eine Verbesserung
unter Verwendung von Antikoagulantien, z.B. Warfarin, zu erreichen.
Die Inflammation oder Entzündung
des betroffenen Knochens wird also behandelt mit steroiden und nicht-steroiden
antiinflammatorischen Arzneimitteln. Diese Verfahren sind jedoch
nur teilweise erfolgreich, ihre Wirksamkeit ist schwierig festzustellen,
sie sind aufwändig,
und insbesondere erreichen sie keine dauerhafte Heilung der Erkrankung.
Demzufolge gibt es noch immer ein dringendes Bedürfnis, das Problem zu lösen.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass die Erkrankung wirksam behandelt werden
kann und mit lang anhaltender Wirkung mit Bisphosphonaten der obigen
Formel (I). Es ist bekannt, dass Bisphosphonate des Typs dieser
Erfindung keinen oder nur sehr geringen Einfluss auf den Blutfluss
auf weisen und nur extrem begrenzte antiinflammatorische Eigenschaften.
Es muss daher als insbesondere überraschend
in Betracht gezogen werden, dass von allen Verbindungen diese in
der Lage sind, das Problem so beachtlich zu lösen. Es wurde auch gefunden,
dass die Bisphosphonate der obigen Formel (I) einen bedeutenden
Einfluss haben auf knochenzystenartige Läsionen, die auftreten unter
der Pathophysiologie der Strahlbeinerkrankung. Sie stellen sehr
wirksam den wunden Knochen wieder her. Ein besonders wichtiger Vorteil
der Verbindungen der Formel I ist ihre relativ lange Dauer der Wirksamkeit.
Da die Strahlbeinerkrankung bei Pferden ein Problem ist, das seit
langer Zeit bekannt ist, und das den Eigentümern der Tiere große Verluste
beifügen
kann, wurden sehr lange intensive Forschungen nach Lösungen durchgeführt, und
die neue Behandlung der Erkrankung mit Bisphosphonaten der Formel
I ist daher besonders bedeutend.
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Innerhalb
des Schutzbereichs dieser Erfindung wird für die Behandlung der Strahlbeinerkrankung
bei Pferden die Verwendung bereitgestellt von ein oder mehr als
einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer tierärztlichen
Zusammensetzung für
die Behandlung der Strahlbeinerkrankung bei Pferden, worin entweder
R1 und R2 unabhängig voneinander
für Halogen
stehen, oder
R1 für Wasserstoff steht,
R2 steht für
eine Ar-S-, Het-NH-, C3-C7-Cycloalkyl-NH-,
Ar-S-A-N(R3)-, Het-S-A-N(R3)-
oder -C(=S)NHC6H5 Gruppe,
A
steht für
lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl,
Ar
steht für
unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl,
Het steht für unsubstituiertes
oder substituiertes, monocyclisches, 5- oder 6-gliedriges Monoaza-,
Diaza- oder Thiazaaryl,
das gebunden ist durch ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom,
R3 steht für
Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl;
oder
R1 steht für Wasserstoff oder Hydroxy,
R2 steht für
R4-A-,
R4 steht
für Ar,
Het oder -N(R5)(R6),
A
steht für
lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl,
Ar
steht für
unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, und
Het steht
für unsubstituiertes
oder substituiertes, monocyclisches, 5- oder 6-gliedriges Monoaza-,
Diaza- oder Thiazaaryl,
das gebunden ist durch ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom,
R5 und R6 unabhängig voneinander
stehen für
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl,
C3-C7-Cycloalkyl,
Ar-C1-C6-Alkyl, Ar-O-C1-C6-Alkyl, Ar-S-C1-C6-Alkyl oder Het-C1-C6-Alkyl, oder
zwei Alkyl R5 und R6 bilden
zusammen eine 4- bis 7-gliedrige Brücke, die unsubstituiert oder
substituiert ist durch Ar und worin zwei Kohlenstoffatome verbunden
sein können über eine
weitere C1-C6-Alkylbrücke, sowie
die Verwendung der zwei Verbindungen 5-Benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-diphosphonsäuretetraethylester
und (N-{4-Phenylthio-n-butyl})aminomethandiphosphonsäuretetraethylester,
in
freier Form oder in Form des Salzes, eine Hydrats davon oder eines
Salzes eines Hydrats, wobei die Behandlung der Erkrankung bei Pferden
mit einer wirksamen Menge einer solchen Verbindung erzielt werden kann.
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Die
pharmazeutisch annehmbaren Alkanbisphosphonsäurederivate der Formel I können vorliegen
in Form von Isomeren, typischerweise als optische Isomere, z.B.
ein reines Diasteromer oder Diasteromerengemische.
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Salze
der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere pharmazeutisch
annehmbare Salze, z.B. Säureadditionssalze,
die typischerweise gebildet werden mit starken anorganischen Säuren, wie
Mineralsäuren,
z.B. Schwefelsäure,
eine Phosphorsäure
oder eine Halogenwasserstoffsäure,
mit starken organischen Carbonsäuren,
typischerweise niederen Alkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie
z.B. gesättigte
oder ungesättigte
Dicarbonsäuren,
typischerweise Malonsäure,
Maleinsäure
oder Fumarsäure,
oder Hydroxycarbonsäuren,
typischerweise Weinsäure
oder Citronensäure,
oder mit Sulfonsäuren,
z.B. Niederalkansulfonsäuren
oder unsubstituierten oder substituierten Benzolsulfonsäuren, typischerweise
Methansulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure,
oder Salze mit Basen, wie entsprechende Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze,
z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze oder Magnesiumsalze, pharmazeutische
annehmbare Übergangsmetallsalze,
z.B. Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen
Aminen, z.B. cyclische Amine, typischerweise Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen,
wie z.B. Hydroxyniederalkylaminen, typischerweise Mono-, Di- oder
Trihydroxyniederalkylaminen, Hydroxyniederalkylniederalkylaminen
oder Polyhydroxyniederalkylaminen. Cyclische Amine sind typischerweise
Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Mononiederalkylamine können geeigneterweise
Ethylamin und ein tert.-Butylamin sein, und Diniederalkylamine können geeigneterweise
Diethylamin und Diisopropylamin sein, und Triniederalkylamine können geeigneterweise
Trimethylamin und Triethylamin sein. Entsprechende Hydroxyniederalkylamine
sind typischerweise Mono-, Di- und Triethanolamin; Hydroxyniederalkylniederalkylamine
sind z.B. N,N-Dimethylaminoethanol und N,N-Diethylaminoethanol;
Polyhydroxyniederalkylamin ist geeigneterweise z.B. Glucosamin.
Demzufolge wird der Begriff "Verbindungen
der Formel I" verstanden,
dass er oben und im Folgenden bedeutet die freien Verbindungen der
Formel I sowie deren Salze und auch die Hydrate der freien Verbindungen
der Formel I und deren Salze. Bevorzugt sind einerseits die freien
Säuren
und andererseits die Dinatriumsalze der Verbindungen der Formel
I.
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Alkyl
als Gruppe an sich und auch als Strukturelement von anderen Gruppen,
wie von Aralkyl, Ar-O-Alkyl,
Ar-S-Alkyl, Het-Alkyl oder Alkoxy steht entweder für eine gerade
Kette, typischerweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Hexyl,
n-Octyl, n-Decyl oder n-Dodecyl oder verzweigte, typischerweise
Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl
oder Isohexyl, abhängig
in jedem Fall von der Anzahl der Kohlenstoffatome in der entsprechenden
Gruppe. C1-C4-Alkyl
ist bevorzugt, insbesondere lineares C1-C4-Alkyl, ganz insbesondere Methyl und Ethyl.
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Cycloalkyl
steht für
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
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Phenyl
ist entweder unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert und
ist typischerweise unabhängig voneinander
substituiert durch ein, zwei oder drei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, und monosubstituiertes
Phenyl sowie unsubstituiertes Phenyl ist besonders bevorzugt, insbesondere
Phenyl, das monosubstituiert ist durch Halogen, vorzugsweise durch
Chlor.
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Monocyclisches,
5- oder 6-gliedriges Monoaza-, Diaza- oder Thiazaaryl steht typischerweise
für Pyrrolyl;
Imidazolyl, wie 1-, 2- oder 4-Imidazolyl; Pyrazolyl, wie 1- oder
3-Pyrazolyl; Thiazolyl, wie 2- oder 4-Thiazolyl; Pyridyl, wie 2-,
3- oder 4-Pyridyl. Die entsprechenden heterocyclischen Reste können substituiert
sein durch ein oder mehr als ein, typischerweise 1 bis 3, vorzugsweise
1, C1-C4-Alkylgruppe.
Be vorzugte substituierte heterocyclische Reste von diesem Typ sind
zum Beispiel durch C1-C4-Alkyl
substituiertes 1-Imidazolyl und 4-Imidazolyl, 5-C1-C4-Alkyl-2-thiazolyl, wie 5-Methyl-2-thiazolyl,
5-Ethyl-2-thiazolyl
und 5-n-Butyl-2-thiazolyl, und auch durch C1-C4-Alkyl substituiertes 2- und 3-Pyridyl.
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Unsubstituiertes
oder substituiertes, bicyclisches Monoaza-, Diaza- oder Triazaaryl
steht typischerweise für
Imidazo[1,2-a]pyridyl, wie Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl.
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Bevorzugte
R5 und R6 stehen
für Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,
Phenyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylphenyl-C1-C4-alkyl, Diphenyl-C1-C4-alkyl, Phenoxy-C1-C4-alkyl, Alkylphenoxy-C1-C4-alkyl, Diphenoxy-C1-C4-alkyl, Phenylthio-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylphenylthio-C1-C4-alkyl, Diphenylthio-C1-C4-alkyl, Pyridyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylpyridyl-C1-C4-alkyl oder Dipyridyl-C1-C4-alkyl, wobei
die Phenyl- und Pyridylreste substituiert sein können wie oben angegeben.
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Alkyl
R5 und R6, die zusammen
eine 4- bis 7-gliedrige Brücke
bilden, stehen, zusammen mit dem verknüpfenden Stickstoffatom, vorzugsweise
für Pyrrolidin-1-yl,
Piperidin-1-yl, 2-(4-Chlorphenyl)piperidin-1-yl, 3-Phenylpiperidin-1-yl oder 3-Phenylpyrrolidin-1-yl.
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In
dem Fall von zwei Alkyl R5 und R6, die zusammen eine 4- bis 7-gliedrige Brücke bilden,
worin zwei Kohlenstoffatome verbunden sind durch eine weitere C1-C6-Alkylbrücke, werden
zwei nicht benachbarte Kohlenstoffatome vorzugsweise miteinander
verbunden, insbesondere durch Methylene. Entsprechende 3-Azabicyclo-C6-C10-alk-3-yl-Reste
sind bevorzugt.
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Halogen
steht für
Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom,
insbesondere Chlor.
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Eine
bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander
stehen für
Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor, in freier Form oder in
Form des Salzes, eines Hydrats davon, eines Salzes eines Hydrats
oder eines C1-C4-Alkylesters
davon.
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Eine
weitere bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, worin
R1 steht für
Wasserstoff,
und R2 steht für Ar-S-,
Het-NH-, Cyclo-C3-C7-NH-,
Ar-S-A-NH-, Het-S-A-NH- oder C6H5-NHC(=S)-,
A steht für lineares
oder verzweigtes C1-C6-Alkyl,
Ar
steht für
unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch ein oder zwei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl
oder Halogen unabhängig
voneinander substituiert ist,
Het steht für unsubstituiertes Thiazolyl
oder Pyridyl, oder Thiazolyl oder Pyridyl, das substituiert ist
durch C1-C4-Alkyl
und worin, ganz insbesondere
R1 steht
für Wasserstoff,
und
R2 steht für C6H5-NHC(=S)-, unsubstituiertes oder durch Chlor
substituiertes Phenylthio, unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkyl substituiertes
Thiazolylamino oder Cycloheptylamino.
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Eine
weitere bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, worin
R1 steht für
Wasserstoff oder Hydroxy, R2 steht für R4-A-, R4-N(R5)(R6), und
R5 und R6 jeweils
unabhängig
voneinander stehen für
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,
Cyclo-C3-C7-alkyl,
Ar-C1-C4-Alkyl, Ar-O-C1-C4-Alkyl, Ar-S-C1-C4-Alkyl oder Pyridyl-C1-C4-alkyl, oder worin zwei Alkyl R5 und
R6 zusammen eine 4- bis 7-gliedrige Brücke bilden,
die unsubstituiert oder substituiert ist durch Ar und worin zwei
Kohlenstoffatome miteinander verbunden sein können durch eine weitere C1-C6-Alkylbrücke und
worin, ganz besonders bevorzugt,
R1 steht
für Wasserstoff
oder Hydroxy, R2 steht für R4-A-,
A steht für
C1-C5-Alkyl, und
R4 steht für
NH2, Dimethylamino, N-Methyl-N-n-propylamino,
N-Methyl-N-n-pentylamino, N-Cycloheptylamino, N-Methyl-N-(2-phenylethyl)amino,
N-Methyl-N-(3-phenylpropyl)amino oder N-Methyl-N-(5-phenylpentyl)amino, N-Methyl-N-(3-phenoxypropyl)amino,
N-Methyl-N-(2-phenylthioethyl)amino, N-Methyl-N-(3-phenylthiopropyl)amino,
N-Methyl-N-[3-(2-pyridyl)-propyl]amino, Piperidin-1-yl, das unsubstituiert
oder substituiert ist in der 4-Position durch Phenyl, oder Pyrrolidin-1-yl,
das unsubstituiert oder substituiert ist in der 3-Position durch 4-Chlorphenyl,
oder 1,5-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.1]hept-3-yl,
in freier Form
oder in der Form des Salzes, eines Hydrats davon oder eines Salzes
des Hydrats.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren der Behandlung der
Strahlbeinerkrankung bei Pferden mit
- (1) 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure (Pamidronsäure), oder
- (2) 3-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure oder
- (3) 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure (Alendronsäure), oder
- (4) 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1-diphosphonsäure, z.B. Aminohexyl-BP, oder
- (5) 3-(N-Methyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (6) 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (7) 1-Hydroxy-2-(pyrid-3-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure (Risedronsäure), oder
- (8) 4-Chlorphenylthiomethandiphosphonsäure (Tiludronsäure), oder
- (9) 3-(N-2-Phenylthioethyl-N-methylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (10) 1-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (11) 3-(3-[4-Chlorphenyl]pyrrolidin-1-yl)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (12) (N-Cycloheptylamino)methandiphosphonsäure, oder
- (13) (N-Phenylaminothiocarbonyl)methandiphosphonsäure, oder
- (14) 5-Benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-diphosphonsäuretetraethylester,
oder
- (15) 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (16) Dichlormethandiphosphonsäure (Clodronsäure), oder
- (17) 3-(N-Methyl-N-3-phenyl-n-propylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (18) 3-(N-Methyl-n-5-phenyl-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (19) 3-(N-Methyl-N-[5-pyrid-2-yl]-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (20) 3-(N-Methyl-N-[3-phenoxy]-n-propylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (21) 3-(N-Methyl-N-[2-phenoxy]ethylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (22) 4-(4-Phenyl)piperidin-1-yl-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (23) 1-Hydroxy-3-piperidin-1-yl-propan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (24) 3-(4-[4-Chlorphenyl]piperidin-1-yl)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (25) (5-n-Butyl)thiazol-2-yl-methandiphosphonsäure, oder
- (26) (5-Methyl)thiazol-2-yl-methandiphosphonsäure, oder
- (27) Thiazol-2-yl-methandiphosphonsäure, oder
- (28) (5-Ethyl)thiazol-2-yl-methandiphosphonsäure, oder
- (29) 1-Hydroxy-(N-[2-phenyl]ethyl-N-methylamino)propan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (30) 3-(N-Methyl-N-[3-phenylthio]-n-propylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (31) 2-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (32) 3-(N-Methyl-N-n-propylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (33) 1-Hydroxy-3-(N-[3-phenylthio]-n-propyl-N-methyl-amino)propan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (34) 1-Hydroxy-3-(N-[4-phenylthio]-n-butyl-N-methylamino)propan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (35) 2-(1-Methyl)imidazol-2-yl-ethan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (36) 1-Hydroxy-2-(4-methyl)imidazol-5-yl-ethan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (37) 1-Hydroxy-2-(imidazol-5-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (38) 2-(Pyrid-2-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (39) 3-(1,5-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.1]hept-3-yl)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, oder
- (40) (4-Phenylthio-n-butylamino)methandiphosphonsäuretetraethylester,
in freier Form oder in Form des Salzes, eines Hydrats davon, eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Salzes eines Hydrats.
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Eine
ganz besondere Zusammensetzung zur Bekämpfung oder Kontrolle der Strahlbeinerkrankung bei
Pferden ist andererseits, die unter Verwendung von
3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure in freier
Form oder in Form des Salzes sowie der Hydrate der freien Säure oder
der Salze davon, ganz insbesondere mit 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäuredinatriumsalzpentahydrat
(Dinatriumpamidronatpentahydrat) und andererseits die unter Verwendung
von
1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure in freier
Form oder in Form des Salzes sowie der Hydrate der freien Säure oder
der Salze davon, ganz besonders mit 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäuremonohydrat.
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Die
Alkanbisphosphonsäurederivate
werden vorzugsweise verwendet in Form von Zusammensetzungen, die
eine pharmazeutisch wirksame Menge enthalten von dem wirksamen Inhaltsstoff,
typischerweise zusammen mit geeigneten anorganischen oder organischen,
festen oder flüssigen
Trägern.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können verwendet werden, z.B.
für die
enterale, z.B. orale, rektale oder nasale Verabreichung, für eine parenterale,
z.B. intravenöse
oder subkutane, Verabreichung, oder zur transdermalen (z.B. passiven
oder iontophoretischen) Verabreichung. Direkte lokale Verabreichung
auf den Fuß des
Tiers ist auch geeignet. Die intravenöse Behandlung ist bevorzugt.
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Eine
Zusammensetzung kann als wirksamen Inhaltsstoff oder Wirkstoff ein
oder mehr als eine Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon,
die von Pferden vertragen wird, und mindestens einen Träger umfassen,
in einer wirksamen Menge zur Behandlung der Strahlbeinerkrankung.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden verwendet für die enterale,
z.B. orale und auch rektale Verabreichung, sowie für die parenterale
und für
die lokale Verabreichung und enthalten die pharmakologischen Verbindungen
allein oder zusammen mit herkömmlichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
enthalten typischerweise von etwa 0,001 Gew.-% bis 100 Gew.-%, vorzugsweise
von etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-% der Verbindung.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen für
die enterale und parenterale Verabreichung sind z.B. solche in Einheitsdosierungsformen
oder Einheitsdarreichungsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln
oder Suppositorien und auch Ampullen. Sie werden hergestellt in
einer an sich bekannten Art und Weise, typischerweise unter Verwendung
von herkömmlichen
Misch-, Granulierungs-, Konfektionierungs-, Solubilisierungs- oder
Lyophilisierungsverfahren. Demzufolge können pharmazeutische Zusammensetzungen
für die
orale Verabreichung erhalten werden durch Kombinieren des wirksamen
Inhaltsstoffs oder Wirkstoffs mit festen Trägern, wo es geeignet ist durch
Granulierung einer erhaltenen Mischung, und durch Verarbeitung der
Mischung oder des Granulats, wenn es gewünscht wird oder notwendig ist
nach der Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, in Tabletten oder Drageekerne.
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Geeignete
Träger
sind insbesondere Füller
oder Füllstoffe,
typischerweise Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit,
Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, wie Tricalciumphosphat oder
Calciumhydrogenphosphat sowie Binder oder Bindemittel, z.B. Stärkepasten
unter Verwendung von z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine,
Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, wenn
es gewünscht
wird, Zerfallhilfsmittel oder Tablettensprengmittel, wie die oben
genannten Stärken und
auch Carboxymethylstärke,
vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat.
Hilfsstoffe sind in erster Linie Fließmittel oder Rieselhilfen und
Schmierstoffe, typischerweise Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure oder
Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Cacliumstearat, und/oder Polyethylenglykol.
Drageekerne werden bereitgestellt mit geeigneten Beschichtungen,
die beständig
sein können
gegen Magensäfte,
unter Verwendung unter anderem von konzentrierten Zuckerlösungen,
die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon,
Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Beschichtungslösungen in
geeigneten organischen Lösemitteln
oder Lösemittelgemischen
oder, zur Herstellung von gegenüber
Magensaft resistenten Beschichtungen, Lösungen von geeigneten Cellulosezubereitungen,
wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Farbmittel oder Färbemittel
oder Pigmente können
zugegeben werden zu den Tabletten- oder Drageebeschichtungen, z.B.
für den
Zweck der Identifizierung oder um verschiedene Dosierungen des wirksamen
Inhaltsstoffs oder Wirkstoffs anzugeben.
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Andere
pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind
trocken gefüllte
Kapseln, hergestellt aus Gelatine, sowie weiche, versiegelt oder
verschlossene Kapseln hergestellt aus Gelatine und einem Weichmacher,
wie Glycerin oder Sorbit. Die trocken gefüllten Kapseln können der
wirksamen Inhaltsstoff in Form eines Granulats, typischerweise in
Beimischung mit Füllstoffen,
wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Schmiermitteln,
wie Talkum oder Magnesiumstearat, und wo es geeignet ist, Stabilisatoren
enthalten. Bei weichen Kapseln ist der wirksame Inhaltsstoff vorzugsweise
gelöst
oder suspendiert in geeigneten Flüssigkeiten, wie z.B. Fettölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen,
mit der möglichen
Zugabe von Stabilisatoren.
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Geeignete
Zusammensetzungen für
eine rektale Verabreichung sind typischerweise Suppositorien, die
aus einer Kombination des wirksamen Inhaltsstoffs mit einem Suppositoriengrundmaterial
bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmaterialien sind z.B. natürliche oder
synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole
oder höhere
Alkanole. Gelatinerektalkapseln können auch verwendet werden, die
eine Kombination des wirksamen Inhaltsstoffs mit einem Grundmaterial
enthalten. Grundmaterialien können
z.B. flüssige
Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe
sein.
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Geeignet
zur parenteralen Verabreichung sind in erster Linie wässrige Lösungen eines
wirksamen Inhaltsstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. ein wasserlösliches
Salz, sowie Suspensionen des wirksamen Inhaltsstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen,
unter Verwendung geeigneter lipophiler Lösemittel oder Träger oder
Vehikel, wie Fettöle,
z.B. Sesamöl,
oder synthetische Fettsäureester,
typischerweise Ethyloleat oder Triglyceride, oder wässrige Injektionssuspensionen,
welche die Viskosität
erhöhende
Substanzen enthalten, typischerweise Natriumcarboxymethylcellulose,
Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen zur lokalen Verabreichung sind z.B. für die topische
Behandlung der Haut, Lotionen, Cremes und Salben, d.h. flüssige oder
halbflüssige Öl-in-Wasser
oder Wasser-in-Öl Emulsionen,
fette wasserfreie Salben; Pasten, d.h. Cremes und Salben, die eine
Sekretion absorbierende Pulverbestandteile enthalten; Gele, die
wässrig
sind, wenig Wasser enthalten oder wasserfrei sind und bestehen aus
quellbaren Gel bildenden Materialien; Schäumen, d.h. flüssigen Öl-in-Wasser Emulsionen
in Aerosolform, die verabreicht werden aus Druckgefäßen, und
Tinkturen, die einen wässrig
ethanolischen Grundstoff aufweisen, von denen jede zusätzliche übliche pharmazeutische
Hilfsstoffe enthalten kann wie Konservierungsmittel. Die Herstellung
der pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung wird
ausgeführt
in einer Art und Weise, die an sich bekannt ist durch Mischen des
wirksamen Inhaltsstoffs oder Wirkstoffs mit den pharmazeutischen
Hilfsstoffen, typischerweise durch Lösen oder Suspendieren des wirksamen
Inhaltsstoffs in dem Grundstoff oder in einem Teil des Grundstoffs,
wenn es notwendig ist. Zur Herstellung der Emulsionen, worin der
wirksame Inhaltsstoff gelöst
ist in einer der flüssigen
Phasen, wird der wirksame Inhaltsstoff in der Regel gelöst in der
Phase vor der Emulgierung; zur Herstellung von Suspensionen, in
denen der wirksame Inhaltsstoff in der Emulsion suspendiert ist,
wird der wirksame Inhaltsstoff gemischt mit einem Teil des Grundstoffs
nach Emulgierung, und dann zugegeben zu der verbleibenden Formulierung.
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Die
Dosis des wirksamen Inhaltsstoffs kann abhängig sein von verschiedenen
Faktoren, wie Wirksamkeit und Dauer der Wirksamkeit, dem Schwerheitsgrad
der Erkrankung und seiner Symptome, der Art oder dem Weg der Verabreichung,
der Rasse, dem Geschlecht, Alter, Gewicht und/oder individuellen
Zustand des Pferds. Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise
verabreicht in üblichen
Mengen zur Behandlung von Knochenerkrankungen, auch beim Menschen.
Bei normaler Behandlung werden dem Pferd 0,1 mg bis 200 mg, vorzugsweise
0,1 mg bis 100 mg, besonders bevorzugt 0,2 mg bis 10 mg, ganz besonders
bevorzugt 0,5 mg bis 5 mg, am meisten bevorzugt 0,5 mg des wirksamen
Inhaltsstoffs pro kg Körpergewicht
gegeben, wo es notwendig ist in mehreren, gegebenenfalls identischen,
aufgeteilten Dosen oder Dosierungen. Die Dosen oder Dosierungen
werden dem Pferd täglich
oder z.B. ein-, drei- oder viermal, vorzugsweise einmal in einer
Woche, vorzugsweise intravenös
verabreicht. Es ist besonders bevorzugt, das Pferd mit einer Gesamtmenge
von 2 mg des wirksamen Inhaltsstoffs in vier Dosierungen zu jeweils
0,5 mg zu behandeln, die über
einen Zeitraum von vier Wochen in Intervallen von einer Woche verabreicht
wird.
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Beispiele A bis F: Pharmazeutische
Zusammensetzungen
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Im
Folgenden ist der Begriff "wirksamer
Inhaltsstoff" so
zu verstehen, dass er eine Verbindung der Formel I bedeutet in freier
Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Hydrats
einer solchen Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes,
insbesondere eine Verbindung (1) bis (39). Beispiel
A: Eine Ampulle die Dinatriumpamidronatpentahydrat gelöst in Wasser
enthält.
Nach Verdünnung (Konzentration
3 mg/ml) ist die Lösung
geeignet zur intravenösen
Infusion.
Zusammensetzung:
| wirksamer
Inhaltsstoff | 19,73
mg (15,0 mg an wasserfreiem wirksamen Inhaltsstoff) |
| Mannit | 250
mg |
| Wasser
zur Injektion | 5
ml. |
Beispiel
B: Eine Salbe, die 0,05 Gew.-% an wirksamem Inhaltsstoff umfasst.
| Verbindung | Gew.-% |
| wirksamer
Inhaltsstoff | 0,05 |
| Vaseline | 45,00 |
| Paraffinöl | 19,60 |
| Cetylalkohol | 5,00 |
| Bienenwachs | 5,00 |
| Sorbitansesquioleat | 5,00 |
| p-Hydroxybenzoesäureester | 0,20 |
| Demineralisiertes
Wasser | 20,15 |
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Die
Fettsubstanzen und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen. Das Konservierungsmittel wird
in Wasser gelöst,
und die Lösung
wird in das geschmolzene Fett bei erhöhter Temperatur emulgiert.
Nach einem Kühlen
wird eine Suspension des wirksamen Inhaltsstoffs in einen Teil des
geschmolzenen Fetts eingearbeitet. Beispiel
C: Tabletten, die jeweils 50 mg des wirksamen Inhaltsstoffs enthalten.
Zusammensetzung
(10000 Tabletten)
| wirksamer
Inhaltsstoff | 500,0
g |
| Lactose | 500,0
g |
| Kartoffelstärke | 352,0
g |
| Gelatine | 8,0
g |
| Talkum | 60,0
g |
| Magnesiumstearat | 10,0
g |
| Siliciumdioxid
(hochdispers) | 20,0
g |
| Ethanol | q.s. |
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Der
wirksame Inhaltsstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke gemischt,
und die Mischung wird befeuchtet mit einer ethanolischen Lösung der
Gelatine und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen werden
die restliche Kartoffelstärke,
das Magnesiumstearat, das Talkum und das Siliciumdioxid zugemischt,
und die Mischung wird zu Tabletten gepresst, von denen jede 145
g Masse aufwies und einen Gehalt von 50 mg an wirksamem Inhaltsstoff,
und diese Tabletten können,
wenn gewünscht,
bereitgestellt werden mit Bruchkerben, um es zu ermöglichen,
dass die Dosierung noch feiner eingestellt wird. Beispiel
D: Mit einem Film beschichtete Tabletten, die jeweils 100 mg des
wirksamen Inhaltsstoffs umfassen.
Zusammensetzung (1000 filmbeschichtete
Tabletten)
| wirksamer
Inhaltsstoff | 100,0
g |
| Lactose | 100,0
g |
| Maisstärke | 70,0
g |
| Talkum | 8,5
g |
| Calciumstearat | 1,5
g |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 2,36
g |
| Schellack | 0,64
g |
| Wasser | q.s. |
| Dichlormethan | q.s. |
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Der
wirksame Inhaltsstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden
gemischt. Die Mischung wird befeuchtet mit einer Paste, hergestellt
aus 15 g der Maisstärke
und Wasser (unter Erwärmen)
und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, und die verbleibende
Maisstärke,
das Talkum und das Calciumstearat werden mit dem Granulat gemischt.
Die Mischung wird zu Tabletten gepresst (Gewicht: 280 mg jeweils),
die dann mit einer Lösung
der Hydroxypropylmethylcellulose und dem Schellack in Dichlormethan
mit einem Film beschichtet werden (Endgewicht der filmbeschichteten
Tabletten: 283 mg jeweils). Beispiel
E: Trocken gefüllte
Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg des wirksamen Inhaltsstoffs
umfassen.
Zusammensetzung (1000 Kapseln)
| wirksamer
Inhaltsstoff | 100,0
g |
| Lactose | 250,0
g |
| mikrokristalline
Cellulose | 30,0
g |
| Natriumlaurylsulfat | 2,0
g |
| Magnesiumstearat | 8,0
g |
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Unter
Verwendung eines Siebs, das eine Meshgröße von 0,2 mm aufweist, wird
das Natriumlaurylsulfat zu dem lyophilisierten wirksamen Inhaltsstoff
gesiebt. Beide Bestandteile werden innig gemischt. Zuerst wird die
Lactose zu dieser Mischung gesiebt, unter Verwendung eines Siebs,
das eine Meshgröße von 0,6
mm aufweist, und dann die mikrokristalline Cellulose, unter Verwendung
eines Siebs, das eine Meshgröße von 0,9 mm
aufweist. Alle vier Bestandteile werden dann 10 min lang innig gemischt.
Das Magnesiumstearat wird als letztes zu dieser Mischung gesiebt,
unter Verwendung eines Siebs, das eine Meshgröße von 0,8 mm aufweist. Nach
weiterem Mischen (3 min) werden jeweils 390 mg der Formulierung,
die so erhalten wird, in trocken gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 gefüllt. Beispiel
F: Eine Injektions- oder Infusionslösung, die 5 mg des wirksamen
Inhaltsstoffs pro 2,5 ml Ampulle umfasst.
Zusammensetzung (1000
Ampullen)
| wirksamer
Inhaltsstoff | 5,0
g |
| Natriumchlorid | 22,5
g |
| Phosphatpufferlösung (pH:
7,4) | 300,0
g |
| demineralisiertes
Wasser | bis
zu 2500,0 ml |
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Der
wirksame Inhaltsstoff und das Natriumchlorid werden in 1000 ml demineralisiertem
Wasser gelöst. Die
Lösung
wird durch ein Mikrofilter filtriert. Das Filtrat wird mit der Phosphatpufferlösung angereichert,
und die Mischung wird auf 2500 ml mit demineralisiertem Wasser aufgefüllt. Einheitsdosierungsformen
werden hergestellt durch Füllen
von jeweils 2,5 ml der Mischung in Glasampullen, die dann jeweils
5 mg des wirksamen Inhaltsstoffs enthalten.
