DE69837450T2

DE69837450T2 - Alendronate zur Behandlung von Osteoporose

Info

Publication number: DE69837450T2
Application number: DE69837450T
Authority: DE
Inventors: Anastasia G. Rahway Daifotis; Arthur C. II Rahway Santora; John A. Rahway Yates
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2018-07-18
Also published as: JP3479780B2; HK1042230A1; HK1040495A1; BR9810779A; KR100391732B1; DE01201913T1; NO20000323D0; SG139556A1; EA200000151A1; DE122007000063I1; NZ501807A; EP1132088A2; IS5315A; EP1151752A2; KR20030097610A; EP1175904B8; PL338635A1; EA004544B1; HK1024166A1; ES2269014T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bei einer Vielzahl von Störungen bei Menschen und anderen Säugern ist eine abnormale Knochenresorption involviert oder beteiligt. Solche Störungen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Osteoporose, Paget-Krankheit, periprothetischer Knochenschwund oder periprothetischer Osteolyse und tumorbedingte Hyperkalzämie. Die häufigste dieser Störungen ist Osteoporose, die in ihrer häufigsten Manifestation bei postmenopausalen Frauen auftritt. Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine geringe Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Zerstörung von Knochengewebe mit einem nachfolgenden Anstieg der Knochenbrüchigkeit und -bruchempfindlichkeit gekennzeichnet ist. Da Osteoporose sowie andere, mit Knochenschwund verbundene Störungen chronische Zustände sind, nimmt man an, dass eine geeignete Therapie im Allgemeinen eine chronische Behandlung erfordern wird.
Mehrkernige, Osteoklasten genannte Zellen sind dafür verantwortlich, Knochenschwund durch ein als Knochenresorption bekanntes Verfahren hervorzurufen. Es ist gut bekannt, dass Bisphosphonate selektive Inhibitoren der osteoklastischen Knochenresorption sind, was diese Verbindungen zu wichtigen therapeutischen Mitteln bei der Behandlung oder Prävention verschiedener generalisierter oder lokalisierter, durch abnormale Knochenresorption hervorgerufener oder damit verbundener Knochenstörungen macht. Siehe H. Fleisch, Bisphosphonates In Bone Disease, From The Laboratory To The Patient, 2. Auflage, Parthenon Publishing (1995).
Derzeit existiert eine große Menge an vorklinischen und klinischen Daten für die wirksame Bisphosphonatverbindung Alendronat. Es gibt Anzeichen, die darauf hinweisen, dass andere Bisphosphonate, wie z.B. Risedronat, Tiludronat, Ibandronat und Zolendronat, viele Eigenschaften mit Alendronat gemeinsam haben, einschließlich der hohen Wirksamkeit als Inhibitoren der osteoklastischen Knochenresorption. Eine ältere Bisphosphonatverbindung, Etidronat, inhibiert ebenfalls die Knochenresorption. Anders als die wirksameren Bisphosphonate beeinträchtig Etidronat jedoch in klinisch verwendeten Dosen die Mineralisierung und kann zu Osteomalazie führen, einem Zustand, der zu einer unerwünschten Abnahme der Knochenmineralisierung führt. Siehe Boyce, B. F., Fogelman, I., Ralston, S. et al. (1984) Lancet 1(8381), Seiten 821–824 (1984), und Gibbs, C. J., Aaron, J. E., Peacock, M. (1986) Br. Med. J. 292, Seiten 1227–1229 (1986).
Trotz ihres therapeutischen Nutzens werden Bisphosphonate vom Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert. Siehe B. J. Gertz et al., Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosis Int., Suppl. 3:S13–16 (1993) und B. J. Gertz et al., Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics, Band 58, Nummer 3, Seiten 288–298 (September 1995). Um dieses Bioverfügbarkeitsproblem zu bewältigen, wurde die intravenöse Verabreichung angewandt. Die intravenöse Verabreichung ist jedoch teuer und umständlich, insbesondere wenn dem Patienten wiederholt eine intravenöse Infusion verabreicht werden muss, die mehrere Stunden dauert.
Wenn eine orale Verabreichung des Bisphosphonats erwünscht ist, müssen relativ hohe Dosen verabreicht werden, um die niedrige Bioverfügbarkeit aus dem Gastrointestinaltrakt zu kompensieren. Um diese niedrige Bioverfügbarkeit auszugleichen, wird im Allgemeinen empfohlen, dass der Patient das Bisphosphonat auf nüchternen Magen einnimmt und anschließend wenigstens 30 Minuten nüchtern bleibt. Viele Patienten empfinden jedoch die Notwendigkeit einer solchen täglichen Nüchternheit als unbequem. Darüber hinaus ist die orale Verabreichung mit nachteiligen Gastrointestinalwirkungen in Zusammenhang gebracht worden, insbesondere mit solchen, die den Ösophagus betreffen. Siehe Fleisch, oben. Diese Wirkungen scheinen mit der Reizwirkung des Bisphosphonats im Ösophagus verbunden zu sein, ein Problem, das durch die Gegenwart von refluxierter Magensäure verschlimmert wird. Zum Beispiel ist das Bisphosphonat Pamidronat mit Ösophagusgeschwüren in Zusammenhang gebracht worden. Siehe E. G. Lufkin et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4:320–322 (1994). Die Verwendung von Alendronat wurde, wenn auch nicht so häufig, mit Ösophagitis und/oder Ösophagusgeschwüren in Zusammenhang gebracht. Siehe P. C. De Groen, et al., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, Band 335, Nr. 124, Seiten 1016–1021 (1996), D. O. Castell, Pill Esophagitis – The Case of Alendronate, New England Journal of Medicine, Band 335, Nr. 124, Seiten 1058–1059 (1996), und U. A. Liberman et al., Esophagitis and Alendronate, New England Journal of Medicine, Band 335, Nr. 124, Seiten 1069–1070 (1996). Es ist gezeigt worden, dass das Ausmaß an nachteiligen Gastrointestinalwirkungen von Bisphosphonaten mit steigender Dosis zunimmt. Siehe C. H. Chestnut et al., Alendronate Treatment of the Postmenopausal Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling, The American Journal of Medicine, Band 99, Seiten 144–152 (August 1995). Auch scheinen diese nachteiligen Ösophaguswirkungen stärker bei Patienten aufzutreten, die das Bisphosphonat nicht mit einer angemessenen Menge an Flüssigkeit einnehmen oder die sich kurz nach der Dosiseinnahme niederlegen, wodurch die Möglichkeit eines Ösophagusrefluxes steigt.
Die derzeitigen oralen Bisphosphonattherapien lassen sich allgemein in zwei Kategorien unterteilen: (1) diejenigen Therapien, die eine kontinuierliche tägliche Behandlung anwenden, und (2) diejenigen Therapien, die ein cyclisches Regime aus Behandlungs- und Aussetzungsperioden anwenden.
Die kontinuierlichen täglichen Behandlungsregime umfassen normalerweise die chronische Verabreichung relativ niedriger Dosen der Bisphosphonatverbindung, mit dem Ziel, die erwünschte kumulative therapeutische Dosis im Verlauf der Behandlungsperiode zuzuführen. Die kontinuierliche tägliche Dosierung hat jedoch den potentiellen Nachteil, aufgrund der sich wiederholenden, kontinuierlichen und zusätzlichen Reizung des Gastrointestinaltraktes nachteilige Gastrointestinalwirkungen hervorzurufen. Da Bisphosphonate auf nüchternen Magen eingenommen werden sollen, gefolgt von wenigstens 30 Minuten langer Nüchternheit und Beibehalten einer aufrechten Position, empfinden viele Patienten die tägliche Dosierung auch als lästig. Diese Faktoren können deshalb die Compliance des Patienten beeinträchtigen und in schweren Fällen sogar die Beendigung der Behandlung nötig machen.
Da manche Bisphosphonate, wie z.B. Etidronat, wenn sie länger als einige Tage täglich verabreicht werden, den Nachteil haben, tatsächlich einen Rückgang der Knochenmineralisierung, d.h. Osteomalazie, zu verursachen, wurden cyclische Behandlungsregime entwickelt. Das US-Patent Nr. 4 761 406 von Flora et al., erteilt am 2. August 1988, beschreibt ein cyclisches Regime, das entwickelt wurde, um zu versuchen, den Rückgang der Knochenmineralisierung zu minimieren und dennoch eine therapeutische antiresorptive Wirkung zu erzielen. Allgemein sind cyclische Regime dadurch gekennzeichnet, dass sie, im Gegensatz zu kontinuierlichen Behandlungsregimen, intermittierend sind und sowohl Behandlungsperioden, während denen das Bisphosphonat verabreicht wird, als auch Nichtbehandlungsperioden, um den systemischen Bisphosphonatspiegel auf den Grundlinienwert zurückkehren zu lassen, besitzen. Die cyclischen Regime scheinen jedoch, verglichen mit der kontinuierlichen Dosierung, zu einer verringerten therapeutischen antiresorptiven Wirksamkeit zu führen. Daten mit Risedronat legen nahe, dass für die Maximierung von antiresorptiven Knochenwirkungen die cyclische Dosierung tatsächlich weniger wirksam ist als die kontinuierliche tägliche Dosierung. Siehe L. Mortensen et al., Prevention Of Early Postmenopausal Bone Loss By Risedronate, Journal of Bone and Mineral Research, Band 10, Ergänz. 1, S. s140 (1995). Ferner eliminieren oder minimieren diese cyclischen Regime nicht die nachteiligen Gastrointesti nalwirkungen, da solche Regime typischerweise Perioden mit einer mehrmaligen täglichen Dosierung anwenden. Auch sind die cyclischen Regime beschwerlich in ihrer Verabreichung und haben den Nachteil einer niedrigen Patienten-Compliance und folglich einen beeinträchtigten therapeutischen Nutzen. Das US-Patent Nr. 5 366 965 von Strein, erteilt am 22. November 1994, versucht, das Problem der nachteiligen Gastrointestinalwirkungen durch Verabreichung einer Polyphosphonatverbindung entweder oral, subkutan oder intravenös gemäß einem intermittierenden Dosierungsplan mit sowohl einer Periode mit Knochenresorptionsinhibierung als auch einer Aussetzungsperiode, in der keine Behandlung erfolgt, zu lösen. Das Regime hat jedoch den Nachteil, dass es nicht kontinuierlich und regelmäßig ist und Nichtbehandlungsperioden erfordert, die von 20 bis 120 Tagen reichen. Die PCT-Anmeldung Nr. WO 95/30421 von Goodship et al., veröffentlicht am 16. November 1995, offenbart Verfahren zur Prävention einer Prothesenlockerung und -wanderung durch Verwendung verschiedener Bisphosphonatverbindungen. Offenbart wird die Verabreichung einer Teildosis des Bisphosphonats einmal pro Woche. Die Druckschrift versäumt jedoch, die Tatsache der nachteiligen Gastrointestinalwirkungen speziell zu erwähnen oder die Verabreichung größerer oder mehrfacher Dosen zu offenbaren.
Lunar News, Juli 1996, Update: Bisphosphonate, 23–24, offenbart, dass "aufgrund der Schwierigkeiten mit oralen Bisphosphonaten deren episodische (einmal/Woche) oder cyclische (eine Woche jeden Monat) Verabreichung günstiger sein könnte. Selbst orales Alendronat könne eventuell in einer 40- oder 80-mg-Dosis einmal/Woche verabreicht werden, um Dosierungsprobleme zu vermeiden und Kosten zu reduzieren. Die intravenöse Verabreichung ist ebenfalls möglich."
Lunar News, April 1997, Update: Bisphosphonate, 30–32, offenbart, dass "ein Weg zur Reduzierung der relativ hohen Kosten und der möglichen Nebenwirkungen von wirksamen oralen Bisphosphonaten sein könnte, nur zwei oder drei Mal pro Woche anstatt täglich zu dosieren... Beim Menschen gibt es kaum einen Unterschied zwischen 5 und 10 mg Alendronat pro Tag, so dass die 10-mg-Dosis theoretisch nur dreimal pro Woche oder die 40-mg-Dosis einmal pro Woche verabreicht werden könnte... Wenn der Turnover nach drei Monaten mit 3x/Woche niedrig bleibt, könnte die Dosis auf 2x/Woche oder niedriger verringert werden."
Aus den aktuellen Lehren wird ersichtlich, dass sowohl tägliche als auch cyclische Behandlungsregime Nachteile haben, und dass ein Bedarf für die Entwicklung eines Dosierungsregimes besteht, um diese Nachteile zu beheben.
In der vorliegenden Erfindung wird festgestellt, dass die nachteiligen Gastrointestinalwirkungen, die mit täglichen oder cyclischen Dosierungsregimen in Zusammenhang stehen können, durch Verabreichung des Bisphosphonats in einer relativ hohen Einheitsdosis gemäß einem Dauertherapieplan mit einem Dosierungsintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, minimiert werden können. In anderen Worten, es wird festgestellt, dass die Verabreichung eines Bisphosphonats in einer hohen relativen Dosis mit einer niedrigen relativen Dosierungshäufigkeit weniger nachteilige Gastrointestinalwirkungen, insbesondere Ösophaguswirkungen, verursacht, verglichen mit der Verabreichung einer niedrigen relativen Dosis mit einer hohen relativen Dosierungshäufigkeit. Dieses Ergebnis ist angesichts der Lehren, die nahe legen, dass nachteilige Gastrointestinalwirkungen erwartungsgemäß als eine Funktion der Erhöhung der Bisphosphonat-Dosis steigen würden, überraschend. Solche Verabreichungsverfahren wären besonders nützlich bei der Behandlung von Patienten, bei denen festgestellt wurde, dass sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs, z.B. an Gastrointestinalreflux-Erkrankung (d.h. "GERD"), Ösophagitis, Dyspepsie (d.h. Sodbrennen), Geschwüren und anderen verwandten Störungen, leiden oder dafür anfällig sind. Bei solchen Patienten könnte eine herkömmliche Bisphosphonat-Therapie solche Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs möglicherweise verschlimmern oder hervorrufen.
Vom Lebensstil eines Patienten her gesehen, würden solche Verfahren auch praktischer sein als tägliche oder cyclische Dosierungsregime. Die Patienten müssten weniger häufig die Unannehmlichkeit auf sich nehmen, den Arzneistoff auf nüchternen Magen einzunehmen und wenigstens 30 Minuten nach der Dosierung nüchtern zu bleiben. Die Patienten müssten auch nicht ein kompliziertes Dosierungsregime befolgen. Solche Verfahren haben wahrscheinlich den Vorteil, eine bessere Compliance des Patienten zu fördern, was wiederum zu einer besseren therapeutischen Wirksamkeit führen kann.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verwendungen für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption und der damit verbundenen Zustände zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zu beschreiben, die orale Verfahren sind.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Verfahren bei Menschen zu beschreiben.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Verfahren bei Patienten zu beschreiben, bei denen festgestellt wurde, dass sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs, z.B. an Gastrointestinalreflux-Erkrankung (d.h. "GERD"), Ösophagitis, Dyspepsie (d.h. Sodbrennen), Geschwüren und anderen verwandten Störungen, leiden oder dafür anfällig sind.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Verfahren zu beschreiben, bei denen gleichzeitig das Auftreten oder die Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen minimiert wird.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Verfahren zu beschreiben, die einen Dauerdosierungsplan mit einem Dosierungsintervall mit wöchentlicher Dosierung umfassen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Verfahren zu beschreiben, bei denen der Dauerdosierungsplan beibehalten wird, bis die erwünschte therapeutische Wirkung erzielt ist.
Diese und andere Ziele werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung klar ersichtlich werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Alendronat bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, wobei das Medikament an den Menschen als eine Einheitsdosis, die etwa 70 mg der Alendronatverbindung auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält, gemäß einem Dauertherapieplan mit einem Dosierungsintervall von einmal pro Woche oral verabreicht wird.
In anderen Ausführungsformen beschreibt die vorliegende Erfindung solche Verfahren, die sich für Menschen eignen, bei denen festgestellt wurde, dass sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs leiden oder dafür anfällig sind.
Alle hierin verwendeten Prozent- und Verhältnisangaben sind, sofern nichts anderes angegeben ist, Gewichtsangaben. Die vorliegende Erfindung kann die wesentlichen sowie die optionalen hierin beschriebenen Bestandteile, Komponenten und Verfahren umfassen, daraus bestehen oder daraus im Wesentlichen bestehen.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen mit 50 ml simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen, getötet wurde.
2 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen mit 50 ml 0,20 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen, getötet wurde.
3 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 24 Stunden nach der Infusion einer einzigen Dosis mit 50 ml 0,80 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft getötet wurde.
4 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 7 Tage nach der Infusion einer einzigen Dosis mit 50 ml 0,80 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft getötet wurde.
5 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 7 Tage nach der Infusion der letzten von 4 getrennten Dosen mit 50 ml 0,80 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft, verabreicht einmal pro Woche, d.h. einmal alle 7 Tage, getötet wurde.
6 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 4 Tage nach der Infusion der letzten von 8 getrennten Dosen mit 50 ml 0,40 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft, verabreicht zweimal pro Woche, d.h. einmal alle 3–4 Tage, getötet wurde.
7 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen mit 50 ml 0,20 mg/ml Risedronat in simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen, getötet wurde.
8 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen mit 50 ml 4,0 mg/ml Tiludronat in simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen, getötet wurde.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung verwendet an jedem Dosierungspunkt höhere Einheitsdosen des Bisphosphonats als sie bislang typischerweise verabreicht wurden, dennoch wird aufgrund des gewählten Dosierungsplans die Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen minimiert. Darüber hinaus ist das Verfahren bequemer, da die mit einer täglichen Dosierung verbundenen Nachteile minimiert werden.
Die Verabreichungsverfahren in Bezug auf die vorliegende Erfindung sind besonders geeignet zur Verabreichung einer Bisphosphonattherapie an menschliche Patienten, bei denen festgestellt worden ist, dass sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs, z.B. GERD, Ösophagitis, Dyspepsie, Geschwüren usw., leiden oder dafür anfällig sind. Bei solchen Patienten könnte eine herkömmliche Bisphosphonattherapie solche Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs möglicherweise verschlimmern oder herbeiführen.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch wirksame Menge", wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Menge der Bisphosphonatverbindung, die die erwünschte therapeutische Wirkung oder Reaktion hervorrufen wird, wenn sie gemäß dem erwünschten Behandlungsregime verabreicht wird.
Die Bezeichnung "Minimierung des Auftretens oder der Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen", wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Verringerung, Verhinderung, Senkung oder Abnahme des Auftretens oder der Möglichkeit zur Herbeiführung unerwünschter Nebenwirkungen in dem Gastrointestinaltrakt, d.h. dem Ösophagus, dem Magen, dem Darm und dem Rektum, insbesondere dem oberen Gastrointestinaltrakt, d.h. dem Ösophagus und dem Magen. Nichtlimitierende nachteilige Gastrointestinalwirkungen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, GERD, Ösophagitis, Dyspepsie, Geschwüre, Ösophagusreizung, Ösophagusperforation, Abdominalschmerz und Verstopfung.
Die Bezeichnung "abnormale Knochenresorption", wie sie hier verwendet wird, bedeutet einen Knochenresorptionsgrad, der den Knochenbildungsgrad entweder lokal oder im Skelett als ganzes übersteigt. Alternativ kann "abnormale Knochenresorption" mit der Bildung von Knochen mit abnormaler Struktur in Zusammenhang stehen.
Die Bezeichnung "knochenresorptionsinhibierend", wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Behandlung oder Prävention von Knochenresorption durch die direkte oder indirekte Änderung der Osteoklastenbildung oder -aktivität. Die Knochenresorptionsinhibierung bezieht sich auf die Behandlung oder Prävention von Knochenschwund, insbesondere die Inhibierung der Entfernung von bestehendem Knochen entweder aus der Mineralphase und/oder der organischen Matrixphase durch direkte oder indirekte Änderung der Osteoklastenbildung oder -aktivität.
Die Bezeichnungen "Dauertherapieplan" oder "Dauerdosierungsplan", wie sie hier verwendet werden, bedeuten, dass das Dosierungsregime wiederholt wird, bis die erwünschte therapeutische Wirkung erzielt ist. Der Dauertherapieplan oder der Dauerdosierungsplan unterscheidet sich von der cyclischen oder intermittierenden Verabreichung.
Die Bezeichnung "bis die erwünschte therapeutische Wirkung erzielt ist", wie sie hier verwendet wird, bedeutet, dass die Bisphosphonatverbindung kontinuierlich gemäß dem gewählten Dosierungsplan verabreicht wird, bis zu dem Zeitpunkt, an dem die für die Erkrankung oder den Zustand erwünschte klinische oder medizinische Wirkung vom Kliniker oder Forscher beobachtet wird. Für Behandlungsverfahren wird die Bisphosphonatverbindung kontinuierlich verabreicht, bis die erwünschte Änderung der Knochenmasse oder -struktur beobachtet wird. In solchen Fällen ist das Erreichen einer Steigerung der Knochenmasse oder ein Ersatz der abnormalen Knochenstruktur durch eine normalere Knochenstruktur das erwünschte Ziel. Für Präventionsverfahren wird die Bisphosphonatverbindung kontinuierlich solange verabreicht, wie es notwendig ist, um den unerwünschten Zustand zu verhindern. In solchen Fällen ist oft die Aufrechterhaltung von Knochenmassendichte das Ziel. Nichtlimitierende Beispiele für Verabreichungsperioden können von etwa 2 Wochen bis zur restlichen Lebensdauer des Säugers reichen. Für Menschen können die Verabreichungsperioden von etwa 2 Wochen bis zur restlichen Lebensdauer des Menschen, vorzugsweise von etwa 2 Wochen bis etwa 20 Jahren, besonders bevorzugt von etwa 1 Monat bis etwa 20 Jahren, ganz besonders bevorzugt von etwa 6 Monaten bis etwa 10 Jahren und am bevorzugtesten von etwa 1 Jahr bis etwa 10 Jahren reichen.
Die vorliegende Erfindung besitzt nicht die Nachteile der derzeitigen Behandlungsverfahren, die nachteilige Gastrointestinalwirkungen verursachen können oder deren Möglichkeit erhöhen können oder die beschwerliche, unregelmäßige oder komplizierte Dosierungsregime erfordern.
Die vorliegende Erfindung umfasst einen Dauerdosierungsplan, bei dem eine Einheitsdosis des Bisphosphonats regelmäßig gemäß einem Dosierungsintervall von einmal pro Woche verabreicht wird.
Mit einer Dosierung einmal pro Woche ist gemeint, dass eine Einheitsdosis des Bisphosphonats einmal pro Woche, d.h. einmal während eines Zeitraums von sieben Tagen, vorzugsweise am gleichen Tag einer jeden Woche, verabreicht wird. Bei dem Regime mit einer Dosierung einmal pro Woche wird die Einheitsdosis im Allgemeinen etwa alle sieben Tage verabreicht. Ein nichtlimitierendes Beispiel für ein Regime mit einer Dosierung einmal pro Woche würde die Verabreichung einer Einheitsdosis des Bisphosphonats jeden Sonntag sein. Es ist bevorzugt, dass die Einheitsdosis nicht an aufeinander folgenden Tagen verabreicht wird, das Regime mit einer Dosierung einmal pro Woche kann jedoch ein Dosierungsregime umfassen, bei dem Einheitsdosen an zwei aufeinander folgenden Tagen, die in zwei verschiedene Wochenperioden fallen, verabreicht werden.
Die Bezeichnung "generalisierter Knochenschwund" bedeutet Knochenschwund an mehreren Stellen des Skeletts oder innerhalb des Skelettsystems. Die Bezeichnung "lokalisierter Knochenschwund" bedeutet Knochenschwund an einer oder mehreren speziellen definierten Stellen des Skeletts.
Generalisierter Knochenschwund steht oft mit Osteoporose in Zusammenhang. Osteoporose tritt am häufigsten bei postmenopausalen Frauen auf, bei denen die Östrogenproduktion stark abgenommen hat. Osteoporose kann jedoch auch steroidinduziert sein und ist altersbedingt bei Männern beobachtet worden. Osteoporose kann durch Krankheit hervorgerufen werden, z.B. durch rheumatoide Arthritis, sie kann durch Nebenursachen hervorgerufen werden, z.B. durch Glukokortikoidtherapie, oder sie kann ohne erkennbare Ursache auftreten, d.h. idiopathische Osteoporose. Bei der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verfahren u.a. die Behandlung oder Prävention von abnormaler Knochenresorption bei osteoporotischen Menschen.
Lokalisierter Knochenschwund ist mit periodontaler Erkrankung, mit Knochenbrüchen und mit periprothetischer Osteolyse (in anderen Worten, wo Knochenresorption in der Nähe eines Prothesenimplantats aufgetreten ist) in Zusammenhang gebracht worden.
Generalisierter oder lokalisierter Knochenschwund kann durch Nichtgebrauch auftreten, was oft ein Problem für diejenigen ist, die an ein Bett oder einen Rollstuhl gebunden sind, oder für diejenigen mit einer immobilisierten Gliedmaße in einem Gips oder Streckverband.
Die vorliegende Erfindung eignet sich zur Behandlung der folgenden Zustände oder Krankheitsstadien: Osteoporose, die postmenopausale Osteoporose, steroidinduzierte Osteoporose, Osteoporose bei Männern, krankheitsinduzierte Osteoporose und idiopathische Osteoporose umfassen kann.
Die Verfahren in Bezug auf die vorliegende Erfindung sollen speziell Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Prothesenlockerung und -wanderung bei Säugern ausschließen, wie sie in der PCT-Anmeldung WO 95/30421 von Goodship et al., veröffentlicht am 16. November 1995, die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist, beschrieben sind.
Bisphosphonate
Die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen ein Bisphosphonat. Die Bisphosphonate der vorliegenden Erfindung entsprechen der chemischen Formel
wobei A OH ist und X ein 3-Aminopropylrest ist, so dass die resultierende Verbindung ein 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonat, d.h. Alendronat, ist.
Pharmazeutisch annehmbare Salze und Derivate der Bisphosphonate sind hier ebenfalls geeignet. Nichtlimitierende Beispiele für Salze sind u.a. diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und mono-, di-, tri- oder tetra-C₁-C₃₀-alkylsubstituierten Ammoniumsalzen. Bevorzugte Salze sind diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalzen. Nichtlimitierende Beispiele für Derivate sind u.a. diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Estern, Hydraten und Amiden.
"Pharmazeutisch annehmbar", so wie hier verwendet, bedeutet, dass die Salze und Derivate der Bisphosphonate die gleichen allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften haben wie die Freie-Säure-Form, von der sie abgeleitet sind, und von ihrer Toxizität her annehmbar sind.
Es sollte darauf hingewiesen werden, dass die Ausdrücke "Bisphosphonat" und "Bisphosphonate", wie sie hier zur Bezeichnung der therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden, auch Diphosphonate, Biphosphonsäuren und Diphosphonsäuren sowie Salze und Derivate dieser Materialien umfassen sollen. Die Verwendung einer speziellen Nomenklatur bei der Bezeichnung des Bisphosphonats oder der Bisphosphonate soll den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken, sofern dies nicht speziell angegeben ist. Aufgrund der derzeit von den Durchschnittsfachleuten verwendeten gemischten Nomenklatur erfolgt die Bezeichnung eines spezifischen Gewichts oder eines Prozentsatzes einer Bisphosphonatverbindung in der vorliegenden Erfindung, sofern nichts anderes angegeben ist, auf Gewichtsbasis an aktiver Säure. Zum Beispiel bedeutet der Ausdruck "etwa 70 mg eines knochenresorptionsinhibierenden Bisphosphonats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alendronat, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und Mischungen davon, auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure", dass die Menge der ausgewählten Bisphosphonatverbindung berechnet ist auf Basis von 70 mg Alendronsäure.
Nichtlimitierende Beispiele für hierin geeignete Bisphosphonate sind u.a. die folgenden:
Alendronsäure, 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure.
Alendronat (auch bekannt als Alendronat-Natrium oder -Mononatriumtrihydrat), 4-Amino-1-hydroxybutyliden-l,1-bisphosphonsäure-Mononatriumtrihydrat.
Alendronsäure und Alendronat sind in den US-Patenten 4 922 007 von Kieczykowski et al., erteilt am 1. Mai 1990, und 5 019 651 von Kieczykowski, erteilt am 28. Mai 1991, beschrieben.
Besonders bevorzugt sind Alendronat, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Mischungen davon.
Alendronat-Mononatriumtrihydrat ist besonders bevorzugt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Zusammensetzungen, die sich bei der vorliegenden Erfindung eignen, enthalten eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Bisphosphonats. Das Bisphosphonat wird typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern verabreicht, die hier gemeinsam als "Trägermaterialien" bezeichnet und in Bezug auf die orale Verabreichung, d.h. als Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe, Brausezusammensetzungen, Pulver und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt werden. Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Pulvers der Wirkstoff mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z.B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Sorbit, Croscarmellose-Natrium und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form, z.B. als Elixiere und Sirupe, Brausezusammensetzungen, können die oralen Arzneistoffkomponenten mit irgendeinem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können auch, falls erwünscht oder nötig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Puffer, Überzüge und Farbmittel eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel können u.a. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose, wasserfreie Lactose, freifließende Lactose, beta-Lactose und Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen wie Akaziengummi, Guar, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen umfassen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u.a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Eine besonders bevorzugte Tablettenformulierung für Alendronat-Mononatriumtrihydrat ist die in dem US-Patent Nr. 5 358 941 von Bechard et al., erteilt am 25. Oktober 1994, beschriebene Formulierung. Die bei dem vorliegenden Verfahren verwendeten Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können u.a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxylpropylmethacrylamid und dergleichen sein.
Für eine Dosierung einmal pro Woche enthält eine orale Einheitsdosis etwa 70 mg der Alendronatverbindung auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure. Eine Einheitsdosis, die sich zur Osteoporosebehandlung eignet, enthält etwa 70 mg der Alendronatverbindung.
Nichtlimitierende Beispiele für Oralzusammensetzungen, die Alendronat sowie andere Bisphosphonate enthalten, sind in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.
Sequentielle Verabreichung von Histamin-N2-Rezeptorblockern und/oder Protonenpumpeninhibitoren mit Bisphosphonaten
Bei weiteren Ausführungsformen können die Verwendungen und Zusammensetzungen, welche die vorliegende Erfindung betreffen, auch einen Histamin-H2-Rezeptorblocker (d.h. -Antagonisten) und/oder einen Protonenpumpeninhibitor umfassen. Histamin-H2-Rezeptorblocker und Protonenpumpeninhibitoren sind gut bekannte therapeutische Mittel zur Erhöhung des pH-Werts des Magens. Siehe L. J. Hixson et al., Current Trends in the Pharmacotherapie for Peptic Ulcer Disease, Arch. Intern. Med., Band 152, S. 726–732 (April 1992). In der vorliegenden Erfindung wird gefunden, dass die sequentielle orale Verabreichung eines Histamin-H2-Rezeptorblockers und/oder eines Protonenpumpeninhibitors, gefolgt von einem Bisphosphonat, bei der weiteren Minimierung von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen behilflich sein kann. Bei diesen Ausführungsformen werden/wird der Histamin-H2-Rezeptorblocker und/oder der Protonenpumpeninhibitor etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden vor der Verabreichung des Bisphosphonats verabreicht. Bei bevorzugteren Ausführungsformen werden/wird der Histamin-H2-Rezeptorblocker und/oder der Protonenpumpeninhibitor etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden vor der Verabreichung des Bisphosphonats verabreicht.
Die Dosis des Histamin-H2-Rezeptorblockers und/oder des Protonenpumpeninhibitors wird von der speziellen ausgewählten Verbindung und von Faktoren, die in Zusam menhang mit dem zu behandelnden Säuger stehen, d.h. Größe, Gesundheitszustand usw., abhängen.
Nichtlimitierende Beispiele für Histamin-H2-Rezeptorblocker und/oder Protonenpumpeninhibitoren sind u.a. diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin, Omprazol und Lansoprazol.
Behandlungs-Kits
Ebenfalls offenbart ist ein Kit zur zweckmäßigen und effektiven Durchführung der Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung. Solche Kits eignen sich insbesondere zur Verabreichung von festen oralen Formen, wie z.B. Tabletten und Kapseln. Ein solches Kit enthält vorzugsweise eine Reihe von Einheitsdosen. Solche Kits können eine Karte enthalten, auf der die Dosen in der Reihenfolge ihrer geplanten Verwendung angeordnet sind. Ein Beispiel für einen solchen Kit ist eine "Blisterpackung". Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie gut bekannt und werden zur Verpackung von pharmazeutischen Einheitsdosisformen viel benutzt. Falls erwünscht, kann eine Gedächtnishilfe zur Verfügung gestellt werden, zum Beispiel in Form von Zahlen, Buchstaben oder anderen Markierungen oder mit einem Kalendereinschub, der die Tage im Behandlungsplan kennzeichnet, an denen die Dosen verabreicht werden können. Alternativ können Placebo-Dosen oder Calcium- oder Nahrungsergänzungen entweder in einer ähnlichen Form wie oder in einer anderen Form als die Bisphosphonatdosen aufgenommen werden, um ein Kit zu ergeben, bei dem eine Dosis jeden Tag eingenommen wird. Bei denjenigen Ausführungsformen, die einen Histamin-H2-Rezeptor- und/oder einen Protonenpumpeninhibitor enthalten, können diese Mittel als Teil des Kits enthalten sein.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele beschreiben und zeigen weiter Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 1
Ösophagusreizpotential
Das Ösophagusreizpotential der Bisphosphonate wird durch Verwendung eines Hundemodells untersucht.
Die Versuche zeigen das relative Reizpotential der folgenden Dosierungsregime: Placebo (Gruppe 1), eine einzige Dosis mit einer hohen Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat (Gruppe 2), eine Dosis mit einer niedrigen Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat, verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen (Gruppen 3 und 4), eine Dosis mit einer hohen Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat, verabreicht einmal pro Woche, vier Wochen lang (Gruppe 5), eine Dosis mit einer mittleren Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat, verabreicht zweimal pro Woche, vier Wochen lang (Gruppe 6), eine niedrige Dosis Risedronat-Natrium, verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen (Gruppe 7), und eine niedrige Dosis Tiludronat-Dinatrium, verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen (Gruppe 8).
Die folgenden Lösungen werden hergestellt:

(1) simulierter Magensaft (pH etwa 2), d.h. die Kontroll-Lösung.
(2) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,20 mg/ml Alendronat-Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthält,
(3) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,80 mg/ml Alendronat-Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthält,
(4) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,40 mg/ml Alendronat-Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthält,
(5) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,20 mg/ml Risedronat-Natrium auf der Basis von aktiver Risedronsäure enthält,
(6) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 4,0 mg/ml Tiludronat-Dinatrium auf der Basis von aktiver Tiludronsäure enthält.

Der simulierte Magensaft wird durch Auflösen von etwa 960 mg Pepsin (L-585,228000B003, Fisher Chemical) in etwa 147 ml 0,90 (Gew.-%) NaCl (wässrig), Zugabe von etwa 3 ml 1,0M HCl (wässrig) und Einstellen des Volumens auf etwa 300 ml mit entionisiertem Wasser hergestellt. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wird gemessen und, falls erforderlich, durch Verwendung von 1,0M HCl (wässrig) oder 1,0M NaOH (wässrig) auf etwa 2 eingestellt.
Die in diesen Versuchen verwendeten Tiere werden betäubt, und etwa 50 ml der entsprechenden Lösung werden ihnen innerhalb von etwa 30 Minuten durch Infusion in den Ösophagus unter Verwendung einer Infusionspumpe und eines Gummikatheters verabreicht. Die folgenden Behandlungsversuche werden durchgeführt:

Gruppe 1: Diese Kontrollgruppe enthält vier Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft [Lösung (1)] an jedem von fünf aufeinander folgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 2: Diese Gruppe enthält vier Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,20 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (2)] an jedem von fünf aufeinander folgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 3: Diese Gruppe enthält fünf Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,80 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (3)] an einem einzigen Behandlungstag verabreicht. Die Tiere werden etwa 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis getötet.
Gruppe 4: Diese Gruppe enthält fünf Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,80 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (3)] an einem einzigen Behandlungstag verabreicht. Die Tiere werden etwa 7 Tage nach Verabreichung der Dosis getötet.
Gruppe 5: Diese Gruppe enthält sechs Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,80 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (3)] einmal pro Woche, d.h. alle sieben Tage, vier Wochen lang verabreicht. Den Tieren werden insgesamt vier Dosen verabreicht. Die Tiere werden etwa 7 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 6: Diese Gruppe enthält sechs Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,40 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (4)] zweimal pro Woche, d.h. alle drei bis vier Tage, vier Wochen lang verabreicht. Den Tieren werden insgesamt acht Dosen verabreicht. Die Tiere werden etwa vier Tage nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 7: Diese Gruppe enthält acht Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,20 mg/ml Risedronat enthält, [Lösung (5)] an jedem von fünf aufeinander folgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 8: Diese Gruppe enthält vier Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 4,0 mg/ml Tiludronat enthält, [Lösung (6)] an jedem von fünf aufeinander folgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.

Der Ösophagus eines jeden getöteten Tiers wird entfernt und für die Histopathologie unter Verwendung von Standardverfahren durch Einbetten des Gewebes in Paraffin und Färben mit Hämatoxylin und Eosin präpariert. Die Schnitte werden mikroskopisch untersucht. Die Histopathologie-Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Bei den Gruppe-1-Tieren (Kontrollgruppe) zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus normal mit einem intakten Epithel ist und inflammatorische Zellen in der Submukosa fehlen. 1 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-1-Tier.
Bei den Gruppe-2-Tieren zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus tiefe Ulzerationen der Epitheloberfläche und deutliche Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. 2 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-2-Tier.
Bei den Gruppe-3-Tieren zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus eine intakte Epitheloberfläche mit sehr leichter Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung besitzt. 3 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-3-Tier.
Bei den Gruppe-4-Tieren zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus ein intaktes Epithel mit entweder minimaler Entzündung (zwei der fünf Tiere) oder ohne Entzündung (drei der fünf Tiere) und ohne Vakuolenbildung besitzt. 4 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-4-Tier, das eine minimale Entzündung aufweist.
Bei den Gruppe-5-Tieren zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus normal mit einem intakten Epithel ist und inflammatorische Zellen in der Submukosa fehlen. 5 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-5-Tier.
Bei den Gruppe-6-Tieren zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus tiefe Ulzerationen der Epitheloberfläche und deutliche Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. 6 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-6-Tier.
Bei den Gruppe-7-Tieren zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus tiefe Ulzerationen der Epitheloberfläche und deutliche Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. 7 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-7-Tier.
Bei den Gruppe-8-Tieren zeigen die Mikrophotographien, dass der Ösophagus leichte Ulzerationen der Epitheloberfläche und leichte Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. 8 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-8-Tier.
Diese Versuche zeigen, dass bei der Verabreichung einer einzigen Dosis mit hoher Alendronatkonzentration (Gruppen 3 und 4) eine bedeutend geringere Ösophagusreizung (verglichen mit der Kontroll-Gruppe 1) beobachtet wird als bei der Verabreichung von Dosen mit niedriger Konzentration an aufeinander folgenden Tagen (Gruppe 2). Diese Versuche zeigen auch, dass bei der Verabreichung einer einzigen hohen Alendronatkonzentration auf wöchentlicher Basis (Gruppe 5) oder Zweimal-pro-Woche-Basis (Gruppe 6) eine bedeutend geringere Ösophagusreizung beobachtet wird als bei der Verabreichung von Dosen mit niedriger Konzentration an aufeinander folgenden Tagen (Gruppe 2). Diese Versuche zeigen auch, dass, wenn andere Bisphosphonate, wie z.B. Risedronat (Gruppe 7) oder Tiludronat (Gruppe 8), in geringen Dosen an aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden, das Ösophagusreizpotential hoch ist.
Tabelle 1
BEISPIEL 2

Regime mit einer Dosierung einmal pro Woche.

Behandlung von Osteoporose.
Alendronat-Tabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 70 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden einmal wöchentlich, d.h. vorzugsweise etwa einmal alle sieben Tage (zum Beispiel jeden Sonntag), über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Behandlung von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Compliance des Patienten.
Prävention von Osteoporose.
Alendronat-Tabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 35 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 3 und 4). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden einmal wöchentlich, d.h. vorzugsweise etwa einmal alle sieben Tage (zum Beispiel jeden Sonntag), über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Prävention von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Compliance des Patienten.
BEISPIEL 3
Bisphosphonat-Tabletten.
Bisphosphonathaltige Tabletten werden durch Anwendung von Standardmisch- und -herstellungsverfahren, wie sie in dem US-Patent Nr. 5 358 941 von Bechard et al., erteilt am 25. Oktober 1994 beschrieben sind, hergestellt.
Tabletten (für Vergleichszwecke), die etwa 35 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden durch Verwendung der folgenden relativen Gewichtsmengen der Inhaltsstoffe hergestellt.
Ähnlich werden Tabletten, die andere relative Alendronat-Gewichtsmengen auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, hergestellt: z.B. etwa 70 mg pro Tablette.
BEISPIEL 4
Flüssige Bisphosphonat-Formulierung.
Flüssige Bisphosphonat-Formulierungen werden gemäß Standardmischverfahren hergestellt.

Eine flüssige Formulierung, die etwa 70 mg Alendronat-Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure pro etwa 75 ml Flüssigkeit enthält, wird durch Verwendung der folgenden relativen Gewichtsmengen der Inhaltsstoffe hergestellt.

Inhaltsstoff	Gewichtsmenge
Alendronat-Mononatriumtrihydrat	91,35 mg
Natriumpropylparaben	22,5 mg
Natriumbutylparaben	7,5 mg
Natriumcitrat-Dihydrat	1500 mg
Citronensäure, wasserfrei	56,25 mg
Natriumsaccharin	7,5 mg
Wasser	q.s. 75 ml
1N Natriumhydroxid (wässr.)	q.s. pH 6,75

Claims

Verwendung von Alendronat bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, wobei das Medikament an den Menschen als eine Einheitsdosis, die etwa 70 mg der Alendronatverbindung auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält, gemäß einem Dauertherapieplan mit einem Dosierungsintervall von einmal pro Woche oral verabreicht wird.
Eine Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Bisphosphonat Alendronat-Mononatrium-Trihydrat ist.
Eine Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung eine Tablette, eine Kapsel oder ein Pulver ist.
Eine Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung eine Tablette oder Kapsel ist.
Eine Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung eine Tablette ist.
Eine Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung eine Kapsel ist.