ES2239774T3

ES2239774T3 - Metodo de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos.

Info

Publication number: ES2239774T3
Application number: ES96933368T
Authority: ES
Inventors: Alan Martin Wilson; Allen Edward Goodship; Jonathan Green
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-24
Publication date: 2005-10-01
Anticipated expiration: 2016-09-24
Also published as: AU7213196A; DE69634487T2; EP0854724A1; PT854724E; WO1997012619A1; ATE290871T1; DE69634487D1; JPH11513383A; US6057306A; EP0854724B1

Abstract

LA INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD NAVICULAR EN CABALLOS, QUE INCLUYE TRATAR LA ENFERMEDAD NAVICULAR EN CABALLOS CON UNA CANTIDAD EFICAZ DE AL MENOS UN COMPUESTO DE FORMULA (I), EN LA CUAL R 1 ES HIDROGENO, HIDROXI, AMINO O HALOGENO, Y R 2 ES HIDROGENO, HALOGENO O UN RADICAL QUE ESTA UNIDO A TRAVES DE C, N, S O O, O DE UN ESTER DE TETRAALQUILO C 1 - C 4 DEL MISMO, CADA UNO EN FORMA LIBRE O EN FORMA DE LA SAL Y/O EN FORMA DEL HIDRATO; DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) PARA SU USO EN UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD NAVICULAR, DE UNA COMPOSICION PARA SU UTILIZACION EN UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD NAVICULAR, QUE INCLUYE UNO O MAS DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), ASI COMO DEL USO DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) PARA LA PREPARACION DE UNA COMPOSICION VETERINARIA PARA TRATAR LA ENFERMEDAD NAVICULAR.

Description

Método de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos.

La presente invención se refiere a un uso en la preparación de una composición veterinaria para el tratamiento de la enfermedad navicular en caballos, que comprende tratar la enfermedad navicular en caballos con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula

100

en donde

R_{1} es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno y

R_{2} es hidrógeno, halógeno o un radical que está enlazado a través de C, N, S u O, o de un éster de tetraalquilo C_{1}-C_{4} del mismo, cada uno de ellos en forma libre, en forma de la sal y/o en forma del hidrato; a un compuesto de fórmula I para utilizarse en un método de tratamiento de la enfermedad navicular, a una composición para utilizarse en un método de tratamiento de la enfermedad navicular, que comprende uno o más compuestos de fórmula I, así como al uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de una composición veterinaria para el tratamiento de la enfermedad navicular.

La enfermedad navicular es una causa común de cojera en los caballos. La enfermedad ha de ser tratada mediante métodos elaborados pero, no obstante, casi siempre se traduce en la pérdida del caballo afectado, pero por otro lado sano. La enfermedad golpea a todas las razas de caballos y normalmente se presenta en caballos de 6-12 años de edad. La enfermedad comienza de forma insidiosa pero puede ser detectada sin excepción ya en una fase en la cual el caballo no muestra todavía síntoma alguno.

La patofisiología de la enfermedad navicular no es clara en absoluto. Entre las numerosas teorías respecto a su etiología, dos son de un interés preeminente: por un lado, se culpa a una mala circulación de la sangre en la pata y, por otro lado, se culpa a cambios en las propiedades biomecánicas de la pata, es decir, el hueso navicular, de los caballos. De manera correspondiente, existen principalmente dos métodos de tratamiento que suelen ser utilizados: El concepto biomecánico de la enfermedad requiere las correspondientes medidas por parte del herrero, así como métodos quirúrgicos. Por otro lado, la teoría de la circulación de la sangre establece el tratamiento del caballo con fármacos destinados a mejorar la circulación de la sangre en el hueso navicular y también en el tejido circundante. Por tanto, se han llevado a cabo intentos para conseguir una mejora utilizando anticoagulantes, por ejemplo, warfarin. La inflamación del hueso afectado se trata también con fármacos antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales. Sin embargo, el éxito de tales métodos es sólo parcial, su eficacia es difícil de evaluar, los mismos son complicados y, en particular, no consiguen la curación permanente de la enfermedad. En consecuencia, existe todavía la necesidad urgente de solucionar dicho problema.

De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que la enfermedad puede ser tratada de un modo eficaz y con un efecto duradero, por medio de los bisfosfonatos de la fórmula (I) anterior. Se sabe que los bisfosfonatos del tipo de esta invención no tienen, o sólo en un grado muy pequeño, influencia sobre el flujo sanguíneo y presentan únicamente propiedades antiinflamatorias extremadamente limitadas. Por tanto, ha de ser considerado como un hecho particularmente sorprendente que, entre todos los compuestos, aquellos sean capaces de resolver el problema de una manera tan sustancial. Se ha comprobado también que los bisfosfonatos de la fórmula (I) anterior presentan un efecto pronunciado sobre las lesiones del tipo de quistes óseos que ocurren bajo la patofisiología de la enfermedad del hueso navicular. Tales compuestos remodelan de un modo muy eficaz el hueso herido. Una ventaja particularmente importante de los compuestos de fórmula I reside en la duración relativamente prolongada de su eficacia. Debido a que la enfermedad navicular en caballos es un problema conocido desde hace bastante tiempo y que puede causar grandes pérdidas para el propietario de los animales, se han realizado ya intensas investigaciones para encontrar soluciones al respecto y, por tanto, resulta particularmente notable el nuevo tratamiento de la enfermedad con los bisfosfonatos de fórmula I.

Dentro del alcance de esta invención, la enfermedad navicular en caballos es aquella que comprende el uso de uno o más compuestos de fórmula (I) en la preparación de una composición veterinaria para el tratamiento de la enfermedad navicular en caballos, en donde

R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente entre sí halógeno o

R_{1} es hidrógeno,

R_{2} es un grupo Ar-S-, Het-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-, Ar-S-A-N(R_{3})-, Het-S-A-N(R_{3})- o C(=S)NHC_{6}H_{5},

A es alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado,

Ar es fenilo insustituido o sustituido,

Het es monoaza-, diaza- o tiazaarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, insustituido o sustituido, que está enlazado a través de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo,

R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{12}; o

R_{1} es hidrógeno o hidroxi,

R_{2} es R_{4}-A-,

R_{4} es Ar, Het o -N(R_{5})(R_{6}),

A es alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado,

Ar es fenilo insustituido o sustituido,

R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar-alquilo C_{1}-C_{6}, Ar-O-alquilo C_{1}-C_{6}, Ar-S-alquilo C_{1}-C_{6} o Het-alquilo C_{1}-C_{6}, o bien dos alquilo R_{5} y R_{6} forman juntos un puente de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por Ar y en donde dos átomos de carbono pueden estar enlazados por otro puente alquilo C_{1}-C_{6}, así como el uso de los dos compuestos: éster de tetraetilo de ácido 5-benzoil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3,3-difosfónico y éster de tetraetilo de ácido (N-{4-feniltio-n-butil})aminometanodifosfónico, en forma libre o en forma de la sal, un hidrato de los mismos o un sal de una hidrato, en donde el tratamiento de dicha enfermedad en caballos podría realizarse con una cantidad eficaz de dichos compuestos.

Los derivados de ácidos alcanobisfosfónicos farmacéuticamente aceptables de fórmula I pueden estar presentes en forma de isómeros, generalmente como isómeros ópticos, por ejemplo, un diastereomero puro o mezclas de diastereomeros.

Las sales de compuestos de fórmula I son en particular sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido que habitualmente se forman con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos, generalmente ácidos alcano(inferior)carboxílicos, por ejemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, normalmente ácido malónico, ácido maleico o ácido fumárico, o ácidos hidroxicarboxílicos, generalmente ácido tartárico o ácido cítrico, o con ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido alcano(inferior)sulfónicos o ácidos bencenosulfónicos insustituidos o sustituidos, normalmente ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, o sales con bases, tales como las correspondientes sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio o sales de magnesio, sales de metales de transición farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de zinc o cobre, o sales con amoniaco o aminas orgánicas, por ejemplo, aminas cíclicas, normalmente mono-, di- o tri-alquil(inferior)aminas, tal como hidroxi-alquil(inferior)aminas, generalmente mono-, di- o tri-hidroxi-alquil(inferior)aminas, hidroxi-alquil(inferior)-aquil(inferior)aminas o polihidroxi-alquil(inferior)aminas. Las aminas cíclicas son habitualmente morfolina, tiomorfolina, piperidina o pirrolidina. Las mono-alquil(inferior)aminas pueden ser adecuadamente etilamina y t-butilamina, las di-alquil(inferior)aminas pueden ser adecuadamente dietilamina y diisopropilamina y las tri-alquil(inferior)aminas pueden ser adecuadamente trimetilamina y trietilamina. De manera correspondiente, las hidroxi-alquil(inferior)aminas son normalmente mono-, di- y trietanolamina; las hidroxi-alquil(inferior)-alquil(inferior)aminas son, por ejemplo, N,N-dimetilaminoetanol y N,N-dietilaminoetanol; la polihidroxi-alquil(inferior)amina es adecuadamente, por ejemplo, glucosamina. En consecuencia, el término "compuestos de fórmula I" deberá ser considerado, tanto anteriormente como a continuación, como los compuestos libres de fórmula I así como su sales y también los hidratos de los compuestos libres de fórmula I y sus sales. Por un lado, se prefieren los ácidos libres y, por otro lado, se prefieren las sales disódicas de los compuestos de fórmula I.

Alquilo, como grupo per se y también como elemento estructural de otros grupos, tales como Ar-alquilo, Ar-O-alquilo, Ar-S-alquilo, Het-alquilo o alcoxi, es de cadena lineal, habitualmente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-hexilo, n-octilo, n-decilo o n-dodecilo, o bien de cadena ramificada, habitualmente isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo, dependiendo en cada caso del número de átomos de carbono en el correspondiente grupo. Se prefiere alquilo C_{1}-C_{4}, en particular alquilo C_{1}-C_{4} lineal, muy particularmente metilo y etilo.

Cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Fenilo está insustituido o mono- o polisustituido y en general, independientemente entre sí, está sustituido por 1, 2 o 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifuormetilo y halógeno, prefiriéndose en particular fenilo monosustituido y fenilo insustituido, en particular fenilo que está monosustituido por halógeno, preferentemente por cloro.

Monoaza-, diaza- o tiazaarilo monocíclico de 5 o 6 miembros es habitualmente pirrolilo; imidazolilo, tal como 1-, 2- o 4-imidazolilo; pirazolilo, tal como 1- o 3-pirazolilo; tiazolilo, tal como 2- o 4-tiazolilo; piridilo, tal como 2-, 3- o 4-piridilo. Los correspondientes radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos por uno o más, generalmente 1-3, preferentemente 1, grupos alquilo C_{1}-C_{4}. Los radicales heterocíclicos sustituidos preferidos de este tipo son, por ejemplo, 1-imidazolilo y 4-imidazolilo sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}, 5-alquilo (C_{1}-C_{4})-2-tiazolilo, tal como 5-metil-2-tiazolilo, 5-etil-2-tiazolilo y 5-n-butil-2-tiazolilo, y también 2- y 3-piridilo sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}.

Monoaza-, diaza- o triazaarilo bicíclico insustituido o sustituido es normalmente imidazo [1,2-a]piridilo, tal como imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo.

R_{5} y R_{6} preferidos son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C-_{4}) fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, difenil-alquilo C_{1}-C_{4}, fenoxi-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilfenoxi-alquilo C_{1}-C_{4}, difenoxi-alquilo C_{1}-C_{4}, feniltio-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil (C_{1}-C_{4}) feniltio-alquilo C_{1}-C_{4}, difeniltio-alquilo C_{1}-C_{4}, piridil-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil (C_{1}-C_{4}) piridil-alquilo C_{1}-C_{4} o dipiridil-alquilo C_{1}-C_{4}, en donde los radicales fenilo y piridilo pueden estar sustituidos como antes se ha indicado.

Alquilo R_{5} y R_{6}, que juntos forman un puente de 4 a 7 miembros, son, junto con el átomo de nitrógeno de enlace, preferentemente, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-(4-clorofenil)piperidin-1-ilo, 3-fenilpiperidin-1-ilo o 3-fenilpirrolidin-1-ilo.

En el caso de dos alquilos R_{5} y R_{6}, que juntos forman un puente de 4 a 7 miembros, en donde dos átomos de carbono están enlazados por otro puente alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente 2 átomos de carbono no adyacentes están enlazados entre sí, en particular a través de metilenos. Se prefieren los correspondientes radicales 3-azabiciclo-alqu(C_{6}-C_{10})-3-ilo.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo, en particular cloro.

Los derivados de ácidos alcanobisfosfónicos farmacéuticamente valiosos de la fórmula I anterior son conocidos y se pueden preparar por procedimientos también conocidos, tales como aquellos mencionados, inter alia, en EP-A-100 718, EP-A-274 346, EP-A-275 821, EP-A-170 228, EP-A-252 505, DE-OS-2 405 254, EP-A-243 173 y EP-A-464 509.

Un compuesto preferido de fórmula I es aquel en donde:

R_{1} y R_{2} son independientemente entre sí, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro, en forma libre o en forma de la sal, un hidrato del mismo, una sal de un hidrato o un éster de alquilo C_{1}-C_{4} del mismo.

Otro compuesto preferido de fórmula I es aquel en donde

R_{1} es hidrógeno,

R_{2} es Ar-S-, Het-NH-, ciclo-C_{3}-C_{7}-NH-, Ar-S-A-NH-, Het-S-A-NH- o C_{6}H_{5}-NHC(=S)-,

A es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,

Ar es fenilo insustituido o fenilo que está sustituido, independientemente entre sí, por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluormetilo o halógeno,

Het es tiazolilo o piridilo insustituidos, o bien tiazolilo o piridilo que están sustituidos por alquilo C_{1}-C_{4} y en donde, muy particularmente,

R_{1} es hidrógeno y

R_{2} es C_{6}H_{5}-NHC(=S)-, feniltio insustituido o sustituido por cloro, tiazolilamino insustituido o sustituido por alquilo C_{1}-C_{4} o cicloheptilamino.

Otro compuesto preferido de fórmula I es aquel en donde

R_{1} es hidrógeno o hidroxi, R_{2} es R_{4}-A-, R_{4} es -N(R_{5})(R_{6}), y

R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar-alquilo C_{1}-C_{4}, Ar-O-alquilo C_{1}-C_{4}, Ar-S-alquilo C_{1}-C_{4} o piridil-alquilo C_{1}-C_{4}, o bien dos alquilo R_{5} y R_{6} forman juntos un puente de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por Ar y en donde dos átomos de carbono pueden estar enlazados por otro puente alquilo C_{1}-C_{6}, y en donde, de un modo particularmente preferido,

R_{1} es hidrógeno o hidroxi, R_{2} es R_{4}-A-, A es alquilo C_{1}-C_{5} y

R_{4} es NH_{2}, dimetilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-metil-N-n-pentil-amino, N-cicloheptilamino, N-metil-N-(2-feniletil)amino, N-metil-N-(3-fenil-propil)amino o N-metil-N-(5-fenilpentil)amino, N-metil-N-(3-fenoxipropil)
amino, N-metil-N-(2-feniltioetil)amino, N-metil-N-(3-feniltiopropil)amino, N-metil-N-[3-(2-piridil)-propil]amino, piperidin-1-ilo, que está insustituido o sustituido en la posición 4 por fenilo, o pirrolidin-1-ilo que está insustituido o sustituido en la posición 3 por 4-clorofenilo, o 1,5-dimetil-3-azabiciclo[3.1.1]hept-3-ilo, en forma libre o en forma de la sal, un hidrato del mismo o una sal de un hidrato.

La invención se refiere en particular a un método de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos con

(1) ácido 3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico (ácido pamidrónico); o

(2) ácido 3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(3) ácido 4-amino-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico (ácido alendrónico); o

(4) ácido 6-amino-1-hiroxihexano-1,1-difosfónico por ejemplo, amino-hexil-BP; o

(5) ácido 3-(N-metil-N-n-pentilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(6) ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico; o

(7) ácido 1-hidroxi-2-(pirid-3-il)etano-1,1-dofosfónico (ácido risedrónico); o

(8) ácido 4-clorofeniltiometanodifosfónico (ácido tiludrónico); o

(9) ácido 3-(N-2-feniltioetil-N-metilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(10) ácido 1-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propano-1,1-difosfónico; o

(11) ácido 3-(3-[4-clorofenil]pirrolidin-1-il)-1-hidroxipropano-1,1-dofosfónico; o

(12) ácido (N-cicloheptilamino)metanodifosfónico; o

(13) ácido (N-fenilamonotiocarbonil)metanodifosfónico; o

(14) éster de tetraetilo de ácido 5-benzoil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3,3-difosfónico; o

(15) ácido 1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etano-1,1-difosfónico; o

(16) ácido diclorometanodifosfónico (ácido clodrónico); o

(17) ácido 3-(N-metil-N-3-fenil-n-propilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(18) ácido 3-(N-metil-N-5-fenil-n-pentilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(19) ácido 3-(N-metil-N-[5-pirid-2-il]-n-pentilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(20) ácido 3-(N-metil-N-[3-fenoxi]-n-propil-amino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(21) ácido 3-(N-metil-N-[2-fenoxietilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(22) ácido 4-(4-fenil)piperidin-1-il-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico; o

(23) ácido 1-hidroxi-3-piperidin-1-il-propano-1,1-difosfónico; o

(24) ácido 3-(4-[4-clorofenil]piperidin-1-il)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(25) ácido (5-n-butil)tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(26) ácido (5-metil)tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(27) ácido tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(28) ácido (5-etil)tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(29) ácido 1-hidroxi-(N-[2-fenil]etil-N-metilamino)propano-1,1-difosfónico; o

(30) ácido 3-(N-metil-N-[3-feniltio]-n-propilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(31) ácido 2-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico; o

(32) ácido 3-(N-metil-N-n-propilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(33) ácido 1-hidroxi-3-(N-[3-feniltio]-n-propil-N-metil-amino)propano-1,1-difosfónico; o

(34) ácido 1-hidroxi-3-(N-[3-feniltio]-n-butil-N-metil-amino)propano-1,1-difosfónico; o

(35) ácido 2-(1-metil)imidazol-2-il-etano-1,1-difosfónico; o

(36) ácido 1-hidroxi-2-(4-metil)imidazol-5-il-etano-1,1-difosofónico; o

(37) ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-5-il)etano-1,1-difosofónico; o

(38) ácido 2-(pirid-2-il)etano-1,1-dofosfónico; o

(39) ácido 3-(1,5-dimetil-3-azabiciclo[3.1.1]hept-3-il)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(40) éster de tetraetilo de ácido (4-feniltio-n-butilamino)metanodifosfónico,

en forma libre o en forma de la sal, un hidrato de los mismos, un sal farmacéuticamente aceptable o una sal de un hidrato.

Una composición muy particularmente preferida para el control de la enfermedad navicular en caballos consiste, por un lado, en aquella que utiliza ácido 3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, en forma libre o en forma de la sal, así como los hidratos del ácido libre o las sales de los mismos, muy particularmente la sal disódica pentahidratada de ácido 3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico (pamidronato disódico pentahidratado) y, por otro lado, en aquella que utiliza ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico, en forma libre o en forma de la sal, así como los hidratos del ácido libre o las sales de los mismos, muy particularmente ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico monohidratado.

Los derivados de ácidos alcanobisfosfónicos se emplean preferentemente en forma de composiciones que contienen una cantidad farmacéuticamente eficaz del ingrediente activo, habitualmente junto con vehículos sólidos o líquidos, inorgánicos u orgánicos, adecuados.

Las composiciones farmacéuticas se pueden emplear, por ejemplo, para administración enteral, por ejemplo, oral, rectal o nasal, para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa o subcutánea, o para administración transdérmica (por ejemplo, pasiva o iontoforética). También resulta adecuada la administración local directa a la pata del animal. Se prefiere el tratamiento intravenoso.

La composición comprende como ingrediente activo uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos que sea tolerada por los caballos, y al menos un vehículo, en una cantidad eficaz para el tratamiento de la enfermedad navicular. Dichas composiciones farmacéuticas se emplean para administración enteral, por ejemplo, oral y también rectal, así como para administración parenteral y para administración local y contienen los compuestos farmacológicos por sí solos o junto con excipientes farmacéuticos convencionales. Las composiciones farmacéuticas contienen generalmente de 0,001 a 100% en peso aproximadamente, con preferencia de 0,1 a 50% en peso aproximadamente, del compuesto.

Las composiciones farmacéuticas para administración enteral y parenteral son, por ejemplo, aquellas que se encuentran en formas de unidades de dosificación, tales como grageas, comprimidos, cápsulas o supositorios y también ampollas. Las mismas se preparan de forma conocida per se, generalmente utilizando métodos tradicionales de mezcla, granulación, confitería, solubilización o liofilización. Por tanto, las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener combinando el ingrediente activo con vehículos sólidos, cuando resulte adecuado, granulando la mezcla resultante, y tratando la mezcla o granulado, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados, para formar comprimidos o núcleos de grageas.

Los vehículos adecuados son en particular cargas, normalmente azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparados de celulosa y/o fosfatos de calcio, tal como fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato cálcico, así como ligantes, por ejemplo, pastas de almidón, empleando, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o polivinilpirrolidona y, cuando se desee, desintegrantes, tales como los almidones antes mencionados, y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los excipientes son principalmente agentes controladores del flujo y lubricantes, normalmente ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tal como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de las grageas se proporcionan con revestimientos adecuados, los cuales pueden ser resistentes a los jugos gástricos, empleando, inter alia, soluciones de azúcar concentradas que opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de revestimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de tales disolventes o, para la preparación de revestimientos resistentes a los jugos gástricos, soluciones de preparados de celulosa adecuados, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de isopropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, con fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.

Otras composiciones farmacéuticas para administración oral son las cápsulas rellenas en seco constituidas por gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, constituidas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenas en seco pueden contener el ingrediente activo en forma de un granulado, habitualmente en mezcla con cargas, tal como lactosa, ligantes, tal como almidones, y/o lubricantes, tal como talco o estearato de magnesio y, cuando resultante adecuado, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo está preferentemente disuelto o suspendido en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, con la posible adición de estabilizantes.

Las composiciones adecuadas para administración rectal son generalmente supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo con un material base para supositorios. Materiales base para supositorios adecuados son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos, polietilenglicoles o alcanoles superiores. También se pueden emplear cápsulas rectales de gelatina que contienen una combinación del ingrediente activo con un material base. Los materiales base pueden ser, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos parafínicos.

Para administración parenteral resultan adecuadas principalmente las soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo, una sal soluble en agua, así como las suspensiones del ingrediente activo, tal como las correspondientes soluciones oleosas inyectables, empleando disolventes o vehículos lipófilos adecuados, tales como aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o bien ésteres de ácidos grasos sintéticos, normalmente oleato de etilo o triglicéridos, o suspensiones acuosas inyectables que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, normalmente carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y también opcionalmente estabilizantes.

Las composiciones farmacéuticas para administración local son, por ejemplo, para el tratamiento tópico de la piel, lociones, cremas y ungüentos, es decir, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite, líquidas o semisólidas, ungüentos grasos anhidros, pastas, es decir, cremas, y ungüentos que contienen componentes en polvo para la absorción de secreciones; geles que son acuosos, de bajo contenido en agua o que están libres de agua y consistentes en materiales hinchables formadores de gel; espumas, es decir, emulsiones líquidas de aceite en agua en forma de aerosol que se administran desde recipientes a presión, y tinturas que tienen una base acuosa-etanólica, pudiendo contener cada una de tales composiciones los excipientes farmacéuticos adicionales usuales, tales como conservantes. La preparación de las composiciones farmacéuticas para administración oral se lleva a cabo de manera conocida per se mezclando el ingrediente activo con los excipientes farmacéuticos, habitualmente disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en la base o en parte de la base, si así se requiere. Para la preparación de las emulsiones, en donde el ingrediente activo está disuelto en una de las fases líquidas, el ingrediente activo se disuelve normalmente en la fase antes de la emulsificación; para la preparación de suspensiones, en donde el ingrediente activo está suspendido en la emulsión, el ingre-
diente activo se mezcla con parte de la base después de la emulsificación y luego se añade al resto de la formulación.

La dosis del ingrediente activo puede depender de diferentes factores, tales como eficacia y duración de la eficacia, severidad de la enfermedad y sus síntomas, modo de aplicación, raza, sexo, edad, peso y/o estado individual del caballo. Los compuestos de fórmula I se administran preferentemente en las cantidades usuales para el tratamiento de otras enfermedades óseas, igualmente en el hombre. En el tratamiento normal, el caballo se administra con 0,1 a 200 mg, con preferencia 0,1 a 100 mg, más preferentemente 0,2 a 10 mg, muy preferentemente en particular 0,5 a 5 mg, con suma preferencia 0,5 mg, del ingrediente activo por kg de peso corporal, cuando se requiera en varias dosis divididas opcionalmente idénticas. Dichas dosis se administran al caballo diariamente o, por ejemplo, una, tres o cuatro veces, preferentemente una vez a la semana, con preferencia por vía intravenosa. Resulta muy particularmente preferido tratar el caballo con un total de 2 mg del ingrediente activo en cuatro dosis de 0,5 mg cada una de ellas, las cuales se administran durante un período de cuatro semanas a intervalos de una semana.

Ejemplos A a F

Composiciones farmacéuticas

De aquí en adelante, el término "ingrediente activo" se entenderá como representando un compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de dicho compuesto en forma libre o en forma de una sal, en particular un compuesto (1) a (39).

Ejemplo A

Ampolla que contiene pamidronato disódico pentahidratado disuelto en agua. Después de la dilución (concentración 3 mg/ml), la solución es adecuada para infusión intravenosa

Composición:
ingrediente activo	19,73 mg (15,0 mg de ingrediente activo anhidro)
manitol	250 mg
agua para inyección	5 ml.

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Ejemplo B

Ungüento que comprende 0,05% en peso de ingrediente activo

Composición:	Porcentaje en peso
ingrediente activo	0,05
vaselina	45,00
aceite de parafina	19,60
alcohol cetílico	5,00
cera de abejas	5,00
sesquioleato de sorbitán	5,00
éster de ácido p-hidroxibenzoico	0,20
agua desmineralizada	20,15

Las sustancias grasas y los emulsionantes se funden de forma conjunta. Se disuelve el conservante en agua y la solución se emulsiona en la grasa fundida a temperatura elevada. Después de enfriar, se elabora una suspensión del ingrediente activo en parte de la grasa fundida.

Ejemplo C

Comprimidos que comprenden 50 mg de ingrediente activo cada uno de ellos

Composición (10000 comprimidos)
ingrediente activo	500,0 g
lactosa	500,0 g
almidón de patata	352,0 g
gelatina	8,0 g
talco	60,0 g
estearato de magnesio	10,0 g
dióxido de silicio (altamente disperso)	20,0 g
etanol	q.s.

Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa y 292 g del almidón de patata y la mezcla se humedece con una solución etanólica de la gelatina y se granula a través de un tamiz. Después de secar, se mezclan el resto del almidón de patata, el estearato de magnesio, el talco y el dióxido de silicio y la mezcla se comprime para formar comprimidos, con un peso cada uno de ellos de 145 mg y con un contenido en ingrediente activo de 50 mg, y dichos comprimidos, si se desea, pueden proporcionarse con muescas rompibles para permitir ajustar la dosis de forma más precisa.

Ejemplo D

Comprimidos revestidos con película que comprenden 100 mg de ingrediente activo cada uno de ellos

Composición (1000 comprimidos revestidos con película)
ingrediente activo	100,0 g
Lactosa	100,0 g
almidón de maíz	70,0 g
talco	8,5 g
estearato de calcio	1,5 g
hidroxipropilmetilcelulosa	2,36 g
goma laca	0,64 g
agua	q.s.
diclorometano	q.s.

Se mezclan el ingrediente activo, la lactosa y 40 g del almidón de maíz. La mezcla se humedece con una pasta, preparada a partir de 15 g de almidón de maíz y agua (con calentamiento), y se granula. El granulado se seca y se mezclan, con el granulado, el resto del almidón de maíz, el talco y el estearato de calcio. La mezcla se comprime para formar comprimidos (peso: 280 mg cada uno de ellos) los cuales son entonces revestidos con película por medio de una solución de la hidroxipropilmetilcelulosa y la goma laca en diclorometano (peso final de los comprimidos revestidos con película: 283 mg cada uno de ellos).

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Ejemplo E

Cápsulas de gelatina rellenas en seco que contienen 100 mg de ingrediente activo cada una de ellas

Composición (1000 cápsulas)
ingrediente activo	100,0 g
lactosa	250,0 g
celulosa microcristalina	30,0 g
laurilsulfato sódico	2,0 g
estearato de magnesio	8,0 g

Empleando un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0,2 mm, se tamiza el laurilsulfato sódico sobre el ingrediente activo liofilizado. Ambos componentes se mezclan de manera íntima. En primer lugar, se tamiza la lactosa sobre esta mezcla, empleando un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0,6 mm, y luego la celulosa microcristalina, empleando un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0,9 mm. Los cuatro componentes se mezclan entonces íntimamente durante 10 minutos. Por último, se tamiza el estearato de magnesio sobre esta mezcla, empleando un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0,8 mm. Después de mezclar adicionalmente (3 minutos), se introducen 390 mg de cada una de las formulaciones así obtenidas en cápsulas de gelatina rellenas en seco del tamaño 0.

Ejemplo F

Solución de inyección o infusión que comprende 5 mg del ingrediente activo por ampolla de 2,5 ml

Composición (1000 ampollas)
ingrediente activo	5,0 g
cloruro sódico	22,5 g
solución tampón de fosfato (pH:7,4)	300,0 g
agua desmineralizada	ad 2500,0 ml

El ingrediente activo y el cloruro sódico se disuelven en 1000 ml de agua desmineralizada. La solución se filtra a través de un microfiltro. El filtrado se carga con la solución tampón de fosfato y la mezcla se lleva a un volumen de 2500 ml con agua desmineralizada. Se preparan formas de unidades de dosificación introduciendo 2,5 ml de cada una de las mezclas en ampollas de vidrio que contendrán entonces, cada una de ellas, 5 mg de ingrediente activo.

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula

101

en donde

R_{1} es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno y

R_{2} es hidrógeno, halógeno o un radical que está enlazado a través de C, N, S u O, o de un éster de tetraalquilo C_{1}-C_{4} de un compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de la sal, un hidrato del mismo o una sal de un hidrato, en la preparación de una composición veterinaria para el tratamiento de la enfermedad navicular en caballos.

2. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde

R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente entre sí halógeno o

R_{1} es hidrógeno,

A es alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado,

Ar es fenilo insustituido o sustituido,

R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{12}; o

R_{1} es hidrógeno o hidroxi,

R_{2} es R_{4}-A-,

R_{4} es Ar, Het o -N(R_{5})(R_{6}),

A es alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado,

Ar es fenilo insustituido o sustituido,

R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar-alquilo C_{1}-C_{6}, Ar-O-alquilo C_{1}-C_{6}, Ar-S-alquilo C_{1}-C_{6}, o Het-alquilo C_{1}-C_{6}, o bien dos alquilo R_{5} y R_{6} forman juntos un puente de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por Ar y en donde dos átomos de carbono pueden estar enlazados por otro puente alquilo C_{1}-C_{6}, o de los dos compuestos: éster de tetraetilo de ácido 5-benzoil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3,3-difosfónico y éster de tetraetilo de ácido (N-{4-feniltio-n-butil})aminometanodifosfónico,

3. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente entre sí cloro, bromo o yodo.

4. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde

R_{1} es hidrógeno,

A es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,

R_{1} es hidrógeno y

5. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde

R_{1} es hidrógeno o hidroxi, R_{2} es R_{4}-A-, R_{4} es -N(R_{5})(R_{6}), y

R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar-alquilo C_{1}-C_{4}, Ar-O-alquilo C_{1}-C_{4}, Ar-S-alquilo C_{1}-C_{4} o piridil-alquilo C_{1}-C_{4}, o bien dos alquilo R_{5} y R_{6} forman juntos un puente de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por Ar y en donde dos átomos de carbono pueden estar enlazados por otro puente alquilo C_{1}-C_{6}.

6. Uso según la reivindicación 1 de

(1) ácido 3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico (ácido pamidrónico); o

(2) ácido 3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(3) ácido 4-amino-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico (ácido alendrónico); o

(5) ácido 3-(N-metil-N-n-pentilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(6) ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico; o

(8) ácido 4-clorofeniltiometanodifosfónico (ácido tiludrónico); o

(10) ácido 1-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propano-1,1-difosfónico; o

(12) ácido (N-cicloheptilamino)metanodifosfónico; o

(13) ácido (N-fenilamonotiocarbonil)metanodifosfónico; o

(15) ácido 1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etano-1,1-difosfónico; o

(16) ácido diclorometanodifosfónico (ácido clodrónico); o

(19) ácido 3-(N-metil-N-[5-pirid-2-il]-n-pentillamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(22) ácido 4-(4-fenil)piperidin-1-il-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico; o

(23) ácido 1-hidroxi-3-piperidin-1-il-propano-1,1-difosfónico; o

(25) ácido (5-n-butil)tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(26) ácido (5-metil)tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(27) ácido tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(28) ácido (5-etil)tiazol-2-il-metanodifosfónico; o

(29) ácido 1-hidroxi-(N-[2-fenil]etil-N-metilamino)propano-1,1-difosfónico; o

(31) ácido 2-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico; o

(32) ácido 3-(N-metil-N-n-propilamino)-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico; o

(35) ácido 2-(1-metil)imidazol-2-il-etano-1,1-difosfónico; o

(36) ácido 1-hidroxi-2-(4-metil)imidazol-5-il-etano-1,1-difosofónico; o

(37) ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-5-il)etano-1,1-difosofónico; o

(38) ácido 2-(pirid-2-il)etano-1,1-dofosfónico; o

7. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende emplear de 0,1 mg a 200 mg del ingrediente activo.