CN104918923A

CN104918923A - 新型口服生物可利用的呼吸控制调节化合物及其使用方法

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Publication number: CN104918923A
Application number: CN201380070474.7A
Authority: CN
Inventors: J·C·曼尼恩; S·L·戴克斯; F·J·高德; D·E·麦金太尔; J·迈克罗德; V·奥佐拉; E·苏娜; K·舒宾; J·J·门塞尔; S·X·彭
Original assignee: Galleon Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Galleon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2013-11-14
Publication date: 2015-09-16
Also published as: SG11201503505QA; EA201590933A1; WO2014078575A3; MX2015006120A; US20150291597A1; EP2920155A2; CA2891342A1; JP2015537032A; BR112015011213A2; AU2013344653A1; WO2014078575A2; KR20150082633A

Abstract

本发明包括可用于预防和/或治疗有需要的对象的呼吸控制疾病或障碍的组合物。本发明还包括预防和/或治疗有需要的对象的呼吸疾病或障碍的方法，包括给对象施用治疗有效量的本发明的组合物。本发明进一步包括在有需要的对象中预防不稳定或使呼吸节奏稳定的方法，包括给对象施用治疗有效量的本发明的组合物。

Description

新型口服生物可利用的呼吸控制调节化合物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年11月15日提交的美国临时申请号61/726,823和2013年3月14日提交的申请号61/783,451的优先权，所有这些申请在此通过引用以其全部并入本文。

发明背景

正常的呼吸控制是复杂的过程，其部分涉及身体对化学刺激比如血液、组织和大脑中的二氧化碳、pH和氧气水平的解释(interpretation)和应答。正常呼吸控制也受其它因素比如觉醒(例如，患者是否清醒或者睡眠)、情绪、姿势和发声的影响。在大脑髓质内，存在解释通过发送命令给执行呼吸工作的肌肉而影响呼吸作用的各种前馈和反馈信号的呼吸控制中心。关键肌肉群位于腹部、隔膜、咽和胸。然后，位于中枢和外周的传感器提供输入至能够对变化的新陈代谢需求产生应答的大脑的中央呼吸控制区域。

例如，足以满足身体新陈代谢需要的通气主要通过身体对二氧化碳(CO₂)水平的变化的快速应答来维持。增加的CO₂水平(高碳酸血症)给身体发送信号以增加呼吸频率和深度，这导致更高的血氧水平和随后更低的血液CO₂水平。相反地，低CO₂水平(低碳酸血症)可导致呼吸不足(呼吸减少)的时期或在极端情况下导致窒息(不呼吸)，因为对呼吸的刺激减弱。

存在其中正常呼吸失控是疾病的主要或次要特征的许多疾病。具有主要呼吸失控的疾病的实例是睡眠呼吸暂停(中央、混合或阻塞性；其中呼吸反复停止10到60秒)和先天性中枢性通气不足综合征。次要呼吸失控可以起因于慢性心肺疾病(例如，心力衰竭、慢性支气管炎、肺气肿和即将发生的呼吸衰竭)、过重(例如，肥胖通气不足综合征)、某些药物(例如，麻醉剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑剂、安眠药、酒精和麻醉止痛剂)和/或影响神经系统的因素(例如，中风、肿瘤、创伤、辐射损伤和ALS)。在身体长期暴露于长期高水平二氧化碳的慢性阻塞性肺病中，身体通过肾脏介导的碳酸氢盐保留来适应呼吸性酸中毒(较低的pH)，碳酸氢盐具有部分地中和CO₂/pH呼吸刺激的作用。因此，患者不能对新陈代谢需求的改变进行正常的通气应答。

睡眠呼吸障碍是呼吸控制异常导致人严重和常见疾病的实例。睡眠呼吸暂停的特征在于频繁的没有呼吸或部分呼吸的时期。导致这些窒息的主要因素包括解剖因素(例如，肥胖)、降低的高碳酸血应答和低氧通气应答(例如，分别对高二氧化碳和低氧水平的降低的应答)和“觉醒”的丧失(睡眠期间对咽扩张肌的呼吸驱动)。窒息事件导致间歇性低氧(和伴随的氧化应激)并最终导致严重的心血管疾病的后果(高血压、中风、心脏病发作)。

估计受到其中存在受损的呼吸控制的状况折磨的美国个人包括睡眠呼吸暂停(15-20×10⁶)；肥胖通气不足综合征(3-5×10⁶)；慢性心脏病(5×10⁶)；慢性阻塞性肺病(COPD)/慢性支气管炎(10×10⁶)；药物引起的通气不足(2-10×10⁶)；和机械通气中断(0.5×10⁶)。

药物最经常通过生物转化和/或排泄成尿、粪便或胆汁消除。肝脏是生物异源物质生物转化的主要器官，并且因而在表征药物的新陈代谢稳定性、毒理学以及药物-药物相互作用特性方面是重要的。药物代谢通过两个主要的位于肝脏的酶反应实现：阶段I和阶段II反应。阶段I酶类包括细胞色素P450(CYP450)家族的酶类，其位于滑面内质网中。阶段I反应中的基本过程是氧化、还原和/或水解作用，其中许多被CYP450系统催化并且需要NADPH作为辅因子。阶段II酶类位于细胞质和内质网中，并且执行包括葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、硫酸盐和谷胱酰胺轭合作用的轭合反应。如果在阶段I代谢之后药物还没有在治疗上失活，阶段II反应通常使药物失活，并且还可使药物水溶性更好以促进其消除。一些药物由阶段I或阶段II酶类单独代谢，而其他药物由阶段I和阶段II酶类二者代谢(Baranczewski等，2006，Pharmacol.Rep.58：453-472)。微粒体是亚细胞肝组织部分(滑面内质网的膜囊)并且包含阶段I CYP450家族的酶类。化合物在NADPH辅因子的存在下在肝脏微粒体中仅经历阶段I代谢。因此，肝微粒体的存在下显著的母体药物消失表明药物将被体内的CYP450酶显著改性(Rodrigues，1994，Biochem，Pharm.48(12)：2147)。

药代动力学(PK)研究的目的是使用药物浓度-时间分布图和相关联的药代动力学参数来了解施用给动物后，药物如何被处理、改性、分布和/或排出。在药物发现中，进行药代动力学研究从而(1)为动物疗效和毒性研究指导给药方案设计，(2)了解并解释药理学和毒理学研究结果，和(3)选择具有预期疾病指示的期望的药代动力学性质的候选药物。动物研究中的PK数据可以被外推以预测人的PK分布图，从而为人临床试验中的候选药物选择给药方案并使其最优化。

在本领域中存在对响应于CO₂和/或氧水平的改变可用于修复身体的全部或部分的正常呼吸控制系统的具有最小副作用的新型化合物的需要。进一步，在本领域中存在对可用于修复身体的全部或部分的正常呼吸控制系统和具有适当的代谢稳定性以及合适的药代动力学性质——比如口服生物利用率——的新型化合物的需要。进一步，在本领域中存在对可用于修复身体的全部或部分的正常呼吸控制系统并且可以口服施用和以长期或短期方式使用的新型化合物的需要。本发明解决并满足了这些需要。

发明简述

本发明包括式(I)的化合物或其盐：

其中R¹和R²独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、苯烷基、取代的苯烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基；或R¹和R²结合以形成选自以下的双基团：3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；R³是H、烷基、取代的烷基、炔基或取代的炔基；R⁴是H、烷基或取代的烷基；R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基，其中选自R¹、R²、R³和R⁵的至少一个取代基是炔基或取代的炔基；R⁶是H、烷基、取代的烷基或烯基；X是化学键、O或NR⁴；并且Y是N、CR⁶或C；其中：

如果Y是N或CR⁶，则化学键b¹不存在并且：(i)Z是H，化学键b²是单键，并且A是CH；或者(ii)Z不存在，化学键b²不存在，并且A是单键；并且，

如果Y是C，则化学键b¹是单键，并且：(i)Z是CH₂，化学键b²是单键，并且A是CH；或(ii)Z是CH，化学键b²是双键，并且A是C。

在一个实施方式中，R³是H、烷基或取代的烷基，并且R⁵是炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基。在另一实施方式中，R³是H或炔基，并且R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基。

在一个实施方式中，该化合物选自以下的至少一种：(i)Y是N，化学键b¹不存在，Z是H，化学键b²是单键，A是CH，并且至少一种化合物是式(II-a)的化合物：

(ii)Y是N，化学键b¹不存在，Z不存在，化学键b²不存在，并且A是化学键，以及本发明的化合物为式(II-b)的1，3，5-三嗪：

(iii)Y是CR⁶，化学键b¹不存在，Z是H，化学键b²是单键，A是CH，并且至少一种化合物为式(III-a)的化合物：

(iv)Y是CR⁶，化学键b¹不存在，Z不存在，化学键b²不存在，并且A是化学键，以及本发明的化合物是式(III-b)的嘧啶：

(v)Y是C，化学键b¹是单键，Z是CH₂，化学键b²是双键，A是CH，并且至少一种化合物是式(IV)的化合物：

(vi)Y是C，化学键b¹是单键，Z是CH，化学键b²是单键，A是C，并且至少一种化合物是式(V)的化合物：

在一个实施方式中，至少一种化合物选自O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-(4-氟苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺；N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-乙胺基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟戊烷基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-氟苯基)-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺；O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇；3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇；N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛；盐酸3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯；N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基乙酰胺；N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基金刚烷基酰胺；N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐，和其任意组合。

在一个实施方式中，该化合物选自O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐；和其任意组合。

在一个实施方式中，盐包括酸加成盐，并且酸是选自以下的至少一种：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、葡萄糖醛酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、扁桃酸、双羟萘酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、海藻酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、硬脂酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸和其任意组合。

本发明进一步包括包含本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个实施方式中，该组合物进一步包括选自以下的至少一种药剂：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、降低睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、羟丁酸钠、苯并二氮杂受体激动剂、食欲素拮抗剂、三环抗忧郁药、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、食欲素、褪黑素激动剂和聪明药。在另一实施方式中，化合物和药剂在组合物中物理地混合。在又另一实施方式中，化合物和药剂在组合物中物理地分离。

在一个实施方式中，组合物进一步包括引起呼吸控制改变的至少一种额外的药剂。在另一实施方式中，该额外的药剂是选自以下的至少一种：阿片类麻醉剂、苯并二氮杂类、镇静剂、助眠剂、安眠药、异丙酚和其任意组合。在又另一实施方式中，该化合物和额外的药剂在组合物中物理地混合。在又另一实施方式中，该化合物和额外的药剂物理地在组合物中分离。

在一个实施方式中，该组合物在对象口服之后允许改变的化合物的递送。在另一实施方式中，该组合物使化合物至对象胃中的递送最小化并且使化合物至对象肠中的递送最大化。在又另一实施方式中，该组合物包括肠溶包衣。在又另一实施方式中，该化合物包含在药学上适当的胶囊中。在又另一实施方式中，该胶囊包含化合物的颗粒或粉末，或者化合物与赋形剂的混合物。在又另一实施方式中，赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、润滑剂、助滑剂、抗氧化剂、抗菌性防腐剂、着色剂或香料。在又另一实施方式中，该胶囊被肠溶包被，但是化合物的颗粒或粉末不被肠溶包被。在又另一实施方式中，化合物的颗粒或粉末在置于胶囊中之前用肠溶包衣所包被。在又另一实施方式中，化合物的颗粒或粉末用多种肠溶包衣包被，从而将药物递送至对象的肠道的不同区域。在又另一实施方式中，至少一部分化合物的颗粒或粉末被肠溶包被。在又另一实施方式中，胶囊用不同于包被化合物的颗粒或粉末的肠溶包衣的肠溶包衣包被。在又另一实施方式中，该化合物被包被在基础颗粒上，由此形成包含在基础颗粒上作为包衣的药物的核心。在又另一实施方式中，基础颗粒不被肠溶包被并且组合物包含在被肠溶包被的药学上可接受的胶囊中。在又另一实施方式中，该核心用肠溶包衣包被，由此形成肠溶包被的珠。

在一个实施方式中，肠溶包被的珠包含在药学上可接受的胶囊中。在另一实施方式中，该胶囊包含用多种肠溶包衣包被的珠，使得该胶囊提供将化合物递送至对象的肠道中的不同区域。在又另一实施方式中，该胶囊的内含物溶解或悬浮在药学上可接受的液体中从而提供充满液体的胶囊。在又另一实施方式中，该胶囊被肠溶包被但是包含在其内的液体制剂不包含肠溶包衣。在又另一实施方式中，化合物的颗粒或粉末被肠溶包被。在又另一实施方式中，化合物的颗粒或粉末用多种肠溶包衣包被，从而提供将药物递送至对象的肠道中的不同区域。在又另一实施方式中，应用至胶囊的肠溶包衣不同于应用至化合物的任何颗粒或粉末的肠溶包衣。在又另一实施方式中，化合物包被在基础颗粒上以形成在基础颗粒上包含作为包衣的化合物的核心，其中该核心悬浮在药学上可接受的液体中，并且其中该悬浮的核心置于胶囊中。在又另一实施方式中，该胶囊被肠溶包被但是该核心不被肠溶包被。在又另一实施方式中，该胶囊和该核心被肠溶包被。

本发明进一步包括预防或治疗在有需要的对象中呼吸控制障碍或疾病的方法。该方法包括施用给对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)的化合物或其盐：

其中R¹和R²独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、苯烷基、取代的苯烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基或取代的杂芳基；或R¹和R²结合以形成选自以下的双基团：3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；R³是H、烷基、取代的烷基、炔基或取代的炔基；R⁴是H、烷基或取代的烷基；R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基，其中选自R¹、R²、R³和R⁵的至少一个取代基是炔基或取代的炔基；R⁶是H、烷基、取代的烷基或烯基；X是化学键、O或NR⁴；并且Y是N、CR⁶或C；其中：

在一个实施方式中，呼吸控制障碍或疾病为选自以下的至少一种：呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿窒息、肥胖通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、低氧、高碳酸血症、慢性阻塞性肺病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、杜兴肌营养不良以及脑和脊髓外伤。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。

在一个实施方式中，进一步给对象施用至少一种可用于治疗呼吸障碍或疾病的药剂。在另一实施方式中，该药剂为选自以下的至少一种：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、降低睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、羟丁酸钠、苯并二氮杂受体激动剂、食欲素拮抗剂、三环抗忧郁药、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、食欲素、褪黑素激动剂和聪明药。在又另一实施方式中，化合物和药剂分别施用给对象。在又另一实施方式中，化合物和药剂共同施用给对象，进一步其中该化合物和药剂当施用给对象时被物理地混合或物理地分离。

在一个实施方式中，进一步给对象施用改变对象的正常呼吸控制的至少一种额外的治疗剂。在另一实施方式中，至少一种额外的治疗剂选自阿片类麻醉剂、苯并二氮杂类、镇静剂、助眠剂、安眠药、异丙酚和其任意组合。

在一个实施方式中，该组合物结合在对象上使用机械通气设备或正压通气设备施用。在另一实施方式中，对象是哺乳动物或鸟。在又另一实施方式中，哺乳动物是人。在又另一实施方式中，该组合物通过选自以下的至少一种途径施用给对象：鼻的、吸入的、局部的、口的、口腔的、直肠的、胸膜的、腹膜的、阴道的、肌肉内的、皮下的、经皮的、硬膜外的、囊内的和静脉内的途径。在又另一实施方式中，该组合物口服施用给对象。

在一个实施方式中，该至少一种化合物选自：O，N-二甲基-N-[4(-正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-(4-氟苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺；N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-甲基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；O，N-二甲基-N-(4丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟戊烷基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-氟苯基)-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺；O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇；3-[4-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇；N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛；盐酸3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯；N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基乙酰胺；N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基金刚烷基酰胺；N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐或其任意组合。

在一个实施方式中，式(I)的化合物选自O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐；和其任意组合。

在-个实施方式中，盐包括酸加成盐，并且酸是选自以下的至少一种：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、硬脂酸、海藻酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸和其任意组合。

本发明进一步包括在有需要的对象中预防呼吸节奏不稳定或使呼吸节奏稳定的方法。该方法包括施用给对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)的化合物或其盐：

在一个实施方式中，不稳定与选自以下的呼吸控制障碍或疾病相关联：呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿窒息、肥胖通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、低氧、高碳酸血症、慢性阻塞性肺病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、杜兴肌营养不良以及脑和脊髓外伤。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。

在一个实施方式中，进一步给对象施用改变对象的正常呼吸控制的至少一种额外的治疗剂。在另一实施方式中，该额外的药剂为选自以下的至少一种：阿片类麻醉剂、苯并二氮杂类、镇静剂、助眠剂、安眠药、异丙酚和其任意组合。

在一个实施方式中，该组合物结合在对象上使用机械通气设备或正压通气设备施用。在又另一实施方式中，对象是哺乳动物或鸟。在又另一实施方式中，对象是哺乳动物。在又另一实施方式中，该组合物通过选自以下的至少一种途径施用给对象：鼻的、吸入的、局部的、口的、口腔的、直肠的、胸膜的、腹膜的、阴道的、肌肉内的、皮下的、经皮的、硬膜外的、囊内的和静脉内的途径。

在一个实施方式中，该至少一个化合物选自：O，N-二甲基-N-[4(-正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-(4-氟苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺；N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-甲基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟戊烷基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-氟苯基)-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺；O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇；3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇；N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛；盐酸3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯；N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基乙酰胺；N-[4-(N，-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基金刚烷基酰胺；N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐或其任意组合。

在一个实施方式中，式(I)的化合物选自：O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺，其盐和其任意组合。

在一个实施方式中，盐包括酸加成盐，并且酸是选自以下的至少一种：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、硬脂酸、海藻酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸和其任意组合。

本发明进一步包括制备O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或其盐的方法。该方法包括以下步骤：(a)使氰尿酰氯与正丙基胺在碱的存在下在溶剂中接触；(b)将炔丙基胺和碱加入到步骤(a)的混合物中并且加热所得的混合物；(c)从步骤(b)的混合物分离固体6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；(d)将步骤(c)的产物与O，N-二甲基羟胺在一温度下在溶剂中接触；(e)从步骤(d)的混合物分离固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；和(f)任选地将步骤(e)的产物与酸接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的酸加成盐。

在一个实施方式中，步骤(f)中形成的酸加成盐为选自以下的至少一种：具有如图22、23、24或25所图解的XRPD光谱的硫酸加成盐；具有如图27所图解的XRPD光谱的L(+)-酒石酸加成盐；具有如图29所图解的XRPD光谱的马来酸加成盐；具有如图31所图解的XRPD光谱的DL-扁桃酸加成盐；具有如图33所图解的XRPD光谱的丙二酸加成盐；具有如图35所图解的XRPD光谱的富马酸加成盐；和具有如图37所图解的XRPD光谱的糖精加成盐。

在一个实施方式中，固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺具有如图18或19所图解的XRPD光谱。在另一实施方式中，步骤(f)的产物在溶剂中与碱接触，从而得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱。在又另一实施方式中，O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱与不同于步骤(f)中的酸的额外的酸接触，从而得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的额外的酸加成盐。在又另一实施方式中，步骤(a)中的6-氯-N，N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺的形成被最小化。在又另一实施方式中，步骤(b)中使用的炔丙基胺包括小于0.01重量％的氯烯丙胺。在又另一实施方式中，步骤(b)中使用的炔丙基胺包括2∶1的炔丙基胺-硫酸加成盐。在又另一实施方式中，步骤(c)中分离的化合物包含小于0.5％的6-氯-N，N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺。

在一个实施方式中，步骤(e)包括以下步骤：冷却步骤(d)的混合物在60℃以下；用2倍体积的水稀释所得的混合物，剧烈搅拌超过大约2-3h；用O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的晶体接种得到的体系；搅拌得到的体系10-20h，由此发生O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的结晶。

在一个实施方式中，固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺包含小于0.01重量％的N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-(2-氯-丙-2-烯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺。

本发明进一步包括制备化合物O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或其盐的方法，其中该化合物基本上不含N，O-二甲基-N-[4-正丙基氨基-6-(2-氯-丙-2-烯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺。该方法包括以下步骤：(a)将氰尿酰氯与正丙基胺在碱的存在下在溶剂中接触；(b)任选地与碱一起将N，O-二甲基羟胺加入到步骤(a)的混合物中并且加热所得的混合物；(c)从步骤(b)的混合物分离化合物6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；(d)将步骤(c)中分离的化合物与三烷基胺在一温度下在溶剂中接触，并且分离化合物4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基氯化铵；(e)将步骤(d)中分离的化合物与四氟硼酸的盐在一温度下在溶剂中接触，并且分离化合物4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基四氟硼酸铵；(f)将步骤(e)中分离的化合物与炔丙基胺在-温度下接触，并且分离化合物N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；(g)任选地使步骤(f)中分离的化合物结晶，从而得到结晶N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；(h)任选地将步骤(f)或(g)中分离的产物与大约1摩尔当量的马来酸接触，并且分离N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的马来酸氢盐；(i)任选地将步骤(h)的产物与碱在溶剂中接触，并且分离N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的游离碱；和(j)任选地将步骤(g)或(i)中分离的化合物与大约1摩尔当量的L(+)-酒石酸在溶剂中接触，并且分离N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的L(+)-酒石酸氢盐。

在一个实施方式中，化合物O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或其盐包含＜0.002重量％的N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-(2-氯-丙-2-烯基)氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺。

本发明进一步包括包含O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或选自以下的其盐的组合物：(a)具有如图18或19中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的晶型；(b)具有如图22中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(1∶1)加成盐的晶型；(c)具有如图23中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(2∶1)加成盐的晶型；(d)具有如图24中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(1∶2)加成盐的晶型；(e)具有如图25中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(4∶3)的无定形形态；(f)具有如图27中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/L(+)-酒石酸(1∶1)加成盐的晶型；(g)具有如图29中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/马来酸(1∶1)加成盐的晶型；(h)具有如图31中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/DL-扁桃酸(1∶1)加成盐的晶型；(i)具有如图33中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/丙二酸(1∶1)加成盐的晶型；(j)具有如图35中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/富马酸(1∶1)加成盐的晶型；(k)具有如图37中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/糖精(1∶1)加成盐的晶型；和其任意组合。

本发明进一步包括包含[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基四氟硼酸铵的组合物。

附图简述

出于阐明本发明的目的，在附图中描绘了本发明的某些实施方式。然而，本发明不限于附图中描绘的实施方式的精确安排和布置。

图1是图解在微粒体稳定性试验中使用的试剂体积的表格。

图2——其包括图2A-2F，是图解分钟量的通气刺激参数峰值增加(V_E)和分钟量(MV)曲线下面积(AUC)的增加与参比化合物以及本发明的示例性化合物的微粒体半衰期值的一组表格。

图3是图解给予大鼠化合物5b之后测得的血浆浓度的表格。

图4是图解大鼠体内化合物5b的药代动力学参数的表格。

图5是图解当IV给予个体大鼠时化合物5b的血浆浓度的曲线。

图6是图解当PO给予个体大鼠时化合物5b的血浆浓度的曲线。

图7是图解当IV和PO给予大鼠时化合物5b的时间-过程血浆浓度的曲线。

图8是图解当IV给予大鼠时化合物5a对呼吸频率和潮气量的影响的一组曲线。

图9是图解当IV给予大鼠时化合物5a对分钟量的影响的曲线。

图10是图解当IV给予大鼠时化合物7a对呼吸频率和潮气量的影响的一组曲线。

图11是图解当IV给予大鼠时化合物7a对分钟量的影响的曲线。

图12是图解当IV给予大鼠时化合物9a对呼吸频率和潮气量的影响的一组曲线。

图13是图解当IV给予大鼠时化合物9a对分钟量的影响的曲线。

图14是图解当PO给予大鼠时化合物5b对分钟量的影响的曲线。

图15是图解当PO给予大鼠时化合物5b对平均血压的影响的曲线。

图16图解在CDCl₃中O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的¹H NMR光谱(实施例2C)。

图17图解在CDCl₃中O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的¹³C NMR光谱(实施例2C)。

图18图解二甲基乙酰胺和水的混合物中O，N-二甲基N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱(C₁₁H₁₈N₆O)的XRPD光谱(实施例2C)。

图19图解石油醚-40和甲苯的混合物中O，N-二甲基N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱(C₁₁H₁₈N₆O)的XRPD光谱(实施例2D)。

图20图解在CDCl₃中以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*H₂SO₄)的¹H NMR光谱(实施例3C)。

图21图解在CDCl₃中以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*H₂SO₄)的¹³C NMR光谱(实施例3C)。

图22图解从甲乙酮获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(C₁₁H₁₈N₆O*H₂SO₄)的XRPD光谱(实施例3C)。

图23图解以2∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*0.5H₂SO₄)的XRPD光谱(实施例3E-1)。

图24图解以1∶2摩尔比的O，N-二甲基N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*2H₂SO₄)的XRPD光谱(实施例3E-2)。

图25图解O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐以4∶3摩尔比(4C₁₁H₁₈N₆O*3H₂SO₄)的XRPD光谱(实施例3E-3)。

图26图解以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/L(+)-酒石酸加成盐的¹H NMR光谱(实施例3F，方法1)。

图27图解如从异丙醇获得的以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/L(+)-酒石酸加成盐的XRPD光谱(实施例3F，方法1)。

图28图解以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/马来酸加成盐的¹H NMR光谱(实施例3G，方法1)。

图29图解如从甲乙酮获得的以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/马来酸加成盐的XRPD光谱(实施例3G，方法1)。

图30图解以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/DL-扁桃酸加成盐的¹H NMR光谱(实施例3H，方法1)。

图31图解如从乙腈中获得的以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/DL-扁桃酸加成盐的XRPD光谱(实施例3H，方法1)。

图32图解在CDCl₃中以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/丙二酸加成盐的¹H NMR光谱。

图33图解如从与乙醚混合的乙醇获得的以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/丙二酸加成盐的XRPD光谱(实施例3I，方法1)。

图34图解以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/富马酸加成盐的¹H NMR光谱。

图35图解如从与乙醇混合的乙酸乙酯获得的以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/富马酸加成盐的XRPD光谱(实施例3J，方法1)。

图36图解以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/糖精加成盐的¹H NMR光谱(实施例3L，方法2)。

图37图解如从异丙醇获得的以1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/糖精加成盐的XRPD光谱。

图38是图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠与媒介处理组在NREM睡眠期间中枢性呼吸暂停的频率的时间-过程作用的曲线。与媒介相比，化合物5b在灌胃后120min和150min时降低呼吸暂停频率。*与媒介的差异p＜0.05。值为平均值±SEM。

图39是图解化合物5b(下痕量)对大鼠在NREM睡眠期间中枢性呼吸暂停的时间-过程作用的曲线，表示为从基线(预处理)的百分比改变，其与媒介处理组(上痕量)。给药后60min之后，与那些接收媒介的相比，呼吸暂停频率的百分比改变(降低)存在于接收化合物5b的大鼠中。给药后0至60分钟之间的呼吸暂停频率的最初降低是由于口服灌胃的觉醒作用(参见媒介和化合物5b处理的大鼠二者)。*与媒介的差异p＜0.05。值为平均值±SEM。

图40是图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠在NREM睡眠期间中枢性呼吸暂停频率的影响的柱状图。与媒介和预处理(基线)值相比，化合物5b在NREM睡眠期间降低呼吸暂停频率。不包括给药后的最初60min期间，因为这段时间期间在两组中都具有灌胃人为现象。*与媒介的差异；#与基线的差异；p＜0.05。值为平均值±SEM。

图41为图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠与媒介处理组在NREM睡眠中度过的百分比时间的时间-过程作用的曲线。组之间NREM睡眠度过的时间没有观察到区别。灌胃人为现象(觉醒)在给药后0至60min之间明显。值为平均值±SEM。

图42为图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠在NREM睡眠中度过的百分比时间的影响的柱状图。与媒介或预处理(基线)值相比，化合物5b没有明显的对NREM睡眠中度过的时间的作用。不包括给药后的最初60min期间，因为这段时间期间在两组中都具有可见的灌胃人为现象。值为平均值±SEM。

图43为图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠与媒介处理组的NREM分钟量(V_E)的时间-过程作用的曲线。化合物5b对分钟量没有统计上显著的作用。给药后0至60min之间分钟量有最初增加趋势。值为平均值±SEM。

图44是图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠的NREM分钟量的影响的柱状图。相比于媒介或预处理(基线)值，化合物5b对NREM睡眠期间的分钟量没有可辨别的作用。不包括给药后最初60min期间以与存在于该系列中的前面柱状图一致。值为平均值±SEM。

图45是图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠与媒介处理组的REM睡眠期间中枢性呼吸暂停的频率的时间-过程作用的曲线。相比于媒介，化合物5b在REM睡眠期间没有明显改变呼吸暂停频率。值为平均值±SEM。

图46是图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠在REM睡眠期间中枢性呼吸暂停频率的影响的曲线。相比于媒介或预处理(基线)值，化合物5b对呼吸暂停频率没有显著作用。不包括给药后的最初60min期间，因为这段时间期间在两组中都具有灌胃人为现象。值为平均值±SEM。

图47是图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠的REM分钟量的影响的柱状图。相比于媒介或预处理(基线)值，化合物5b对分钟量没有显著影响。不包括给药后最初60min期间以与存在于该系列中的前面柱状图一致。值为平均值±SEM。

图48是图解化合物5b对已经长期用吗啡处理的大鼠的REM睡眠中度过的百分比时间的影响的柱状图。相比于媒介或预处理(基线)值，化合物5b对REM睡眠中度过的时间没有显著作用。不包括给药后的最初60min期间，因为这段时间期间在两组中都具有灌胃人为现象。值为平均值±SEM。

图49是图解颈动脉窦神经处理之前和之后与基线相比分钟量的改变的柱状图。大鼠接受的作为两剂量之一的盐水或化合物5b。分钟量在处理之间和之后测定。

发明详述

本发明涉及意想不到的发现：本发明的化合物是口服生物可利用的呼吸控制调节剂并且在预防或治疗呼吸控制障碍或疾病中是有用的。进一步，本发明的化合物是适于长期用于预防或治疗呼吸控制障碍或疾病的口服生物可利用的呼吸控制调节剂。进一步，本发明的化合物为呼吸控制调节剂并且在口服施用后在预防或治疗呼吸控制障碍或疾病中是有用的。

在一方面，本发明的化合物防止由于障碍和疾病以及响应于CO₂和/或氧水平的改变对身体正常呼吸控制系统的改变，具有最小的副作用。在另一方面，本发明的化合物降低呼吸控制干扰的发生率和严重性，比如呼吸暂停。在又另一方面，本发明的化合物降低呼吸暂停事件的发生率和/或降低呼吸暂停事件的持续时间。在又另一方面，本发明的化合物具有良好的代谢稳定性和口服生物利用率。在又另一方面，本发明的化合物不干扰可引起呼吸控制改变的治疗方法的有效性，比如阿片类镇痛。这样的呼吸控制改变治疗方法得益于支持或恢复正常呼吸功能的药剂的施用。

在一方面，本发明的化合物相比于先前报道的呼吸控制调节化合物——比如美国申请号13/306,349中公开的化合物——是一种改进。在另一方面，本发明的化合物相比于现有技术的化合物具有提高的微粒体稳定性和代谢稳定性。在另一方面，本发明的化合物相比于现有技术中教导的化合物具有提高的口服生物利用率。在又另一方面，本发明的化合物相比于现有技术中教导的化合物具有提高的药理活性。在又另一方面，本发明的化合物显示了可发展的细胞色素CYP450分布(代谢)和在心脏通道比如但不限于hERG中显示了低活性。

在一个实施方式中，呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿窒息、肥胖通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、低氧、高碳酸血症、慢性阻塞性肺病(COPD)和婴儿猝死综合征(SIDS)。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。在又另一实施方式中，呼吸抑制由遗传因素如表现为先天性中枢性通气不足综合征所引起。在又另一实施方式中，呼吸抑制由神经系统疾病引起，所述神经系统疾病比如但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、中风、杜兴肌营养不良以及脑和脊髓外伤。

定义

如本文所使用，下面的术语的每个具有与其在该部分中相关联的含义。

除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属本领域技术人员通常理解的相同的含义。一般而言，本文所使用的命名法和动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学中的实验室程序都是本领域公知的和通常采用的。

如本文所使用，冠词“一”和“一个”指的是一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法目标。举例来说，“一个元件”意思是一个元件或多于一个元件。

如本文所使用，术语“大约”被本领域普通技术人员所理解并且以一些程度在其所使用的语境中变化。如本文所使用，当提及可测值比如数量、时间持续等等时，术语“大约”意思是包含从给定值的±20％或±10％的变化，更优选±5％、甚至更优选±1％，并且仍然更优选±0.1％，因为这样的变化适于执行所公开的方法。

如本文所使用，“对象”可以是人或者非人的哺乳动物或鸟。非人的哺乳动物包括，例如，家畜和宠物，比如绵羊、牛、猪、犬、猫科和鼠科哺乳动物。优选地，对象是人。

在非限制性实施方式中，用于报道血气测量的以下术语对于本领域技术人员而言是众所周知的并且可以如此限定：分钟通气量(MV)是每单位时间的呼吸体积的测量并且在本文中给定为mL/min；pCO₂是以mm Hg(Hg的毫米数)测量的(动脉)血液中二氧化碳(气体)的分压；pO₂是以mm Hg(Hg的毫米数)测量的(动脉)血液中氧气(气体)的分压；SaO₂是与由氧气占据的血流中血红蛋白结合位点百分比相关的血氧饱和度百分比(结合至血红蛋白的氧气)；呼气末CO₂是使用量热法、二氧化碳测定法、或二氧化碳描记技术所检测的呼出的二氧化碳气体的测量。

如本文所使用，术语ED₅₀指的是在施用制剂的对象中产生最大作用的50％的所述制剂的有效剂量。

如本文所使用，如应用于酶类的术语“CYP450”，指的是细胞色素P450家族的酶类。

如本文所使用，“疾病”为对象的健康状况，其中该对象不能维持稳态，并且其中如果该疾病没有改善，则对象的健康继续恶化。

如本文所使用，对象的“障碍”是其中对象能够维持稳态的健康状况，但是其中对象的健康状况与没有障碍的情况相比是不利的。如果不进行治疗，障碍不一定引起对象健康状况的进一步降低。

如本文所使用，化合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是足以给施用所述化合物的对象提供有益效果的化合物量。

如本文所使用的术语“治疗”、或“处理”意思是由于施用药剂或化合物给对象降低对象经历的疾病或状况的症状的频率或严重性。

如本文所使用的“预防”或“防止”意思是避免或拖延与对象的疾病或状况相关的症状的发作，所述疾病或状况在施用药剂或化合物开始的时候还没有发展成这种症状。疾病、状况和障碍在本文中交换使用。

如本文所使用，术语“药学上可接受的”指的是材料，比如载体或稀释剂，其不废除在本发明中有用的化合物的生物学活性或性能，并且是相对无毒的，即，该材料可施用给对象而不引起不期望的生物学作用或以有害的方式与其中包含它的组合物的任何成分相互作用。

如本文所使用，语言“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接受的无毒的酸和碱制备的所施用的化合物的盐，所述酸和碱包括无机酸、无机碱、有机酸、有机碱、溶剂合物和其包和物。

如本文所使用，术语“组合物”或“药物组合物”指的是在本发明中有用的至少一种化合物和药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用给对象。

如本文所使用，术语“药学上可接收的载体”意思是药学上可接受的材料、组合物或载体，比如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，其涉及在对象中运载或传输在本发明中有用或有用于对象的化合物，使得它可以执行其预期功能。通常地，这样的构建体(construct)从身体的一个器官或一部分被运载或传输至身体的另一器官或另一部分。每个载体从与制剂的其它成分相容的意义上说必须是“可接受的”，所述制剂包括在本发明中有用的化合物并且对对象无害。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状的西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，比如可可油和栓剂蜡；油类，比如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，比如丙二醇；多元醇，比如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；脂类，比如油酸乙酯和月桂酸酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸缓冲液；和在制药配方中采用的其它无毒的相容物质。如本文所使用，“药学上可接接受的载体”还包括与在本发明中有用的化合物的活性相容的并且为生理学上对象可接受的任何和所有的包衣、抗菌剂和抗真菌剂、吸收延迟剂等。补充活性化合物也可并入组合物。“药学上可接受的载体”可进一步包括在本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。可包含在本发明的实践中使用的药物组合物中的其它额外的成分在本领域中是已知的并且例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro，Ed.，MackPublishing Co.，1985，Easton，PA)中描述，其通过引用并入本文。

在一方面，如关于对象的术语“共同施用的”和“共同施用”指的是给对象施用本发明的化合物或其盐连同也可治疗呼吸控制障碍的化合物，和/或连同在治疗其它医疗状况中是有用的但是其本身可改变呼吸控制的化合物。在一个实施方式中，共同施用的化合物被单独施用，或者以任意类型的组合作为单一治疗途径的一部分被施用。共同施用的化合物可以以任意类型的组合在许多固体、凝胶和液体制剂下配制为固体和液体的混合物以及配制为溶液。

如本文所使用术语的“特异性结合”意思是第一分子优先结合至第二分子(例如具体的受体或酶)，但是不一定仅结合至所述第二分子。

如本文所使用，除非另作说明，其本身或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意思是具有指定碳原子数目(即，C₁-C₁₀意思是1至10个碳原子)的直链或支链烃，并且包括直链取代基、支链取代基或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选的为(C₁-C₆)烷基，比如，但不限于乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。

如本文所使用，除非另作说明，其本身或作为另一取代基的一部分的术语“环烷基”意思是具有指定碳原子数目的环状链烃(即，C₃-C₆意思是包括由3-6个碳原子组成的环基团的环状取代基)并且包括直链取代基、支链取代基或环状取代基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最优选的为(C₃-C₆)环烷基，比如，但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所使用，除非另作说明，单独使用的或与其它术语组合使用的术语“烯基”意思是具有陈述的碳原子数目的稳定的单不饱和或二不饱和直链或支链烃基团。实例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和更高的同系物和异构体。代表烯基的官能团示例为-CH₂-CH＝CH₂。

如本文所使用，除非另作说明，单独使用的或与其它术语组合使用的术语“炔基”意思是具有C≡C键的、具有陈述的碳原子数目的稳定的直链或支链烃基。非限制性实例包括乙炔基和丙炔基，以及更高的同系物和异构体。术语“炔丙基”指的是由-CH₂-C≡CH示例的基团。术语“高炔丙基”指的是由-CH₂CH₂-C≡CH示例的基团。术语“取代的炔丙基”指的是由-CR₂-C≡CR示例的基团，其中每个R的存在独立地为H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基，条件是至少一个R基不是H。术语“取代的高炔丙基”指的是由-CR₂CR₂-C≡CR示例的基团，其中每个R的存在独立地为H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基，条件是至少一个R基不是H。

如本文所使用，术语“取代的烷基”、“取代的环烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”意思是如上面限定的由选自以下的一个、两个或三个取代基所取代的烷基、环烷基、烯基或炔基：卤素、-OH、烷氧基、四氢-2-H-吡喃基、-NH₂、-N(CH₃)₂、(1-甲基-咪唑-2-基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C₁-C₄)烷基、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C₁-C₄)烷基、-C(＝O)N((C₁-C₄)烷基)₂、-SO₂NH₂、-C(＝NH)NH₂和-NO₂，优选地包含选自以下的一个或两个取代基：卤素、-OH、烷氧基、-NH₂、三氟甲基、-N(CH₃)₂和-C(＝O)OH，更优选地选自卤素、烷氧基和-OH。取代的烷基的实例包括，但不限于2，2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。

如本文所使用，除非另作说明，单独使用的或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”意思是如上面所限定的通过氧原子连接至分子其余部分的具有指定数目碳原子的烷基，比如，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高的同系物和异构体。优选的为(C₁-C₃)烷氧基，比如，但不限于乙氧基和甲氧基。

如本文所使用，除非另作说明，单独的或作为另一取代基的一部分的术语“卤”或“卤素”意思是氟、氯、溴或碘原子；优选地，氟、氯或溴；更优选地，氟或氯。

如本文所使用，除非另作说明，其本身或与另一术语组合的术语“杂烷基”意思是由陈述数目的碳原子和选自O、N和S的一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化和氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)可位于杂烷基的任意位置，包括在杂烷基的其余部分和与它连接的片段之间，以及连接至杂烷基中的最末端碳原子。实例包括-O-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃和-CH₂CH₂-S(＝O)-CH₃。多达两个杂原子可以是连续的，比如，例如，-CH₂-NH-OCH₃或-CH₂-CH₂-S-S-CH₃。

如本文所使用，除非另作说明，其本身或与另一术语组合的术语“杂烯基”意思是由陈述数目的碳原子和选自O、N和S的一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和的或二不饱和的烃基团，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被季铵化。多达两个杂原子可连续地被取代。实例包括-CH＝CH-O-CH₃、-CH＝CH-CH₂-OH、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃和-CH₂-CH＝CH-CH₂-SH。

如本文所使用，术语“芳族的”指的是具有一个或多个多元不饱和环和具有芳族特性——即具有(4n+2)个离域的π(pi)电子，其中n是整数——的碳环或杂环。

如本文所使用，除非另作说明，单独使用的或与其它术语组合使用的术语“芳基”意思是包含一个或多个环(通常一个、两个或三个环)的碳环形芳族系统，其中这样的环可以以向外伸出的(pendent)方式连接在一起，比如联苯，或者可以稠合，比如萘。实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的为苯基和萘基，更优选的为苯基。

如本文所使用，术语“芳基-(C₁-C₃)烷基”意思是其中1至3个碳的亚烷基链连接至芳基的官能团，例如，-CH₂CH₂-苯基或-CH₂-苯基(苄基)。优选的为芳基-CH₂-和芳基-CH(CH₃)-。术语“取代的芳基-(C₁-C₃)烷基”意思是其中芳基被取代的芳基-(C₁-C₃)烷基官能团。优选的为取代的芳基(CH₂)-。同样地，术语“杂芳基-(C₁-C₃)烷基”意思是其中1至3个碳的亚烷基链连接至杂芳基的官能团，例如，-CH₂CH₂-吡啶基。优选的为杂芳基-(CH₂)-。术语“取代的杂芳基-(C₁-C₃)烷基”意思是其中杂芳基被取代的杂芳基-(C₁-C₃)烷基官能团。优选的为取代的杂芳基-(CH₂)-。

如本文所使用，除非另作说明，其本身或作为另一取代基的一部分的“杂环”或“杂环基”或“杂环的”意思是未取代的或取代的、稳定的、单环或多环杂环环系统，其由碳原子和选自N、O和S的至少一个杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另有说明，杂环系统可在赋予稳定结构的任意杂原子或碳原子处连接。杂环可以是本质上芳族的或非芳族的。在一个实施方式中，杂环是杂芳基。

如本文所使用，术语“杂芳基”或“杂芳族的”指的是具有芳族特性的杂环。多环杂芳基可包括部分饱和的一个或多个环。实例包括四氢噻啉和2，3-二氢苯并呋喃基。

非芳族杂环的实例包括单环取代基，比如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、高哌嗪、高哌啶、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂环庚烷和六亚甲基氧化物。

杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(比如，但不限于2-嘧啶基和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。

多环杂环化合物的实例包括吲哚基(比如，但不限于3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(比如，但不限于1-异喹啉基和5-异喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(比如，但不限于，2-喹喔啉基和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1，5-二氮杂萘基、苯并呋喃基(比如，但不限于3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基和7-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(比如，但不限于3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(比如，但不限于2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪烷基(quinolizidinyl)。

上面列举的杂环基和杂芳基部分意欲是代表性的而非限制性的。

如本文所使用，术语“取代的”意思是原子或原子团取代了氢作为连接至其它基团的取代基。

对于芳基、芳基-(C₁-C₃)烷基和杂环基，如应用于这些基团的环的术语“取代的”指的是任何水平的取代，即单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允许这样的取代。取代基独立地被选择，并且取代可以位于任何化学上可及的位置处。在一个实施方式中，取代基的数量在1和4之间变化。在另一实施方式中，取代基的数量在1和3之间变化。在又另一实施方式中，取代基的数量在1和2之间变化。在又另一实施方式中，取代基独立地选自C_1-6烷基、-OH、C_1-6烷氧基、卤基、氨基、乙酰胺基和硝基。如本文所使用，在取代基是烷基或烷氧基的地方，碳链可以是支链、直链或环状，优选为直链。

本文中使用如下的缩写词：

ABG 动脉血气；

AcOH 乙酸；

ASV 自适应伺服通气；

AUC 曲线下面积；

BiPAP 双水平正压通气；

nBuOH 正丁醇；

C 碳原子或元素碳；

¹³C NMR 碳-13核磁共振；

CHCl₃ 氯仿；

CDCl₃ 氘代氯仿；

CH₂Cl₂ 二氯甲烷或亚甲基二氯；

CPAP 持续正压通气；

DIPEA N，N-二异丙基乙胺；

DMAc N，N-二甲基乙酰胺；

DMSO 二甲基亚砜；

EPAP 呼气正压通气；

EtOAc 乙酸乙酯；

EtOH 乙醇；

Et₂O (二)乙醚；

f (呼吸的)频率；

F(％) 生物利用率(百分比)；

FID 火焰离子化检测器；

H 氢原子；

¹H NMR 质子或氢-1核磁共振；

HCI 盐酸或盐酸盐；

HDPE 高密度聚乙烯；

hERG 人Ether-a-go-go相关基因(Kv11.1离子通道)；

H₂SO₄ 硫酸；

HLM 人肝微粒体；

HPLC 高压液相色谱法；

ICU 特护病房；

IPA 异丙醇(或2-丙醇)；

IPAP 吸气正压通气；

kPa 千帕；

LCMS 液相色谱-质谱法；

LOQ 定量极限；

m 多重峰；

mbar 毫巴(0.001巴)；

MBP 平均血压；

MTBE 甲基叔丁基醚；

MeCN或CH₃CN 乙腈；

MEK 甲乙酮；

MeOH或CH₃OH 甲醇；

min 分钟；

mL(或ml) 毫升；

mpk mg/kg；

MV 分钟量；

MS 质谱法；

N 氮原子；

NaCl 氯化钠；

NaHCO₃ 碳酸氢钠；

NaOH 氢氧化钠；

Na₂SO₄ 硫酸钠；

NAVA 神经调节通气辅助；

NIPPV 无创正压通气；

NMR 核磁共振；

PA 炔丙基胺(丙炔胺)；

PAV 比例辅助通气；

PE或pet ether 石油醚；

PEG 聚乙二醇；

ppm 份/百万；

RLM 大鼠肝微粒体；

RR 呼吸频率；

rt 室内(环境)温度；

s 单峰；

std 标准；

t 三重峰；

THF 四氢呋喃；

TV 潮气量；

UPLC 超高效液相色谱；

V_E 分钟(呼气)量；

XRPD x-射线粉末衍射(光谱)

δ(delta) 德尔塔(ppm)；

μL(μl) 微升；

如本文所使用的术语“指导材料”包括出版物、记录、图表或任何其它表达媒介，其可用于在试剂盒中传达本发明的组合物和/或化合物的有用性。例如，试剂盒的指导材料可以贴附至容器，所述容器包含本发明的化合物和/或组合物或者与包含化合物和/或组合物的容器在一起运送(ship)。可选地，指导材料可与本发明的容器分开运送，旨在接收者合作地使用指导材料和化合物。例如，指导材料的递送可以通过出版物或传达试剂盒有用性的其它表达媒介的物理递送，或可以可选地通过电子传输——例如通过计算机的方式，比如通过电子邮件或从网站下载——实现。

本发明的化合物和组合物

本发明包括式(I)的化合物或其盐：

其中：

R¹和R²独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、苯烷基、取代的苯烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基或取代的杂芳基；或R¹和R²结合以形成选自以下的双基团：3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；R³是H、烷基、取代的烷基、炔基或取代的炔基；R⁴是H、烷基或取代的烷基；R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基，进一步其中选自R¹、R²、R³和R⁵的至少一个取代基是炔基或取代的炔基；R⁶是H、烷基、取代的烷基或烯基；X是化学键、O或NR⁴；并且Y是N、CR⁶或C；其中：

如果Y是N或CR⁶，则化学键b¹不存在并且：(i)Z是H，化学键b²是单键，并且A是CH；或者(ii)Z不存在，化学键b²不存在，并且A是单键；以及，

在一个实施方式中，R³是H、烷基或取代的烷基，并且R⁵是炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基。在另一实施方式中，R³是H或炔基，并且R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基。在又另一实施方式中，R³是炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基。

在一个实施方式中，Y是N，化学键b¹不存在，Z是H，化学键b²是单键，A是CH，并且本发明的化合物是式(II-a)的1，3，5-三嗪或其盐：

在一个实施方式中，Y是N，化学键b¹不存在，Z不存在，化学键b²不存在，并且A是化学键，并且本发明的化合物是式(II-b)的1，3，5-三嗪或其盐：

在一个实施方式中，Y是CR⁶，化学键b¹不存在，Z是H，化学键b²是单键，A是CH，并且本发明的化合物是式(III-a)的嘧啶或其盐：

在一个实施方式中，Y是CR⁶，化学键b¹不存在，Z不存在，化学键b²不存在，并且A是化学键，并且本发明的化合物是式(III-b)的嘧啶或其盐：

在一个实施方式中，Y是C，化学键b¹是单键，Z是CH₂，化学键b²是单键，A是CH，并且本发明的化合物是式(IV)的吡咯烷并嘧啶或其盐：

在一个实施方式中，Y是C，化学键b¹是单键，Z是CH，化学键b²是双键，A是C，并且本发明的化合物是式(V)的吡咯并嘧啶或其盐：

在一个实施方式中，式(I)的化合物选自：

O，N-二甲基-N-[4(-正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；

N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；

N-(4-氟苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；

N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺；

N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；

N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(4-氟-苄基)-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-正丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；

O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-(4-氟苯基)-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺；

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺；

O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺；

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺；

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；

N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；

N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；

N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；

1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇；

3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇；

N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；

3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛；

3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯；

N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基乙酰胺；

N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基金刚烷基酰胺；

N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

其盐；和其任意组合。

在优选的实施方式中，式(I)的化合物选自：O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐；和其任意组合。

在一个实施方式中，盐包括为选自以下的至少一种的酸：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、硬脂酸、海藻酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸和其任意组合。

在一个实施方式中，至少一种式(I)的化合物是进一步包括至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的成分。

本发明还包括包含O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或选自以下的其盐的组合物：

(a)具有如图18中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的晶型；

(b)具有如图19中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-1，3，5]-羟胺的晶型；

(c)具有如图22中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺硫酸氢盐的晶型；

(d)具有如图23中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺半硫酸盐(2摩尔化合物4∶1摩尔硫酸)的晶型；

(e)具有如图24中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺硫酸二氢盐(1摩尔化合物4∶2摩尔硫酸)的晶型；

(f)具有如图27中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺L(+)酒石酸氢盐的晶型；

(g)具有如图29中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺马来酸氢盐的晶型；

(h)具有如图31中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺DL-扁桃酸盐的晶型；

(i)具有如图33中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺丙二酸氢盐的晶型；

(j)具有如图35中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺富马酸氢盐的晶型；

(k)具有如图37中所图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺糖精的晶型；

(l)O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的非晶态硫酸加成盐，其中所述盐包括4∶3摩尔比的化合物4与硫酸并且具有如图25中所图解的XRPD光谱；和其任意组合。

本发明的化合物可具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可独立地以(R)或(S)构型存在。在一个实施方式中，本文描述的化合物以光活性形式或外消旋形式存在。本文描述的化合物包含外消旋形式、光活性形式、区域异构和立体异构形式，或其组合，其具有本文描述的在治疗上有用的性质。光活性形式的制备以任何适当的方式实现，以非限制性实例的方式包括通过利用重结晶技术拆分外消旋形式，从光活性起始材料合成、手性合成、或使用手性固定相的层析分离。在一个实施方式中，一个或多个异构体的混合物用作本发明描述的治疗性化合物。在另一实施方式中，本文描述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任意方式制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映体和/或非对映体混合物的分离。化合物和其异构体的拆分通过任意方式——以非限制性实例的方式包括化学方法、酶法、分级结晶、蒸馏和层析法——实现。

本文描述的方法和制剂包括使用氮氧化物(如果适当)、晶型物(还已知为多晶型物)、溶剂合物、非晶相和/或具有本发明任意化合物结构的化合物的药学上可接受的盐，以及代谢物和具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。溶剂合物包括水、醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如，乙醇)溶剂合物、醋酸盐等。在一个实施方式中，本文描述的化合物以溶剂化物形式与药学上可接收的溶剂比如水和乙醇一起存在。在另一实施方式中，本文描述的化合物以非溶剂化形式存在。

在一个实施方式中，本发明的化合物存在为互变异构体。所有互变异构体包含在本文所叙述的化合物的范围之内。

在一个实施方式中，本文描述的化合物被制备为前药。“前药”是在体内转化为母药的药剂。在一个实施方式中，在体内施用后，前药化学地转化为生物学上、药物学上或治疗学上活性形式的化合物。在另一实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促地代谢为生物学上、药物学上或治疗学上活性形式的化合物。

在一个实施方式中，例如，本发明的化合物的芳环部分上的位点对各种代谢反应是敏感的。适当取代基并入芳环结构上可降低该代谢途径、使其最小化或消除它。在一个实施方式中，仅举例而言，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当的取代基为氘、卤素或烷基。

本文描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子所取代，但是原子量或质量数与自然界中通常发现的原子量或质量数不同。适于包含在本文描述的化合物中的同位素包括但不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、³⁶Cl、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P和³⁵S。在一个实施方式中，同位素标记的化合物在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。在另一实施方式中，用较重的同位素比如氘取代赋予更大的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或降低剂量要求)。在又另一实施方式中，用正电子发射同位素比如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代在用于检查底物受体占有率的正电子发射拓扑学(Positron Emission Topography)(PET)中是有用的。同位素标记的化合物通过任何适当的方法制备或通过使用适当的同位素标记的试剂代替以其它方式采用的非标记的试剂的过程制备。

在一个实施方式中，本文描述的化合物用其它方式标记，所述其它方式包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

合成

本文描述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本文描述的和例如在以下文献中描述的技术和材料合成：Fieser&Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，1-17卷(John Wileyand Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，1-5卷和补充(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wileyand Sons，1991)；Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)，3月；Advanced Organic Chemistry第4版，(Wiley 1992)；Carey&Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，A和B期(Plenum 2000，2001)；和Green&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第3版，(Wiley 1999)(对于这样的公开内容，其全部通过引用并入)。制备本文描述的化合物的一般方法通过使用适当的试剂和条件改进以便引入本文提供的通式中存在的各部分。

本文描述的化合物使用从化合物开始的任何适当的方法进行合成，所述化合物可从商业来源获得，或者使用本文描述的方法制备。

在一个实施方式中，反应性官能团，比如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羰基，被保护从而避免它们在反应中不必要的参与。保护基团用于保护一些或全部反应性部分和阻止这样的基团参与化学反应，直到该保护性基团被除去。在另一实施方式中，每个保护性基团可通过不同的方式除去。在完全不同的反应条件下断裂的保护基团满足差别除去的要求。

在一个实施方式中，保护性基团通过酸、碱、还原条件(比如，例如，氢解作用)和/或氧化条件除去。基团比如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的并且用于在用Cbz基团保护的氨基基团——Cbz基团通过氢解作用可除去——和为碱不稳定的Fmoc基团的存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定的基团比如氨基甲酸叔丁酯或者用对酸和碱二者不稳定但是水解可除去的氨基甲酸酯封闭的胺存在下，羧酸和羟基反应性部分用碱不稳定的基团——比如但不限于甲基、乙基和乙酰基——封闭。

在一个实施方式中，羧酸和羟基反应性部分用水解可除去的保护性基团比如苄基封闭，而能够与酸氢键合的胺基用碱不稳定的基团比如Fmoc封闭。羧酸反应性部分通过转化为如本文所示例的简单的酯类化合物而保护，其包括转化为烷基酯类，或用氧化可除去的保护基团比如2，4-二甲氧基苄基封闭，而共存的氨基基团用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯封闭。

烯丙基封闭基团在酸和碱保护基团存在的情况下是有用的，因为前者是稳定的并且随后通过金属或π酸催化剂除去。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的醋酸胺保护基团存在的情况下，烯丙基封闭的羧酸用钯催化的反应脱保护。又另一形式的保护基团是与化合物或中间体附连的树脂。只要残基附连至树脂，该官能团被封闭并且不发生反应。一旦从树脂中释放，官能团可用于反应。

通常地，封闭/保护基团可选自：

其它保护基团，加上适用于保护基团的形成和其除去的技术的详细描述在Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中描述，对于这样的公开内容，其通过引用并入本文。

本发明的化合物可以根据下面描述的合成方案中阐明的一般方法制备。本文描述的试剂和条件可以修改以允许制备本发明的化合物，并且这样的修改对于本领域技术人员是已知的。本文包含的方案意欲阐明但不限制本领域技术人员可使用来制备本发明的化合物的化学试剂和方法。

在一方面，式(I)的化合物可通过连续添加(i)伯炔丙基胺或高炔丙基胺，(ii)N-烷氧基-N-烷基胺或(iii)适当取代的肼(H₂N-NHR²或R¹HN-NHR²)至适当地氯化的中间体(VI)进行制备，如下面方案1所图解。

在另一方面，式(IV)或(V)的化合物可通过分别还原性烷基化适当地氯化的氨基-吡咯烷并-嘧啶或氨基-吡咯并-嘧啶制备(方案2)。

在又另一方面，式(II)的三嗪化合物可通过连续添加伯炔丙基胺或高炔丙基胺和(i)N-烷氧基-N-烷基胺，(ii)肼H₂N-NHR²，或(iii)肼R¹HN-NHR²至适当地氯化的三嗪进行制备。在适当的条件下，反应可允许添加一个或两个胺取代基至三嗪环。可选地，首先N-烷氧基-N-烷基胺、肼H₂N-NHR²或肼R¹HN-NHR²可加入到三嗪，然后添加伯炔丙基胺或高炔丙基胺。

在非限制性实例中，在包含无机或有机碱的适当的非质子或质子溶剂中的2，4，6-三氯三嗪溶液中，加入伯炔丙基胺或高炔丙基胺(VII)的溶液并且允许在-20℃至10℃、环境温度或加热下进行反应以分离单胺加合物(VIII)或二胺加合物(IX)。

在随后的反应中，单胺加合物(VIII)与另外的伯、仲炔丙胺或高炔丙胺(X)反应以得到非对称的一氯-双-氨基-三嗪加合物(XI)。在随后的反应中，一氯-双-氨基-三嗪加合物(XI)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H₂N-NHR²或(iii)肼R¹HN-NHR²在适当的包含无机或有机碱的非质子或质子溶剂中反应以产生期望的式(II)的化合物(方案3)。

可选地，在随后的反应中，双-胺加合物(IX)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H₂N-NHR²或(iii)肼R¹HN-NHR²在适当的包含无机或有机碱的非质子或质子溶剂中反应以产生期望的式(II)的化合物，其中R³CH₂是R⁵(方案4)。

在又另一方面，式(III)的嘧啶化合物可以通过连续添加伯胺和(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H₂N-NHR²或(iii)肼R¹HN-NHR²至适当地氯化的嘧啶中制备。

在非限制性实例中，在包含无机或有机碱的适当的非质子或质子溶剂中的2，4，6-三氯嘧啶(XII)的溶液中，加入伯炔丙基胺或高炔丙基胺(VII)的溶液并且允许在环境温度或加热下进行反应，得到双-胺加合物(XIII)。在随后的反应中，双-胺加合物(XIII)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H₂N-NHR²或(iii)肼R¹HN-NHR²在适当的包含无机或有机碱的非质子或质子溶剂中反应以产生期望的式(III)的化合物(方案5)。

在又另一方面，式(IV)的吡咯烷并-嘧啶或式(V)的吡咯并-嘧啶可分别从适当地氯化的氨基吡咯烷并嘧啶或氨基吡咯并嘧啶中间体制备。

在非限制性实例中，2-氯乙醛可在环境温度或加热下加入到2，6-二氨基-4-羟基-1，3-嘧啶(XIV)在极性质子溶剂中的溶液中，得到环化的加合物(XV)。随后用氯化剂——比如但不限于三氯氧磷——处理，产生氯代中间体(XVI)。中间体(XVI)可以用醛在还原剂比如氢化硼(在非限制性实例中，氰基氢化硼)存在下在质子溶剂中、环境温度下或高温下进行还原性烷基化，以产生氨基取代的加合物(XVII)。在随后的反应中，氨基取代的加合物(XVII)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H₂N-NHR²或(iii)肼R¹HN-NHR²在适当的包含无机或有机碱的非质子或质子溶剂中反应以产生期望的式(V)的化合物，其中R³和R⁴是H(方案6).

在非限制性实例中，式(IV)的吡咯烷并嘧啶化合物可以从相应的吡咯并嘧啶类似物通过还原制备(方案7)。

本发明包括制备O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或其盐的方法。该方法包括以下步骤：(a)使氰尿酰氯与正丙基胺在碱的存在下在溶剂中接触；(b)将炔丙基胺和碱加入到步骤(a)的混合物中并且加热所得的混合物；(c)从步骤(b)的混合物分离固体6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；(d)将步骤(c)的产物与O，N-二甲基羟胺或其盐以及适量的碱在给定温度下在溶剂中接触；和(e)从步骤(d)的混合物分离固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：(f)将步骤(e)的产物与硫酸接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的硫酸氢盐。在另一实施方式中，将步骤(f)中形成的硫酸氢盐分离为固体并且具有图22中所图解的XRPD光谱。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：(f)将步骤(e)的产物与L(+)-酒石酸在溶剂中接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的L(+)酒石酸氢盐。在另一实施方式中，将步骤(f)中形成的L(+)酒石酸氢盐分离为固体并且具有图27中的XRPD光谱。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：(f)将步骤(e)的产物与马来酸在溶剂中接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺的马来酸氢盐。在另一实施方式中，将步骤(f)中形成的马来酸氢盐分离为固体并且具有图29中的XRPD光谱。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：(f)将步骤(e)的产物与DL-扁桃酸在溶剂中接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺的DL-扁桃酸盐。在另一实施方式中，将步骤(f)中形成的DL-扁桃酸盐分离为固体并且具有图31中的XRPD光谱。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：(f)将步骤(e)的产物与丙二酸在溶剂中接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺的丙二酸氢盐。在另一实施方式中，将步骤(f)中形成的丙二酸氢盐分离为固体并且具有图33中的XRPD光谱。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：(f)将步骤(e)的产物与富马酸在溶剂中接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺的富马酸氢盐。在另一实施方式中，将步骤(f)中形成的富马酸氢盐分离为固体并且具有图35中的XRPD光谱。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：(f)将步骤(e)的产物与糖精在溶剂中接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺的糖精盐。在另一实施方式中，将步骤(f)中形成的糖精盐分离为固体并且具有图37中的XRPD光谱。

在一个实施方式中，步骤(a)中的溶剂包括异丙醇。在另一实施方式中，步骤(a)中的碱包括二异丙基乙胺，其量相对于氰尿酰氯为1摩尔当量。在又另一实施方式中，步骤(a)中6-氯-N，N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺的形成通过使用摩尔不足的正丙基胺与氰尿酰氯并且使反应在低温下进行被最小化。在又另一实施方式中，在步骤(a)中使用相对于氰尿酰氯5-20％摩尔不足的正丙基胺。在另一实施方式中，在步骤(a)中使用相对于氰尿酰氯0.95摩尔当量的正丙基胺。在又另一实施方式中，在步骤(a)中使用相对于氰尿酰氯0.9摩尔当量的正丙基胺。在又另一实施方式中，在步骤(a)中，氰尿酰氯和溶剂的混合物被冷却至-20°至10℃，并且正丙基胺和碱的混合物在超过2-6h期间内添加同时保持该批次在大约0℃下。在又另一实施方式中，反应在-2℃至0℃下进行。在又另一实施方式中，不分离步骤(a)的产物。

在一个实施方式中，步骤(b)进一步包括将混合物与相对于氰尿酰氯另外1摩尔当量的碱在室温下接触大约1小时，由此未反应的氰尿酰氯通过与溶剂反应消耗。

在一个实施方式中，步骤(c)中分离的化合物包含小于0.5％的6-氯-N，N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺。

在一个实施方式中，在步骤(b)中，至少2摩尔当量的N，N-二异丙基乙胺加入到步骤(a)的混合物中，并且作为硫酸盐的炔丙基胺(每摩尔硫酸2摩尔的炔丙基胺)用于代替炔丙基胺游离碱。

在一个实施方式中，步骤(d)中的溶剂包括二甲基乙酰胺。在另一实施方式中，在步骤(d)中，使用O，N-甲基羟胺的盐与足量的碱以在溶液中生成游离的O，N-甲基羟胺。在又另一实施方式中，使用O，N-二甲基羟胺游离碱。在又另一实施方式中，步骤(d)的反应在60-80℃下进行。

在一个实施方式中，步骤(e)包括以下步骤：将步骤(d)的混合物冷却至60℃以下：用2倍体积的水稀释所得混合物，伴随强烈搅拌超过大约2-3h；用O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的晶体接种所得体系，并搅拌所得体系10-20h，由此发生产物的结晶。

在一个实施方式中，步骤(d)中生成的反应混合物用水稀释，并且产物用甲苯萃取。在另一实施方式中，甲苯萃取物用水洗涤从而除去二甲基乙酰胺，并且甲苯萃取物的水含量通过共沸蒸馏最小化。在又另一实施方式中，将庚烷加入至混合物，并且结晶产物通过过滤收集。

在一个实施方式中，在步骤(e)中，在固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺与酸接触以形成盐之前，将化合物的甲乙酮溶液在50℃下过滤从而除去6-羟基-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺副产物。

在一个实施方式中，步骤(f)包括在溶剂中在环境温度下或利用加热用大约1摩尔当量的选自浓硫酸、L(+)-酒石酸、马来酸、DL-扁桃酸、丙二酸、富马酸和糖精的至少一种处理固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺，然后在室温下冷却并搅拌，从而提供O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟基-胺，为具有本文其它地方所示的XRPD光谱的几种固体盐之一。

不希望受任何理论的限制，本发明的方法中使用的炔丙基胺试剂可包含2-氯烯丙基胺作为杂质，并且该杂质与炔丙基胺类似可与氯化的芳基三嗪以及其它的适当地取代的芳族杂环反应(方案8)，得到2-氯烯丙基胺杂质。在方案8中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A、X、Y、Z、b¹和b²如上面对化合物I描述的进行限定。

本领域技术人员认识到，与2-氯烯丙基胺的竞争反应可发生在本发明的化合物的合成期间炔丙基胺与中间体反应的任意点。在一个实施方式中，包含2-氯烯丙基的杂质在本发明的化合物的合成期间在不涉及2-氯烯丙基胺的反应期间形成。

在本发明的一方面，本发明的化合物基本上不含2-氯烯丙基胺杂质。

在一个实施方式中，纯化炔丙基胺，由此2-氯烯丙基胺在本发明的合成方法中使用炔丙基胺之前被除去。在非限制性实例中，具有大于大约0.01重量％至大约1重量％的2-氯烯丙基胺的炔丙基胺可转化为其半硫酸盐(2∶1炔丙基胺-硫酸)，其在分离之后包含小于0.01重量％和优选地小于0.003重量％的2-氯烯丙基胺。盐形成可包括将炔丙基胺与0.5摩尔当量的硫酸在溶剂中接触，在该点之后固体硫酸炔丙基胺从混合物中沉淀。适当的溶剂包括但不限于甲醇和乙醇。在一个实施方式中，反应在乙醇中进行。用于形成和盐的老化的适当温度范围从0℃至所使用的溶剂的沸点。优选地，盐在从10℃至70℃的温度范围内形成并老化。更优选地，盐在从大约20℃至大约65℃的温度范围内形成并老化并且在室温下分离。在一个实施方式中，通过硫酸盐形成纯化的炔丙基胺使得本发明的化合物为具有大约0.015重量％的结构上相关的氯乙烯杂质的游离碱。

在一个实施方式中，2-氯烯丙基胺杂质通过形成和分离本发明的化合物或其中间体的固体盐除去。在非限制性实例中，为游离碱的本发明的化合物或其中间体可通过盐的制备从具有结构上相关的2-氯烯丙基胺杂质纯化。优选的盐包括L(+)-酒石酸氢盐和马来酸氢盐。盐形成的适当的溶剂包括但不限于甲乙酮、甲基异丙基酮、丙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇、正丙醇、异戊醇、2-丁醇、正丁醇或乙腈。优选的溶剂包括异丙醇和甲乙酮。为了除去2-氯烯丙基胺杂质的目的制备盐的方法包括将作为其游离碱的本发明的化合物与大约1摩尔当量的适当的酸在适当的溶剂中在从大约0℃至适当的溶剂的沸点的温度范围内接触，并且使所得混合物老化，冷却或不冷却，从而得到为固体的盐。任选地，晶种可加入到混合物中以促进固体形成，其中可能会出现特定的多形态晶型的形成。2-氯烯丙基胺杂质可以在盐形成的母液和任何溶剂漂洗分离的固体产物中除去。在一个实施方式中，盐制备纯化方法提供本发明的化合物小于0.03重量％、小于0.012重量％、小于0.01重量％、小于0.005重量％、小于0.004重量％、小于0.003重量％、小于0.0003重量％的和基本上不含污染性2-氯烯丙基胺杂质。

不希望受理论所限制，当炔丙基胺基团连接至氯代芳族杂环时，氯乙烯杂质可能形成。例如，当炔丙基胺通过氯置换在碱的存在下连接至氯代芳族杂环时，炔丙基三键盐酸化反应可能发生。进一步，如果炔丙基胺已经连接至氯代芳族杂环，则在碱的存在下通过氯基部分的置换引入另一亲核附属物可能引起炔丙基胺三键的盐酸化。在非限制性方式中，在炔丙基胺正连接至化合物时或已经连接至化合物之后，这样的盐酸化可以通过在芳族杂环的亲核取代期间避免使用氯作为离去基团和通过在任意反应混合物中最小化氯离子的存在来阻止。在一个实施方式中，包含0.01重量％或更少的2-氯烯丙基胺的纯化的炔丙基胺可用于不使用氯作为离去基团的芳族杂环上的最终取代。

在一个实施方式中，氯基团首先被叔胺置换，形成用氯离子作为反离子的季氨基取代基。在另一实施方式中，季胺杂芳基氯化物盐从溶液中沉淀出，允许除去本发明的化合物的整体合成中从更早阶段中携带向前的杂质。适当的叔胺包括三甲胺、奎宁环、N-甲基吡咯烷和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。优选的叔胺为三甲胺。季胺氯化物盐取代基其本身可作为用炔丙基胺的置换反应的离去基团。在一个实施方式中，四氟硼酸盐的氯反离子通过将季胺杂芳基氯化物盐在水中与四氟硼酸的碱土金属盐接触而交换。优选的碱土金属盐为四氟硼酸钠。在一个实施方式中，季胺杂芳基四氟硼酸盐从水中以高化学纯度沉淀为固体。分离的四氟硼酸盐可包含＜1ppm的氯离子。该过程可允许最小化或基本消除反应混合物中的氯基团。芳族杂环的季胺四氟硼酸盐可随后在适当的溶剂中与炔丙基胺接触从而置换季胺盐并且在芳族杂环上连接炔丙基胺。为了该转化的目的，纯化的炔丙基胺可用作纯液体，或在碱的存在下用作硫酸盐(2∶1炔丙基胺-H₂SO₄)。适当的溶剂包括，但不限于极性溶剂比如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃和二甲基亚砜。在一个实施方式中，溶剂包括二甲基亚砜。在另一实施方式中，溶剂包括纯的纯化炔丙基胺。可以使用有机和无机碱二者。在一个实施方式中，碱包括磷酸二氢钾。在一个实施方式中，有机碱包括N，N-二异丙基乙基胺。反应可在从大约20℃到大约80℃的温度范围内进行。优选大约45℃的温度。炔丙基胺取代的杂芳基产物可形成有由炔丙基胺对季胺单脱烷基化衍生的大约10％的二烷基氨基杂质。在一个实施方式中，使用纯炔丙基胺作为溶剂出乎意料地得到相对于期望产物具有低至3％的二烷基氨基杂质的为粗制游离碱的化合物。该粗产物的结晶化得到期望的化合物，为其游离碱，具有小于或等于0.3％的二甲胺杂质和小于或等于0.0003重量％的其结构上相关的氯乙烯杂质。在重结晶化合物中使用的适当的溶剂包括，但不限于甲苯、轻质石油醚、庚烷和其混合物。

盐

本文描述的化合物可与酸形成盐，并且这些盐包含在本发明中。在一个实施方式中，盐是药学上可接受的盐。术语“盐”包括在本发明的方法中有用的游离酸的加成盐。术语“药学上可接受的盐”指的是如此盐，其具有在药物应用中提供效用的范围内的毒性特征。然而，药学上不可接受的盐可具有比如高结晶度的特征，其在本发明的实践中具有实用性，比如例如在本发明的方法中有用的化合物的合成、纯化或形成过程中的实用性。

适当的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或从有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸(包括硫酸盐和硫酸氢盐)和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。适当的有机酸可选自脂肪族的、脂环族的、芳香族的、芳脂族的、杂环的、羧基的和磺酸基类的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、丙二酸、糖精酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、帕莫酸(双羟萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸。

本发明的化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，比如，例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐也包括由碱性的胺类制备的有机盐，所述胺类比如例如N，N′-二苄基乙烯-二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有这些盐可从相应化合物通过将例如适当的酸或碱与化合物反应制备。

组合与同时治疗

在一个实施方式中，当与用于预防和/或治疗呼吸控制障碍的至少一种另外的化合物同时使用时，本发明的化合物在本发明的方法中是有用的。

在一个实施方式中，本发明的化合物结合用于预防和/或治疗呼吸控制障碍的至少一种另外的化合物在本发明的方法中是有用的。

这些另外的化合物可包括本发明的化合物和其它化合物，比如商业可得的化合物，已知其用于治疗、预防或减少呼吸障碍的症状。在一个实施方式中，本发明的至少一个化合物或其盐与至少一个用于预防和/或治疗呼吸障碍的化合物的组合在预防和/或治疗呼吸障碍中并且在预防和/或治疗呼吸相关的呼吸障碍中具有附加的、补充的或协同的作用。

在非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与一个或多个以下药物同时使用或组合使用：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、降低睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂(比如，右旋佐匹克隆和唑吡坦)、羟丁酸钠、苯并二氮杂受体激动剂(比如，唑吡坦、扎来普隆、右旋佐匹克隆、艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑)、食欲素拮抗剂(比如suvorexant)、三环抗忧郁药(比如多虑平)、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、(比如，但不限于屈大麻酚)、食欲素、褪黑素激动剂(比如雷美替胺)和已知为聪明药的化合物。

聪明药的非限制性实例为吡咯烷衍生物西坦类药物，比如吡拉西坦和茴拉西坦；包括一系列苯甲酰哌啶和苯甲酰吡咯烷结构的“CX-”系列的药物，比如CX-516(6-(哌啶-1-基-羰基)喹唑啉)、CX-546(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-7-基-(1-哌啶基)-甲酮)、CX-614(2H，3H，6aH-比咯烷(2，1-3′，2′)-1，3-噁嗪-(6′，5′-5，4)苯并1，4-二噁烷-10-酮)、CX-691(2，1，3-苯并噁二唑-6-基-哌啶-1-基-甲酮)、CX-717、CX-701、CX-1739、CX-1763和CX-1837；苯并噻嗪衍生物比如环噻嗪和IDRA-21(7-氯-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)；二芳基丙基磺胺比如LY-392，098、LY-404，187(N-[2-(4′-氰基联苯基-4-基)丙基]丙烷-2-磺胺)、LY-451，646和LY-503，430(4′-{(1S)-1-氟-2-[(异丙基磺酰基)氨基]-1-甲基乙基}-N-甲基联苯基-4-甲酰胺)。

在一个实施方式中，本发明包括包含式(I)的化合物和选自以下的至少一种试剂的组合物：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、降低睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂(比如，右旋佐匹克隆或唑吡坦)、羟丁酸钠、苯并二氮杂受体激动剂(比如，唑吡坦、扎来普隆、右旋佐匹克隆、艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮、或三唑仑)、食欲素拮抗剂(比如suvorexant)、三环抗忧郁药(比如多虑平)、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、(比如，但不限于屈大麻酚)、食欲素、褪黑素激动剂(比如雷美替胺)和已知为聪明药的化合物。

在另一非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与一种或多种已知引起呼吸控制改变的以下药物和药物种类同时使用或组合使用：阿片类麻醉剂(比如，吗啡、芬太尼、可待因、氢化吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、哌替啶、布托菲诺、卡芬太尼、丁丙诺啡、美沙酮、纳布啡、丙氧酚、喷他佐辛、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和他喷他多)；苯并二氮杂类(比如咪达唑仑)；和镇静剂(比如唑吡坦(zolipidem)和右旋佐匹克隆)；羟丁酸钠和异丙酚。在一个实施方式中，本发明包括包含式(I)的化合物和已知为引起呼吸控制改变的至少一种药剂的组合物。在一个实施方式中，至少一种药剂选自阿片类麻醉剂、苯并二氮杂类、镇静剂、助眠剂和异丙酚。

在另一非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与一种或多种已知帮助开始睡眠、维持睡眠和/或改变觉醒阈值的以下药物和药物种类同时使用或组合使用：例如，唑吡坦、扎来普隆、右旋佐匹克隆、雷美替胺、艾司唑仑、替马西泮、多虑平、羟丁酸钠、苯巴比妥及其它巴比妥类、苯海拉明、多西拉敏和相关化合物。睡眠促进/稳定用药物和本发明的化合物的组合可附加地或协同地作用以提高睡眠呼吸障碍的指数。在一个实施方式中，本发明的化合物稳定了呼吸模式(即，降低呼吸频率的变化和呼吸-呼吸(breath-by-breath)基础的潮气量)和呼吸动力(即，降低呼吸肌的神经控制的波动)，从而降低中枢性和阻塞性呼吸暂停的发病率，同时如果剩余呼吸暂停持续，睡眠促进/稳定用药物阻止患者从睡眠中觉醒。与剩余呼吸暂停相关联的血气紊乱可引起化学受体刺激，其又引起普遍的中枢性神经系统觉醒。具有低觉醒阈值的患者提前和经常从睡眠中醒来(即，经历睡眠中断)并且这些患者经历通气过冲，这是由于超过化学受体刺激水平的突然觉醒。睡眠促进/稳定用药物延迟皮层觉醒并允许对呼吸暂停引起的化学受体刺激更适当的通气应答。患者得益于从睡眠中延迟觉醒，因为睡眠中断降低，以及换气过度驱动的中枢性呼吸暂停降低。

如本文所使用，两种或更多化合物的组合可指的是其中各化合物物理地混合或其中各化合物物理地分离的组合物。组合治疗包括单独施用成分以产生期望的附加的、补充的或协同的作用。

在一个实施方式中，化合物和所述药剂在组合物中物理地混合。在另一实施方式中，化合物和所述药剂在组合物中物理地分离。

在一个实施方式中，本发明的化合物与用于治疗另外的障碍但是引起呼吸控制受损的化合物共同施用。在该方面，本发明的化合物阻断或以其它方式降低对由与它们共同施用的化合物引起的正常呼吸控制的抑制作用。治疗另外的障碍但是抑制呼吸控制的这样的化合物包括但不限于麻醉药、镇静剂、助眠剂、抗焦虑剂、催眠药、酒精和麻醉性镇痛药。根据那些熟悉本领域的技术人员已知的方法，共同施用的化合物可以单独被施用或者作为固体、胶体或液体制剂中固体和/或液体混合物的组合的组合物被施用，或作为溶液施用。

在一个实施方式中，本发明的化合物与用于治疗呼吸控制障碍的至少一种另外的化合物和与用于治疗其它障碍但引起呼吸控制受损的至少一种化合物共同施用。在这方面，本发明的化合物以附加的、补充的或协同的方式与共同施用的呼吸控制药剂作用以阻断或以其它方式降低对由与它们组合的其它化合物引起的正常呼吸控制的抑制作用。协同作用可以被计算，例如，使用适当的方法，比如，例如Sigmoid-E_max方程(Holford & Scheiner，19981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)，Loewe叠加方程(Loewe & Muischnek，1926，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)，中效方程(Chou & Talalay，1984，Adv.Enzyme Regul.22：27-55)，和通过使用等效线图解法(Tallarida & Raffa，1996，Life Sci.58：23-28)。上面提及的每个方程可应用于实验数据以生成相应的曲线图从而辅助评估药物组合的作用。与上面提及的方程相关联的相应的曲线图分别是浓度-效果曲线、等效线图解法曲线和组合指数曲线。

在一个实施方式中，本发明的化合物可以与用于治疗呼吸控制障碍的至少一种另外的化合物一起包装。在另一实施方式中，本发明的化合物可以与已知引起呼吸控制的改变的治疗剂一起包装，比如，但不限于麻醉药、镇静剂、抗焦虑药、催眠药、酒精和麻醉性镇痛药。共包装可基于但不限于剂量单位。

方法

在一方面，本发明包括预防或治疗有需要的对象中呼吸控制障碍或疾病的方法。该方法包括施用给对象有效量的药物制剂，所述药物制剂至少包括药学上可接受的载体和至少一种式(I)的化合物或其盐：

其中：

R¹和R²独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、苯烷基、取代的苯烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基；或R¹和R²结合以形成选自以下的双基团：3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；R³是H、烷基、取代的烷基、炔基或取代的炔基；R⁴是H、烷基或取代的烷基；R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基，进一步其中选自R¹、R²、R³和R⁵的至少一个取代基是炔基或取代的炔基；R⁶是H、烷基、取代的烷基或烯基；X是化学键、O或NR⁴；并且Y是N、CR⁶或C；其中：

在另一方面，本发明包括在有需要的对象中预防不稳定或使呼吸节奏稳定的方法。该方法包括施用给对象有效量的药物制剂，所述药物制剂至少包括药学上可接受的载体和至少一种式(I)的化合物或其盐。

在一个实施方式中，施用本发明的制剂使对象的呼吸节奏稳定。在另一实施方式中，施用本发明的制剂增加对象的分钟通气量。

在一个实施方式中，不稳定与呼吸控制障碍或疾病相关联。

在一个实施方式中，呼吸障碍或疾病选自麻醉药诱导的呼吸抑制、麻醉剂诱导的呼吸抑制、镇静剂诱导的呼吸抑制、助眠剂诱导的呼吸抑制、抗焦虑药诱导的呼吸抑制、安眠药诱导的呼吸抑制、酒精诱导的呼吸抑制、镇痛剂诱导的呼吸抑制、睡眠呼吸暂停(包括但不限于混合中枢性、阻塞性、解剖性)、早产儿窒息、肥胖通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、低氧、高碳酸血症、慢性阻塞性肺病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、杜兴肌营养不良以及脑和脊髓外伤。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。在又另一实施方式中，本发明的化合物或其盐可与一种或多种已知帮助开始睡眠、维持睡眠和/或改变觉醒阈值的以下药物和药物种类共同使用或组合使用：例如，唑吡坦、扎来普隆、右旋佐匹克隆、雷美替胺、艾司唑仑、替马西泮、羟丁酸钠、多虑平、苯巴比妥及其它巴比妥类、苯海拉明、多西拉敏和相关化合物。

在一个实施方式中，给对象进一步施用用于预防或治疗呼吸障碍或疾病的至少一种另外的化合物。在另一实施方式中，所述至少一种另外的化合物选自：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、镇静剂比如右旋佐匹克隆和唑吡坦、羟丁酸钠、苯并二氮杂受体激动剂(比如，唑吡坦、扎来普隆、右旋佐匹克隆、艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑)、食欲素拮抗剂(比如suvorexant)、三环抗忧郁药(比如多虑平)、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、(比如，但不限于屈大麻酚)、食欲素、褪黑素激动剂(比如雷美替胺)和已知为聪明药的化合物。

在又另一实施方式中，结合机械通气设备或正压通气设备的使用，将制剂施用给对象。在一个实施方式中，将制剂通过以下途径施用给对象：吸入的、局部的、口的、鼻的、口腔的、直肠的、胸膜的、腹膜的、阴道的、肌肉内的、皮下的、经皮的、硬膜外的、囊内的和静脉内的途径。在另一实施方式中，对象是鸟或哺乳动物，包括但不限于小鼠、大鼠、雪貂、豚鼠、非人灵长类动物(比如猴子)、狗、猫、马、牛、猪和其它家畜。在一个实施方式中，对象是人。

在一个实施方式中，式(I)的化合物选自：O，N-二甲基-N-[4(-正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-(4-氟苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺；N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-正丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；N-(4-氟苯基)-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺：O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇；3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇；N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺；3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛；3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯；N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基乙酰胺；N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基金刚烷基酰胺；N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐和其任意组合。

在优选的实施方式中，式(I)的化合物选自O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐；和其任意组合。

药物组合物和制剂

本发明还包括本发明的至少一种化合物或其盐的药物组合物的使用以实践本发明的方法。这样的药物组合物可由以适合施用给对象的形式的本发明至少一种化合物或其盐构成，或者该药物组合物可包括本发明的至少一种化合物或其盐、和一种或多种药学上可接受的载体、一种或多种附加成分、或这些的一些组合。本发明的至少一种化合物可以以生理学上可接受的盐的形式——比如，如本领域众所周知，与生理学上可接受的阳离子或阴离子结合——存在于药物组合物中。

在实施方式中，可用于实践本发明的方法的药物组合物可以被施用以递送1ng/kg/天和100mg/kg/天之间的剂量。在另一实施方式中，可用于实践本发明的药物组合物可以被施用以递送1ng/kg/天和1,000mg/kg/天之间的剂量。

本发明的药物组合物中有效成分、药学上可接受的载体和任何附加成分的相对量将取决于所治疗对象的身份、大小和状况并且进一步取决于组合物通过何种途径施用而改变。举例来说，组合物可包括0.1％和100％(w/w)之间的有效成分。

在本发明的方法中有用的药物组合物可适当地被开发用于以下施用途径：鼻的、吸入的、口的、直肠的、阴道的、胸膜的、腹膜的、肠胃外的、局部的、经皮的、肺的、鼻内的、口腔的、眼的、硬膜外的、囊内的、静脉内或其它施用途径。本发明的方法中有用的组合物可直接施用至哺乳动物或鸟的脑、脑干或中枢性神经系统的任何其它部分。其它考虑的制剂包括投射的(projected)纳米颗粒、微球、脂质体制剂、包衣颗粒、聚合物轭合物、包含有效成分的重新包封的红细胞和免疫基制剂。

在一个实施方式中，本发明的组合物是药物基质的一部分，药物基质允许操纵不可溶物质并且改善其生物利用率、开发控释或缓释产品、和生成均质组分。举例来说，药物基质可以使用热熔挤出、固溶体、固态分散体、尺寸缩减技术、分子复合物(例如环糊精等等)、微粒物、和颗粒和制剂包被过程进行制备。非晶型和结晶相可以在这样的过程中使用。

施用的途径(一种或多种)对于本领域技术人员将是显而易见的并且将取决于许多因素，包括正在治疗的疾病的类型和严重性、正在治疗的兽类和人患者的类型和年龄等等。

本文描述的药物组合物的制剂可以通过在药理学和药剂学领域的任何已知的或其后开发的方法制备。一般而言，这样的制备方法包括使有效成分与载体或一个或多个其它助剂结合的步骤，然后，如果必要或期望，将产品成形或包装成期望的单剂量或多剂量单位。

如本文所使用，“单位剂量”是包含预定量的有效成分的药物组合物的单个量。有效成分的量通常等于将施用给对象的有效成分的剂量或者这样的剂量的方便(convenient)部分，比如，例如这样的剂量的二分之一或三分之一。单位剂型可以是单一日剂量或多个日剂量之一(比如，每天大约1到4或更多次)。当使用多个日剂量时，对于每个剂量，单位剂型可以相同或不同。

虽然本文中提供的药物组合物的描述主要涉及适合于伦理学(ethical)施用给人类的药物组合物，但是本领域技术人员将理解的是，这样的组合物通常适合于施用给各种类型的动物。改变适合于施用给人类的药物组合物从而使组合物适合于施用给不同的动物是很好理解的，并且普通技术的兽类药理学人员可以仅利用普通实验(如果使用的话)设计并进行这样的改变。本发明的药物组合物考虑被施用给的对象包括但不限于人类和其它灵长类、哺乳动物，其包括商业相关的哺乳动物，比如牛、猪、马、羊、猫和狗。

在一个实施方式中，本发明的组合物使用一种或多种药学上可接收的赋形剂或载体配制。在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明的至少一种化合物和药学上可接受的载体。有用的药学上可接受的载体包括但不限于甘油、水、生理盐水、乙醇、重组人血清蛋白(比如)、增溶明胶(比如)和其它药学上可接受的盐溶液，比如磷酸盐或有机酸的盐。这些和其它药学上可接受的载体的实例在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991，Mack Publication Co.，美国新泽西州)中描述。

载体可以是溶剂或分散介质、重组人血清蛋白、增溶明胶、其适当的混合物和植物油，所述分散介质包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等等)。可以维持合适的流动性，例如通过使用包衣比如卵磷脂，通过在分散的情况下维持需要的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂。阻止微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，所述抗菌剂和抗真菌剂例如，苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、局部抗菌剂等等。在许多情况下，组合物中将优选包括等渗剂，例如，糖类、氯化钠、或多元醇，比如甘露醇和山梨醇。可注射的组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂引起，例如，单硬脂酸铝或明胶。

制剂可以与常规赋形剂——即，药学上可接受的有机或无机载体物质——混合物应用，其适合于口的、肠胃外的、鼻的、吸入的、静脉内的、皮下的、经皮的、肠的、或任何其它适当的本领域已知的施用模式。可以对药物制剂杀菌并且如果需要，与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压缓冲液的盐、着色剂、调味剂和/或香味赋予物质等等。它们也可在期望的情况与其它活性剂结合，所述活性剂例如其它镇痛剂、抗焦虑药或催眠药。如本文所使用，“附加成分”包括但不限于一种或多种可用作药物载体的成分。

本发明的组合物可包括占组合物的总重量的大约0.005％至2.0％的防腐剂。防腐剂用于在暴露于环境中污染物的情况下防止腐败。根据本发明有用的防腐剂的实例包括但不限于选自苄醇、山梨酸、苯甲酸酯类、咪脲和其组合的那些。特别优选的防腐剂是大约0.5％至2.0％苄醇和大约0.05％至0.5％山梨酸的组合。

组合物优选地包括抗氧化剂和抑制化合物降解的螯合剂。一些化合物的优选的抗氧化剂为BHT、BHA、α-生育酚和抗坏血酸，优选范围为大约0.01％至0.3％，并且更优选地BHT在化合物总重量的按重量计0.03％至0.1％的范围内。优选地，螯合剂以化合物总重量的按重量计0.01％至0.5％的量存在。特别优选的螯合剂包括在按组合物总重量以重量计大约0.01％至0.20％重量范围内并且更优选地0.02％至0.10％范围内的乙二胺四乙酸盐(例如，乙二酸四乙酸二钠)和柠檬酸。螯合剂对组合物中可能对制剂的保质期有害的金属离子进行螯合是有用的。对于一些化合物，虽然BHT和乙二酸四乙酸二钠分别是特别优选的抗氧化剂和螯合剂，但其它适合的和等价的抗氧化剂和螯合剂可因此被代替，如本领域技术人员所已知的。

液体悬浮液可以使用常规方法制备以实现有效成分在水性或油性载体中的悬浮。水性载体包括，例如，水和等渗盐水。油性载体包括，例如，杏仁油、油性酯类、乙醇、植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、分馏植物油，和矿物油比如液体石蜡。液体悬浮液可进一步包括一个或多个附加成分，包括但不限于悬浮剂、分散或湿润剂、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲液、盐、调味品、着色剂和甜味剂。油性悬浮液可进一步包括增稠剂。已知的悬浮剂包括但不限于山梨醇糖浆、氢化食用脂、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯树胶和纤维素衍生物，比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。已知的分散剂或湿润剂包括但不限于天然存在的磷脂比如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸、与长链脂肪醇、与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯、或与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐(分别例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、十七乙烯氧基十六醇、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)的偏酯的浓缩产物。已知的乳化剂包括但不限于卵磷脂、阿拉伯树胶和离子型或非离子型表面活性剂。已知的防腐剂包括但不限于甲基、乙基、或正丙基对羟基苯甲酸酯，抗坏血酸和山梨酸。已知的甜味剂包括但不限于，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖和糖精。

水性溶剂或油性溶剂中有效成分的液体溶液可以以与液体悬浮液基本上相同的方式制备，主要区别为活性成分被溶解而不是悬浮在溶剂中。如本文所使用，“油性”液体是包括含碳液体分子和展示比水更低极性特征的一种液体。本发明的药物组合物的液体溶液可包括关于液体悬浮液描述的每种成分，应当理解，悬浮剂将不一定帮助溶剂中的有效成分的溶解。水性溶剂包括，例如，水和等渗盐水。油性溶剂包括，例如，杏仁油、油性酯类、乙醇、植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、分馏植物油，和矿物油比如液体石蜡。

本发明的药物组合物的粉末状和颗粒制剂可使用已知的方法制备。这样的制剂可以直接施用给对象，例如，用于形成片剂、填充胶囊、或通过向其中添加水性或油性载体来制备水性或油性悬浮液或溶液。这些制剂的每个可进一步包括分散剂或湿润剂、悬浮剂、离子型或非离子型表面活性剂以及防腐剂的一种或多种。附加的赋形剂，比如填充剂和甜味剂、调味剂或着色剂，也可包含在这些制剂中。

本发明的药物组合物也可以以水包油乳液或油包水乳液的形式制备、包装或出售。油相可以是植物油比如橄榄油或花生油，矿物油比如液体石蜡，或这些的组合。这样的组合物可进一步包括一种或多种乳化剂，比如天然存在的树胶比如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂比如大豆磷脂或卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐比如失水山梨醇单油酸酯的组合的酯类或偏酯类，和这样的偏酯与乙烯氧化物比如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的浓缩产物。这些乳液还可包括附加的成分，包括，例如，甜味剂或增味剂。

用化学组合物浸渍或包被材料的方法为本领域已知，并且包括但不限于将化学组合物沉积或粘合在表面上的方法，在材料的合成期间将化学组合物并入材料的结构的方法(即，比如利用生理学上可降解的材料)，和利用或不利用后续干燥吸收水性或油性溶液或悬浮进入吸收性材料的方法。如本领域技术人员所知，混合成分的方法包括物理研磨，在固体和悬浮制剂中使用球粒和在皮肤药贴中混合。

施用/给药

施用方案可影响什么构成有效量。治疗制剂可以在呼吸障碍事件开始之前或之后施用给患者。进一步，几个分开剂量以及交错剂量可每天或连续施用，或者剂量可连续灌注，或者可以是推注。进一步，治疗制剂的剂量可以成比例地增加或降低，如由治疗或预防情况的紧急性所指示。

施用本发明的组合物给患者——优选地哺乳动物，更优选地人——可以在对治疗患者的呼吸控制障碍有效的剂量和时间期间下使用已知的程序进行。达到治疗效果必要的治疗化合物的有效量可以根据因素而改变，所述因素比如所采用的具体化合物的活性；施用的时间；化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所述化合物组合使用的其它药物、化合物或材料；疾病或障碍的状态，正在治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和前病史等医学领域众所周知的因素。给药方案可以调整以提供最佳治疗反应。例如，几个分开剂量可以每天施用或者剂量可以成比例地降低，如治疗情况的迫切性所指示。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例为大约0.01mg/kg至100mg/kg体重/每天。本领域普通技术人员将能够研究相关因素并做出关于治疗化合物的有效量的决定而不过度实验。

化合物可以每日数次频繁地施用给动物，或者它可以可以较少频繁地被施用，比如每天1次、每周1次、每2周1次、每月1次，或者甚至更少频率，比如每几个月一次或者甚至每年一次或者更少。应当理解，在非限制性实例中，每天给药的化合物的量可以每天、每隔1天、每2天、每3天、每4天或每5天被施用。例如，利用每隔1天施用，5mg/天的剂量可以在周一开始，周三施用第一个随后的5mg/天的剂量，周五施用第二个随后的5mg/天的剂量，等等。给药频率对于本领域技术人员将是显而易见的并且将取决于许多因素，比如，但不限于，正在处理的疾病的类型和严重性、动物的类型和年龄等。

本发明的药物组合物中的有效成分的实际剂量水平可以改变从而获得有效成分的对实现对具体患者、组合物和施用模式的期望治疗应答有效而对患者无毒的量。

具有本领域普通技能的医师，例如，内科医师或兽医师可容易地确定并规定需要的药物组合物的有效量。例如，内科医师或兽医师能够开始以比为了实现期望的治疗效果所需要的更低水平给药在药物组合物中采用的本发明的化合物并且逐渐增加剂量直到实现期望效果。

在特定实施方式中，为了便于施用和剂量的一致性，以剂量单位形式配置化合物是特别有利的。如本文所使用的剂量单位形式指的是适合作为单一剂量用于待治疗患者的物理离散单位；每个单位包含计算以产生与需要的药物媒介相关联的期望治疗效果的预定量治疗化合物。本发明的剂量单位形式由以下决定并且直接取决于以下：(a)治疗化合物的独特性质和待实现的具体治疗效果，和(b)组合/配置这样的治疗化合物用于治疗患者的呼吸障碍的领域中的内在限制。

在一个实施方式中，本发明的组合物以在1-5次/天的范围内或更多的剂量施用给患者。在另一实施方式中，本发明的组合物以以下剂量范围施用给患者，所述剂量包括但不限于每天1次、每2天1次、每3天1次至每周1次和每2周1次。本领域技术人员将显而易见的是，本发明的组合物的不同组合的施用频率将在对象和对象之间改变，这取决于许多因素，包括，但不限于年龄、待治疗的疾病或障碍、性别、整体健康，及其它因素。因此，本发明不应当解释为限于任何具体的剂量方案，待施用给任何患者的精确剂量和组合物将通过主治医师考虑关于患者的所有其它因素来确定。

用于施用的本发明的化合物可以在以下范围内：大约1μg至大约7,500mg、大约20μg至大约7,000mg、大约40μg至大约6,500mg、大约80μg至大约6,000mg、大约100μg至大约5,500mg、大约200μg至大约5,000mg、大约400μg至大约4,000mg、大约800μg至大约3,000mg、大约1mg至大约2,500mg、大约2mg至大约2,000mg、大约5mg至大约1,000mg、大约10mg至大约750mg、大约20mg至大约600mg、大约30mg至大约500mg、大约40mg至大约400mg、大约50mg至大约300mg、大约60mg至大约250mg、大约70mg至大约200mg、大约80mg至大约150mg、和位于其间的任何和所有的全部或部分增量值。

在一些实施方式中，本发明的化合物的剂量为从大约0.5μg到大约5,000mg。在一些实施方式中，本文描述的组合物中使用的本发明的化合物的剂量为小于大约5,000mg、或小于大约4,000mg、或小于大约3,000mg、或小于大约2,000mg、或小于大约1,000mg、或小于大约800mg、或小于大约600mg、或小于大约500mg、或小于大约200mg、或小于大约50mg。类似地，在一些实施方式中，本文描述的第二化合物的剂量为小于大约1,000mg、或小于大约800mg、或小于大约600mg、或小于大约500mg、或小于大约400mg、或小于大约300mg、或小于大约200mg、或小于大约100mg、或小于大约50mg、或小于大约40mg、或小于大约30mg、或小于大约25mg、或小于大约20mg、或小于大约15mg、或小于大约10mg、或小于大约5mg、或小于大约2mg、或小于大约1mg、或小于大约0.5mg、和其任何所有的全部或部分增量值。

在一个实施方式中，本发明涉及包装的药物组合物，其包括装有治疗有效量的本发明的化合物的容器，单独或与第二药物试剂组合；和使用该化合物来治疗、预防或降低患者的呼吸障碍的一个或多个症状的使用说明书。

术语“容器”包括任何用于装药物组合物或用于维持稳定性或水吸收的接受器(receptacle)。例如，在一个实施方式中，容器是包含药物组合物比如液体(溶液或悬浮液)、半固体、冻干的固体、存在于两个室中的溶液和粉末或冻干的制剂的包装。在其它实施方式中，容器不是包含药物组合物的包装，即，容器是包含包装的药物组合物或未包装的药物组合物以及药物组合物的使用说明的接受器，比如盒或瓶。而且，包装技术为本领域众所周知。应当理解，药物组合物的使用说明可以包含在包含药物组合物的包装上，并且因此使用说明对包装的产品形成增加的功能关系。然而，应当理解，使用说明可包含与化合物的执行其预期功能——例如治疗、预防或降低患者的呼吸障碍——的能力有关的信息。

施用途径

本发明的任何组合物的施用途径包括吸入的、口的、鼻的、直肠的、肠胃外的、舌下的、经皮的、经粘膜的(例如，舌下的、舌的、(经)口的、(经)尿道的、阴道的(例如，经阴道的或阴道周围的)、鼻(内)的和(经)直肠的)、膀胱内的、肺内的、十二指肠内的、灌胃的、鞘内的、硬脑膜外的、胸膜内的、腹膜内的、皮下的、肌肉内的、皮肤内的、动脉内的、静脉内的、支气管内的、吸入和局部的施用。

适当的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片、药丸、软胶囊、含片、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠、皮肤贴片、凝胶剂、散剂、弹丸剂、稠液、锭剂、乳剂、糊剂、膏药、洗剂、盘、栓剂、用于鼻腔或口腔施用的液体喷雾、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等等。应当理解，将在本发明中有用的制剂和组合物不限于本文描述的具体的制剂和组合物。

口服

对于口服，特别适合的是片剂、药丸、液体剂、滴剂、胶囊、囊片和软胶囊。其它适合口服的制剂包括但不限于粉末状或颗粒制剂、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、糊剂、胶体、牙膏(toothpaste)、漱口水、包衣、口服灌洗剂或乳剂。用于口服用途的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备并且这样的组合物可包含选自惰性的、无毒的、一般认为安全(GRAS)的药学赋形剂的一种或多种试剂，所述赋形剂适合于制造片剂。这样的赋形剂包括，例如惰性稀释剂，比如乳糖；粒化剂和崩解剂，比如玉米淀粉；粘合剂，比如淀粉；和润滑剂，比如硬脂酸镁。

片剂可以不被包衣或者它们可以施用已知的方法包衣以实现对象的胃肠道中的延迟的分解，从而提高有效成分的缓释和吸收。举例来说，材料比如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯可用于包被片剂。进一步举例说明，片剂可以使用在美国专利号4,256,108、4,160,452和4,265,874中描述的方法包衣以形成渗透控释片剂。片剂可进一步包括甜味剂、增味剂、着色剂防腐剂或这些的一些组合从而提供药学上宜人的和可口的制剂。包含有效成分的硬胶囊剂可以使用生理学上可降解的组分比如明胶制备。胶囊包括有效成分，并且可进一步包括附加的成分，包括，例如，惰性固体稀释剂，比如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。

包含有效成分的软胶胶囊可以使用生理学上可降解的组分——比如来自动物衍生的胶原蛋白或来自羟丙基纤维素的明胶、纤维素的改性形式——制备，和可以使用明胶、水和增塑剂——比如山梨醇或甘油——的任选的混合物制造。这样的软胶囊包含有效成分，其可以与水或油介质比如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

对于口服，本发明的化合物可以是利用药学上可接收的赋形剂——比如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂——通过常规方式制备的片剂或胶囊的形式。如果需要，片剂可以使用适当的方法和包衣材料包衣，所述包衣材料比如可从Colorcon，West Point，Pa.得到的OPADRY^TM薄膜包衣系统(例如OPADRY^TM OY类型，OYC类型，Organic Enteric OY-P类型，Aqueous Enteric OY-A类型，OY-PM类型和OPADRY^TM White，32K18400)。应当理解，可使用来自其他公司的相似类型的薄膜包衣或聚合产品。

包含有效成分的片剂可以，例如，通过压缩或成型有效成分制备，任选地与一个或多个附加成分一起。压缩的片剂可以通过在适当的设备中以自由流动的形式——比如粉末或颗粒制剂——压缩有效成分，任选地与粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂的一种或多种混合制备。成型的片剂可以通过在适合的设备中成型有效成分、药学上可接受的载体和使混合物湿润的至少足够的液体的混合物制备。制造片剂中使用的药学上可接收的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、粒化和崩解剂、粘合剂、和润滑剂。已知的分散剂包括但不限于马铃薯淀粉和羟基乙酸淀粉钠。已知的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。已知的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的粒化和崩解剂包括但不限于玉米淀粉和海藻酸。已知的粘合剂包括但不限于明胶、预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石。

粒化技术在药学领域是众所周知的，用于改变起始粉末或有效成分的其它颗粒材料。粉末通常与粘合剂材料混合成更大的永久自由流动的附聚体或者被称为“颗粒化”的颗粒。例如，使用溶剂的“湿”粒化过程的特征通常在于在导致湿颗粒块形成的条件下粉末与粘合剂材料混合并且用水或有机溶剂湿润，随后溶剂必须被从所述湿颗粒块中蒸发。

熔融制粒通常存在于在室温下为固体或半固体的材料(即，具有相对低的软化或熔点范围)的使用中以促进粉末状或其它材料的粒化，基本上在没有加入水或其它液体溶剂的情况下。低熔点固体，当加热至熔点范围内的温度时，液化以作为粘合剂或粒化介质。该液化的固体本身遍布于与其接触的粉末状材料的表面，并且冷却后形成其中初始材料结合在一起的固体粒化块。得到的熔融制粒然后可以提供至压片机或者被包封用于制备口服剂型。熔融制粒通过形成固态分散体或固溶体提高了有效成分(即，药)的溶解速率和生物利用率。

美国专利号5,169,645直接公开了具有改善的流动性质的压缩的包含蜡状物的颗粒。当蜡状物在融化物中与某些流动改善添加剂混合时，获得颗粒，然后冷却并使混合物粒化。在某些实施方式中，仅蜡状物本身在蜡状物(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的组合的融化物中熔化，并且在其它情况下蜡状物(一种或多种)和添加剂(一种或多种)二者将熔化。

本发明还包括多层片剂和进一步的层，所述多层片剂包含提供用于缓释本发明的方法中有用的一种或多种化合物的层，所述进一步的层提供用于立即释放本发明的方法中有用的一种或多种化合物。使用蜡状物/pH敏感性聚合物混合，可以获得胃不溶性组分，其中有效成分被包埋，确保其缓释。

用于口服的液体制剂可以是溶液剂、糖浆剂或悬浮剂的形式。溶液制剂可以通过常规方式和药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂比如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(例如，杏仁油、油性酯类或乙醇)和防腐剂(例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸盐或山梨酸)。适合于口服的本发明的药物组合物的液体制剂在使用之前可以以液体形式或以目的在于与水或另外的适合的载体重构的干燥产品的形式制备、包装并出售。

肠胃外施用

如本文所使用，药物组合物的“肠胃外施用”包括以物理打破对象的组织和通过组织中的缺口施用药物组合物为特征的任何施用途径。因此，肠胃外施用包括但不限于通过注入组合物、通过经手术切口应用组合物、通过经组织渗透的非手术伤口等等施用药物组合物。具体而言，肠胃外施用预期包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、胸骨内注入，以及肾透析输注技术。

适合于肠胃外施用的药物组合物的制剂包括与药学上可接受的载体——比如无菌水或无菌等渗盐水——结合的有效成分。这样的制剂可以以适合于推注施用或者适合于连续施用的形式制备、包装或出售。可注射的制剂可以以单位剂型——比如在安瓿中或在包含防腐剂的多剂量容器中——制备、包装或出售。可注射的制剂也可以在设备——比如患者控制镇痛(PCA)设备——中制备、包装或出售。用于肠胃外施用的制剂包括但不限于悬浮剂、溶液剂、油性或水性载体中的乳剂、糊剂、和可植入的缓释的或生物可降解的制剂。这样的制剂可进一步包括一种或多种附加成分，其包括但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。在用于肠胃外施用的制剂的一个实施方式中，活性成分以干燥(即，粉末或颗粒)形式提供，用于在重构组合物的肠胃外施用之前与适当的载体(例如，无菌无热原水)重构。

药物组合物可以以无菌可注射水性或油性悬浮液或溶液的形式制备、包装或出售。该悬浮液或溶液可以根据已知技术配置，并且除了有效成分之外可以包括附加成分，比如本文所描述的分散剂、湿润剂或悬浮剂。这样的无菌可注射制剂可以例如使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂——比如水或1，3-丁二醇——制备。其它可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格式溶液、等渗氯化钠溶液和比如合成的单甘油酯或二甘油酯的固定油。其它有用的可肠胃外施用的制剂包括包含以微晶型的在重组人血清蛋白、流态化的明胶、脂质体制剂中、或作为生物可降解的聚合物系统的组成的有效成分的那些。用于缓释或植入的组合物可包括药学上可接受的聚合或疏水材料，比如乳剂、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。

局部施用

药物的局部施用的障碍是表皮的角质层。角质层是高抗性层，其由蛋白质、胆固醇、鞘酯类、游离脂肪酸和各种其他酯类构成，并且包括角质化的细胞和活细胞。限制化合物通过角质层的渗透率(通量)的因素之一是可以在皮肤表面装载或施加的活性物质的量。每单位面积皮肤施加的活性物质的量越多，皮肤表面和皮肤的下层之间的浓度梯度越大，并且通过皮肤的活性物质的扩散力也越大。因此，在其它条件都相同的情况下，包含较高浓度的活性物质的制剂比具有较低浓度的制剂更有可能导致活性物质渗透通过皮肤，并且其更多，并且以更大地一致速率。

适合局部施用的制剂包括但不限于液体或半液体制剂比如擦剂、洗剂、水包油或油包水乳剂比如乳油类、药膏或糊剂、和溶液剂或悬浮剂。可局部施用的制剂可以，例如，包括从大约1％到大约10％(w/w)的有效成分，虽然有效成分的浓度可以与溶剂中有效成分的溶解限度一样高。用于局部施用的制剂可进一步包括一种或多种本文描述的附加成分。

可使用渗透增强剂。这些材料增加药物穿过皮肤的渗透速率。本领域中的典型增强剂包括乙醇、甘油单月桂酸酯、PGML(聚乙二醇单月桂酸酯)、二甲基亚砜等等。其它增强剂包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮(laurocapram)、烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮。

用于局部递送本发明的一些组合物的一种可接受的载体可包括脂质体。脂质体的组成和其用途在本领域中已知(即，美国专利号6,323,219)

在可选的实施方式中，局部活性药物组合物可以任选地与其它成分组合，所述其它成分比如佐剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂、泡沫剂、湿润剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂、防腐剂等等。在另一实施方式中，渗透或透入增强剂包含在组合物中并且相对于缺乏渗透增强剂的组合物在提高活性成分经皮渗透进入和通过角质层方面是有效的。包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-比咯烷酮的各种渗透增强剂为本领域技术人员已知。在另一方面，组合物可进一步包括水溶性助剂，其功能是增加角质层结构中的无序，并且因此使穿过角质层的运输增加。各种水溶性助剂，比如异丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸钠为本领域技术人员已知。

局部活性药物组合物应当以有效实现期望的改变的量施加。如本文所使用的“有效量”应当指足以覆盖期望改变的皮肤表面区域的量。活性化合物应当以按组合物的重量体积计从大约0.0001％到大约15％的量存在。更优选，其应当以组合物的大约0.0005％到大约5％的量存在；最优选地，其应当以组合物的大约0.001％到大约1％的量存在。这样的化合物可以是合成衍生或天然源的。

口含施用

本发明的药物组合物可以以适合口含施用的制剂制造、包装或出售。这样的制剂可以用常规方法以片剂或锭剂的形式制造，并且可包含，例如，0.1到20％(w/w)的有效成分，余量包含口服可溶解的或可降解的组分和任选地本文描述的一种或多种附加成分。可选地，适合口含施用的制剂可包括包含有效成分的粉末或烟雾花或雾化溶液或悬浮液。这样的粉末状的、烟雾化的或烟雾化的制剂当分散时优选具有大约0.1至大约200纳米范围内的平均粒径或液滴粒度，并且可进一步包括本文所描述的一种或多种附加成分。本文所描述的制剂的实例为非穷尽的并且应当理解，本发明包括本文没有描述的但是本领域技术人员已知的这些或其它制剂的附加改变。

直肠施用

本发明的药物组合物可以以适合于直肠给药的制剂制备、包装或出售。这样的组合物可以是，例如，栓剂、保留灌肠制剂和直肠或结肠冲洗溶液的形式。

栓剂制剂可以通过将有效成分与无刺激的药学上可接受的赋形剂结合制造，所述赋形剂在通常室温(即，大约20℃)下是固体并且其在对象的直肠温度(即，健康人大约37℃)下是液体。适当的药学上可接受的赋形剂包括但不限于可可油、聚乙二醇和各种甘油酯。栓剂制剂可进一步包括各种附加的成分，其包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。

保留灌肠制剂或用于直肠或结肠冲洗的溶液可以通过将有效成分与药学上可接受的液态载体结合制造。如本领域众所周知，灌肠制剂可以使用适合于对象的直肠解剖的输送设备施用并且可以在适合于对象的直肠解剖的输送设备内包装。灌肠制剂可进一步包括各种附加成分，其包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。

附加的施用形式

本发明的附加剂型包括如美国专利号6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790中描述的剂型。本发明的附加剂型还包括如美国专利号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中描述的剂型。本发明的剂型还包括如PCT申请号WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中描述的剂型。

控释制剂和药物递送系统

在一个实施方式中，组合物被设计以促进药物的控释，使得当施用时化合物的暴露位置、程度和速率被调节。影响用于暴露口服施用药物的目标区域的因素可以是药物的pH和酶促稳定性、与其它药物反应性(例如，某些抗生素)、作为盐或游离碱的溶解度、离子化性质和在具体环境中的药效和药代动力学行为。

本发明的药物组合物的控释或缓释制剂可以用常规技术制造。在一些情况下，待使用的剂型可以提供为在一种或多种有效成分的缓释或控释以提供变化比例的期望的释放轮廓，其中使用比如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基体、凝胶、渗透膜、渗透性体系、多层包衣、微粒、脂质体、或微球或其组合。包括本文描述的那些的本领域技术人员已知的适合的控释制剂可容易被选择与本发明的药物组合物共同使用。因此，适宜控释的适合口服的单一单位剂型比如片剂、胶囊、软胶囊和囊片包含在本发明中。

大多数控释药物产品相对于它们的非控制对应物达到的药物治疗具有提高药物治疗的共同目标。理想地，医疗中最佳设计的缓释制剂的使用以被采用的药品的最小化从而在最小时间量中治疗或控制状况为特征。控释制剂的优势包括口服之后胃肠道内的靶向递送、药物的延长活性、降低的剂量频率和增加的患者依从性。此外，控释制剂可用于影响开始作用的时间或其它性质，比如药物的血液浓度，并且因而可影响副作用的发生。

大多数控释制剂设计为最初释放立即产生期望治疗效果的量的药物，并且逐渐地和连续地释放其它量的药物以在长时间内维持该水平的治疗效果。为了维持身体中药物的这样的恒定水平，药物必须从剂型以将代替正在从身体代谢和排泄的药物量的速度释放。

有效成分的控释可以通过各种诱导物刺激，所述诱导物例如水、pH、温度、酶、细菌、或其它生理条件或化合物。本发明的背景下的术语“控释成分”在本文中限定为一种化合物或多种化合物，其包括但不限于聚合物、聚合物基体、凝胶、渗透膜、脂质体、或促进有效成分的控释的微球体或其组合。

在某些实施方式中，本发明的制剂可以是但不限于短期的、快速弥补的(rapid-offset)以及控制的，例如缓释、延释和脉冲式释放制剂。活性药品也可以涂覆在可植入的医疗设备上以使用远程激活系统将其洗脱或释放。

术语缓释以其常规意义使用以指一种药物制剂，其在长时间期间内提供用于药物逐步释放，并且可以，虽然不一定，导致在长时间期间内基本上恒定的药物的血液浓度。该时间期间可以是长至一个月或者更长并且应当是比以推注形式施用的相同量药剂的释放时间更长的释放时间。

对于缓释，化合物可以利用提供缓释性质给化合物的适当的聚合物或疏水材料配制。因此，用于本发明的方法的化合物可以以微粒的形式，例如，通过注射或者以晶片或盘的形式通过植入施用(嵌入聚合物基体中的药物)。

在本发明的优选实施方式中，使用缓释制剂，本发明的化合物单独或与另外的药物制剂组合施用给患者。

术语延释在本文中以其常规意义使用以指这样的药物制剂，其在药物施用后的一些延迟之后提供药物的初步释放，并且可以，虽然不一定，包括大约10分钟至多达24小时的延迟。

术语脉冲式释放在本文中以其常规意义使用以指以在药物施用后产生药物的脉冲式血浆分布的这种方式提供药物释放的药物制剂。

术语立即释放以其常规意义使用以指在药物施用后提供药物的立即释放的药物制剂。

如本文所使用，短期指的是药物施用后上至并且包括大约24小时、大约12小时、大约8小时、大约7小时、大约6小时、大约5小时、大约4小时、大约3小时、大约2小时、大约1小时、大约40分钟、大约20分钟、或大约10分钟以及其任何或所有的全部或部分增量值的任何时间期间。

如本文所使用，快速弥补(rapid-offset)的指的是药物施用后上至并且包括大约24小时、大约12小时、大约8小时、大约7小时、大约6小时、大约5小时、大约4小时、大约3小时、大约2小时、大约1小时、大约40分钟、大约20分钟、或大约10分钟以及其任何和所有的全部或部分增量值的任何时间期间。

药物可以更好的在十二指肠或其它肠部位被吸收。控释的特别有用模式是使在胃中释放的药物最小化的模式，同时以其最集中的形式递送药物至十二指肠或其它肠部位。在一个实施方式中，本发明的化合物被配制以促进递送至十二指肠和任选地其它肠部位。递送药物至十二指肠或其它肠区域的控释可以用包含肠溶包衣的组合物实现。肠溶包衣在强酸性环境中是不可溶的，常包括在胃部pH下保持非离子化和完整的聚酸包衣。然而在十二指肠或其它肠区域的弱酸(＞pH 5.5)或中性或弱碱条件(pH 6.5-7.6)下，包衣离子化、膨胀并分解，将包被的实体暴露于环境。存在包衣选择(option)以允许在具体的pH处或附近(例如，Eudragit L-110，离子化阈值pH 6.0；Eudragit S-100，离子化阈值pH 7.0)下离子化。应当理解，可用来自其它公司的相似类型或等级的膜包衣或聚合产品。

在一个实施方式中，本发明的化合物利用肠溶包衣配制，其在包被之前已经通过添加增塑剂至聚合物改性。可加入增塑剂以调节包衣对破碎或龟裂的抗性，同时还降低包衣的玻璃化转变温度以在其应用期间确保包衣的平滑性以及乃至扩展性。适合的增塑剂包括聚乙二醇8000(PEG 8000)、柠檬酸三乙酯(TEC)和三乙酸甘油酯，其可以并入聚合肠溶包衣剂中。

本发明的化合物可以在许多剂型下被肠溶配制，包括(但不限于)胶囊、活性药物本身的颗粒、珠、微球体和片剂。在一个实施方式中，组合物包括肠溶包被的胶囊中包封的药物以在十二指肠或其它肠道环境中释放药物。在另一实施方式中，药学上可接受的胶囊包括硬胶囊。在又另一实施方式中，药学上可接受的胶囊包括软胶囊。

在一个实施方式中，本发明的化合物以纯颗粒或粉末的形式被包封，不具有载体、赋形剂或其它药学上可接受的添加剂。在另一实施方式中，本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、抗氧化剂、抗真菌剂(例如，苯甲酸和抗坏血酸和它们的盐，和酚类化合物比如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯(对羟基苯甲酸酯类))、抗菌性防腐剂、着色剂和调味剂一起包封。赋形剂可帮助胶囊填充行为、稳定性和当胶囊在体内分解时药物的分布。在另一实施方式中，本发明的化合物的颗粒和/或粉末在放置于胶囊中之前被肠溶包被。胶囊中放置的肠溶包被的颗粒和/或粉末可以拥有一种或几种类型的肠溶包衣以使得能够将药物递送至肠道的不同区域。胶囊可缺少肠溶包衣或者可以利用与应用至胶囊内部的任何肠溶包被材料的包衣相同或不同的肠溶包衣来包被。

在一个实施方式中，本发明的化合物在液体中以在水或者各种药学上可接受的油类或其它分散介质中溶液或悬浮液的形式，任选地利用这样的赋形剂如助溶剂(例如，PEG 300、PEG 400、丙二醇、甘油、吐温80、乙醇)、溶解度增强剂(例如，山梨醇、葡萄糖)、湿润剂(例如，增稠剂)、缓冲液(例如，磷酸氢二钠)、抗氧化剂、抗真菌剂、防腐剂、着色剂或调味剂，进行包封。在一个实施方式中，本发明的化合物以纯药物为液体中的颗粒和/或粉末的形式配制用于充满液体的胶囊。在另一实施方式中，包含液体中化合物的胶囊被肠溶包被。在又另一实施方式中，本发明的化合物的颗粒和/或粉末在放置于液体中和组合放置在胶囊中之前被肠溶包被。肠溶包被的颗粒和/或粉末可以拥有一种或多种类型的肠溶包衣以使得能够将药物递送至肠道的不同区域。胶囊可缺少肠溶包衣或者可以利用与应用至胶囊内部的任何肠溶包被材料的包衣相同或不同的肠溶包衣来包被。

在一个实施方式中，本发明的化合物被包封在由材料构成的胶囊中，所述材料提供胃后(post-gastric)药物递送而不需要单独施加肠溶包衣(例如，Entericare肠溶软胶囊)。化合物可以在这样的胶囊中包封为具有或不具有赋形剂的颗粒或粉末，和如上面所描述的溶液或悬浮液。

在一个实施方式中，本发明的化合物的固体颗粒，作为多种粒度和粒度分布，与赋形剂比如微晶纤维素或乳糖混合并且形成为包括肠溶包衣施加在其上的含药核心的珠。在另一实施方式中，本发明的化合物形成为悬浮液或溶液，其任选地包括缓冲液(例如，1N HCl与三(羟基甲基)氨基甲烷“TRIS”的水溶液)和粘合剂(例如Opadry Clear Coat Powder)并且包被在基础颗粒——例如糖珠(例如，糖球、NF颗粒)——上以形成珠。在又一实施方式中，珠被肠溶包衣。在又另一实施方式中，本发明的化合物配制为如上面所描述的肠溶包被的珠，并且所述珠进一步通过包封配制。在又另一实施方式中，具有不同类型肠溶包衣的珠的组合被包封，使得一旦从胶囊释放，本发明的化合物以控制方式在从十二指肠到肠道的其他部分范围的不同区域处可利用。胶囊可缺少肠溶包衣或者可以利用与应用至胶囊内部的任何肠溶包被材料的包衣相同或不同的肠溶包衣来包被。

在一个实施方式中，本发明的化合物配制为单独或与其它制剂成分结合将药物递送至十二指肠或者其它肠道区域的片剂或囊片。在另一实施方式中，本发明的化合物配制为被肠溶包被并且构成施用的剂型的片剂或囊片。在又另一实施方式中，适当尺寸和形状的片剂或囊片放置在胶囊内。在又另一实施方式中，胶囊被肠溶包被并且包含非肠溶包被的片剂或囊片，其在十二指肠或其它肠道区域从胶囊释放。在又另一实施方式中，胶囊设计为在胃中分解并且释放肠溶包被的片剂或囊片，用于随后递送至十二指肠或其它肠道区域。在又另一实施方式中，胶囊和包含在内的片剂或囊片二者被肠溶包被以进一步提供对片剂或囊片从胶囊释放、随后药物从片剂或囊片释放的控制。在又另一实施方式中，拥有许多肠溶包衣的片剂或囊片结合并且放置在其本身也可以任选地被肠溶包衣的胶囊中。对片剂或囊片的肠溶包衣有用的材料包括但不限于应用于胶囊的上面描述的那些。

肠溶包衣可允许在酸性介质中过早的药物释放。在一个实施方式中，本发明的化合物被配制为使得包底衣在肠溶包衣被施加之前施加。包底衣可包括应用于可溶的包底衣试剂的肠溶基质，其实例为羟基丙基甲基纤维素、聚维酮、羟基丙基纤维素、聚乙二醇3350、4500、8000、甲基纤维素、假乙基纤维素和支链淀粉。应当理解，可使用来自其它公司的相似类型的合成和半合成的聚合产品。肠溶基质上的薄包底衣层阻碍水渗透通过胶囊壳上的肠溶包衣或者进入有效成分所在的位置处的核心，阻止过早药物释放。包底衣也可以在碱性环境中通过缓和核心和肠溶包衣之间的界面处的酸性微环境促进药物的释放。在一个实施方式中，本发明的化合物配制有包含有机酸的包底衣，其目的是当包衣在pH5-6的环境中降解时促进胶囊的更快的聚合物溶解，促进药物在碱性介质中的快速释放。

机械设备

在本发明的一方面，治疗不具有正常通气和正常呼吸控制的患者的方法包括施用如本文所描述在本发明中有用的组合物，并且此外使用设备治疗患者以支持呼吸。这样的设备包括但不限于通气设备、CPAP和BiPAP设备。

机械通气是机械地帮助或代替自主呼吸的方法。机械通气通常在侵入性插管——其中气管内或器官切开插管被插入气道的手术——之后使用。其通常在急性装置比如ICU中在重大疾病期间在短时间内使用。如果患者具有需要长期通气辅助的慢性疾病，其也可以在家中或在护理或康复机构中使用。机械通气的主要形式为正压通气，其通过增加患者气道中的压力并且因此迫使空气进入肺中而工作。目前不太常见的是负压通气(例如，“铁肺”)，所述负压通气引起患者胸部周围的负压环境，从而将空气吸入肺中。机械通气通常是救生干预，但是带来许多潜在并发症，包括气胸、气道损伤、肺泡损伤和呼吸肌相关性肺炎。为此，使用的气压和气体体积被严格控制，并且尽快停止。机械通气的类型为常规正压通气、高频率通气、无创通气(无创正压通气或NIPPV)、比例辅助通气(PAV)、自适应伺服通气(ASV)和神经调节通气辅助(NAVA)。

无创通气指的是不使用气管内导管辅助通气的所有形式。无创通气主要目的在于使患者的不适和侵入性通气伴随的并发症最小化，并且通常在心脏疾病、慢性肺疾病急性加重、睡眠呼吸暂停和神经肌肉疾病中使用。无创通气仅指的是患者界面而不是所施用的通气模式；模式可包括自主或控制模式并且可以是压力或体积循环模式。一些通常使用的NIPPV模式包括：

(a)持续气道正压通气(CPAP)：这种机器主要由在家中治疗呼吸短暂停止的患者使用，但是现在在特护病房中作为通气支持的形式广泛使用。CPAP机器通过将压缩的气流经由软管递送至鼻枕、鼻罩或全面部面罩停止上气道阻塞，用夹板固定气道开放(在气压下保持其开放)，使得无障碍呼吸变得可能，降低和/或阻止呼吸暂停和呼吸不足。当机器开启，但是在面罩被放置在头上之前开启，气流通过面罩。在面罩放置在头上之后，其被密封至面部并且空气停止流动。此时，其仅是完成期望结果的气压。这具有降低或消除有时伴随睡眠呼吸暂停的非常大声的打鼾的额外好处。

(b)双水平气道正压通气(BIPAP)：压力在吸气正压(IPAP)和较低的呼气正压(EPAP)之间变化，这由患者劳力触发。在许多这样的设备上，可以设定背压率(backup rate)，其递送IPAP压力，即使患者不能发起呼吸。

(c)间歇正压通气(IPPV)，经喉舌或面罩。

本领域技术人员将知道或能够确定使用仅仅常规实验、本文描述的具体程序、实施方式、权利要求和实施例的许多等同物。这些等同物被认为在本发明的范围之内并且被所附在此的权利要求覆盖。例如，应当理解，反应条件的修改，包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂——比如溶剂、催化剂、压力、通气条件比如氮气氛围以及还原/氧化剂，本领域公知的替代选择和使用仅仅常规实验都在本发明的范围之内。

将理解，值和范围在本文中无论在哪里提供，范围格式的描述仅为了方便和明了并且不应当解释为对本发明的范围的硬性限制。因此，由这些值和范围包含的所有值和范围意欲包含在本发明的范围之内。而且，落入这些范围之内的所有值，以及值的范围的上限或下限也可以由本发明考虑。范围的描述应当被视为已经具体公开了所有可能的子范围以及所述范围内的单个数值并且，当适合时，在范围之内数值的部分整数。例如，比如从1到6的范围的描述应当被视为已经具体公开了子范围，比如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及所述范围内的单个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不管范围的宽度如何，这都适用。

下面的实施例进一步阐明本发明的一些方面。然而，它们绝不是本文所陈述的本发明的教导或公开的限制。

实施例

现在，参照以下实施例描述本发明。这些实施例仅被提供用于说明的目的，并且本发明不限于这些实施例，而是包含作为本文提供的教导的结果显而易见的所有变型。

材料：

除非另有说明，所有保留的原材料从商业供应商获得并且未经纯化使用。除非另有说明，最终产物典型地分离为盐。

实施例1：O，N-二甲基-N-[4(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺 (4)，和相应的盐：盐酸盐(5a)和硫酸氢盐(5b)(方案10)

实施例1A，阶段1：2，4-二氯-N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)；过程中和纯度方法3M-8(过程中和纯度分析，方法3M-D)：

向具有底部排泄阀、搅拌器(三叶叶轮)、温度计和滴液漏斗(具有均压臂)的2升夹套式玻璃反应器中加入粉末状的氰尿酰氯(1)(120g，0.651mol，1当量)和THF(540mL)。夹套中的温度设定为-25℃。

分别地，正丙基胺(53.4mL，0.651mol，1当量)和DIPEA(113.3mL，0.651mol，1当量)溶解在THF(960mL)中。该混合物在4h内-25℃下逐滴滴加至(1)的搅拌的溶液中。在此时间之后，使反应混合物升温至室温并搅拌16h。真空下除去挥发物并且得到的油状残留物在EtOAc(1000mL)和水(300mL)之间分层。有机层用水(2x300mL)，然后用盐水溶液(500mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。过滤之后，溶剂在减压下被除去。得到油状残留物，在0.1毫巴的真空下干燥5h之后其凝固，得到2，4-二氯-N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)(125g，93％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ6.62-6.15(1H，br s)，3.45(2H，dt，J＝6.4和1Hz)，1.70-1.58(2H，m)，0.99-0.93(3H，m).ESI-MS(m/z)：207，209[M+H]⁺。

实施例1B，阶段2：6-氯-N ² -(丙-2-炔基氨基)-N ⁴ -正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)：

将4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-正丙基-胺(2)(3.00g，14.49mmol)、盐酸炔丙基胺(1.46g，15.94mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5.3mL，31.88mmol)的混合物在1，4-二氧杂环己烷(25mL)中55℃下搅拌2h。混合物冷却至室温。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤并且干燥得到6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(3)(2.98g，91％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.16-7.83(2H，m)，4.01-3.93(2H，m)，3.22-3.08(2H，m)，3.08-3.03(1H，m)，1.57-1.43(2H，m)，0.90-0.81(3H，m)。ESI-MS(m/z)：226，228[M+H]⁺。

实施例1C，阶段3，方法1：O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5] 三嗪-2-基]-羟胺(4)；过程中和纯度方法3M-D：

将6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)(2.68g，11.88mmol)、盐酸O，N-二甲基羟胺(2.67g，27.32mmol)和NaOH(1.10g，27.32mmol)的混合物在1，4-二氧杂环己烷(30mL)中90℃下加热4h。减压下除去挥发物。将饱和NaHCO₃溶液(100mL)加入至残留物并且混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。结合的有机萃取物用水(100mL)，然后用盐水溶液(100mL)洗涤，并最终在用无水Na₂SO₄干燥。减压下除去挥发物并且得到的残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)的梯度洗脱进行纯化，从而得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(2.51g，85％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ6.66-5.67(1H，m)，5.64-4.98(1H，m)，4.26-4.12(2H，m)，3.82(3H，s)，3.42-3.23(5H，m)，2.25-2.19(1H，m)，1.51(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：251[M+H]⁺。

实施例2：到O，N-二甲基-N-[4(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]- 羟胺(4)的直接(telescoped)路线(方案11)

实施例2A：阶段1和阶段2结合(利用炔丙基胺游离碱的“直接”方法)；2，4-二氯 -N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)和6-氯-N ² -(丙-2-炔基氨基)-N ⁴ -正丙基氨基 -[1，3，5]三嗪(3)(过程中和纯度方法3M-B和3M-C)：

向具有底部排泄阀、搅拌器(三叶叶轮)、温度计和滴液漏斗(具有均压臂)的2升夹套式玻璃反应器中加入粉末状的氰尿酰氯(1)(100g，0.542mol，1当量)。夹套中的温度设定为-2℃。加入预冷却至0℃的异丙醇(IPA)(440mL)。得到的混合物搅拌2min，在此时间之后观察到所有的氰尿酰氯为浆体。

分别地，正丙基胺(40mL，0.488mol，0.9当量)和DIPEA(94.5mL，0.542mol，1当量)溶解在IPA(800mL)中。该混合物在4h之内0-2℃下逐滴加入到IPA中氰尿酰氯的浆体中，搅拌(400rpm)。添加完毕之后，夹套中的温度设定为环境温度(20℃)并且反应混合物在此温度下搅拌30min(未检测到双-正丙基胺加合物(20)，方法3M-B)。如下面所描述，在同一容器中该溶液直接进入下个反应(阶段2)。

将DIPEA(94.5mL，0.542mol，1当量)一次加入到来自阶段1的反应混合物中，然后在环境温度下搅拌1h。一次加入N-炔丙基胺(38.2mL，0.597mol，1.1当量)。立即发生放热反应，温度增加至30-35℃。一旦放热消散，夹套中的温度设定为65℃并且反应混合物在该温度下搅拌16h，然后冷却至环境温度。所得到的炔丙基氨基加合物通过过滤在烧结玻璃漏斗上收集，用IPA(3x300mL)然后用轻质石油醚(3x400mL)洗涤。过滤和洗涤后的产物在75℃下风干16h以得到为无色固体的6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)(103.5g，94％)。副产物2-氯-(4，6-二-正丙基氨基([1，3，5]三嗪))的含量为＜0.1％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ8.19-7.64(2H，m)，4.07-3.92(2H，m)，3.27-3.03(3H，m)，1.8-1.41(2H，m)，0.92-0.80(3H，m)。LC-MS：保留时间2.47min；ESI-MS(m/z)：226，228[M+H]⁺；HPLC纯度：99％(方法3M-C)。

实施例2b：阶段1&2结合；利用纯化的炔丙基胺半硫酸盐的“直接”方法2：2，4- 二氯-N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)和6-氯-N ² -(丙-2-炔基氨基)-N ⁴ -正丙基氨基 -1，3，5-三嗪(3)(过程控制和纯度方法3M-B和3M-C)：

阶段1在2个单独的批次中进行，每一个从130g氰尿酰氯(1)开始。向具有底部排泄阀、搅拌器(三叶叶轮)、温度计和滴液漏斗(具有均压臂)的2升夹套式玻璃反应器中加入粉末状的氰尿酰氯(1)(130g，0.705mol，1当量)。夹套中的温度设定为-2℃。加入异丙醇(570mL)以及混合物搅拌2min，在此时间期间观察到所有的氰尿酰氯存在为浆体。分别地，正丙基胺(52.1mL，0.634mol，0.9当量)和N，N-二异丙基乙基胺(123mL，0.705mol，1当量)溶解在异丙醇(1，040mL)中。该混合物在4h内0-2℃下逐滴加入到异丙醇中的(1)的浆体中，搅拌(400rpm)。添加完成后，反应混合物从反应器中除去并且在-10℃下储存5h，直到阶段1的第二批完成。

第二批在相同的装置设置中同样地制备并且从相同量的氰尿酰氯(130g，0.705mol，1当量)开始。两个批次的阶段1产物在配备有加热/冷却罩、搅拌器(三叶叶轮)和底部排泄阀的5L哈氏合金反应器中合并。罩中的温度设定为环境温度(25℃)并且反应混合物在此温度下搅拌30min。将纯N，N-二异丙基乙基胺(491mL，2.820mol，2当量，相对于结合批次的氰尿酰氯)一次加入到混合物中，然后在环境温度下搅拌1h。将炔丙基胺半硫酸盐(161.5g，0.776mol，0.55eq，实施例2G，0.0065％2-氯烯丙胺，方法3M-A)一次加入。放热反应立即发生，温度上升至30-32℃。一旦放热减弱，罩中的温度设定为65℃并且反应混合物搅拌16h。冷却至环境温度(25℃)后，产物(3)通过过滤在烧结玻璃漏斗上收集并且用异丙醇(2x600mL)洗涤。湿滤饼悬浮在水(3L)中并且在室温下搅拌0.5h。产物通过过滤收集，用水(3x600mL)然后用异丙醇(600mL)最后用轻质石油醚(BP 40-60℃)(600mL)洗涤，在75℃下风干16h，从而得到6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)：268g(93.6％，未校正的)，无色固体，HPLC纯度：99％，方法3M-C。

表1.使用“直接”步骤(实施例2A和2B)，6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)的产率

实施例2C：阶段3，方法2；从N，N-二甲基乙酰胺和水分离固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(过程控制和纯度方法 3M-D)：

向配备有底部排泄阀、搅拌器(三叶叶轮)和温度计的2L夹套式玻璃反应器中加入6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)(103.5g，0.459mol，1当量)和K₂CO₃(126.8g，0.917mol，2当量)，然后加入N，N-二甲基乙酰胺(620mL)。为了降低起泡，将盐酸O，N-二甲基羟胺(67.1g，0.688mol，1.5当量)一次加入。加入完毕之后，反应混合物在60℃搅拌2h(在夹套中)。此时，停止加热并且在2.5h内搅拌(850rpm)的同时逐滴加入水(1，240mL)。水的加入完毕后，获得两相混合物，将其在环境温度下搅拌额外的1h。此时间之后，100mg产物(4)的晶种被引入。立即开始结晶并且反应混合物在环境温度下搅拌16h以完成过程。产物(4)通过过滤收集，用水(3x300mL)洗涤并且在真空下50℃下干燥16h，从而得到无色固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(105g，91％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ5.38-4.91(2H，m)，4.26-4.09(2H，m)，3.83-3.68(3H，m)，3.39-3.19(5H，m)，2，19(1H，t，J＝2.50Hz)，1.63-1.50(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.46Hz)。MP 79-81℃。ESI-MS(m/z)：251[M+H]+；HPLC纯度：99％(方法3M-D)；XRPD在图18中图解。

表2.O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)的元素分析(实施例2C)。

	C	H	N
				计算的	52.78	7.25	33.58
测试1	52.51	7.17	33.71
				测试2	52.64	7.07	33.78

表3.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)的¹HNMR分析。400MHz；CDCl₃；10mg/mL；32扫描(图16)。

δ(ppm)	峰描述	积分	偶合(Hz)	排布
					5.40-4.90	m	2H	-	1+5
4.27-4.08	m	2H	-	6
					3.83-3.67	m	3H	-	9
3.39-3.18	m	5H	-	2+8
					2.19	m	1H	-	7
1.62-1.50	m	2H	-	3
					0.93	t	3H	7.47	4

表4.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)的¹³C NMR分析。100MHz；CDCl₃；20mg/mL；256扫描(图17)。

表5.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺(4)衍射信号(实施例2C)。

实施例2D：从甲苯和石油醚-40(BP 40-60℃)重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(1g)在微热下溶于甲苯(2mL)，并且加入石油醚-40(BP 40-60℃，PE 40)(10mL)，导致静置后固化的油状物的立即产物沉淀。固化的油状物溶于PE 40(10mL)和甲苯(2mL)的混合物中，回流下加热，然后使溶液冷却至室温。冷却至室温后O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)结晶为细结晶粉末。产率：80％，XRPD如图19中所图解。

表6.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺(4)衍射信号(实施例2D)。

实施例2E：从甲苯和庚烷重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(1g)在微热下溶于甲苯(2mL)，然后在室温下加入庚烷(15mL)。加入后，油状物立即沉淀，其在回流下通过加热再溶解，然后冷却至室温并最后加入晶种。所得油状物通过利用玻璃棒搅拌被研制以产生晶体。将所得悬浮液置于冰浴(0℃)中1h。固体产物通过过滤收集，用甲苯/庚烷(3x5mL)为2：15v/v的混合物洗涤，并在真空下在50℃下干燥从而得到产率为85％的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)；XRPD如图19中所图解。

实施例2F：阶段3方法3；O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)41，3，5] 三嗪-2-基]-羟胺(4)；从甲苯和庚烷分离固体产物(过程控制纯度和方法3M-D)：

向具有玻璃盖、加热/冷却罩、回流冷凝器、底部排泄阀、搅拌器(三叶叶轮)和温度计的5L哈氏合金反应器中加入6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)(268g，1.188mol，1当量，实施例2B)和K₂CO₃(328.3g，2.375mol，2当量)，并加入二甲基乙酰胺(1.6L)。开始搅拌并在2-3分钟内分批加入盐酸O，N-二甲基羟胺(196.9g，2.019mol，1.7当量)以减少起泡。此时，为了达到最小可搅拌体积，加入额外量的二甲基乙酰胺(0.2L)。反应混合物在60℃下搅拌2h(在加热罩中)。反应混合物的等分部分通过LC-MS分析，其显示99.7％转化。

反应混合物冷却至30℃，并且加入额外的盐酸O，N-二甲基羟胺(23.2g，0.238mol，0.2当量)。反应混合物在60℃下搅拌1h；LC-MS分析显示99.7％转化。反应混合物冷却至30℃(在溶液中)并且立刻加入水(3.6L)，其引起起泡。起泡停止之后加入甲苯(2L)并且混合物在环境温度下搅拌2h。将两相混合物转移至桶(HDPE)并在室温下放置过夜。将混合物转移至配备有搅拌器(2叶锚)和底部排泄阀的20升玻璃反应器。混合物在室温下搅拌(90rpm)10min，然后分离层。水层用甲苯(2x0.6L)萃取。合并的有机层用水(4x1.8L)洗涤。将甲苯溶液(～3.5L)转移至具有加热/冷却罩、底部排泄阀、搅拌器(3叶叶轮)和温度计的5L反应器中。混合物加热至112℃并利用Dean-Stark装置蒸馏直到不能进一步收集到水。甲苯冷凝物是浑浊的，并且蒸馏出额外的甲苯(～1L)直到冷凝物变澄清。将所得溶液冷却并在室温下放置过夜。第二天，将甲苯溶液(～2.8L)置于配备有蒸馏头和加热罩的4L圆底烧瓶中。在大气压力下蒸馏出一部分甲苯(2.2L)。用预热的(90℃)正庚烷(2.5L)稀释热的残留的甲苯溶液(～0.6L)。澄清的合并的溶液放置过夜以冷却至环境温度，并搅拌，在此时间期间发生结晶。结晶的产物通过过滤收集。

烧瓶用正庚烷(2x0.2L)冲洗并且冲洗液流过过滤器上的产物。产物在过滤器上用正庚烷/甲苯＝10∶1v/v混合物(3x0.22L)和正庚烷(0.2L)洗涤，然后在55℃下真空(30毫巴)下干燥2h从而得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(239.2g，80％)，无色固体。杂质IMP-A，O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺：0.015wt％(方法3M-F)；XRPD如在图19中所图解。

按照如本文其他地方所报道的相同的步骤(实施例2F)，使用267g的6-氯-N²-(丙-2-炔基氨基)-N⁴-正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3)重复阶段3，方法3(谱系(lineage)包括具有0.0030％的2-氯烯丙基胺的硫酸炔丙基胺)，得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)266g(90％产率)。杂质IMP-A，(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)：0.009wt％(方法3M-F)。

表7.O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)的元素分析(实施例2F)。

	C	H	N
				计算的	52.78	7.25	33.58
测试1	52.76	7.39	33.53
				测试2	52.81	7.40	33.58

表8.O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)的产率。

实施例2G：纯化炔丙基胺为半硫酸盐(PHS)：

向配备有顶置式搅拌器和滴液漏斗的圆底烧瓶(2L)中加入炔丙基胺(129g，2.342mol，2当量)和96％乙醇(1,500mL)。将混合物置于冰水浴中，冷却20min，并搅拌。此时间之后，20min内逐滴加入H₂SO₄(115g，1.171mol，1当量)。硫酸的加入实现了沉淀的形成并释放大量的热。反应混合物在冰水浴下搅拌2h，然后在室温下搅拌20h。所得产物通过过滤收集，用乙醇(2x200mL)洗涤并且在真空中在室温下干燥以得到炔丙基胺半盐酸盐(PHS)：(228.5g，93％)，无色有光泽的晶体。通过GC-FID分析显示具有0.0065wt％的2-氯烯丙基胺(方法3M-A)。

实施例2H：炔丙基胺半硫酸盐(PHS)的任选的重结晶：

在96％乙醇(730mL，26mL/g)中回流下加热炔丙基胺半硫酸盐(PHS)(28g)30min直到发生完全溶解，然后在大气压下将乙醇部分地蒸馏出。从混合物中蒸馏大约400mL乙醇之后开始结晶。在蒸馏出大约500mL乙醇之后，将残留悬浮液冷却并在室温下放置过夜。得到的固体产物通过过滤收集，用乙醇(2x30mL)洗涤并在真空下用P₂O₅在室温下干燥16h从而得到为湿度稳定的无色结晶固体的炔丙基胺半硫酸盐(PHS)(25.8g，92％)。

表9.从炔丙基胺中经半硫酸盐形成除去2-氯烯丙基胺。

*分析方法3M-A

实施例2I：到具有降低的杂质IMP-A(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)的O，N-二甲基-N-[4(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的可选路径(方案12)：

阶段A-2：N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(9)：

将2，4-二氯-N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)(8.00g，38.6mmol，1当量，实施例1A，步骤1)和盐酸O，N-二甲基羟胺(3.84g，39.4mmol，1.02当量)置于配备有搅拌器和隔板的250mL圆底烧瓶中。加入乙腈(90mL)和N，N-二异丙基乙基胺(13.0mL，78.8mmol，2.04当量)。混合物在45-50℃下搅拌2h，然后冷却并且在真空下除去挥发物。固体结晶残留物在乙酸乙酯(80mL)和饱和NaHCO₃水溶液(180mL)之间分层。有机层额外用饱和NaHCO₃水溶液(2x80mL)然后用水洗涤，最后用固体无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，在真空下浓缩溶剂以得到N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(9)(8.87g，99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.55-5.26(m，1H)，3.84-3.73(m，3H)，3.46-3.28(m，5H)，1.70-1.50(m，2H)，1.02-0.91(m，3H)。HPLC纯度：＞99％。

阶段A-3：[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-氯化铵：

将N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(9)(5g，21.5mmol，1当量)置于具有搅拌器和隔板的100mL圆底烧瓶中。加入无水的乙醚(50mL)和无水的1，4-二氧杂环己烷(10mL)以产生澄清溶液。经注射器加入(CH₃)₃N(33％w/w乙醇，3.87g，21.5mmol，1当量)。反应混合物在室温(21℃)下搅拌24h，在此时间期间逐渐形成沉淀。固体沉淀通过过滤收集，用乙醚(3x7mL)洗涤，并在真空(10毫巴)下室温下用P₂O₅干燥以得到[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-氯化铵(5.80g，92％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.63-5.74(m，1H)，3.88-3.73(m，12H)，3.48-3.33(m，5H)，1.74-1.56(m，2H)，1.02-0.91(m，3H)。HPLC纯度：＞99％。

阶段A-4：[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪2-基]-三甲基-四氟硼酸铵：

将[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-氯化铵(5g，17.2mmol，1当量)置于具有搅拌器和隔板的100mL圆底烧瓶中。加入水(10mL)以形成澄清溶液。分开地，在水(5mL)中制备NaBF₄(1.98g，18.1mmol，1.05当量)的溶液。将NaBF₄的溶液立即加入到氯化铵的溶液中并在室温下搅拌混合物10min。反应混合物利用冰水浴冷却并过滤以收集固体。利用冰水浴(4x4mL)在过滤器上洗涤该产物并在真空下在40℃下干燥以得到[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-四氟硼酸铵(5.17g，87％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.33-5.66(m，1H)，3.83-3.77(m，3H)，3.57(s，3H)，3.54-3.50(m，6H)，3.45-3.36(m，5H)，1.72-1.56(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC纯度＞99％。

表10.[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-四氟硼酸铵的元素分析。

	C	H	N
				计算的	38.62	6.78	24.56
测试1	38.56	6.59	24.39
				测试2	38.68	6.88	24.38

阶段A-5，方法1：使用纯化的炔丙基胺游离碱制备O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基 -6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪2-基)-羟胺(4)：

将[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-四氟硼酸铵(800mg，2.34mmol，1当量)置于具有搅拌器和隔板的25mL圆底烧瓶中。加入炔丙基胺(386mg，7.01mmol，3当量；＜100ppm 2-氯烯丙基胺(方法3M-A))和二甲基亚砜(10mL)。混合物在45℃下搅拌15h；LC-MS显示完全转化。

混合物冷却至室温并且在盐水(40mL)和甲苯(20mL)之间分层。分离各层并用甲苯(2x20mL)萃取盐水部分。合并的有机萃取物用固体无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂以得到油状残留物(635mg)，其通过LC-MS检测包含比例为9∶1的两种主要成分，化合物(4)和IMP-B(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(二甲胺基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)(方法5E，UV235nm)。通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯：石油醚40(BP 40-60C)为从14％到75％的比率(v/v)为洗脱液，纯化该物质，从而得到O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)(517mg(88％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.19-4.84(m，2H)，4.27-4.10(m，2H)，3.87-3.69(m，3H)，3.41-3.17(m，5H)，2.22-2.16(m，1H)，1.64-1.51(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC纯度：＞99％。IMP-B，(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(二甲胺基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)：未检测到(方法3M-E，235nm下UV)。通过LC-MS检测IMP-A：＜5ppm(方法3M-F)。

阶段A-5，方法2：使用纯化的硫酸炔丙基胺制备O，N-二甲基N-(4-正丙基氨基-6- 丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)：

将[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-四氟硼酸铵(800mg，2.34mmol，1当量)和炔丙基胺半硫酸盐(PHS)(730mg，3.51mmol，1.5当量，2-氯烯丙基胺杂质为0.0065％)加入到配备有磁力搅拌器和隔板的25mL圆底烧瓶中。加入二甲基亚砜(10mL)和N，N-二异丙基乙基胺(906mg，1.16mL，7.01mmol，3当量)。混合物在45℃下搅拌18h，并且然后用盐水(40mL)稀释。分离水层并用甲苯(2x20mL)洗涤。合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，用固体无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸干以得到粗品O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)(609mg，104％)，为树脂状固体。UV-HPLC试验(方法3M，UV235nm)显示比率4/IMP-B(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(二甲胺基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)＝90.60∶9.40(方法5E，UV235nm)。

表11.O，N-二甲基-N-[4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺(4)的元素分析。

	C	H	N
				计算的	52.78	7.25	33.58
测试1	52.81	7.28	33.73
				测试2	52.78	7.30	33.76

按照相同步骤和使用纯化的炔丙基胺半硫酸盐(PHS)(136.8mg，＜0.0055wt％的2-氯烯丙基胺，实施例2G)、和[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基]-三甲基-四氟硼酸铵(150mg)的附加的实验顺序得到为游离碱的粗品O，N-二甲基-N-[4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)(70mg，产率96％)，其具有0.0005wt％的杂质IMP-A(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)和4/IMP-B(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(二甲胺基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)的比为91∶9(方法5E，UV235nm)。从甲苯和轻质石油醚(BP 40-60℃)重结晶得到O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)(50mg，产率69％)，其具有0.0003wt％的杂质IMP-A(方法3M-F)和4/IMP-B的比为99.70∶0.30(方法3M-E，UV235nm)。

阶段A-5，方法3：使用纯的纯化的炔丙基胺为溶剂制备O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)：

在具有磁力搅拌子的5mL压力管中，称量[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-四氟硼酸铵(11)(50mg，0.146mmol，1当量)。加入纯化的炔丙基胺(0.9mL，774mg，14mmol，96当量)。将管密封并且在45℃下搅拌2h。反应混合物冷却至室温。通过LC-MS对混合物的等分试样进行分析显示没有残留的四氟硼酸盐起始原料并转化为O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)，其具有4：IMP-A(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)的比为96.65∶3.35(方法3M-E，UV235nm)。

阶段A-6：通过重结晶纯化来自阶段A-5的粗品O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙 -2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)：

将粗品O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)(609mg)(PE-570)在回流下溶于甲苯(1.2mL)。将轻质石油醚(bp 40-60℃，6mL)加入到热溶液中并且使混合物在搅拌下冷却至环境温度。沉淀的产物通过过滤收集并且在过滤器上用轻质石油醚洗涤，从而得到淡黄色晶体O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)(419mg，71％)，其具有化合物4/IMP-B(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(二甲胺基)-[1，3，5]三嗪-2-基}-羟胺)的比为99.82∶0.18(方法3M-E，UV235nm)；通过LC-MS/MS(方法3M-F)，杂质IMP-A(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)为0.002wt％。

实施例2J：阶段A-7方法1；将O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5] 三嗪-2-季)-羟胺(4)纯化为L(+)酒石酸氢盐(5c)：

按照实施例3F中的步骤，在异丙醇中用9.1mg的L-(+)-酒石酸处理15mg的O，N-二甲基-N-[4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基-羟胺(4)以得到O，N-二甲基-N-[4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺单氢-L-(+)-酒石酸盐(5c)(15mg，62％)，其具有＜0.0003wt％的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(IMP-A)(方法3M-F)和未检测到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(二甲胺基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(IMP-B)(方法5E，UV235nm)。

表12.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺为氢-L(+)-酒石酸盐(5c)的元素分析。

	C	H	N
				计算的	45.00	6.04	20.99
测试1	45.00	6.02	20.90
				测试2	45.00	6.03	20.93

实施例2K：阶段A-7，方法2；将O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基 -[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺纯化为L(+)马来酸氢盐(5d)：

按照实施例3G中的步骤，在甲乙酮中用7mg的马来酸处理15.1mg的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)以得到O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺一氢马来酸氢盐(17mg，产率77％)，其具有＜0.0003wt％的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(IMP-A)(方法3M-F)并且未检测到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(二甲胺基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(IMP-B)(方法5E，UV235nm)。

表13.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺作为马来酸氢盐(5d)的元素分析(JK-630)。

	C	H	N
				计算的	49.17	6.05	22.94
测试1	49.29	5.93	23.13
				测试2	49.24	5.88	23.03

表14：杂质IMP-A(O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺)的控制。

*分析方法3M-A **分析方法3M-F

实施例3：O，N-二甲基-N-[4(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺盐

实施例3A：O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺盐酸盐(5a)：

0℃下将2M HCl/乙醚溶液(0.47mL，0.94mmol)加入到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(220mg，0.88mmol)的乙醚溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在减压下除去挥发物以得到定量产率的盐酸盐(5a)。400MHz ¹H NMR(二甲基亚砜-d6，ppm)：δ13.0-12.0(1H，m)，8.92-8.39(2H，m)，4.24-4.06(2H，m)，3.80-3.75(3H，m)，3.55-3.16(6H，m，与水峰重叠)，1.61-1.46(2H，m)，0.95-0.84(3H，m)。ESI-MS(m/z)：251[M+H]+。

实施例3B：方法1；O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪 -2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)：

0℃下将95％H₂SO₄(0.41mL，7.68mmol)以逐滴的方式加入到O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(4)(1.92g，7.68mmol)的乙醚(40mL)溶液中。混合物在0℃搅拌0.5h，然后在减压下除去挥发物。残留物从乙醇和乙醚的混合物中结晶以得到O，N-二甲基-N-[(4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(2.46g，92％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ12.4-11.0(1H，br s)，9.03-8.41(1H，m)，8.22-7.43(1H，m)，4.23-4.06(2H，m)，3.84-3.72(3H，m)，3.44-3.12(6H，m)，1.66-1.45(2H，m)，0.98-0.79(3H，m)。ESI-MS(m/z)：251[M+H]+。熔点：144-147℃。

实施例3C：方法2；O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪 -2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱(4)(25g，0.102mol，1当量)在50℃下溶于甲乙酮(180mL)中并滤除不溶物质。将热的滤液置于500mL圆底烧瓶中并且在50℃搅拌的同时逐滴加入95％H₂SO₄(5.7mL，0.107mol，1.05当量)。当加入最后滴的硫酸之后，盐开始结晶。使混合物冷却并在环境温度下搅拌16h。固体通过过滤收集，用甲乙酮(2x30mL)洗涤并在75℃下风干3天，得到无色固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(32.5g 91％)。ESI-MS(m/z)：251[M+H]+。XRPD如图22中所图解。

表15.自甲乙酮获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析(实施例3C)。

	C	H	N
				计算的	37.82	5.78	24.06
测试1	37.84	5.85	24.08
				测试2	37.80	5.84	24.02

表16.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺硫酸氢盐(5b)的¹H NMR分析。400MHz；D₂O；10mg/mL；扫描数：32(图20)。

δ(ppm)	峰描述	积分	J(Hz)	排布
					4.79	s	-	-	水+1+5+H₂SO₄
4.31-4.11	m	2H	-	2
					3.80	s	3H	-	9
3.49-3.25	m	5H	-	6+8
					2.65	s	1H	-	7
1.68-1.48	m	2H	-	3
					0.90	t	3H	7.41	4

表17.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺硫酸氢盐(5b)的¹³C NMR分析(去偶)。100MHz；D₂O；20mg/mL；扫描数：600(图21)。

δ(ppm)
	155.38
154.71
	79.50
71.96
	61.63
42.59
	33.57
30.26
	29.91
21.70
	10.44

表18.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺硫酸氢盐(5b)衍射信号。

表19.O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的产率。

实施例3D：从不同溶剂重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)：

实施例3D，方法1：从与乙醚混合的异丙醇重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)- 6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸盐(5b)(5g)在回流下溶于异丙醇(20mL)然后冷却至环境温度。加入乙醚(3mL)以便开始结晶并且形成大量的毛状晶体。使结晶过程在环境温度下进行16h。所得产物通过过滤收集，用异丙醇(2x20mL)然后用轻质石油醚(2x25mL)洗涤，并且在65℃下风干16h，得到无色晶体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(2.5g，50％)。

实施例3D，方法2：从与乙醚混合的乙腈重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)：

按照方法2所使用的步骤从从与乙醚混合的乙腈中重结晶(5b)的5g样品，得到无色晶体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(2.3g，46％)。

表20.自从与乙醚混合的异丙醇获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析(实施例3D，方法1)。

	C	H	N
				计算的	37.92	5.79	24.12
测试1	38.04	5.80	24.28
				测试2	37.98	5.70	24.25

表21.自从与乙醚混合的乙腈获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析(实施例3D，方法2)。

	C	H	N
				计算的	37.92	5.79	24.12
测试1	38.04	5.58	24.08
				测试2	38.01	5.61	24.04

实施例3D，方法3：从丙酮中重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(5g)在回流下溶于丙酮(60mL)中然后冷却至环境温度。利用部分蒸发溶剂至最终体积为40mL，使混合物在室温环境下经历重结晶16h。此时间之后，形成大量的毛状晶体。产物通过过滤收集，用丙酮(2x20mL)然后用轻质石油醚(BP40-60℃)(2x40mL)洗涤，并最终在70℃下风干16h，得到无色晶体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(2.1g，42％)。

表22.自丙酮中获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析(实施例3D，方法3)。

	C	H	N
				计算的	37.92	5.79	24.12
测试1	38.00	5.71	24.19
				测试2	37.97	5.74	24.17

实施例3E：O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]- 羟胺硫酸加成盐的形成：

实施例3E-1：2∶1摩尔/摩尔游离碱∶酸(3部分中的第1部分)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(43.5g)溶于乙醚(800mL)中，并冷却至0℃(冰浴)。向该溶液中在搅拌的同时逐滴加入95％浓硫酸(1当量，9.3mL)。反应混合物搅拌1h，在此时间之后所得固体产物通过过滤收集并用乙醚洗涤以得到产物，所述产物通过元素分析测定为具有游离碱与H₂SO₄的摩尔比为2∶1的硫酸盐加合物(18.4g，mp 102-104℃)。XRPD如图23中所图解。

表23. 2∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*0.5 H₂5O₄)的元素分析(实施例3E-1)。

	C	H	N
				计算的	44.14	6.40	28.08
测试1	44.00	6.30	28.05
				测试2	44.09	6.29	28.07

实施例3E-2：1∶2摩尔/摩尔游离碱∶酸(3部分中的第2部分)：

将来自上面实施例3E-1的烧瓶中剩余的油状残留物悬浮在乙醚(200mL)中，与乙醇(30mL)混合，并在环境温度下声波震荡1h。所得固体通过过滤收集并用Et₂O洗涤，最终在60℃下风干以得到产物，所述产物通过元素分析测定为具有游离碱与H₂SO₄的摩尔比为1∶2的硫酸氢盐(bis-sulfate)(21.4g，mp 165-167℃)。XRPD如图24中所图解。

表24. 1∶2摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*2 H₂SO₄)的元素分析(实施例3E-2)。

	C	H	N
				计算的	29.59	4.97	18.82
测试1	29.64	4.78	18.61
				测试2	29.81	4.81	18.72

实施例3E-3. 4∶3摩尔/摩尔游离碱∶酸(3部分中的第3部分)：

将来自实施例3E-2的合并的滤液蒸干并在真空(0.2毫巴)下干燥以得到产物，所述产物通过元素分析测定为具有游离碱与H₂SO₄的摩尔比为4∶3的硫酸加成盐(21.5g，mp 53-57℃)。XRPD数据(图11)显示该物质主要是无定形的。XRPD如图25中所图解。

表25. 4∶3摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸加成盐(4C₁₁H₁₈N₆O*3 H₂SO₄)的元素分析(实施例3E-3)。

	C	H	N
				计算的	41.04	6.09	26.11
测试1	41.02	6.08	25.65
				测试2	41.37	6.16	25.74

实施例3E-4. 2∶1、1∶2和4∶3游离碱∶酸盐到1∶1游离碱∶酸盐的转化：

将来自3E-1、3E-2和3E-3的部分1、2和3合并，溶于乙醇(350mL)并声波震荡1h以确保完全溶解。在真空下将溶剂除去并将所得半固体残留物在环境温度下真空(0.2毫巴)下干燥3h。然后将固化的残留物在60℃下干燥16h以得到产物，所述产物通过元素分析测定为具有游离碱：H₂SO₄的摩尔比为1∶1的加成盐。产率：60.5g(99％)，mp 130-132℃。XRPD如图22中所图解。

表26. 1∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸加成盐(5b)(C₁₁H₁₈N₆O*H₂SO₄)的元素分析(实施例3E-4)。

	C	H	N
				计算的	38.25	5.82	24.33
发现1	38.22	5.65	24.23
				发现2	38.32	5.64	24.30

实施例3F：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]- 羟胺制备为氢-L(+)-酒石酸盐(5c)：

实施例3F，方法1：从异丙醇将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺制备为氢-L(+)-酒石酸盐(5c)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(200g，0.796mol，1当量)在搅拌的同时溶于异丙醇(550mL)中并微热(在溶液中40-50℃)。将不溶物滤出。L(+)-酒石酸(118.6g，0.796mol，1当量)悬浮在异丙醇(850mL)中并加热至回流15min，在该点实现完全溶解。将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)的异丙醇溶液(室温)加入到L(+)-酒石酸的异丙醇热溶液(60℃)中。额外的异丙醇(600mL)用于冲洗烧瓶和过滤器，并将冲洗液加入到本体溶液中。在不搅拌的情况下使所得混合物回流16h并冷却至环境温度(23℃)。向澄清黄色溶液中加入一小部分晶种并短暂地搅拌混合物。结晶立即开始。6h后在室温下通过过滤收集产物，用异丙醇(2x900mL)并用轻质石油醚(bp 40-60℃)(1，000mL)洗涤。盐在50℃下风干66h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺L(+)酒石酸氢盐(271g，85％)。mp 127-128℃。杂质IMP-A：0.007wt％(方法3M-F)。XRPD如图27中所图解。

按照如实施例3F，方法1中所图解的相同的步骤；使用230g O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)重复实施例3E，方法1，得到295g的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺L(+)酒石酸氢盐(5c)(产率80％)。杂质IMP-A：0.003wt％(方法3M-F)。

表27.自异丙醇中获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺L(+)酒石酸氢盐(5c)的元素分析(实施例3F，方法1)。

	C	H	N
				计算的	45.00	6.04	20.99
发现1	45.20	6.04	20.93
				发现2	45.29	6.04	20.95

表28.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺L(+)酒石酸氢盐的¹H NMR分析。400MHz；DMSO-d₆；10mg/mL；扫描数：32(图26)。

δ(ppm)	峰描述	积分	J(Hz)	排布
					7.30-6.70	m	2H	-	1+5
4.30	s	2H	-	6
					4.01-3.95	m	3H	-	9
3.70-3.59	m	6H	-	10+11+12+13+14+15

3.24-3.08	m	5H	-	2+8
					3.00-2.94	m	1H	-	7
1.56-1.39	m	2H	-	3
					0.84	t	3H	7.40	4

表29.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺氢-L(+)-酒石酸盐(5c)衍射信号。

实施例3F，方法2：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺制备为L(+)酒石酸氢盐(5c)，自乙酸乙酯获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(1g，4mmol，1当量)在搅拌的同时溶于乙酸乙酯(10mL)。加入L(+)-酒石酸(0.6g，4mmol，1当量)并使混合物在室温下搅拌18h。酸立即溶解。产物通过过滤收集，并用乙酸乙酯(3x5mL)洗涤，并在50℃下真空中风干12h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺氢-L(+)-酒石酸盐(5c)(1.46g，91％)。mp 127-130℃。XRPD如图27中所图解。

表30.来自乙酸乙酯的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺氢-L(+)-酒石酸盐(5c)的元素分析(实施例3F，方法2)。

	C	H	N
				计算的	45.00	6.04	20.99
发现1	44.90	5.97	20.69
				发现2	44.79	9.95	20.74

实施例3F，方法3：将O，N-二甲基N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺制备为氢-L(+)-酒石酸盐(5c)，自乙腈中获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(2g，8mmol，1当量)在搅拌的同时溶于乙腈(20mL)。加入L(+)-酒石酸(1.2g，8mmol，1当量)，并在室温下搅拌混合物6h。酸立即溶解，并且搅拌1h之后出现沉淀。产物通过过滤收集，用乙腈(3x5mL)洗涤，最后首先在室温下在真空下用P₂O₅干燥16h，然后进一步在50℃下在真空下用P₂O₅干燥6h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺L(+)酒石酸氢盐(5c)(2.95g，92％)。mp 127-130℃。XRPD如图27中所图解。

表31.来自乙腈的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺氢-L(+)-酒石酸盐(5c)的元素分析(实施例3F，方法3)。

	C	H	N
				计算的	45.00	6.04	20.99
发现1	45.02	6.00	21.03
				发现2	45.03	5.98	21.00

实施例3G：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]- 羟胺制备为马来酸氢盐(5d)：

实施例3G，方法1：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺制备为马来酸氢盐(5d)，自甲乙酮中获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺(4)(5g，20.0mmol，1当量)和马来酸(2.32g，20.0mmol，1当量)在室温下搅拌的同时溶于甲乙酮(20mL)。立即形成沉淀。将混合物加热至70℃，在该点其变得均匀，然后在不搅拌下将溶液冷却至环境温度。然后搅拌在室温下在澄清溶液中重新开始，立即出现沉淀。搅拌1h之后，产物通过过滤收集，用甲乙酮(2x8mL)过滤并在60℃下风干16h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺马来酸氢盐(5d)(6.0g，82％)。mp 123-125℃。XRPD如图29中所图解。

表32.来自甲乙酮的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺马来酸氢盐(5d)的元素分析(实施例3G，方法1)。

	C	H	N
				计算的	49.17	6.05	22.94
发现1	49.20	6.07	22.92
				发现2	49.31	6.11	22.95

表33.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺马来酸氢盐(5d)的¹H NMR分析。400MHz；CDCl₃；10mg/mL；32扫描(图28)。

δ(ppm)	峰描述	积分	J(Hz)	排布
					11.00-9.62	m	2H	-	12+13
7.74-7.06	m	1H	-	CDCl₃+5
					6.31	S	2H	-	10+11
6.11-5.57	m	1H	-	1
					4.30-4.10	m	2H	-	6
3.87-3.76	m	3H	-	9
					3.50-3.27	m	5H	-	2+8
2.33-2.22	m	1H	-	7
					1.75-1.55	m	2H	-	3
1.02-0.90	m	3H	-	4

表34.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺马来酸氢盐(5d)衍射信号。

实施例3G，方法2：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺结晶为马来酸氢盐(5d)，自乙酸乙酯获得：

将O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺(4)(683mg，2.73mmol，1当量)和马来酸(317mg，2.73mmol，1当量)与乙酸乙酯(10mL)混合。当所有起始原料已经完全溶解时使混合物至回流。搅拌的同时使混合物冷却至室温。在环境温度下搅拌18h之后，产物通过过滤收集并在过滤器上用乙酸乙酯(2x3mL)洗涤。所得固体在50℃下在真空下干燥16h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺马来酸氢盐(5d)(873mg，87％)。mp 124-126℃。XRPD如图29中所图解。

表35.自乙酸乙酯获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺马来酸氢盐(5d)的元素分析(实施例3G，方法2)。

	C	H	N
				计算的	49.17	6.05	22.94
发现1	49.11	6.04	22.83
				发现2	49.20	6.01	22.88

实施例3H：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]- 羟胺制备为DL-扁桃酸盐(5e)：

实施例3H，方法1：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺制备为DL-扁桃酸盐(5e)，自乙腈获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺(4)(2g，8.0mmol，1当量)在室温下溶于乙腈(20mL)，然后加入DL-扁桃酸(1.22g，8.0mmol，1当量)。混合物在室温下搅拌18h。产物通过过滤收集，用乙腈(3x5mL)洗涤，并在50℃下在真空下干燥以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺DL-扁桃酸盐(5e)(2.05g，64％)。mp 98-101℃。XRPD如图31中所图解。

表36.自乙腈获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺DL-扁桃酸盐(5e)的元素分析(实施例3H，方法1)。

	C	H	N
				计算的	56.70	6.51	20.88
发现1	56.63	6.45	20.93
				发现2	56.59	6.49	22.98

表37.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺DL-扁桃酸盐的¹H NMR分析。400MHz；CDCl₃；10mg/mL；扫描数：32(图30)。

δ(ppm)	峰描述	积分	J(Hz)	排布
					10.7-8.8	br s	1H	-	水+12
8.27-7.59	m	2H	-	1+5
					7.57-7.17	m	5H	-	13+14+15+16+17
6.26-5.42	m	1H	-	10
					5.02	s	1H	-	11
4.23-4.05	m	2H	-	6
					3.90-3.47	m	3H	-	9
3.46-3.14	m	5H	-	2+8
					2.24-2.17	m	1H	-	7
1.66-1.50	m	2H	-	3
					0.92	t	3H	7.50	4

表38.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺DL-扁桃酸盐(5e)衍射信号。

实施例3H，方法2：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺形成为DL-扁桃酸盐(15)，自甲基叔丁基醚获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺(4)(300mg，1.20mmol，1当量)和DL-扁桃酸(182mg，1.20mmol，1当量)悬浮在甲基叔丁基醚(5mL)中。使搅拌的混合物至回流以形成澄清溶液，然后使其冷却至环境温度并搅拌15min。产物通过过滤收集，用甲基叔丁基醚(3x1mL)洗涤，并在40℃下在真空下干燥48h，得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺DL-扁桃酸盐(5e)(320mg，66％)。mp 95-97℃。XRPD如在图31中所图解。

表39.自甲基叔丁基醚获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺DL-扁桃酸盐(5e)的元素分析(实施例3H，方法2)。

	C	H	N
				计算的	56.70	6.51	20.88
发现1	56.40	6.46	20.67
				发现2	56.57	6.47	22.75

实施例3H，方法3：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺制备为DL-扁桃酸盐(5e)，自与石油醚-40混合的甲苯获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺(4)(4g，16.0mmol，1当量)在室温下溶于甲苯，然后加入DL-扁桃酸(2.43g，16.0mmol，1当量)。向该溶液中加入轻质石油醚(BP 40-60℃)，并在室温下使混合物搅拌16h。产物通过过滤收集，用轻质石油醚(3x 15mL)洗涤并在60℃下风干16h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺DL-扁桃酸盐(5e)：(6.15g，95％)。mp 95-97℃。XRPD如图31中所图解。

表40.自与轻质石油醚(BP 40-60℃)混合的甲苯获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺DL-扁桃酸(5e)的元素分析(实施例3H，方法3)。

	C	H	N
				计算的＊	57.05	6.52	20.68
发现1	57.30	6.44	20.83
				发现2	57.28	6.48	20.82

*用6摩尔％甲苯对数字进行校正

实施例3I：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2- 基]-羟胺制备为丙二酸氢盐(5f)：

实施例3I，方法1：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺制备为丙二酸氢盐(5f)，自与乙醇混合的乙醚获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(2g，8.0mmol，1当量)在室温下溶于乙醚(35mL)和乙醇(0.6mL)的混合物中并加入丙二酸(830mg，8.0mmol，1当量)。沉淀立即形成，形成厚的凝胶。混合物在环境温度下搅拌18h。产物通过过滤收集，用乙醚(10mL)洗涤，并在50℃下在真空下用P₂O₅干燥16h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺为丙二酸氢盐(5f)(2.46g，87％)。mp 111-113℃。XRPD如在图33中所图解。

表41.自与乙醇混合的乙醚获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺丙二酸氢盐(5f)的元素分析(实施例3I，方法1)。

	C	H	N
				计算的	47.45	6.26	23.72
发现1	47.67	6.25	23.74
				发现2	47.52	6.22	23.68

表42.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺丙二酸氢盐(5f)的¹H NMR分析。400MHz；D₂O；10mg/mL；扫描数：40(图32)。

δ(ppm)	峰描述	积分	J(Hz)	排布
					4.79	m	7H	-	D₂O+1+5+10+11+12
4.29-4.13	m	2H	-	6
					3.80	s	3H	-	9
3.51-3.26	m	5H	-	2+8
					2.69-2.63	m	1H	-	7
1.67-1.51	m	2H	-	3
					0.91	t	3H	7.50	4

表43.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺丙二酸氢盐(5f)衍射信号。

实施例3I，方法2：自乙酸乙酯获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺丙二酸氢盐(5f)的制备：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(2g，8.0mmol，1当量)和丙二酸(0.83g，8.0mmol，1当量)与乙酸乙酯混合。搅拌悬浮液并加热至70℃，变得均匀。在此时间之后，使混合物冷却至室温，并搅拌16h。2h后，凝胶状沉淀出现并通过过滤收集产物，用乙酸乙酯(3x 3mL)洗涤并在45℃下在真空下干燥4h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺丙二酸氢盐(5f)(2.41g，85％)。mp 113-115℃，XRPD，图33。

表44.自乙酸乙酯获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺丙二酸氢盐(5f)的元素分析。

	C	H	N
				计算的	47.45	6.26	23.72
发现1	47.62	6.30	23.78
				发现2	47.78	6.26	23.85

实施例3I，方法3：自乙腈中获得的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪2-基]-羟胺丙二酸氢盐(5f)的结晶：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(5g，20.0mmol，1当量)在室温下溶于乙腈(50mL)，然后加入丙二酸(2.08g，20.0mmol，1当量)。混合物在室温下搅拌20h。产物通过过滤收集，用乙腈(15mL)洗涤，并在室温下在真空下用P₂O₅干燥以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺丙二酸氢盐(5f)(4.93g，70％)。mp 114-117℃。XRPD匹配图33。

表45.自乙腈中获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺丙二酸氢盐(5f)的元素分析(实施例3I，方法3)。

	C	H	N
				计算的	47.45	6.26	23.72
发现1	47.39	6.24	23.69
				发现2	47.48	6.21	23.70

实施例3J：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]- 羟胺制备为富马酸氢盐(5g)：

实施例3J，方法1：从与乙醇混合的乙酸乙酯制备O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪2-基]-羟胺制备为富马酸氢盐(5g)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(1g，4.0mmol，1当量)和富马酸(0.464g，4.0mmol，1当量)悬浮在乙酸乙酯(25mL)和乙醇(5mL)中。将搅拌的混合物至回流并搅拌1min直到获得澄清溶液。然后将溶液浓缩至其原始体积的一半。向该混合物中加入乙酸乙酯(15mL)并再次将溶液浓缩至其体积的一半。使残留物冷却至环境温度然后在室温下搅拌16h。所得产物通过过滤收集，用乙酸乙酯(2x 3mL)洗涤并在室温下在真空下用P₂O₅干燥以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺富马酸氢盐(5g)1.05g(71％)。mp 153-155℃。XRPD如图35中所图解。

表46.自与乙醇混合的乙酸乙酯获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺富马酸氢盐(5g)的元素分析(实施例3J，方法1)。

	C	H	N
				计算的	49.17	6.05	22.94
发现1	49.14	6.07	23.00
				发现2	49.27	6.04	23.04

表47.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺富马酸氢盐(5g)的¹H NMR分析。400MHz。二甲基亚砜-d₆；mg/mL；扫描数：64(图34)。

δ(ppm)	峰描述	积分	J(Hz)	排布
					13.64-12.55	br s	4H	-	D₂O+13
7.40-6.74	m	3H	-	1+5+12
					6.63	s	2H	-	10+11
4.03-3.93	m	2H	-	6
					3.73-3.59	m	3H	-	9
3.22-3.07	m	5H	-	2+8
					3.01-2.95	m	1H	-	7
1.58-1.37	m	2H	-	3
					0.85	t	3H	7.50	4

表48.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺富马酸氢盐(5g)衍射信号。

实施例3K：O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]- 羟胺富马酸氢盐(5g)的重结晶。

实施例3K，方法2、3和4：从乙酸乙酯、水和乙酸异丙酯中重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪2-基]-羟胺富马酸氢盐(5g)：

方法2：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺富马酸氢盐(5g)(2g)在回流下溶于乙酸乙酯(20mL)并使混合物冷却至环境温度并搅拌16h。产物通过过滤收集，用乙酸乙酯(2x 5mL)洗涤并在40℃下在真空下干燥16h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺富马酸氢盐(17)(1.73g，86％)。mp 153-155℃。XRPD：主信号如图35中所图解。

按照相似的步骤，也以2克规模从水中使富马酸氢盐(5g)重结晶(方法3，产物mp 153-155℃，产率79％)并且以2g规模从乙酸异丙酯中使富马酸氢盐(5g)重结晶(方法4，产物mp 153-155℃，产率90％)。XRPD：来自方法3和方法4的产物的主信号如图35中所图解。

表49.自乙酸乙酯中获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺富马酸氢盐(5g)的元素分析(实施例3K，方法2)。

	C	H	N
				计算的	49.17	6.05	22.94
发现1	49.04	6.01	22.91
				发现2	49.13	6.01	22.98

表50.自水中获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺富马酸氢盐(5g)的元素分析(实施例3K，方法3)

	C	H	N
				计算的	49.17	6.05	22.94
发现1	49.05	5.99	22.99
				发现2	49.10	5.99	23.08

表51.自乙酸异丙酯中获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺富马酸氢盐(5g)的元素分析(实施例3K，方法4)。

	C	H	N
				计算的	49.17	6.05	22.94
发现1	49.01	6.06	22.85
				发现2	49.06	6.05	22.91

实施例3L：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]- 羟胺制备为糖精盐(5h)

实施例3L，方法1：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺制备为糖精盐(5h)，自甲苯获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(1g，4.0mmol)在甲苯(10mL)中室温下用1摩尔当量的糖精处理。混合物在室温下搅拌18h。固体产物通过过滤收集，用轻质石油醚(BP 40-60℃)(3x5mL)洗涤，并在60℃下风干16h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺糖精盐(5h)(1.48g，85％)。mp 117-120℃。XRPD如图37中所图解。

表52.自甲苯获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺糖精盐(5h)的元素分析(实施例3L，方法1)。

	C	H	N
				计算的	49.87	5.35	22.62
发现1	49.70	5.38	22.59
				发现2	49.79	5.39	22.65

实施例3L，方法2：将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪2-基]-羟胺制备为糖精盐(5h)，自异丙醇中获得：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(4)(1g，4.0mmol，1当量)在室温下溶于异丙醇(10mL)并加入糖精(0.73g，4.0mmol，1当量)。混合物在室温下搅拌18h。固体产物通过过滤收集，用轻质石油醚(BP40-60℃)(3x 5mL)洗涤并在60℃下风干16h以得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺糖精盐(5h)(1.58g，91％)。mp117-120℃。XRPD如图37中所图解。

表53.自异丙醇中获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺糖精盐(5h)的元素分析(实施例3L，方法2)。

	C	H	N
				计算的	49.87	5.35	22.62
发现1	49.93	5.34	22.71
				发现2	49.94	5.35	22.77

表54.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺糖精盐(5h)的¹H NMR分析。400MHz；CDCl₃；浓度：10mg/mL；扫描数：32(图36)。

δ(ppm)	峰描述	积分	J(Hz)	排布
					14.00-13.20	br s	1H	-	10
8.80-8.69	m	1H	-	5
					8.15-8.01	m	1H	-	1
7.91-7.56	m	4H	-	11+12+13+14
					4.31-4.14	m	2H	-	6
3.90-3.75	m	3H	-	9
					3.50-3.29	m	5H	-	2+8
2.30-2.21	m	1H	-	7
					1.76-1.58	m	2H	-	3
0.98	t	3H	7.50	4

表55.O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺糖精盐(5h)XRPD衍射。

实施例3L，方法3：从水中重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺糖精盐(5h)：

将O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-羟胺糖精盐(18)(0.2g)在回流下溶于水(5mL)，并使溶液冷却至环境温度并搅拌16h。所得产物从热溶液(40-50℃)中沉淀为油状物，其然后固化。晶体状产物通过过滤收集，并用水(2x 3mL)洗涤，并在60℃下在真空下用P₂O₅干燥48h。O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺糖精盐(18)的产量为0.12g(61％)。mp 117-119℃。XRPD如图37中所图解。

表56.自水中获得的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺糖精盐(18)的元素分析(实施例3L，方法3)。

	C	H	N	S
					计算的	49.87	5.35	22.62	7.40
发现1	49.77	5.46	22.65	7.29
					发现2	49.79	5.41	22.67	7.44

实施例3M：分析方法

方法3M-A：用于定量炔丙基胺(PA)中的2-氯烯丙基胺(CAA)的顶空GC-FID方法：

样品制备步骤：

1.在具有钳口盖的20mL玻璃小瓶中，称量NaCl(3.8±0.1g)。

2.称量PA硫酸盐(50到100mg)，精度为±0.1mg，并置于小瓶中。

3.加入蒸馏水或去离子水。

4.准备用于密封小瓶的工具。将8M NaOH或KOH(1.0±0.1mL)的水溶液加入到小瓶中并且迅速用钳口盖密封小瓶。

5.摇动密封的小瓶30秒，然后置于顶空注射器的恒温自动进样器中。

分析的色谱条件：

顶空注射器的恒温箱的温度：90℃；注射器温度：105℃；样品的搅拌：连续的；调节的时间：20min；注射的气相的体积：1mL；柱：RTX VRX，75m，0.46mmID，固定相-2.55μm；温度梯度：85℃持续4min，以15℃/min斜升到220℃持续9min，220℃持续7min；载气：氦，97.5kPa，恒定线速度：35cm/s；注射器：不分流(0.5min)，200℃；检测器：FID，250℃，采样率-5Hz；

检测极限：1ug CAA；标准：炔丙基胺存在下CAA的50-60％回收误差

2-氯烯丙基胺的保留时间：8.399(纯CAA)-8.549(随着PA存在的增加而增加)用于定量PA中1-20ug范围内CAA的校准步骤：

校准原液：

1.在10mL玻璃小瓶中，称量盐酸2-氯烯丙基胺(14.40±0.02mg)(10.36mg的CAA游离碱等价物)。

2.加入去离子水(2mL)(完全溶解)：溶液浓度：5.18mg/mL(μg/μL)，为游离碱

3.通过在10mL容量瓶中适当的稀释原液制备1μg、5μg和20μgCAA的校准样品。

校准原液和进一步稀释的溶液储存在+4℃下。在这些条件中，稀释的校准溶液的浓度稳定1至2周。

4.对于每个浓度，进行两个平行分析。

对于100ug回收测试：测定109μg。

方法3M-B：监测阶段1(实施例1A、2A和2B)和通过与异丙醇反应监测过量的氰尿酰氯的消耗(实施例2A和2B)的GC-MS方法：

方法3M-C：用于监测实施例1B、2A和2B的阶段2反应完成以及2，4-二氯-N-(6- 正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)和6-氯-N ² -(丙-2-炔基氨基)-N ⁴ -正丙基氨基-1，3，5-三嗪(3) 的A％纯度的LC-MS方法：

方法3M-D：用于监测阶段3(实施例1C、2C和2F)和O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺(4)的A％纯度的LC-MS方法：

方法5E：如用于实施例3D-3G的A％纯度的LC/MS方法：

方法3M-F：定量O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(2-氯烯丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2- 基]-羟胺(IMP-A)(5-250ppm)和O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-羟胺(4)中其它痕量杂质的UPLC-MS/MS方法：

UPLC-MS/MS条件：

*-注射类型可根据不同的仪器变化

梯度表：

MS/MS条件表*：

*-MS/MS参数可根据不同的仪器变化

实施例3N：阶段5；O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪 -2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的反复重结晶：

A.通过将H₂SO₄(1.05当量)加入到游离碱的热溶液中在MEK中制备O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(熔点A在表57中)。

B.将来自步骤A的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(10g)溶于IPA(60mL)并加热至回流。溶液冷却至环境温度并加入Et₂O(5mL)以开始结晶。使混合物在环境温度下静置16h。所得产物通过过滤收集，用IPA(3x 7mL)洗涤并在75℃下风干(5.5g，55％)(熔点B在表57中)。

C.将来自步骤B的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(4.8g)在回流下溶于MEK(120mL)中并加入活性炭(0.5g)。混合物在60℃下搅拌16h然后冷却至环境温度。将活性炭滤出并将滤液浓缩至35mL体积，在此时将其冷却至室温并使其静置16h；发生结晶。所得产物通过过滤收集，用MEK(3x 15mL)洗涤并在真空(0.2毫巴)下干燥(2.2g，46％)(熔点C在表57中)。

表57.连续重结晶之后O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的熔点。

步骤	溶剂	mp(℃)
			A	MEK	130-132
B	IPA	131-134
			C	MEK/炭	129-131

实施例3O：阶段5；从不同溶剂重结晶O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)[在MEK中制备](5g)在回流下溶于IPA(20mL)中然后冷却至环境温度。没有出现结晶。加入Et₂O(3mL)以便开始结晶并形成大量的毛状晶体。使结晶化过程在环境温度下继续进行16h。所得产物通过过滤收集，用IPA(2x 20mL)然后用轻质石油醚(2x 25mL)洗涤，并在65℃下风干16h，得到无色晶体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(2.5g，50％)。

表58.从IPA中重结晶的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)[在MEK中制备](5g)在回流下溶于乙腈(20mL)然后冷却至环境温度。没有出现结晶。加入Et₂O(3mL)以便开始结晶。使结晶过程在环境温度下继续进行16h。产物通过过滤收集，用乙腈(2x 20mL)然后用轻质石油醚(2x 40mL)洗涤，并最终在70℃下粉干16h，得到无色固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(2.3g，46％)。

表59.从乙腈中重结晶的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)[在MEK中制备](5g)在回流下溶于丙酮(60mL)然后冷却至环境温度。在部分蒸发溶剂至最终体积为40mL的情况下使混合物在环境温度下经历重结晶16h。此时之后形成大量的毛状晶体。产物通过过滤收集，用丙酮(2x 20mL)然后用轻质石油醚(2x 40mL)洗涤，并最终在70℃下风干16h，得到无色晶体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(2.1g，42％)。

表60.从丙酮中重结晶的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析。

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)[在MEK中制备](5g)在回流下溶于MEK(55mL)然后冷却至环境温度。使混合物在环境温度下经历重结晶1h。此时之后，形成大量的毛状晶体。产物通过过滤收集，用MEK(2x 25mL)然后用轻质石油醚(2x 25mL)洗涤，并最终在65℃下风干16h，得到无色晶体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)(3.1g，62％)。

表61.从MEK中重结晶的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的元素分析。

	C	H	N
				计算的	37.92	5.79	24.12
测试1	37.96	5.70	24.30
				测试2	38.01	5.74	24.32

O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)在水和MeOH中是易溶的。

表62.O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)的重结晶

实施例3P：利用各种添加剂将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺结晶为硫酸氢盐(5b)：

在每个实验中，将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱(4)(1g)溶于MEK(10mL)中，加热至70℃并将不溶物质滤出。立即向热的滤液中加入单份H₂SO₄(260μL，1.1当量)。此时，加入指示量的添加剂并使混合物冷却至环境温度以允许发生结晶。在混合物A、B和C的情况下，没有出现结晶。将它们置于冰浴中，混合物B和C结晶。加入水(混合物A)阻止完全结晶。在所有情况下，晶体具有相同的毛状外观。

表63.经添加剂将从MEK中将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺硫酸氢盐(5b)结晶。

实施例3Q：用硫酸处理后O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5] 三嗪-2-基]-羟胺盐的形成：

将O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱(43.5g)溶于Et₂O(800mL)，冷却至0℃(冰浴)。搅拌的同时向溶液中逐滴加入95％的浓H₂SO₄(1当量，9.3mL)。反应混合物搅拌1h，在此时间之后所得固态晶体产物通过过滤收集并用Et₂O洗涤以得到产物，所述产物通过元素分析测定为三嗪/H₂SO₄＝2∶1摩尔比的半硫酸加合物(18.4g，mp 102-104℃)。

表64. 2∶1摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*0.5H₂SO₄)的元素分析。

将来自上面步骤A的剩余在烧瓶中的油状残留物悬浮在Et₂O(200mL)和EtOH(30mL)中，并在环境温度下声波震荡1h。所得固体产物通过过滤收集并且用Et₂O洗涤，最终在60℃下风干以得到产物，所述产物通过元素分析测定为三嗪/H₂SO₄＝1∶2摩尔比的硫酸氢盐(bis-sulfate)(21.4g，mp 165-167℃)。

表65. 1∶2摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐(C₁₁H₁₈N₆O*2H₂SO₄)的元素分析。

将来自上面步骤B的合并的滤液在真空(0.2毫巴)下蒸干以得到产物，所述产物通过元素分析测定为三嗪/H₂SO₄＝4∶3摩尔比的加成盐(21.5g，mp 53-57℃)。XRPD数据显示该物质是完全非晶型的。

表66. 4∶3摩尔比的O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐(4C₁₁H₁₈N₆O*3H₂SO₄)的元素分析。

	C	H	N
				计算的	29.59	4.97	18.82
测试1	29.64	4.78	18.61

测试2

29.81

4.81

18.72

将部分1-3合并，溶于EtOH(350mL)并声波振荡1h以确保完全溶解。在真空下除去溶剂并在真空(0.2毫巴)下在环境温度下干燥所得到的半固体残留物3h。完全固化的残留物然后在60℃下风干16h以得到产物，所述产物通过元素分析测定为三嗪/H₂SO₄＝4∶3摩尔比的加成盐。产率：60.5g(99％)，mp 130-132℃，元素分析显示其为具有三嗪/H₂SO₄的单氢硫酸盐。

表67.三嗪/H₂SO₄＝4∶3摩尔比(4C₁₁H₁₈N₆O*3H₂SO₄)的元素分析。

表68.O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺/硫酸加成盐摩尔比(x C₁₁H₁₈N₆O*y H₂SO₄)。

实施例3R：氰尿酰氯的反应性

检测氰尿酰氯(1)在不同溶剂中的反应性，以确定该反应性起始原料是否通过溶剂分解作用形成不期望的副产物。在氰尿酰氯与异丙醇(IPA)(方案13)反应后得到两种产物，即6-异丙氧基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪(或[4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基]-异丙醚])a，和N-[4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基]-N-乙基-N-异丙胺]b。

将氰尿酰氯悬浮在IPA(5mL)中并在环境温度下搅拌。搅拌1h和4h之后进行GC-MS分析(表21)。7h之后反应混合物变得澄清。

将氰尿酰氯(5g)悬浮在冷的IPA(25mL)中，在冰浴中冷却并在0℃下搅拌。搅拌1h和4h之后进行GC-MS分析(表21)。4h之后，过滤反应混合物并用混合物IPA/轻质石油醚(2x20mL)洗涤。蒸干滤液以得到0.54g无色固体。

将氰尿酰氯(0.5g)悬浮在IPA(5mL)中并加入DIPEA(0.47mL，1当量)。反应混合物在环境温度下搅拌。搅拌1h和4h之后进行GC-MS分析(表21)。2h之后反应混合物变得澄清。

表69.氰尿酰氯在IPA中的反应——有或没有胺碱DIPEA

实施例3S：氰尿酰氯的溶解性：

检测氰尿酰氯的溶解性作为限制其反应性和不期望副产物形成的方式。氰尿酰氯(10g)与50mL指定溶剂(表22)混合并声波振荡1h，伴随偶尔的涡旋。如果固体材料保持悬浮，则将其滤出并称量。

表70.氰尿酰氯在不同溶剂中的溶解性。

实施例3T：分析学

表71.GC-MS条件。

表72.来自阶段1到阶段4反应混合物的主要成分的GC-MS保留时间和离子化。

实施例4：N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(6)和相应的盐酸盐(7a)(方案14)

N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(6)：

将6-氯-N²-(丙-2-炔基)-N⁴-正丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(3)(350mg，1.55mmol)、2M MeNH₂/THF(7.8mL，15.60mmol)和NaOH(74mg，1.86mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)溶液在70℃下加热5h。在减压下除去挥发物。向残留物中加入水(20mL)，并用EtOAc(3x20mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。挥发物在减压下除去并且所得的残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)的梯度洗脱进行纯化，从而得到N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(6)(310mg，91％)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.04-4.62(3H，m)，4.16-4.05(2H，m)，3.31-3.16(2H，m)，2.84(3H，d，J＝4.2Hz)，2.13(1H，t，J＝2.5Hz)，1.50(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：221[M+H]⁺。

盐酸N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(7a)：

将2M HCl/乙醚(0.68mL，1.36mmol)溶液在0℃下加入到N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(6)(300mg，1.36mmol)的乙醚(15mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h然后在减压下除去挥发物以得到定量产率的盐酸N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(7a)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ12.6-11.4(1H，m)，8.85-8.05(3H，m)，4.19-4.00(2H，m)，3.60-3.08(3H，m，与水峰重叠)，2.91-2.77(3H，m)，1.60-1.45(2H，m)，0.93-0.81(3H，m)。ESI-MS(m/z)：221[M+H]⁺。

实施例4a：N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(6)和相应的盐酸盐(7a)(方案14)：

将6-氯-N²-(丙-2-炔基)-N⁴-丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(3)(5.00g，22.16mmol)和MeNH₂/水溶液(40％)(30mL)在1，4-二氧杂环己烷(30mL)中的混合物在60℃在密闭小瓶中加热4h。加入饱和NaHCO₃溶液(100mL)，并将得到的悬浮液用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(150mL)然后用盐水溶液(150mL)洗涤，并最终用无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在减压下除去，残留物通过硅胶柱使用CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)为洗脱液进行柱层析。除去挥发物以得到N-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(6)(4.65g，95％)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.25(1H，br s)，4.95(2H，br s)，4.25-4.11(2H，m)，3.39-3.23(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.0Hz)，2.19(1H，t，J＝2.6Hz)，1.62-1.50(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：221[M+H]⁺。

在0℃下向N-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(6)(3.00g，13.62mmol)的乙醚(30mL)和乙醇(3mL)的溶液中以逐滴的方式加入95％H₂SO₄(0.76mL，13.62mmol)。混合物在环境温度下搅拌0.5h，并在减压下除去挥发物以得到定量产率的N-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺硫酸氢盐(7a)。400MHz ¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.18-3.91(2H，m)，3.34-3.08(2H，m)，2.89-2.70(3H，m)，2.54-2.46(1H，m)，1.52-1.37(2H，m)，0.76(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：221[M+H]⁺。

实施例5：N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(8)和相应的盐酸盐(9a)(方案15)

N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(8)：

将6-氯-N²-(丙-2-炔基)-N⁴-正丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(3)(250mg，1.11mmol)和N-(4-氟苄基)-O-甲基羟胺(347mg，2.22mmol)在1，4-二氧杂环己烷中的混合物在90℃下加热20h，其后在减压下除去挥发物。将饱和NaHCO₃溶液加入至残留物并用EtOAc(3x20mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(40mL)然后用盐水溶液(40mL)洗涤并最终用无水Na₂SO₄干燥。减压下除去挥发物，所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)的梯度洗脱纯化，从而得到N-(4-氟-苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(8)(325mg，85％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.44-7.28(2H，m)，7.04-6.93(2H，m)，5.1-4.9(2H，br s)，4.86(2H，s)，4.18(2H，s)，3.68(3H，s)，3.41-3.26(2H，m)，2.20(1H，t，J＝2.4Hz)，1.67-1.50(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：345[M+H]⁺。

盐酸N-(4-氟苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪2-基]-羟胺(9a)：

使用上面对化合物7的描述的步骤使N-(4-氟-苄基)-O-甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(8)和2M HCl/乙醚反应以得到盐酸N-(4-氟-苄基)-O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(9a)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ13.76-13.30(1H，m)，9.83-9.14(1H，m)，7.39-7.27(2H，m)，7.07-6.97(2H，m)，5.99-5.65(1H，m)，4.98-4.78(2H，m)，4.31-4.08(2H，m)，3.96-3.72(3H，m)，3.48-3.24(2H，m)，2.33-2.18(1H，m)，1.73-1.53(2H，m)，1.04-0.88(3H，m)。ESI-MS(m/z)。345[M+H]⁺。

实施例6：N-(4-氟-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(11)和相应的盐酸盐(12a)(方案16)

6-氯-N²-(4-氟苄基)-N⁴-(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(10)：

将(4-氟苯基)甲胺(0.75mL，6.52mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.14mL，6.52mmol)加入到氰尿酰氯(1)(1.2g，6.52mmol)的乙腈(60mL)的冷溶液(0℃)中。反应混合物在0℃下搅拌2h。加入盐酸炔丙基胺(597mg，6.52mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.28mL，13.04mmol)，反应混合物在50℃下加热4h。混合物冷却至室温。过滤所得沉淀，用水和乙腈洗涤然后干燥以得到6-氯-N²-(4-氟苄基)-N⁴-(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(10)(1.77g，93％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.52-8.32(1H，m)8.26-8.12(1H，m)7.43-7.27(2H，m)7.17-7.10(2H，m)4.47-4.36(2H，m)4.06-3.96(2H，m)3.15-3.09(1H，m)。ESI-MS(m/z)：292，294[M+H]⁺。

N-(4-氟-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(11)：

将6-氯-N²-(4-氟苄基)-N⁴-(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(10)(250mg，0.86mmol)和正丙基胺(0.5mL)的混合物在1，4-二氧杂环己烷中的混合物在90℃下加热16h，在此时间之后减压下除去挥发物。将饱和NaHCO₃溶液(20mL)加入到残留物并用EtOAc(3x20mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(40mL)然后用盐水溶液(40mL)洗涤，最终用无水Na₂SO₄干燥。除去挥发物，残留物通过快速柱层析使用从PE/EtOAc(3∶1)到PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱进行纯化，从而得到N-(4-氟-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(11)(242mg，90％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.29-7.24(2H，m)，7.00-6.93(2H，m)，5.27-5.00(1H，m)，5.00-4.71(2H，m)，4.51(2H，d，J＝5.2Hz)，4.13(2H，s)，3.45-3.21(2H，m)，2.17(1H，t，J＝2.5Hz)，1.59-1.48(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：315[M+H]⁺。

盐酸N-(4-氟-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(12a)：

使用对化合物7描述的步骤使N-(4-氟-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(11)和2M HCl/乙醚反应，以得到盐酸N-(4-氟-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(12)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.61(1H，br s)，8.01(0.5H，br s)，7.68(0.5H，br s)，7.52-7.36(1H，m)，7.34-7.15(2H，m)，7.06-6.93(2H，m)，5.93-5.55(1H，m)，4.61-4.46(2H，m)，4.23-4.08(2H，m)，3.43-3.24(2H，m)，2.29-2.19(1H，m)，1.68-1.52(2H，m)，0.99-0.88(3H，m)。ESI-MS(m/z)：315[M+H]⁺。

实施例7：N-[4-(4-氟-苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基- 羟胺(13)和相应的盐酸盐(14a)(方案17)

N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(17)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N²-(4-氟苄基)-N⁴-(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(10)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到98％产率的期望的产物。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.33-7.27(2H，m)，7.03-6.94(2H，m)，5.45-5.18(1H，m)，5.18-4.95(1H，m)，4.55(2H，d，J＝5.7Hz)，4.26-4.11(2H，m)，3.75(3H，s)，3.28(3H，s)，2.19(1H，t，J＝2.4Hz)。ESI-MS(m/z)：317[M+H]⁺。

盐酸N-[4-(4-氟-苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺盐(14a)：

使用对化合物7描述的步骤将N-[4-(4-氟-苄基氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(13)与2M HCl/乙醚反应以得到期望产物。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.8-13.5(1H，br s)，10.16-9.45(1H，m)，7.41-7.27(2H，m)，7.10-6.92(2H，m)，6.19-5.62(1H，m)，4.67-4.48(2H，m)，4.26-4.10(2H，m)，4.00-3.87(3H，m)，3.47-3.28(3H，m)，2.33-2.18(1H，m).ESI-MS(m/z)：317[M+H]⁺。熔点：103-105℃。

实施例8：N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2- 基]-O-甲基-羟胺(15)和相应的盐酸盐(16a)(方案18)

N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺(15)：

使用对化合物8描述的步骤使6-氯-N²-(4-氟苄基)-N⁴-(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(10)和N-(4-氟苄基)-O-甲基羟胺反应以得到84％产率的N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟-苄基氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺(15)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.39-7.19(4H，m，与CDCl₃重叠)，7.06-6.88(4H，m)，5.43-5.21(1H，m)，5.09(1H，br s)，4.85(2H，s)，4.61-4.48(2H，m)，4.23-4.13(2H，m)，3.66(3H，s)，2.20(1H，t，J＝2.3Hz)。ESI-MS(m/z)：411[M+H]⁺。

盐酸(N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺(16a)：

使用对化合物7描述的步骤使N-(4-氟-苄基)-N-[4-(4-氟苄基氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O-甲基-羟胺(15)和2M HCl/乙醚反应。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.74(1H，br s)，10.5-9.3(1H，m)，7.43-7.27(3H，m)，7.25-7.13(1H，m)，7.11-6.92(4H，m)，6.4-5.4(1H，m)，4.98-4.81(2H，m)，4.66-4.49(2H，m)，4.26-4.12(2H，m)，3.95-3.61(3H，m)，2.33-2.21(1H，m)。ESI-MS(m/z)：411[M+H]⁺。

实施例9：N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(18)和相应的盐酸盐(19)(方案19)

6-氯-N²，N⁴-双(4-氟苄基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(17)：

将氰尿酰氯(1)(600mg，3.26mmol)、(4-氟苯基)甲胺(0.75mL，6.52mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.14mL，6.52mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在60℃下加热16h。混合物冷却至室温并过滤沉淀，用水和乙腈洗涤并干燥以得到6-氯-N²，N⁴-双(4-氟苄基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(17)(1.12g，95％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)δ8.4(1H，t，J＝6.5Hz)，8.34-8.27(0.8H，m)，8.18-8.13(0.2H，m)，7.35-7.27(1.6H，m)，7.24-7.18(2.4H，m)，7.17-7.10(1.6H，m)，7.08-7.01(2.4H，m)，4.44-4.36(4H，m)。

N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(18)：

将6-氯-N²，N⁴-双(4-氟苄基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(17)(362mg，1.00mmol)、盐酸炔丙基胺(220mg，2.40mmol)和NaOH(128mg，3.20mmol)在1，4-二氧杂环己烷(25mL)中的混合物在105℃下加热24h。冷却后，加入水(50mL)并用EtOAc(3x30mL)萃取所得悬浮液。合并的有机萃取物用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，并最终用无水Na₂SO₄干燥。除去挥发物，残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)的梯度洗脱纯化，从而得到N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(18)(235mg，62％)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.35-7.17(4H，m，与CDCl₃重叠)，7.04-6.91(4H，m)，5.35-5.11(2H，m)，5.05(1H，br s)，4.52(4H，d，J＝4.4Hz)，4.20-4.09(2H，m)，2.19(1H，t，J＝2.4Hz)。ESI-MS(m/z)：381[M+H]⁺。

盐酸N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(19a)：

使用对化合物7描述的步骤使N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(18)和2M HCl/乙醚反应。产物从乙醚/乙醇中结晶以得到81％产率的盐酸N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(19)。400MHz ¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ8.28-8.10(1H，m)，8.06-7.87(1H，m)，7.65-7.55(0.6H，m)，7.34-7.14(4H，m)，7.06-6.91(4H，m)，6.68-6.62(0.4H，m)，6.20-6.08(1H，m)，4.63-4.51(4H，m)，4.23-4.12(2H，m)，2.28(0.4H，t，J＝2.3Hz)，2.23(0.6H，t，J＝2.3Hz)。ESI-MS(m/z)：381[M+H]⁺。熔点：137-139℃。

比较实施例10：N-(4-氟苄基)-N′，N″-正二丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(21)和相应的盐酸盐(22a)(方案20)

6-氯-N，N′-正二丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(20)：

以逐滴的方式将2M NaOH溶液(163mL，325.36mmol)在0℃下加入到氰尿酰氯(1)(30.0g，162.68mmol)和正丙基胺(26.8mL，325.36mmol)在丙酮(600mL)和水(30mL)中的悬浮液中。反应混合物在50℃下加热3h然后冷却。将水(200mL)加入到混合物。过滤所得沉淀，用水(200mL)洗涤并在40℃下用P₂O₅干燥20h以得到6-氯-N，N′-正二丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(20)(33.6g，90％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.80(0.85H，t，J＝5.5Hz)，7.76-7.66(1H，m)，7.49(0.15H，t，J＝5.5Hz)，3.22-3.11(4H，m)，1.55-1.42(4H，m)，0.88-0.82(6H，m)。ESI-MS(m/z)：230，232[M+H]⁺。

N-(4-氟苄基)-N′，N″-正二丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(21)：

将6-氯N，N′-正二丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(20)(1.00g，4.35mmol)、(4-氟苯基)甲胺(1.0mL，8.70mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.75mL，4.35mmol)在1，4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在110℃下加热20h，在此时间之后，减压下除去挥发物。向残留物中加入饱和的NaHCO₃溶液(50mL)并用CH₂Cl₂(3x30mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)的梯度洗脱纯化，以得到N-(4-氟苄基)-N′，N″-二正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(21)(1.27g，92％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.35-7.25(2H，m)，7.14-7.05(2H，m)，6.69-6.24(2H，m)，4.36(2H，d，J＝4.8Hz)，3.18-3.06(4H，m)，1.54-1.32(4H，m)，0.89-0.73(6H，m)。ESI-MS(m/z)：319[M+H]⁺。

盐酸N-(4-氟苄基)-N′，N″-二正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(22a)：

使用对化合物7描述的步骤使N-(4-氟苄基)-N′，N″-二正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(21)和2M HCl/乙醚反应以得到盐酸N-(4-氟-苄基)-N′，N″-二正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(22a)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：12.71-11.32(1H，m)，9.01-8.54(1H，m)，8.54-8.13(2H，m)，7.44-7.30(2H，m)，7.21-7.10(2H，m)，4.55-4.40(2H，m)，3.29-3.14(4H，m)，1.59-1.35(4H，m)，0.92-0.78(6H，m)。ESI-MS(m/z)：319[M+H]⁺。

比较实施例11：N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-O-甲基-羟胺 (23)和相应的盐酸盐(24a)(方案21)

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-(4-氟-苄基)-O-甲基-羟胺(23)：

使用对化合物8描述的步骤使6-氯-N，N′-二正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(20)和N-(4-氟苄基)-O-甲基羟胺反应以产生85％产率的期望的产物。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.37-7.31(2H，m)，7.00-6.95(2H，m)，4.93(2H，br s)，4.85(2H，s)，3.67(3H，s)，3.37-3.27(4H，m)，1.60-1.52(4H，m)，0.94(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：349[M+H]⁺。

盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-O-甲基-羟胺(24a)：

使用对化合物7描述的步骤使N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-(4-氟-苄基)-O-甲基-羟胺(23)和2M HCl/乙醚反应以产生期望的产物。400MHz ¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ13.80-13.10(0.6H，m)，9.8-8.4(1H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.17-7.07(0.4H，m)，7.05-6.99(2H，m)，6.5-5.2(1H，m)，4.93(0.4H，s)，4.90(0.8H，s)，4.83(0.8H，s)，3.86(1.2H，s)，3.84(1.2H，s)，3.73(0.6H，s)，3.43-3.34(4H，m)，1.70-1.56(4H，m)，1.00-0.93(6H，m)。MS(m/z)：349[M+H]⁺。

实施例12：N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(26)和相应的盐酸盐(27a)(方案22)

6-氯-N²，N⁴-二(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(25)：

将氰尿酰氯(1)(2.00g，10.85mmol)、盐酸炔丙基胺(1.99g，21.70mmol)和K₂CO₃(5.25g，37.98mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在95℃下在密闭的小瓶中加热22h。使反应混合物冷却并加入水(50mL)。过滤所得沉淀，用水(50mL)然后用乙腈(50mL)洗涤，并最终用P₂O₅干燥以得到6-氯-N²，N⁴-二(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(25)(1.87g，78％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.34-8.26(1H，m)，8.22(0.7H，t，J＝5.8Hz)，8.08(0.3H，t，J＝5.8Hz)，4.10-3.97(4H，m)，3.13-3.08(2H，m)。ESI-MS(m/z)：222，224[M+H]⁺。

N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(26)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N²，N⁴-二(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(25)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到78％产率的期望的化合物。400MHz ¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ5.1-4.9(2H，br s)，4.27-4.12(4H，m)，3.77(3H，s)，3.29(3H，s)，2.22-2.18(2H，m)。ESI-MS(m/z)：247[M+H]⁺。

盐酸N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(27a)：

使用对化合物7描述的步骤使N-(4，6-双-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(26)和2M HCl/乙醚反应以得到期望的产物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.9-8.5(2H，br s)，8.46-8.20(1H，m)，4.26-4.05(4H，m)，3.81-3.75(3H，m)，3.37-3.27(3H，m)，3.27-3.12(2H，m)。ESI-MS(m/z)：247[M+H]⁺。熔点：85-87℃。

实施例13：N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(28)和相应的盐酸盐 (29a)(方案23)

N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(28)：

使用对化合物6描述的步骤使6-氯-N²，N⁴-二(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(25)和2M MeNH₂/THF反应以得到92％产率的期望的化合物。400MHz ¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ4.99(2H，br s)，4.83(1H，br s)，4.28-4.09(4H，m)，2.92(3H，d，J＝4.4Hz)，2.21(2H，t，J＝2.5Hz)。ESI-MS(m/z)：217[M+H]⁺。

盐酸N-甲基N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(29a)

使用对化合物7描述的步骤使N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(28)和2M HCl/乙醚反应以得到期望的产物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ13.5-11.5(1H，br s)，8.84-8.51(2H，m)，8.46-8.23(1H，m)，4.23-4.02(4H，m)，3.29-3.13(2H，m)，2.92-2.77(3H，m)。ESI-MS(m/z)：217[M+H]⁺。熔点90-93℃。

实施例14：N-(4-氟苄基)-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(30)和相应的盐酸盐(31a)(方案24)

N-(4-氟苄基)-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(30)：

使用对化合物21描述的步骤使6-氯-N²，N⁴-二(丙-2-炔基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(25)和(4-氟苯基)甲胺反应以得到70％产率的期望的化合物。400MHz¹H NMR(DMSO，ppm)：δ7.5-6.7(7H，m)，4.38(2H，d，J＝6.4Hz)，4.05-3.97(4H，m)，3.04-2.95(2H，m)。ESI-MS(m/z)：311[M+H]⁺。

盐酸N-(4-氟-苄基)-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(31a)：

使用对化合物7描述的步骤使N-(4-氟-苄基)-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(30)和2M HCl/乙醚反应以得到期望的化合物。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：9.01-8.38(3H，m)，7.49-7.35(2H，m)，7.20-7.12(2H，m)，4.57-4.54(2H，m)，4.22-4.05(4H，m)，3.67-3.09(2H，m，与水峰重叠)。ESI-MS(m/z)：311[M+H]⁺。

比较实施例15：N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(32)和相应的盐酸盐(33a)(方案25)

N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(32)：

将2，4-二氯-N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)(200mg，0.97mmol)、(4-氟苯基)甲胺(0.28mL，2.43mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.32mL，1.93mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在105℃下搅拌24h。加入水(20mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取所得的悬浮液。合并的有机萃取物用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，并最终用无水Na₂SO₄干燥。除去挥发物，残留物用快速柱层析使用PE/EtOAc(3∶1)为洗脱液进行纯化以得到N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(32)(341mg，92％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.30-7.20(4H，m)，7.00-6.94(4H，m)，5.27-5.00(2H，m)，4.90-4.66(1H，m)，4.51(4H，d，J＝4.8Hz)，3.34-3.23(2H，m)，1.54(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：385[M+H]⁺。

盐酸N，N′-双-(4-氟苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(33a)：

使用对化合物7描述的步骤使N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(32)和2M HCl/乙醚反应以得到期望的化合物。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.5(1H，br s)，7.87(1H，br s)，7.58(1H，br s)，7.43-7.24(2H，m)，7.23-7.17(2H，m)，7.06-7.92(4H，m)，6.18-5.70(1H，m)，4.63-4.50(4H，m)，3.51-3.29(2H，m)，1.68-1.54(2H，m)，1.02-0.91(3H，m)。ESI-MS(m/z)：385[M+H]⁺。

实施例16：O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(36)，和相应的盐酸盐(37a)(方案26)。

2-(4-氟苯氧基)-异吲哚-1，3-二酮：

将4-氟苯基硼酸(2.00g，14.29mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.17g，7.15mmol)、Cu(OAc)₂(1.30g，7.15mmol)、吡啶(635μL，7.87mmol)和分子筛(1.00g)在CH₂Cl₂中的混合物在室温环境下强力搅拌16h。混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发。所得残留物通过快速柱层析使用从PE/EtOAc(5∶1)到PE/EtOAc(5∶2)的梯度洗脱进行纯化以得到2-(4-氟苯氧基)-异吲哚-1，3-二酮(1.57g，86％)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ7.94-7.89(2H，m)，7.84-7.79(2H，m)，7.25-7.19(2H，m)，7.06-6.99(2H，m)。

O-(4-氟苯基)-羟胺：

将水合肼(760μL，15.60mmol)加入到2-(4-氟苯氧基)-异吲哚-1，3-二酮(1.34g，5.21mmol)在CHCl₃(25mL)和MeOH(5mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20h然后过滤。滤液用饱和NaHCO₃溶液(2x30mL)然后用水(30mL)洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥并除去溶剂以得到O-(4-氟苯基)-羟胺(520mg，78％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.11-7.05(2H，m)，7.00-6.92(2H，m)，5.87(2H，s)。

N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-(4-氟苯基)-羟胺(34)：

将氰尿酰氯(1)(406mg，2.20mmol)分批添加至O-(4-氟苯基)-羟胺(420mg，3.30mmol)的CH₂Cl₂(60mL)冷溶液(-10℃)中。反应混合物在-10℃下搅拌3h。然后将混合物倒入水(20mL)中。分离各层并用CH₂Cl₂(2x 20mL)萃取水相。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。减压下除去溶剂，所得残留物通过快速柱层析使用从PE/EtOAc(10∶1)到PE/EtOAc(5∶1)的梯度洗脱进行纯化以得到N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-(4-氟苯基)-羟胺(34)(520mg，57％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ8.70(1H，s)，7.13-7.01(4H，m)。

N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-(4-氟苯基)-羟胺(35)：

将正丙基胺(450μL，5.45mmol)在室温下加入到N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-(4-氟苯基)-羟胺(34)的CH₂Cl₂(15mL)溶液中并使混合物搅拌3h。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤并干燥以得到N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-(4-氟苯基)-羟胺(35)(250mg，46％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ11.56(1H，br s)，8.22(1H，t，J＝5.6Hz)，7.18-7.11(2H，m)，7.10-7.04(2H，m)，3.19-3.13(1H，m)，3.11-3.03(1H，m)，1.47(1H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.41-1.29(1H，m)，0.84(1.5H，t，J＝7.4Hz)，0.73(1.5H，t，J＝7.1Hz)。ESI-MS(m/z)：298，300[M+H]⁺。

O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(36)：

将N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-(4-氟苯基)-羟胺(35)(230mg，0.77mmol)和炔丙基胺(400μL，6.18mmol)的1，4-二氧杂环己烷(5mL)溶液在90℃下加热24h。将混合物冷却至室温并加入水(15mL)。所得悬浮液用CH₂Cl₂(3x15mL)萃取。合并的有机萃取相用水(30mL)洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/MeOH(99∶1)到CH₂Cl₂/MeOH(9∶1)的梯度洗脱进行纯化，以得到O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(36)(140mg，57％)。ESI-MS(m/z)：317[M+H]⁺。

盐酸O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(37a)：

使用对化合物7描述的步骤将O-(4-氟苯基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(36)与2M HCl/乙醚反应。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ11.5-10.4(2H，m)，8.98-8.69(1H，m)，8.26-8.92(1H，m)，7.08-7.01(2H，m)，6.87-6.81(2H，m)，4.28-4.06(2H，m)，3.45-3.22(2H，m)，2.35-2.26(1H，m)，1.73-1.52(2H，m)，1.04-0.82(3H，m)。ESI-MS(m/z)：317[M+H]⁺。

实施例17：盐酸N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2- 基]-O，N-二甲基-羟胺(39)，和相应的盐酸盐(40a)(方案27)

6-氯-N-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(38)：

将2，4-二氯-N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)(400mg，1.93mmol)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(203μL，1.93mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(385μL，2.32mmol)在1，4-二氧杂环己烷(7mL)中的混合物在90℃下加热7h。使混合物冷却至室温并加入水(15mL)。所得的悬浮液用EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水(30mL)洗涤，并最终用无水Na₂SO₄干燥。真空下除去挥发物以得到6-氯-N-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(38)，其不用纯化可用于下一步。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.78(0.7H，br s)，5.43(1H，s)，5.32(0.3H，br s)，3.47-3.33(2H，m)，2.32-2.26(1H，m)，1.73-1.67(6H，m)，1.66-1.57(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。ESI-MS(m/z)：254，256[M+H]⁺。

N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(39)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(38)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应，得到72％产率的N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(39)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.16-4.83(2H，m)，3.77(3H，s)，3.39-3.30(2H，m)，3.27(3H，s)，2.27-2.23(1H，m)，1.70(6H，s)，1.58(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺。

盐酸N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(40a)：

使用对化合物7描述的步骤使N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(39)和2M HCl/乙醚反应以得到盐酸N-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(40a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.57-13.34(0.5H，m)，13.32-13.07(0.5H，m)，9.76-9.16(1H，m)，5.81-5.53(1H，m)，3.99-3.79(3H，m)，3.48-3.23(5H，m)，2.35-2.25(1H，m)，1.78-1.67(6H，m)，1.67-1.53(2H，m)，1.07-0.87(3H，m)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺。

实施例18：O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺 (42)和相应的盐酸盐(43a)(方案28)

N-丁-2-炔基-6-氯-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(41)：

将2，4-二氯-N-(6-正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪(2)(414mg，2.00mmol)、丁-2-炔基胺盐酸盐(211mg，2.00mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(520μL，3.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷中(15mL)的混合物在55℃下搅拌6h。使混合物冷却至室温并加入水(10mL)。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥以得到N-丁-2-炔基-6-氯-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(41)(410mg，85％)。δ400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：8.08-7.76(2H，m)，4.01-3.92(2H，m)，3.24-3.11(2H，m)，1.78-1.73(3H，m)，1.57-1.43(2H，m)，0.89-0.92(3H，m)。MS(m/z)：240，242[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(42)：

使用对化合物4描述的步骤使N-丁-2-炔基-6-氯-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(41)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到96％产率的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-1-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.22-4.94(2H，m)，4.20-4.05(2H，m)，3.76(3H，s)，3.39-3.18(5H，m)，1.79(3H，t，J＝2.4Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。MS(m/z)：265[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(43a)：

使用对化合物7描述的步骤使O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(42)和2M HCl/乙醚反应以得到盐酸O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丁-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(43a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ9.01(1H，br s)，5.95(1H，br s)，4.23-4.04(2H，m)，3.99-3.86(3H，m)，3.52-3.26(5H，m)，1.86-1.73(3H，m)，1.73-1.54(2H，m)，1.04-0.89(3H，m)。MS(m/z)：265[M+H]⁺。

实施例19&20：O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺 (48)和相应的盐酸盐(50a)；和O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶 -4-基)-羟胺(49)和相应的盐酸盐(51a)(方案29)

(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-正丙基-胺(44)和(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-正丙基胺(45)：

将2，4，6-三氯-嘧啶(5.00g，27.26mmol)和正丙基胺(3.14mL，57.33mmol)在EtOH(40mL)中在室温下搅拌10h。减压下除去挥发物。加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)和所得悬浮液用CH₂Cl₂(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。挥发物在减压下除去，混合物通过快速柱层析使用从石油醚/EtOAc(20∶1)到石油醚/EtOAc(5∶1)的梯度洗脱进行纯化，从而得到(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-正丙基胺(44)(2.50g，44％)和(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-正丙基-胺(44)(1.90g，34％)。

化合物44：400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ6.26(1H，s)，5.66(0.7H，br s)，5.11(0.3H，br s)，3.53-3.04(2H，m)，1.64(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：206，208，210[M+H]⁺。

化合物45：400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ6.57(1H，s)，5.49(1H，br s)，3.41-3.45(2H，m)，1.61(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：206，208，210[M+H]⁺。

6-氯-N⁴-正丙基-N²-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(46)：

将(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-正丙基胺(44)(1.50g，7.28mmol)、盐酸炔丙基胺(2.00g，21.84mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5.2mL，29.12mmol)在1，4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在100℃下加热48h。冷却之后，加入水(20mL)和所得悬浮液用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。减压下除去挥发物，混合物通过快速柱层析使用从石油醚/EtOAc(5∶1)到石油醚/EtOAc(5∶2)的梯度洗脱进行纯化，从而得到6-氯-N⁴-正丙基-N²-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(46)(500mg，30％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.76(1H，s)，5.09(1H，s)，5.00-4.72(1H，br s)，4.16(2H，dd，J＝5.7，2.5Hz)，3.34-3.11(2H，m)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，1.62(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：225，227[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(48)：

将6-氯-N⁴-正丙基-N²-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(46)(500mg，2.22mmoL)和盐酸O，N-二甲基羟胺(1.30g，13.33mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在130℃下加热30min。冷却之后，加入水(20mL)和所得悬浮液用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)的梯度洗脱进行纯化，从而得到O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(48)(230mg，42％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.45(1H，s)，4.73(1H，t，J＝5.7Hz)，4.63-4.54(1H，m)，4.14(2H，dd，J＝5.7，2.5Hz)，3.69(3H，s)，3.23-3.15(5H，m)，2.16(1H，t，J＝2.5Hz)，1.60(2H，六重峰，J＝7.2Hz)，0.97(3H，t，J＝7.2Hz)。100MHz¹³CNMR(CDCl₃，ppm)：168.3，164.9，161.2，110.2，81.8，70.4，60.9，43.5，37.9，31.3，22.9，11.7。ESI-MS(m/z)：250[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(50a)：

将2M HCl/乙醚(0.68mL，1.36mmol)和O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(48)(210mg，0.84mmol)的乙醚(10mL)溶液在0℃下搅拌0.5h。减压下除去挥发物从而得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-(6-正丙基氨基-2-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(50a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.92(1H，br s)，6.90-6.29(2H，m)，5.30(1H，s)，4.21-4.10(2H，m)，3.78-3.72(3H，m)，3.37(3H，s)，3.18(2H，q，J＝6.5Hz)，2.22(1H，t，J＝2.5Hz)，1.68(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z：250[M+H]⁺。

6-氯-N²-正丙基-N⁴-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(47)：

将(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-正丙基胺(45)(1.80g，8.73mmol)、盐酸炔丙基胺(1.60g，17.46mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.5mL，26.19mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在100℃下加热24h。冷却之后，加入水(20mL)和所得的悬浮液用CH₂Cl₂(3x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。挥发物在减压下除去；混合物通过快速柱层析使用从石油醚/EtOAc(5∶1)到石油醚/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱进行纯化，从而得到6-氯-N²-正丙基-N⁴-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(47)(720mg，36％)。ESI-MS(m/z)：225，227[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(49)：

使用对化合物48描述的步骤使6-氯-N²-正丙基-N⁴-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(47)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到31％产率的O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(49)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：5.47(1H，s)，4.69(1H，t，J＝5.6Hz)，4.64(1H，t，J＝5.5Hz)，4.09(2H，dd，J＝5.6，2.5Hz)，3.68(3H，s)，3.31-3.25(2H，m)，3.19(3H，s)，2.21(1H，t，J＝2.6Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。100MHz¹³C NMR(CDCl₃，ppm)：168.2，163.9，161.9，80.6，75.6，71.1，60.8，43.2，37.7，31.0，23.1，11.5。ESI-MS(m/z)：250[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(51a)：

使用对化合物50a描述的步骤使O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(49)和2M HCl/乙醚反应以得到盐酸O，N-二甲基-N-(2-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-嘧啶-4-基)-羟胺(51a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δδ13.56(1H，br s)，6.97(1H，br s)，6.64(1H，br s)，5.46-5.27(1H，m)，4.30-4.14(0.3H，m)，4.07-3.97(1.7H，m)，3.74(3H，s)，3.41-3.27(5H，m)，2.32-2.27(1H，m)，1.72-1.53(2H，m)，0.95(3H，t，J＝6.8Hz)。ESI-MS(m/z)：250[M+H]⁺。

实施例21：O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(54) 和相应的盐酸盐(55a)(方案30)。

N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)：

向氰尿酰氯(1)(5.00g，27.11mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，在2h(注射器泵)期间在-20℃下加入炔丙基胺(1.74mL，27.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.48mL，27.11mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物。将反应混合物搅拌3h(反应温度从-20℃到0℃)。在此时间之后，通过蒸发除去挥发物，残留物在EtOAc(100mL)和水(30mL)之间分层。EtOAc层用水(2x 30mL)然后用盐水溶液(100mL)洗涤，最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后减压下除去溶剂以得到N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)(5.33g，97％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ6.06(1H，br s)，4.31(2H，dd，J＝5.7，2.5Hz)，2.34(1H，t，J＝2.5Hz)。ESI-MS(m/z)：203，205，207[M+H]⁺。

6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(53)：

使用对化合物6描述的步骤使N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和2M MeNH₂/THF反应以得到95％产率的6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(53)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.18-8.03(1H，m)，7.93-7.71(1H，m)，4.09-4.05(0.8H，m)，4.00-3.97(1.2H，m)，3.10(1H，t，J＝2.5Hz)，2.79(1.2H，d，J＝4.8Hz)，2.75-2.72(1.8H，m)。ESI-MS(m/z)：198，200[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(54)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(53)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到97％产率的O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(54)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.2-4.8(2H，m)，4.20(2H，br s)，3.77(3H，s)，3.29(3H，s)，2.94(3H，d，J＝5.0Hz)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)。ESI-MS(m/z)：223[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(55a)：

使用对化合物5a描述的步骤使O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(54)和2M HCl/乙醚以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-(4-甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(55a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.33-4.20(2H，m)，3.83(3H，s)，3.50-3.35(3H，m)，3.06-2.93(3H，m)，2.69-2.65(1H，m)。ESI-MS(m/z)：223[M+H]⁺。

实施例22：O，N-二甲基-N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(57) 和相应的盐酸盐(58a)(方案30)

6-氯-N-乙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(56)：

使用对化合物6描述的步骤使N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和2M EtNH₂/THF反应以得到89％产率的6-氯-N-乙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(56)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.17-8.02(1H，m)，7.97-7.80(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝5.9，2.4Hz)，4.01-3.97(1H，m)，3.30-3.18(2H，m)，3.11-3.07(1H，m)，1.13-1.03(3H，m)。ESI-MS(m/z)：212，214[M+H]⁺。

N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(57)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N-乙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(56)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到99％产率的N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(57)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ5.05(1H，br s)，4.94(1H，br s)，4.23-4.13(2H，m)，3.77(3H，s)，3.45-3.36(2H，m)，3.28(3H，s)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)5ESI-MS(m/z)：237[M+H]⁺。

N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺盐酸盐(58)：

使用对化合物5a描述的步骤使N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(57)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(4-乙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(58a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.32-4.19(2H，m)，3.83(3H，s)，3.58-3.34(5H，m)，2.70-2.65(1H，m)，1.26-1.17(3H，m)。ESI-MS(m/z)：237[M+H]⁺。

实施例23：O，N-二甲基-N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺 (60)和相应的盐酸盐(61a)(方案30)

6-氯-N-异丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(59)：

将N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)(534mg，2.63mmol)、异丙基胺(215μL，2.63mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(458μL，2.63mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在50℃下搅拌3h。挥发物被蒸发并加入水(30mL)。所得悬浮液用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，除去溶剂以得到6-氯-N-异丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(59)(564mg，95％)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ5.86(0.7H br s)，5.68(0.3H，br s)，5.38-5.09(1H，m)，4.28-4.00(3H，m)，2.30-2.20(1H，m)，1.27-1.17(6H，m)。ESI-MS(m/z)：226，228[M+H]⁺。

N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(60)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N-异丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(59)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到94％产率的N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(60)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，pprm)：δ5.08(1H，br s)，5.0-4.7(1H，m)，4.29-4.05(3H，m)，3.77(3H，s)，3.27(3H，s)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.19(6H，d，J＝6.5Hz)。ESI-MS(m/z)：251[M+H]⁺。

盐酸N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(61a)：

使用对化合物5a描述的步骤使N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(60)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(4-异丙氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(61a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ9.49-8.73(0.7H，m)，7.46-7.29(0.3H，m)，6.87-6.62(0.3H，m)，6.27-5.53(0.7H，m)，4.29-3.99(3H，m)，3.91-3.85(2.6H，m)，3.76(0.4H，s)，3.39-3.32(1.7H，m)，3.29(1.3H，m)，2.25-2.17(1H，m)，1.28-1.17(6H，m)。ESI-MS(m/z)：251[M+H]⁺。

实施例24：O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺 (63)和相应的盐酸盐(64a)(方案30)

6-氯-N-环丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(62)：

将N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)(450mg，2.22mmol)、环丙基胺(139mg，2.44mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(425μL，2.44mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌4h。然后使挥发物蒸发，残留物倒入水(150mL)中并搅拌1小时。此时间之后过滤混合物并干燥以得到6-氯-N-环丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(62)(405mg，82％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.26-8.15(0.5H，m)，8.11-7.98(1H，m)，7.93-7.83(0.5H，m)，4.09(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，4.01-3.96(1H，m)，3.10(1H，t，J＝2.4Hz)，2.85-2.68(1H，m)，0.71-0.62(2H，m)，0.53-0.46(2H，m)。ESI-MS(m/z)：224，226[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(63)：

将6-氯-N-环丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(62)(380mg，1.70mmol)、盐酸O，N-二甲基羟胺(380mg，3.91mmol)和NaOH(156mg，3.91mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在90℃下加热2h。混合物冷却至环境温度。将饱和NaHCO₃溶液(30mL)加入到残留物并用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤并用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压下除去溶剂，残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)的梯度洗脱进行纯化，从而得到O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(63)(340mg，81％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.30-5.07(2H，m)，4.31-4.10(2H，m)，3.77(3H，s)，3.29(3H，s)，2.82-2.70(1H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，0.80-0.66(2H，m)，0.57-0.48(2H，m)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(64a)：

将O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(63)(333mg，1.34mmol)和2M HCl/乙醚(0.67mL，1.34mmol)在0℃下在乙醚(20mL)中反应。混合物在0℃下搅拌0.5h，然后真空下除去挥发物以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-(4-环丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(64a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.39-4.25(2H，m)，3.81(3H，s)，3.56-3.29(3H，m)，3.02-2.58(2H，m)，1.02-0.82(2H，m)，0.80-0.58(2H，m)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

实施例25：O，N-二甲基-N-(4-正丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺 (66)和相应的盐酸盐(67a)(方案30)

N-丁基-6-氯-N′-丙-2-炔基[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(65)：

使用对化合物59描述的步骤使N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和丁胺反应以得到定量产率的N-丁基-6-氯-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(65)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.16-8.02(1H，m)，7.98-7.82(1H，m)，4.04-3.96(2H，m)，3.29-3.15(2H，m)，3.11-3.06(1H，m)，1.54-1.40(2H，m)，1.35-1.23(2H，m)，0.92-0.84(3H，m)。ESI-MS(m/z)：240，242[M+H]⁺。

盐酸N-(4-丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(66)：

使用对化合物4描述的步骤使N-丁基-6-氯-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(65)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到93％产率的盐酸N-(4-丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(66)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.11-4.82(2H，br s)，4.27-4.13(2H，m)，3.77(3H，s)，3.43-3.33(2H，m)，3.28(3H，s)，2.19(1H，t，J＝2.6Hz)，1.58-1.48(2H，m)，1.43-1.33(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

盐酸N-(4-丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(67a)：

使用对化合物5a描述的步骤使盐酸N-(4-丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(66)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(4-丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(67a)。400MHz¹HNMR(D₂O，ppm)：δ4.13-3.99(2H，m)，3.70-3.59(3H，m)，3.37-3.12(5H，m)，2.55-2.45(1H，m)，1.48-1.33(2H，m)，1.18(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.74(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

实施例26：O，N-二甲基-N-(4-c环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺 (69)和相应的盐酸盐(70a)(方案30)

6-氯-N-环丁基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(68)：

使用对化合物59描述的步骤使N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和环丁胺反应以得到定量产率的6-氯-N-环丁基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(68)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.29-8.19(1H，m)，8.09-8.04(1H，m)，4.38-4.24(1H，m)，4.06-3.94(2H，m)，3.11-3.08(1H，m)，2.27-2.10(2H，m)，2.03-1.87(2H，m)，1.71-1.54(2H，m)。ESI-MS(m/z)：238，240[M+H]⁺。

N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(69)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N-环丁基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(68)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到77％产率的N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(69)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.41-6.97(2H，m)，4.41-4.27(1H，m)，4.05-3.92(2H，m)，3.74-3.59(3H，m)，3.23-3.08(3H，m)，3.02-2.96(1H，m)，2.25-2.09(2H，m)，2.03-1.86(2H，m)，1.67-1.48(2H，m)。ESI-MS(m/z)：263[M+H]⁺。

盐酸N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(70a)：

使用对化合物5a描述的步骤使N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(69)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(4-环丁基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(70a)。400MHz¹HNMR(DMSO-d₆，ppm)：δ12.9-11.9(1H，br s)，9.04-8.34(2H，m)，4.45-4.26(1H，m)，4.22-4.06(2H，m)，3.76(3H，s)，3.38-3.15(4H，m)，2.35-2.13(2H，m)，2.08-1.89(2H，m)，1.77-1.58(2H，m)。ESI-MS(m/z)：263[M+H]⁺；熔点105-107℃。

实施例27：O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(72)和相应的盐酸盐(73a)(方案30)

6-氯-N-环丙基甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(71)：

使用对化合物59描述的步骤使N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和环丙基甲基胺反应以得到83％产率的6-氯-N-环丙基甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(71)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.18-8.00(1.5H，m)，7.98-7.79(0.5H，m)，4.04-3.97(2H，m)，3.14(1H，t，J＝6.4Hz)，3.11-3.05(2H，m)，1.10-0.93(1H，m)，0.44-0.37(2H，m)，0.25-0.16(2H，m)。ESI-MS(m/z)：238，240[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(72)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N-环丙基甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(71)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到91％产率的O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(72)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.24-4.95(2H，m)，4.26-4.11(2H，m)，3.77(3H，s)，3.44-3.05(5H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.09-0.96(1H，m)，0.57-0.43(2H，m)，0.28-0.16(2H，m)。ESI-MS(m/z)：263[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(73a)：

使用对化合物5a描述的步骤使O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(72)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-(4-环丙基甲氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(73a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.34-4.15(2H，m)，3.83(3H，s)，3.55-3.14(5H，m)，2.67(1H，s)，1.24-1.01(1H，m)，0.68-0.45(2H，m)，0.40-0.16(2H，m)。ESI-MS(m/z)：263[M+H]⁺。

实施例28：O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺 (75)和相应的盐酸盐(76a)(方案30)

6-氯-N-环己基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(74)：

使用对化合物59描述的步骤使N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和环己胺反应以得到定量产率的6-氯-N-环己基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(74)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.81-5.55(1H，m)，5.38-5.12(1H，m)，4.28-4.10(2H，m)，3.95-3.79(1H，m)，2.28-2.21(1H，m)，2.04-1.90(2H，m)，1.78-1.68(2H，m)，1.67-1.57(1H，m)，1.47-1.31(2H，m)，1.30-1.12(3H，m)。ESI-MS(m/z)：266，268[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(75)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯N-环己基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(74)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到80％产率的O，N-二甲基-羟胺-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(75)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.05-4.80(2H，m)，4.22-4.16(2H，m)，3.87-3.73(4H，m)，3.28(3H，s)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，2.03-1.95(2H，m)，1.77-1.68(2H，m)，1.65-1.57(1H，m)，1.42-1.31(2H，m)，1.25-1.12(3H，m)。ESI-MS(m/z)：291[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(76a)：

使用对化合物5a描述的步骤使O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(75)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-(4-环己基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(76a)。400MHz¹HNMR(D₂O，ppm)：δ4.29-4.19(2H，m)，4.04-3.78(4H，m)，3.46(1.8H，s)，3.37(1.2H，s)，2.69-2.66(1H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.78-1.68(2H，m)，1.65-1.57(1H，m)，1.46-1.18(5H，m)。ESI-MS(m/z)：291[M+H]⁺。

实施例29：O，N-二甲基-N-(4-环己基甲胺基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(78)和相应的盐酸盐(79a)(方案30)

6-氯-N-环己基甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(77)：

使用对化合物59描述的步骤使N-(4，6.二氯.[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和环己基-甲基胺反应。粗产品从EtOAc中结晶化以得到纯的73％产率的6-氯-N-环己基甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(77)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.14-7.70(2H，m)，4.05-3.94(2H，m)，3.17-3.01(3H，m)，1.73-1.42(6H，m)，1.30-1.07(3H，m)，0.97-0.80(2H，m)。ESI-MS(m/z)：280，282[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-[4-(环己基甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(78)：

使用对化合物4描述的步骤使6-氯-N-环己烷甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(77)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到94％产率的O，N-二甲基-N-[4-(环己基甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(78)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：5.26-4.88(2H，m)，4.18(2H，s)，3.76(3H，s)，3.28(3H，s)，3.26-3.17(2H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.81-1.59(5H，m)，1.58-1.44(1H，m)，1.31-1.07(3H，m)，1.02-0.83(2H，m)。ESI-MS(m/z)：305[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-[4-(环己基甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(79a)：

使用对化合物5a描述的步骤使O，N-二甲基-N-[4-(环己基甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(78)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-[4-(环己基甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(79a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ9.51-8.85(1H，m)，6.13-5.81(1H，m)，4.32-4.12(2H，m)，3.97-3.91(2.6H，m)，3.82(0.4H，s)，3.48-3.20(5H，m)，2.32-2.20(1H，m)，1.86-1.47(6H，m)，1.35-1.08(3H，m)，1.07-0.88(2H，m)。ESI-MS(m/z)：305[M+H]⁺。

实施例30：O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(81) 和相应的盐酸盐(82a)(方案30)

N-苄基-6-氯-N′-丙2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(80)：

使用对化合物59描述的步骤使N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-胺(52)和苄胺反应以得到83％产率的N-苄基-6-氯-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(80)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.52-8.32(1H，m)，8.26-8.11(1H，m)，7.38-7.20(5H，m)，4.49-4.42(2H，m)，4.05-3.96(2H，m)，3.12-3.09(1H，m)。ESI-MS(m/z)：274，276[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(81)：

使用对化合物4描述的步骤使N-苄基-6-氯-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(80)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到98％产率的O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.34-7.23(5H，m，与CHCl₃峰重叠)，5.44-5.18(1H，m)，5.07(1H，br s)，4.60(2H，d，J＝5.9Hz)，4.22-4.16(2H，m)，3.76(3H，s)，3.29(3H，s)，2.20(1H，t，J＝2.6Hz)。ESI-MS(m/z)：299[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(82a)：

使用对化合物5a描述的步骤使O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(81)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-(4-苄基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(82a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ7.47-7.33(5H，m)，4.70-4.58(2H，m)，4.23-4.20(2H，m)，3.84-3.77(3H，m)，3.46-3.37(3H，m)，2.69-2.63(1H，m)。ESI-MS(m/z)：299[M+H]⁺。

实施例31：O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2- 基]-羟胺(84)和相应的盐酸盐(85a)(方案31)

6-氯-N-(1-甲基-丙-2-炔基)-N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(83)：

将4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-正丙基-胺(2)(476mg，2.30mmol)、1-甲基-丙-2-炔基胺盐酸盐(243mg，2.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(849μL，4.60mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在55°下搅拌6h。混合物冷却至环境温度并加入水(20mL)。所得悬浮液用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空下除去溶剂；残留物通过快速柱层析使用CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)进行纯化，从而得到6-氯-N-(1-甲基-丙-2-炔基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(83)(530mg，96％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.74-5.45(1H，m)，5.41-5.25(1H，m)，5.00-4.78(1H，m)，3.43-3.25(2H，m)，2.30-2.24(1H，m)，1.67-1.53(2H，m)，1.52-1.43(3H，m)，1.00-0.89(3H，m)。

O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(84)：

将6-氯-N-(1-甲基-丙-2-炔基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(83)(400mg，1.67mmol)、盐酸O，N-二甲基羟胺(326mg，3.34mmol)和NaOH(120mg，3.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在90℃下加热3h。混合物冷却至环境温度并将饱和NaHCO₃溶液(30mL)加入到残留物。混合物用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤并用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压下除去溶剂，残留物通过快速柱层析使用CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(96∶4)的梯度洗脱进行纯化，从而得到O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(84)(430mg，97％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：5.17-4.80(3H，m)，3.81-3.72(3H，br s)，3.39-3.17(5H，m)，2.26(1H，d，J＝2.1Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(85a)：

将2M HCl/乙醚溶液(0.75mL，1.50mmol)在0℃下加入到O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(84)(400mg，1.51mmol)的乙醚(15mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在减压下除去挥发物以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-[4-(1-甲基-丙-2-炔基氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺(85a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ9.60-8.94(1H，m)，6.18-5.78(1H，br s)，4.98-4.74(1H，m)，3.98-3.88(2.5H，m)，3.89(0.5H，s)，3.48-3.27(5H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.74-1.56(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.5Hz)，1.03-0.93(3H，m)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

实施列32：O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺 (87)和相应的盐酸盐(88a)(方案32)

N-丁-3-炔基-6-氯-N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(86)：

将4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-丙基-胺(2)(1.40g，6.73mmol)、丁-3-炔基胺(465mg，6.73mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.30mL，8.08mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在90℃下搅拌24h。混合物冷却至环境温度并加入水(50mL)。所得悬浮液用EtOAc(3x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用水(70mL)然后用盐水溶液(70mL)洗涤，并最后用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶液在真空下除去，所得残留物通过快速柱层析使用从PE/EtOAc(3∶1)to PE/EtOAc(1∶99)的梯度洗脱进行纯化，从而得到N-丁-3-炔基-6-氯-N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(86)(1.14g，70％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.89(1H，t，J＝5.2Hz)，7.86-7.75(1H，m)，3.39-3.28(2H，m)，3.23-3.11(2H，m)，2.85-2.81(1H，m)，2.44-2.31(2H，m)，1.56-1.42(2H，m)，0.89-0.82(3H，m)。ESI-MS(m/z)：240，242[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(87)：

使用对化合物84描述的方法使N-丁-3-炔基-6-氯-N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(86)和盐酸O，N-二甲基羟胺反应以得到99％产率的O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(87)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.6-4.9(2H，br s)，3.80(3H，s)，3.61-3.51(2H，m)，3.39-3.42(5H，m)，2.53-2.42(2H，m)，2.04-1.97(1H，m)，1.59(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(88a)：

使用对化合物85a描述的步骤使O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(87)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O，N-二甲基-N-(4-丁-3-炔基氨基-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(88a)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ13.72-13.19(1H，m)，9.73-9.03(1H，m)，6.08-5.41(1H，m)，3.98-3.79(3H，m)，3.67-3.54(2H，m)，3.46-3.29(5H，m)，2.57-2.46(2H，m)，2.09-2.02(1H，m)，1.76-1.55(2H，m)，1.04-0.94(3H，m)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

实施例33：N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(89)和相应的盐酸盐(90a)(方案33)

N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(89)：

将N-丁-3-炔基-6-氯-N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(86)(320mg，1.33mmol)、2MMeNH₂/THF(6.7mL，13.40mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在90℃下在密闭小瓶中下加热3h。挥发物在减压下除去并将饱和NaHCO₃溶液(10mL)加入到残留物中。混合物用EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最后用固态无水Na₂SO₄干燥。溶剂在减压下除去之后，所得的残留物通过快速柱层析使用CH₂Cl₂/EtOH(98∶2)进行纯化以得到N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(89)(300mg，96％)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ8.53-8.16(3H，m)，3.49-3.35(2H，m)，3.34-3.18(2H，m)，2.93-2.77(4H，m)，2.48-2.37(2H，m)，1.60-1.45(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

盐酸N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪2，4，6-三胺(90a)：

将2M HCl/乙醚溶液(0.64mL，1.28mmol)在0℃下加入到N-but-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(89)(300mg，1.28mmol)的乙醚(5mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h，在此时间之后，过滤沉淀，用乙醚(5mL)洗涤以得到盐酸N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(90a)(330mg，95％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.53-8.16(3H，m)，3.49-3.35(2H，m)，3.34-3.18(2H，m)，2.93-2.77(4H，m)，2.48-2.37(2H，m)，1.60-1.45(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺；熔点：142-145℃。

实施例34：O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(91) 和相应的盐酸盐(92a)(方案34)

O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(91)：

将6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(120mg，0.53mmol)、盐酸O-叔丁基-羟胺(140mg，1.11mmol)和NaOH(44mg，1.11mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在90℃加热3h。使混合物冷却至环境温度。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)和混合物用EtOAc(4x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在减压下除去，所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)的梯度洗脱进行纯化，从而得到O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(91)(93mg，63％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.37-7.25(1H，m)，5.19(1H，s)，5.13-4.93(1H，br s)，4.26-4.10(2H，m)，3.41-3.25(2H，m)，2.22-2.19(1H，m)，1.57(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.29(9H，s)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺。

盐酸O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(92a)：

将2M HCl/乙醚溶液(160μL，0.32mmol)在0℃下加入到O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(91)(88mg，0.32mmol)的乙醚(3mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h，在此时间之后减压下除去挥发物以得到定量产率的盐酸O-叔丁基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(92a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.3-12.6(1H，br s)，10.1-9.2(1H，br s)，8.98-7.91(1H，m)，6.0-5.4(1H，br s)，4.29-4.09(2H，m)，3.49-3.28(2H，m)，2.33-2.21(1H，m)，1.81-1.54(2H，m)，1.45-1.30(9H，m)，1.03-0.94(3H，m)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺。

实施例35：O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(93)和相应的盐酸盐(94a)(方案34)

O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(93)：

将6-氯-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(398mg，1.76mmol)、盐酸O-乙基-N-甲基-羟胺(140mg，3.53mmol)和NaOH(141mg，3.15mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在90℃下加热16h。混合物冷却至室温。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)和混合物用CH₂Cl₂(3x 250mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤并用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤后，溶剂在减压下除去，所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)的梯度洗脱进行纯化，从而得到O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(93)(440mg，94％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.33-4.90(2H，m)，4.26-4.10(2H，br s)，4.08-3.91(2H，m)，3.41-3.18(5H，m)，2.19(1H，t，J＝2.4Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

盐酸O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(94b)：

使用对化合物92a描述的步骤使O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(93)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O-乙基-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(94b)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.33-4.90(2H，m)，4.26-4.10(2H，br s)，4.08-3.91(2H，m)，3.41-3.18(5H，m)，2.19(1H，t，J＝2.4Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

实施例36：O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(95) 和相应的盐酸盐(96a)(方案34)

盐酸O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(95)：

使用对化合物93描述的步骤使6-氯-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和O-以基-羟胺盐酸盐反应以得到85％产率的盐酸O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(95)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ8.72-7.96(1H，m)，5.88-4.88(2H，m)，4.27-4.12(2H，m)，4.08-3.94(2H，m)，3.42-3.23(2H，m)，2.21(1H，t，J＝2.5Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)。ESI-MS(m/z)：251[M+H]⁺。

盐酸O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪2-基)-羟胺(96a)：

使用对化合物92a描述的步骤使O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(95)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O-乙基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(96a)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ4.31-3.96(4H，m)，3.50-3.30(2H，m)，2.31-2.22(1H，m)，1.73-1.54(2H，m)，1.41-1.28(3H，m)，0.98(3H，t，J＝7.5Hz)。ESI-MS(m/z)：251[M+H]⁺。

实施例37：O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(97) 和相应的盐酸盐(98a)(方案34)

O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(97)：

使用对化合物93描述的步骤使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸O-甲基-羟胺反应以得到98％产率的O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(97)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ8.02-7.60(1H，m)，5.48-4.96(2H，m)，4.25-4.14(2H，m)，3.81(3H，s)，3.40-3.27(2H，m)，2.22(1H，t，J＝2.5Hz)，1.58(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：237[M+H]⁺。

盐酸O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(98a)：

使用对化合物92a描述的步骤使O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(97)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(98a)。400MHz¹HNMR(D₂O，ppm)：δ4.27(1H，s)，4.21(1H，s)，3.85-3.79(3H，m)，3.51-3.43(1H，m)，3.42-3.33(1H，m)，2.69-2.66(1H，m)，1.68-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：237[M+H]⁺。

实施例38：N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(99) (方案34)

使用对化合物93描述的步骤使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸N-甲基-羟胺反应以得到81％产率的N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(99)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：10.5-7.7(1H，br s)，5.18(1H，s)，5.05(1H，s)，4.26-4.10(2H，m)，3.44-3.26(5H，m)，2.21(1H，t，J＝2.5Hz)，1.58(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：237[M+H]⁺。

实施例39：N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(100)(方案34)

使用对化合物39描述的步骤使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸羟胺反应以得到73％产率的N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(100)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ9.26-8.70(1H，m)，8.31(1H，s)，7.18-6.53(2H，m)，4.04-3.93(2H，m)，3.23-3.07(2H，m)，3.01-2.96(1H，m)，1.56-1.38(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：223[M+H]⁺。

实施例40：O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(101)和相应的盐酸盐(102a)(方案34)

O-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(101)：

使用对化合物93描述的步骤使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-羟胺反应以得到67％产率的O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(101)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.18-4.86(2H，m)，4.23-4.11(4H，m)，3.66-3.63(2H，m)，3.41(3H，s)，3.60-3.29(5H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)。ESI-MS(m/z)：295[M+H]⁺。

盐酸O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(102a)：

使用对化合物92a描述的步骤使O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(101)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸O-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(102a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ13.84(0.2H，br s)，13.27(0.8H，br s)，9.8-9.2(1H，m)，5.9-5.5(1H，br s)，4.31-4.27(2H，m)，4.23-4.14(2H，m)，3.85-3.83(2H，m)，3.45-3.32(8H，m)，2.29-2.23(1H，m)，1.71-1.58(2H，m)，1.00-0.94(3H，m)。ESI-MS(m/z)：295[M+H]⁺。

实施例41：N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基 -[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(103)和相应的盐酸盐(104a)(方案34)

N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(103)：

使用对化合物93描述的步骤使6-氯-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-羟胺反应以得到40％产率的N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(103)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.31-6.82(2H，m)，4.05-3.91(4H，m)，3.24-3.10(5H，m)，3.02-2.96(1H，m)，2.46-2.31(2H，m)，1.88-1.77(2H，m)，1.54-1.42(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：397[M+H]⁺。

盐酸N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(104a)：

使用对化合物92a描述的步骤使N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(103)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺(104a)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ9.1-8.5(2H，m)，8.4-7.8(1H，m)，4.21-4.04(4H，m)，3.41-3.13(6H，m)，2.46-2.26(2H，m)，2.08-1.83(2H，m)，1.62-1.45(2H，m)，0.95-0.81(3H，m)。ESI-MS(m/z)：397[M+H]⁺。

实施例42：N-(4-氟苯基)-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(106)和相应的盐酸盐(107a)(方案35)

6-氯-N-(4-氟苯基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪2，4-二胺(105)：

将4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-正丙基-胺(2)(700mg，3.38mmol)、4-氟苯胺(413mg，3.72mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(614μL，3.72mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌24h。加入饱和NaHCO₃溶液(30mL)和所得悬浮液用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在真空下除去，残留物通过快速柱层析使用从PE/EtOAc(9∶1)到PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱进行纯化以得到6-氯-N-(4-氟苯基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(105)(959mg，99％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.55-7.43(2H，m)，7.20-7.05(1H，br s)，7.08-6.99(2H，m)，5.65(0.7H，br s)，5.36(0.3H，br s)，3.45-3.35(2H，m)，1.64(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：282，284[M+H]⁺。

N-(4-氟苯基)-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(106)：

将6-氯-N-(4-氟苯基)-N′-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(105)(300mg，1.06mmol)和炔丙基胺(273μL，4.26mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10mL)在90℃下加热9h。混合物冷却至环境温度。加入饱和NaHCO₃溶液(20mL)和所得悬浮液用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂被除去和残留物通过快速柱层析使用从PE/EtOAc(9∶1)到PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱进行纯化，以得到N-(4-氟苯基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(106)(303mg，94％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.59-7.44(2H，m)，7.02-6.95(2H，m)，6.78(1H，br s)，5.16-4.94(2H，m)，4.25-4.14(2H，m)，3.38-3.30(2H，m)，2.23(1H，t，J＝2.5Hz)，1.60(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：301[M+H]⁺。

盐酸N-(4-氟苯基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(107a)：

将2M HCl/乙醚溶液(500μL，1.00mmol)在0℃下加入到N-(4-氟苯基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(106)(301mg，1.00mmol)的乙醚(10mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h。过滤所得沉淀，用乙醚洗涤并干燥以得到盐酸N-(4-氟苯基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(107a)(314mg，93％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ9.87(0.5H，br s)，9.69(0.5H，br s)，8.07(0.2H，brs)，7.85(0.3H，br s)，7.76-7.40(3.5H，m)，7.10-6.99(2H，m)，6.27-5.71(1H，m)，4.26-4.15(2H，m)，3.47-3.35(2H，m)，2.32-2.27(1H，m)，1.71-1.61(2H，m)，1.02-0.94(3H，m)。ESI-MS(m/z)：301[M+H]⁺；熔点133-136℃。

方案43：N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺 (108)和相应的盐酸盐(109a)(方案36)

N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(108)：

将6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(300mg，1.33mmol)和3-氯-2-甲基-苄基胺(363μL，2.66mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在100℃下加热24h。混合物冷却至环境温度。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)并将所得悬浮液用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，除去溶剂，所得残留物通过快速柱层析使用从PE/EtOAc(2∶1)到PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱进行纯化以得到N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(108)(391mg，85％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.30-7.26(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，5.14-4.69(3H，m)，4.65-4.47(2H，m)，4.25-4.11(2H，m)，3.40-3.19(2H，m)，2.38(3H，s)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.62-1.47(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：345，347[M+H]⁺。

盐酸N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-丙基N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(109a)：

使用对化合物92a描述的步骤使N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(108)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(3-氯-2-甲基-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(109a)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ13.74-13.31，(0.7H，m)，8.14-7.95(0.3H，m)，7.83-7.48(1H，m)，7.37-7.28(1H，m)，7.24-7.05(2H，m)，5.85-5.53(1H，m)，4.71-4.49(2H，m)，4.26-4.05(2H，m)，3.46-3.22(2H，m)，2.45-2.33(3H，m)，2.32-2.18(1H，m)，1.74-1.48(2H，m)，1.05-0.85(3H，m)。ESI-MS(m/z)：345，347[M+H]⁺。

实施例44：N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]本嗪-2，4，6-三胺(110) 和相就原盐酸盐(1111a)(方案37)

N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(110)：

使用对化合物108描述的方法使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和3，4-二氯苄基胺反应以得到87％产率的N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(110)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.44-7.39(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，5.13-5.01(1H，m)，5.01-4.67(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.20-4.13(2H，m)，3.36-3.21(2H，m)，2.23-2.18(1H，m)，1.58-1.46(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：365，367，369[M+H]⁺。

盐酸N-(3，4-二氯苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(111a)：

使用对化合物92a描述的步骤使N-(3，4-二氯-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(110)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(3，4-二氯-苄基)-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(111a)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ3.70-13.06(0.7H，m)，8.67-8.38(0.3H，m)，8.29-8.06(0.3H，m)，7.78-7.54(0.7H，m)，7.48-7.34(2H，m)，7.24-7.10(1H，m)，6.10-5.89(0.3H，m)，5.79-5.48(0.7H，m)，4.65-4.45(2H，m)，4.26-4.07(2H，m)，3.47-3.24(2H，m)，2.34-2.20(1H，m)，1.75-1.49(2H，m)，1.06-0.88(3H，m)。ESI-MS(m/z)：365，367，369[M+H]⁺。

实施例45：O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺(113) 和相应的盐酸盐(114a)(方案38)

(4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-丙-2-炔基-胺(112)：

将AcOH(～35mg)在0℃下中加入到4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基胺(500mg，2.97mmol)和炔丙醛(500mg，9.25mmol)(从炔丙醇新鲜制备；Org.Synth.Coll.1963，4：813)的MeOH(10mL)溶液中。将混合物搅拌1h并加入NaCNBH₃(187mg，2.97mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌16h。加入额外量的炔丙醛(500mg，9.25mmol)和NaCNBH₃(187mg，2.97mmol)并通过加入AcOH(～35mg)调节反应混合物的pH至～3。反应混合物在环境温度下搅拌20h。除去挥发物，残留物在CHCl₃(50mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)之间分层。过滤水相，所得沉淀用水(2x 20mL)洗涤以得到褐色固体(4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-丙-2-炔基-胺(112)(170mg，28％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ11.77(1H，br s)，7.43(1H，t，J＝5.7Hz)，7.16(1H，d，J＝3.6Hz)，6.31(1H，d，J＝3.6Hz)，4.05(2H，dd，J＝5.7，2.3Hz)，3.01(1H，t，J＝2.3Hz)。ESI-MS(m/z)：207，209[M+H]⁺。

O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺(113)：

将(4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-丙-2-炔基-胺(112)(160mg，0.77mmol)、碳酸钾(53mg，3.83mmol)和盐酸O，N-二甲基羟胺(300mg，3.10mmol)在正丁醇(4mL)的混合物中在80℃下加热30min。冷却至环境温度之后，加入水(20mL)和混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空下除去溶剂，所得残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc-1∶1)进行纯化以得到O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺(113)(90mg，50％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ8.98(1H，br s)，6.80(1H，dd，J＝3.6，2.2Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.6，2.2Hz)，4.87(1H，t，J＝5.7Hz)，4.22(2H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，3.83(3H，s)，3.41(3H，s)，2.19(1H，t，J＝2.4Hz)。ESI-MS(m/z)：232[M+H]⁺。

盐酸O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺(114a)：

将2M HCl/乙醚溶液(185μL，0.37mmol)在0℃下加入到O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺(113)(85mg，0.37mmol)在乙醚(15mL)和EtOH(1mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌0.5h。过滤所得沉淀并用乙醚(5mL)洗涤以得到盐酸O，N-二甲基-N-(2-丙-2-炔基氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-羟胺(114a)(82mg，83％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ6.98(1H，d，J＝3.6Hz)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz)，4.24(2H，d，J＝2.4Hz)，3.90(3H，s)，3.61(3H，s)，2.68(1H，t，J＝2.4Hz)。ESI-MS(m/z)：232[M+H]⁺；熔点：182-184℃。

实施例46：N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(115) 和相应的盐酸盐(116a)(方案39-40)

O-苄基-N-甲氧基氨基甲酸酯(c)：

将N，N-二异丙基乙基胺(24.73mL，149.65mmol)和苄基氯甲酸酯(8.54mL，59.87mmol)加入到预冷却的、0℃的盐酸O-甲基-羟胺(5.00g，59.87mmol)的CH₂Cl₂(250mL)溶液中。所得溶液在环境温度下搅拌5h。此时，溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤2次并用固态无水Na₂SO₄干燥。溶剂在真空下除去以得到定量产率的O-苄基-N-甲氧基氨基甲酸酯(c)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.43-7.30(5H，m)，5.19(2H，s)，3.75(3H，s)。

O-苄基-N-甲氧基-N-丙-2-炔基氨基甲酸酯(d)：

将O-苄基-N-甲氧基氨基甲酸酯(c)(10.84g，59.87mmol)、无水K₂CO₃(12.41g，89.79mmol)、炔丙基溴(在甲苯中80wt.％；13.35mL，89.79mmol)和无水丙酮(30mL)加入到压力管中。反应混合物在70℃下加热24h。过滤反应混合物，并将丙酮蒸发。将所得浆体溶解在EtOAc(50mL)中，用水(3x 50mL)然后用盐水溶液(40mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。产物通过快速柱层析用从石油醚/EtOAc(9∶1)到石油醚/EtOAc(4∶1)的梯度洗脱进行纯化以得到O-苄基-N-甲氧基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸酯(d)(8.87g，67％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.41-7.31(5H，m)，5.23(2H，s)，4.27(2H，d，J＝2.4Hz)，3.81(3H，s)，2.26(1H，t，J＝2.4Hz)。

盐酸O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(e)：

使O-苄基-N-甲氧基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸酯(d)(8.87g，40.46mmol)和33％HBr/AcOH(45mL)在室温下搅拌1h。加入NaHCO₃的饱和溶液(400mL)和悬浮液用CH₂Cl₂(3x 200mL)萃取。合并的有机萃取物用固态无水Na₂SO₄干燥。加入2MHCl/乙醚溶液(22.25mL，44.50mmol)，将挥发物在减压下除去。产物从乙腈/乙醚(1∶10(v/v))中结晶以得到盐酸O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(e)(3.06g，62％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.5-5.5(2H，br s)，3.98(2H，d，J＝2.4Hz)，3.73(3H，s)，3.47(1H，t，J＝2.4Hz)。

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(115)：

将6-氯-N，N′-二-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(20)(300mg，1.31mmol)、盐酸O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(e)(365mg，3.00mmol)和NaOH(120mg，3.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在90℃下加热3h。混合物冷却至环境温度。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)和混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在减压下除去，所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)的梯度洗脱进行纯化，以得到N-(4，6-双-丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(115)(362mg，99％)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ5.1-4.8(2H，m)，4.55-4.40(2H，m)，3.88(3H，br s)，3.42-3.23(4H，m)，2.18(1H，t，J＝2.4Hz)，1.58(4H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.95(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺。

盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(116a)：

将2M HCl/乙醚(650μL，1.30mmol)在0℃下加入到N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(115)(362mg，1.30mmol)的乙醚(10mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h。过滤所得沉淀并用乙醚(5mL)洗涤以得到盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(116a)(344mg，83％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.71-4.57(2H，m)，3.91-3.86(3H，m)，3.47-3.30(4H，m)，2.74-2.70(1H，m)，1.61(4H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.92(6H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺；熔点：110-113℃。

实施例47：O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺(117)和相应的盐酸盐(118a)(方案41)

O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺(117)：

使用对化合物115描述的步骤使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸O-甲基-N-丙-2-炔基-羟胺(e)反应以得到99％产率的O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺(117)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.25-4.95(2H，m)，4.54-4.42(2H，m)，4.25-4.13(2H，m)，3.88(3H，s)，3.38-3.29(2H，m)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，2.19(1H，t，J＝2.3Hz)，1.58(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：275[M+H]⁺。

盐酸O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺(118a)：

将2M HCl/乙醚溶液(665μL，1.33mmol)在0℃下加入到O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺(117)(365mg，1.33mmol)的乙醚(10mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h。减压下除去挥发物以得到定量产率的盐酸O-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-丙-2-炔基-羟胺(118a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.75-4.58(2H，m)，4.31-4.20(2H，m)，3.95-3.85(3H，m)，3.52-3.33(2H，m)，2.75-2.72(1H，m)，2.69-2.65(1H，m)，1.68-1.57(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：275[M+H]⁺。

实施例48：N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(119) 和相应的盐酸盐(120a)(方案42-43)

2-丙-2-炔基氧基-异吲哚-1，3-二酮(f)：

将偶氮二甲酸二乙酯(29.4mL，187.30mmol)在0℃下逐滴加入到丙-2-炔基-1-醇(10.3mL，178.38mmol)、三苯基膦(19.30g，187.30mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(49.13g，178.38mmol)的THF(500mL)的搅拌悬浮液中。混合物在环境温度下搅拌20h并蒸干。产物通过快速柱层析使用从石油醚/EtOAc(9∶1)到石油醚/EtOAc(5∶1)的梯度洗脱进行纯化，以得到2-丙-2-炔基氧基-异吲哚-1，3-二酮(f)(26.31g，73％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.88-784(2H，m)，7.79-7.74(2H，m)，4.88(2H，d，J＝2.4Hz)，2.59(1H，t，J＝2.4Hz)。

盐酸O-丙-2-炔基-羟胺(g)：

将2-丙-2-炔基氧基-异吲哚-1，3-二酮(f)(26.31g，130.78mmol)和水合肼(12.7mL，261.56mmol)在CH₂Cl₂(400mL)中的混合物在室温下搅拌20h。过滤反应混合物。滤液用水(100mL)然后用盐水溶液(70mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。加入4M HCl/1，4-二氧杂环己烷溶液(34.0mL，136.00mmol)，和减压下除去挥发物以得到盐酸O-丙-2-炔基-羟胺(g)(5.05g，36％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ11.5-9.5(2H，br s)，8.98(1H，s)，4.76(2H，d，J＝2.4Hz)，3.86(1H，t，J＝2.4Hz)。O-苄基-N-丙-2-炔基氧基-氨基甲酸酯(h)：

将N，N-二异丙基乙基胺(20.1mL，116.23mmol)和苄基氟甲酸酯(7.0mL，46.49mmol)加入到预冷却的、0℃的盐酸O-丙-2-炔基-羟胺(g)(5.00g，46.49mmol)的CH₂Cl₂(200mL)溶液中。所得溶液在环境温度下搅拌14h。反应混合物然后用饱和NaHCO₃水溶液(2x 50mL)然后用水(50mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。挥发物在真空下除去以得到O-苄基-N-丙-2-炔基氧基-氨基甲酸酯(h)(8.06g，84％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.39-7.30(5H，m)，5.19(2H，s)，5.17(1H，s)，(2H，d，J＝2.4Hz)，2.50(1H，t，J＝2.4Hz)。

O-苄基-N-甲基-N-丙-2-炔基氧基-氨基甲酸酯(i)：

将O-苄基-N-丙-2-炔基氧基-氨基甲酸酯(h)(8.06g，39.27mmol)、无水K₂CO₃(8.16g，59.06mmol)、碘甲烷(6.5mL，176.74)和无水丙酮(30mL)加入到压力管中。反应混合物在70℃下加热24h。过滤反应混合物，并将丙酮蒸发。将所得的浆体溶解在EtOAc(70mL)中，用水(2x 30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。产物通过快速柱层析、使用从石油醚/EtOAc(9∶1)到石油醚/EtOAc(4∶1)的梯度洗脱进行纯化，以得到产率为3.18g(37％)的O-苄基-N-甲基-N-丙-2-炔基氧基-氨基甲酸酯(i)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.40-7.30(5H，m)，5.19(2H，s)，4.50(2H，d，J＝2.4Hz)，3.26(3H，s)，2.47(1H，t，J＝2.4Hz)。

盐酸N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(j)：

将O-苄基-N-甲基-N-丙-2-炔基氧基-氨基甲酸酯(i)(3.18g，14.50mmol)和33％HBr/AcOH(16mL)在室温下搅拌2h。加入NaHCO₃的饱和溶液(275mL)和混合物用CH₂Cl₂(3x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用固体无水Na₂SO₄干燥。加入4M HCl/1，4-二氧杂环己烷溶液(3.75mL，15.00mmol)，将挥发物在减压下除去以得到盐酸N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(j)(1.15g，65％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ12.8-11.5(2H，br s)，4.97(2H，d，J＝2.4Hz)，3.05(3H，s)，2.85(1H，t，J＝2.4Hz)。

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(119)：

将6-氯-N，N′-正二丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(20)(300mg，1.31mmol)、盐酸N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(j)(365mg，3.00mmol)和NaOH(120mg，3.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在60℃下加热5h。将混合物冷却至室温。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)，将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在减压下除去。所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(97∶3)的梯度洗脱进行纯化，然后另外通过制备型HPLC使用从己烷/EtOAc(99∶1)到己烷/EtOAc(1∶99)的梯度洗脱进行纯化，得到(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(119)(140mg，39％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.04-4.79(2H，m)，4.65(2H，s)，3.41-3.27(7H，m)，2.48(1H，t，J＝2.4Hz)，1.58(4H，septet，J＝7.3Hz)，0.95(6H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺。

盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(120a)：

使用对化合物116a描述的步骤使N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(119)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(120a)。400MHz¹HNMR(D₂O，ppm)：δ4.76-4.72(2H，m)，3.56-3.30(7H，m)，3.06-3.01(1H，m)，1.68-1.56(4H，m)，0.93(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：279[M+H]⁺；熔点：105-107℃。

实施例49：N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(121)和相应的盐酸盐(122a)(方案44)

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(121)：

将6-氯N，N′-正二丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(20)(300mg，1.31mmol)、盐酸O-丙-2-炔基-羟胺(g)(323mg，3.00mmol)和NaOH(120mg，3.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在90℃下加热8h。将混合物冷却至环境温度。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)并将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。溶剂在减压下除去，所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(9∶1)的梯度洗脱进行纯化，得到盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(121)(118mg，34％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ7.73(1H，br s)，5.14-4.92(2H，m)，4.60(2H，s)，3.41-3.25(4H，m)，2.50(1H，t，J＝2.4Hz)，1.58(4H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.95(6H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(122a)：

使用对化合物116a描述的步骤使N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(121)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(122a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.67-4.60(2H，m)，3.47-3.32(4H，m)，3.03-2.98(1H，m)，1.62(4H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.93(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

实施例50：N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(123)和相应的盐酸盐(124a)(方案45)

N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(123)：

使用对化合物119描述的步骤使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸N-甲基-O-丙-2-炔基-羟胺(j)反应以得到23％产率的N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(123)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.14-4.90(2H，m)，4.71-4.56(2H，m)，4.26-4.10(2H，m)，3.44-3.26(5H，m)，2.48(1H，t，J＝2.3Hz)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，1.58(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：275[M+H]⁺。

盐酸N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(122a)：

使用对化合物116a描述的步骤使N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(123)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(124a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.77-4.72(2H，m)，4.34-4.15(2H，m)，3.61-3.30(5H，m)，3.03(1H，s)，2.68(1H，s)，1.71-1.51(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：275[M+H]⁺；熔点：84-86℃。

实施例51：N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺 (125)和相应的盐酸盐(126a)(方案46)

N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(125)：

使用对化合物121描述的步骤以84％产率使6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和盐酸O-丙-2-炔基-羟胺(j)反应。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ8.20-7.78(1H，m)，5.40-5.02(2H，m)，4.66-4.56(2H，m)，4.25-4.14(2H，m)，3.41-3.28(2H，m)，2.52(1H，t，J＝2.4Hz)，2.22(1H，t，J＝2.5Hz)，1.65-1.53(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：261[M+H]⁺。

盐酸N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(126a)：

使用对化合物116a描述的步骤使N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(125)和2M HCl/乙醚反应以得到定量产率的盐酸N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺(126a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.70-4.60(2H，m)，4.30-4.19(2H，m)，3.51-3.33(2H，m)，3.04-2.99(1H，m)，2.70-2.67(1H，m)，1.69-1.57(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：261[M+H]⁺。

实施例52-54：N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(128)和相应的盐酸盐(129a)(方案44)；

1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇 (130)(方案44)；

3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇 (132)(方案47)

N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(127)：

将炔丙基胺(1.73mL，27.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.72mL，27.11mmol)逐渐加入到氰尿酰氯(1)(5.00g，27.11mmol)的乙腈(120mL)的冷溶液(0℃)中。反应混合物在0℃下搅拌2h。向该混合物中加入盐酸O，N-二甲基羟基-胺(2.64g，27.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(9.44mL，54.22mmol)，并将反应混合物在50℃下加热2h。将混合物冷却至室温。加入饱和NaHCO₃溶液(150mL)，所得悬浮液用EtOAc(3x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)然后用盐水溶液(100mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空下除去溶剂，残留物从EtOAc中结晶以得到N-(4-c氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(127)(4.20g，68％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.50-8.40(1H，m)，4.08-3.99(2H，m)，3.74-3.67(3H，m)，3.31-3.25(3H，m)，3.13-3.10(1H，m)。ESI-MS(m/z)：228，230[M+H]⁺。

N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(128)：

将N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(127)(500mg，2.20mmol)和烯丙胺(823μL，11.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在60℃下加热2h。混合物冷却至室温。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)和所得悬浮液用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，除去溶剂和残留物通过快速柱层析使用石油醚/EtOAc(1∶1)进行纯化，以得到N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(128)(490mg，90％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.97-5.85(1H，m)，5.26-5.18(1H，m)，5.16-4.88(3H，m)，4.26-4.11(2H，m)，4.09-3.94(2H，m)，3.77(3H，s)，3.29(3H，s)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

盐酸N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(129a)：

使用对化合物116a描述的步骤使N-(4-烯丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(128)和2M HCl/乙醚以定量产率反应。400MHz¹HNMR(D₂O，ppm)：6.06-5.84(1H，m)，5.37-5.14(2H，m)，4.35-4.18(2H，m)，4.18-3.99(2H，m)，3.83(3H，s)，3.54-3.31(3H，m)，2.67(1H，s)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇(130)：

将N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(127)(500mg，2.20mmol)和1-氨基-丙烷-2-醇(860μL，11.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在60℃下加热2h。混合物冷却至室温。加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)和所得悬浮液用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在真空下除去，残留物通过硅胶使用CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)过滤以得到1-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-2-醇(130)(530mg，90％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.72-4.97(3H，m)，4.21-4.12(2H，m)，4.03-3.90(1H，m)，3.76(3H，s)，3.53-3.40(1H，m)，3.36-3.22(4H，m)，2.21(1H，t，J＝2.4Hz)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz)。ESI-MS(m/z)：267[M+H]⁺。

3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇(131)：

将N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(127)(500mg，2.20mmol)和-氨基-丙烷1-醇(860μL，11.00mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在60℃下加热2h。混合物冷却至室温。加热饱和NaHCO₃溶液(15mL)和所得悬浮液用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后溶剂在真空下除去，残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(99∶5)的梯度洗脱进行纯化以得到3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙烷-1-醇(131)(260mg，44％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.38-4.79(3H，m)，4.21-4.12(2H，m)，3.77(3H，s)，3.68-3.50(4H，m)，3.29(3H，s)，2.21(1H，t，J＝2.3Hz)，1.77-1.60(2H，m)。ESI-MS(m/z)：267[M+H]⁺。

实施例55：N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(132) (方案48)

将炔丙基胺(1.74mL，27.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.69mL，27.11mmol)在乙腈中的混合物在-20℃下逐渐加入到氰尿酰氯(1)(5.00g，27.11mmol)的乙腈溶液中。混合物搅拌2h，在此时间期间反应从-20℃升温至0℃。在此时间之后，将盐酸O，N-二甲基羟胺(2.64g，27.11mmol)加入到反应混合物中，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(9.38mL，54.22mmol)。混合物在50℃下加热2h，在此时间之后挥发物通过蒸发除去。将饱和NaHCO₃溶液(100mL)加入到残留物，和所得悬浮液用EtOAc(2x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)然后用盐水溶液(100mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压下除去溶剂和残留物从EtOAc中结晶以得到N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(2)(4.20g，68％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.52-8.42(1H，m)，4.07(1.3H，dd，J＝5.5，2.4Hz)，4.04(0.7H，dd，J＝5.5，2.4Hz)，3.75(2H，s)，3.70(1H，s)，3.32(2H，s)，3.28(1H，s)，3.15-3.12(1H，m)。ESI-MS(m/z)：228，230[M+H]⁺。

N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(132)：

将N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(127)(300mg，1.32mmol)和NH₄OH(25％溶液，1.5mL)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液在密闭小瓶中在60℃下加热2h。溶剂在减压下除去，加入水(5mL)，过滤沉淀并用水洗涤。粗产品从乙醇中结晶以得到N-(4-氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(132)(170mg，62％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ7.36-6.96(1H，m)，6.71-6.29(2H，m)，3.98(2H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，3.74-3.57(3H，m)，3.22-3.09(3H，m)，3.00(1H，t，J＝2.2Hz)。ESI-MS(m/z)：209[M+H]⁺；熔点：172-174℃。

实施例56：3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛 (134)(方案49)

N-[4-(3，3-二乙氧基-丙基氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(133)：

将N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(127)(350mg，1.54mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(266μL，1.54mmol)和3，3-二乙氧基-丙基胺(498μL，3.08mmol)在1，4-二氧杂环己烷(6mL)中的混合物在60℃下加热2h。加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)，和所得悬浮液用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(75mL)然后用盐水溶液(75mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶液在减压下除去以得到定量产率的N-[4-(3，3-二乙氧基-丙基氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(133)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)5.28(1H，s)，5.02(1H，br s)，4.59(1H，t，J＝5.6Hz)，4.25-4.13(2H，m)，3.76(3H，s)，3.71-3.62(2H，m)，3.55-3.42(4H，m)，3.28(3H，s)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.93-1.86(2H，m)，1.22(6H，t，J＝7.0Hz)。ESI-MS(m/z)：339[M+H]⁺。

3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛(134)：

将N-[4-(3，3-二乙氧基-丙基氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺(133)(450mg，1.33mmol)在三氟乙酸(50％水溶液，5mL)和CHCl₃(10mL)中的溶液在40℃下加热2h。然后加入饱和NaHCO₃溶液，和所得悬浮液用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(75mL)洗涤并用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压下除去溶剂，和所得残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)的梯度洗脱进行纯化，得到3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙醛(134)(260mg，74％)。400MHz¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ9.82(1H，s)，5.55-5.09(2H，m)，4.26-4.07(2H，m)，3.76(3H，s)，3.73-3.61(2H，m)，3.27(3H，s)，2.83-2.71(2H，m)，2.19(1H，t，J＝2.3Hz)。ESI-MS(m/z)：265[M+H]⁺。

实施例57：盐酸3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]- 丙酸乙酯(137)(方案50)

3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯(135)：

将N-(4-氯-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(2)(500mg，2.20mmol)、盐酸β-丙氨酸乙酯(676mg，4.40mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.14mL，6.60mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在90℃下加热24h。加入饱和NaHCO₃溶液(30mL)和所得悬浮液用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(75mL)洗涤并用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压下除去溶剂，残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)的梯度洗脱进行纯化以得到3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯(135)(580mg，86％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)“δ5.37(1H，br s)，5.06(1H，br s)，4.25-4.15(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，3.76(3H，s)，3.72-3.61(2H，m)，3.28(3H，s)，2.60(2H，t，J＝6.1Hz)，2.20(1H，t，J＝2.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。ESI-MS(m/z)：309[M+H]⁺。

盐酸3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯(136a)：

将2M HCl/乙醚(275μL，0.55mmol)溶液在0℃下加入到3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯(135)(170mg，0.55mmol)的乙醚(5mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌0.5h，在此时间之后减压下除去挥发物以得到定量产率的盐酸3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯(136a)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.37-4.07(4H，m)，3.95-3.64(5H，m)，3.55-3.26(3H，m)，2.87-2.58(3H，m)，1.24(3H，t，J＝6.7Hz)。ESI-MS(m/z)：309[M+H]⁺。

3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸(137)：

将6M HCl(6mL)加入到3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯(135)(400mg，1.30mmol)的THF(10mL)溶液中，并使反应混合物在室温下搅拌24h。在此时间之后，通过加入NH₄OH(25％溶液，～5mL)将溶液的pH调节至大约5。所得沉淀通过过滤收集并干燥以得到3-[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸(137)(270mg，74％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ12.12(1H，br s)，7.42-7.19(1H，m)，7.15-6.75(1H，m)，4.08-3.89(2H，m)，3.79-3.56(3H，m)，3.50-3.36(2H，m)，3.23-3.07(3H，m)，2.99(1H，s)，2.63-2.38(2H，m，与DMSO峰重叠)。ESI-MS(m/z)：281[M+H]⁺；熔点：164-166℃。

实施例58：N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(138)(方案51)

将6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(451mg，2.00mmol)和NH₄OH(25％溶液，3.0mL)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液在密闭小瓶中在80℃下加热16h。加入饱和NaHCO₃溶液(30mL)和所得悬浮液用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤并用无水固态Na₂SO₄干燥。溶剂在减压下除去，和残留物通过快速柱层析使用从CH₂Cl₂/EtOH(99∶1)到CH₂Cl₂/EtOH(95∶5)的梯度洗脱进行纯化，得到N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(138)(250mg，61％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ5.08(1H，br s)，4.89(1H，br s)，4.79(2H，br s)，4.18(2H，s)，3.40-3.24(2H，m)，2.21(1H，t，J＝2.4Hz)，1.57(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：207[M+H]⁺。

实施例59-60：N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2- 基]-N-丙基乙酰胺(141)；

N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基金刚烷基酰胺(143)(方案52)

N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(139)：

将正丙基胺(2.23mL，27.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.69mL，27.11mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在-20℃下逐渐加入到氰尿酰氯(1)(5.00g，27.11mmol)的乙腈(50mL)溶液中。反应混合物搅拌2h，在此时间期间反应温度从-20℃上升至0℃。在该时间之后，将盐酸O，N-二甲基-羟胺(2.64g，27.11mmol)加入到混合物中接着加入N，N-二异丙基乙基胺(9.38mL，54.22mmol)。混合物在50℃下加热2h，然后通过蒸发除去挥发物。加入饱和NaHCO₃溶液(100mL)和所得悬浮液用EtOAc(2x 75mL)除去。合并的有机萃取物用水(100mL)然后用盐水溶液(100mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压下除去溶剂和残留物从EtOAc中结晶化以得到N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(139)(5.69g，91％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.49-5.35(1H，m)，3.82-3.75(3H，m)，3.43-3.32(5H，m)，1.65-1.51(2H，m)，0.99-0.92(3H，m)。ESI-MS(m/z)：232，234[M+H]⁺。

N-[4-氯-6-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基-乙酰胺(140)：

将双(三甲基硅烷基)氨基锂(在THF中1M，2.37mL，2.37mmol)在-78℃下逐滴加入到N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(139)(500mg，2.16mmol)的THF(10mL)溶液中，并使反应混合物搅拌5分钟。将乙酰氯(0.31mL，4.32mmol)逐滴加入至反应和将混合物升温至环境温度并搅拌18h。此时间之后，加入饱和NaHCO₃(30mL)和混合物用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤并用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过快速柱层析，用从PE/EtOAc(97/3)到PE/EtOAc(80/20)的梯度洗脱进行纯化以得到N-[4-氯-6-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基-乙酰胺(140)(337mg，63％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ3.99-3.94(2H，m)，3.82(3H，s)，3.41(3H，m)，2.60(3H，s)，1.67-1.55(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：274，276[M+H]+。

N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基乙酰胺(141)：

将N-[4-氯-6-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基-乙酰胺(140)(373mg，1.36mmol)和炔丙基胺(0.24mL，6.40mmol)的混合物在THF(4mL)中在60℃下加热18h。加入饱和NaHCO₃溶液(30mL)，混合物用CH₂Cl₂(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤并用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在减压下蒸发，残留物通过快速柱层析、用从PE/EtOAc(94/6)到PE/EtOAc(60/40)的梯度洗脱进行纯化，得到N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基乙酰胺(141)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.42(0.6H，s)，5.24(0.4H，br s)，4.29-4.13(2H，m)，4.02-3.87(2H，m)，3.79(3H，s)，3.32(3H，s)，2.63-2.48(3H，m)，2.22(1H，s)，1.69-1.55(2H，m，与水峰重叠)，0.90(3H，t，J＝7.1Hz)。ESI-MS(m/z)：293[M+H]+。

N-[4-氯-6-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪2-基]-N-丙基-金刚烷基酰胺(142)：

如使用对化合物(140)描述的步骤所描述使N-(4-氯-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O，N-二甲基-羟胺(139)和1-金刚烷碳酰氯反应以得到50％产率的N-[4-氯-6-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基-金刚烷基酰胺(142)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ3.73(3H，s)，3.70-3.64(2H，m)，3.38(3H，s)，2.05-1.98(9H，m)，1.72-1.63(8H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：394，396[M+H]+。

N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基-金刚烷基酰胺(143)：

使用对化合物(141)描述的步骤使N-[4-氯-6-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基-金刚烷基酰胺(142)和炔丙基胺反应以得到43％产率的N-[4-(N’-甲氧基-N’-甲基-氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-N-丙基-金刚烷基酰胺(143)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.29(0.6H，br s)，5.13(0.4H，br s)，4.24-4.19(2H，m)，3.78(3H，s)，3.68-3.63(2H，m)，3.32(3H，s)，2.23-2.19(1H，m)，2.03-1.93(9H，m)，1.70-1.58(8H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)。ESI-MS(m/z)：413[M+H]+。

实施例61：N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(145)和相应的半硫酸盐(146b)(方案53)

6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)：

将炔丙基胺(1.74mL，27.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.69mL，27.11mmol)在THF(30mL)中的混合物在-20℃下逐渐加入到氰尿酰氯(1)(5.00g，27.11mmol)的THF(50mL)溶液中。使反应混合物搅拌2h(反应温度从-20℃到0℃)。在此时间之后，加入甲胺/THF溶液(2M，16.3mL，32.60mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙基胺(4.69mL，27.11mmol)。混合物在室温下搅拌16h。过滤所得沉淀，用热水洗涤并干燥以得到6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)(3.70g，69％)。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ8.30-7.54(2H，m)，4.13-3.95(2H，m)，3.09(1H，t，J＝2.3Hz)，2.82-2.71(3H，m)。ESI-MS(m/z)：198，200[M+H]⁺。

N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(145)：

将6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)(273mg，1.38mmol)和乙胺(70％水溶液，1.5mL)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液在密闭小瓶中在70℃下加热2h。在此时间之后，加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和所得悬浮液用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压下除去溶剂，残留物通过快速柱层析、用从石油醚/EtOAc(1∶1)到石油醚/EtOAc(1∶9)的梯度洗脱进行纯化以得到N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(145)(250mg，87％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.06(1H，br s)，4.83(2H，br s)，4.27-4.09(2H，m)，3.47-3.30(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)。ESI-MS(m/z)：207[M+H]⁺。

N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(146b)：

将95％H₂SO₄(31μL，0.56mmol)加入到N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(145)(230mg，1.12mmol)的1，4-二氧杂环己烷(4mL)的溶液中。混合物在室温下搅拌0.5h，然后减压下除去挥发物。残留物用Et₂O/EtOH研制以得到N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(146b)(200mg，70％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.34-4.08(2H，m)，3.62-3.30(2H，m)，3.09-2.81(3H，m)，2.71-2.64(1H，m)，1.28-1.13(3H，m)。ESI-MS(m/z)：207[M+H]⁺；熔点：108-110℃。

实施例62：N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(147)和相应的半硫酸盐(148b)(方案53)

N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(147)：

将6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)(273mg，1.38mmol)和环丙基胺(574μL，8.28mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液在密闭小瓶中在60℃下加热16h。然后加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和将所得悬浮液用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，溶剂在减压下除去和残留物通过快速柱层析、使用从石油醚/EtOAc(1∶1)到石油醚/EtOAc(1∶9)的梯度洗脱进行纯化以得到N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(147)(260mg，86％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.18-4.95(2H，m)，4.87(1H br s)，4.29-4.09(2H，m)，2.92(3H，d，J＝4.8Hz)，2.81-2.66(1H，m)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，0.77-0.70(2H，m)，0.56-0.46(2H，m)。ESI-MS(m/z)：219[M+H]⁺。

N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(148b)：

根据对化合物(146b)描述的步骤使N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(147)和95％H₂SO₄反应以得到N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(148b)(产率62％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.40-4.10(2H，m)，3.13-2.83(3H，m)，2.81-2.59(2H，m)，0.99-0.84(2H，m)，0.77-0.64(2H，m)。ESI-MS(m/z)：219[M+H]⁺；熔点：124-126℃。

实施例63：N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(149)和相应的半硫酸盐(150b)(方案53)

N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(149)：

根据对化合物(145)描述的步骤使6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-H，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)和丁胺反应以得到N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(149)(产率93％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.03(1H，br s)，4.82(2H，br s)，4.29-4.06(2H，m)，3.47-3.24(2H，m)，2.95-2.85(3H，m)，2.20(1H，t，J＝2.4Hz)，1.58-1.47(2H，m)，1.43-1.32(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：235[M+H]⁺。

N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(150b)：

根据对化合物(146b)描述的步骤使N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(149)和95％H₂SO₄反应以得到N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(150b)(产率99％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.36-4.09(2H，m)，3.55-3.26(2H，m)，3.06-2.83(3H，m)，2.68(1H，t，J＝2.3Hz)，1.67-1.50(2H，m)，1.44-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：235[M+H]⁺；熔点：145-147℃。

实施例64：N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(151)和相应的半硫酸盐(152b)(方案53)

N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(151)：

根据对化合物(145)描述的步骤使6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)和环丙基甲基胺反应以得到N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(151)(产率53％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ4.94(2H，br s)，4.77(1H，br s)，4.28-4.09(2H，m)，3.31-3.13(2H，m)，2.92(3H，d，J＝5.0Hz)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，1.09-0.95(1H，m)，0.54-0.44(2H，m)，0.26-0.18(2H，m)。ESI-MS(m/z)：233[M+H]⁺。

N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(152b)：

根据对化合物(146b)描述的步骤使N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(151)和95％H₂SO₄反应以得到N-环丙基甲基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(152b)(产率77％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.35-4.08(2H，m)，3.43-3.15(2H，m)，3.08-2.89(3H，m)，2.73-2.61(1H，m)，1.19-1.03(1H，m)，0.61-0.50(2H，m)，0.35-0.25(2H，m)。ESI-MS(m/z)：233[M+H]⁺；熔点：130-132℃。

实施例65：N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(153) 和相应的半硫酸盐(154b)(方案53)

N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(153)：

根据对化合物(145)描述的步骤使6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)和3，3，3-三氟-丙胺反应以得到N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(153)(产率69％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.40-5.03(2H，m)，4.95(1H，br s)，4.25-4.10(2H，m)，3.67-3.54(2H，m)，2.98-2.85(3H，m)，2.51-2.35(2H，m)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)。ESI-MS(m/z)：275[M+H]⁺。

N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(154b)：

根据对化合物(146b)描述的步骤使N-甲基-N′丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(153)和95％H₂SO₄反应以得到N-甲基-N′-丙-2-炔基-N″-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(154b)(产率81％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.34-4.13(2H，m)，3.81-3.62(2H，m)，3.06-2.86(3H，m)，2.72-2.66(1H，m)，2.66-2.49(2H，m)。ESI-MS(m/z)：275[M+H]⁺；熔点：149-151℃。

实施例66：N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺硫酸盐(155)和相应的半硫酸盐(156b)(方案53)

N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(155)：

根据对化合物(145)描述的步骤使6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)和2，2，3，3，3-五氟-丙基胺反应以得到N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(155)(产率58％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.37-4.80(3H，m)，4.31-4.03(4H，m)，2.92(3H，d，J＝4.4Hz)，2.21(1H，t，J＝2.5Hz)。ESI-MS(m/z)：311[M+H]⁺。

N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(156b)：

根据对化合物(146b)描述的步骤使N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(155)和95％H₂SO₄反应以得到N-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(156b)(产率84％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.44-4.14(4H，m)，3.05-2.89(3H，m)，2.72-2.65(1H，m)。ESI-MS(m/z)：311[M+H]⁺；熔点：197-199℃。

实施例67：N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺硫酸盐 (157)和相应的半硫酸盐(158b)(方案53)

N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(157)：

根据对化合物(145)描述的步骤使6-氯-N-甲基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(144)和1-乙基-丙胺反应以得到N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(157)(产率89％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ4.97(1H，brs)，4.83(1H，br s)，4.68(1H，br s)，4.25-4.10(2H，m)，3.96-3.78(1H，m)，2.91(3H，d，J＝4.6Hz)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，1.63-1.51(2H，m)，1.50-1.36(2H，m)，0.90(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(157b)：

根据对化合物(146b)描述的步骤使N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(157)和95％H₂SO₄反应以得到N-(1-乙基-丙基)-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(157b)(产率73％)。400MHz¹H NMR(D₂O ppm)：δ4.35-4.11(2H，m)，4.10-3.93(1H，m)，3.04-2.88(3H，m)，2.70-2.63(1H，m)，1.73-1.58(2H，m)，1.57-1.41(2H，m)，0.90(6H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺；熔点：161-163℃。

实施例68：N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(159)和相应的半硫酸盐(160b)

N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(159)：

将6-氯-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(400mg，1.77mmol)和二甲基胺(在THF中2M，2.66mL，5.32mmol)在1，4-二氧杂环己烷(8mL)中的溶液在密闭小瓶中在70℃下加热18h。加入NaHCO₃饱和水溶液(15mL)，和所得悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并最终用固态无水Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，残留物通过快速柱层析使用CHCl₃作为洗脱液进行纯化以得到N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(159)(390mg，94％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.05-4.71(2H，m)，4.25-4.13(2H，m)，3.36-3.28(2H，m)，3.08(6H，s)，2.18(1H，t，J＝2.5Hz)，1.63-1.51(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：235[M+H]⁺。

N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(160b)：

将95％H₂SO₄(47μL，1.66mmol)加入到N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(159)(390mg，1.66mmol)的1，4-二氧杂环己烷(8mL)溶液中。混合物在室温下搅拌1h然后减压下除去挥发物。残留物与甲苯(2x5mL)共蒸发，然后用Et₂O研制以得到N，N-二甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(160b)(435mg，92％)。400MHz¹H NMR(D₂O，ppm)：δ4.324.14(2H，m)，3.50-3.28(2H，m)，3.28-3.04(6H，m)，2.70-2.63(1H，m)，1.71-1.54(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：235[M+H]⁺；熔点：157-159℃。

实施例69：N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(161)和相应的半硫酸盐(162b)

N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(161)：

根据对化合物(159)描述的步骤使6-氯-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和N，N-乙基甲基胺反应以得到N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(161)(产率89％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ4.85(1H，brs)，4.78(1H，br s)，4.97-4.67(2H，m)，4.24-4.09(2H，m)，3.65-3.51(2H，m)，3.38-3.26(2H，m)，3.05(3H，s)，2.18(1H，t，J＝2.5Hz)，1.63-1.50(2H，m)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(162a)：

根据对化合物(160b)描述的步骤使N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(161)和95％H₂SO₄反应以得到N，N-乙基-甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(162a)(产率83％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃ppm)13.73(1H，br s)，8.10-8.01(1H，m)，7.73-7.63(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝5.6，2.5Hz)，4.09(1H，dd，J＝5.6，2.5Hz)，3.69-3.56(2H，m)，3.34-3.24(2H，m)，3.15(1.5H，s)，3.13(1.5H，s)，2.14(0.5H，t，J＝2.5Hz)，2.13(0.5H，t，J＝2.5Hz)，1.65-1.53(2H，m)，1.20-1.11(3H，m)，0.92-0.86(3H，m)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺；熔点：132-134℃。对C₂₄H₄₂N₁₂O₄S的分析计算值：C 48.47；H 7.12；N 28.26％。发现值：C 48.04；H 7.13；N 27.99％。

实施例70：N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(163)和相应的半硫酸盐(164b)

N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(163)：

根据对化合物(159)描述的步骤使6-氯-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和乙胺(水溶液中70％，2.66mL，5.32mmol)反应以得到N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(163)(产率88％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.38-5.14(1H，m)，5.10-4.70(2H，m)，4.31-4.07(2H，m)，3.48-3.19(4H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.62-1.48(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：235[M+H]⁺。

N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(164b)：

根据对化合物(160b)描述的步骤使N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(163)和95％H₂SO₄反应以得到N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(164b)(产率59％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.38-5.14(1H，m)，5.10-4.70(2H，m)，4.31-4.07(2H，m)，3.48-3.19(4H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.62-1.48(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：235[M+H]⁺；熔点：121-123℃。

实施例71：N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(165)和相应的半硫酸盐(166b)

N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4,6-三胺(165)：

使用对化合物(159)描述的步骤使6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和炔丙基胺反应以得到N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(165)(产率88％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.09-4.64(3H，m)，4.25-4.10(2H，m)，3.39-3.22(4H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.63-1.49(4H，m)，0.94(6H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(166a)：

根据对化合物(160b)描述的步骤使N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(165)和95％H₂SO₄反应以得到N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(166a)(产率84％)。400MHz¹H NMR(D₂O ppm)：δ4.32-4.11(2H，m)，3.53-3.09(4H，m)，2.58-2.41(1H，m)，1.71-1.51(4H，m)，0.93(6H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺；熔点：175-177℃。对C₂₄H₄₂N₁₂O₄S的分析计算值：C 48.47；H 7.12；N 28.26％。发现值：C 48.52；H 7.20；N 28.20％。

实施例72：N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(167)和相应的半硫酸盐(168b)

N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(167)：

使用对化合物(159)描述的步骤使6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和环丙胺反应以得到N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(167)(产率94％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.20-4.80(3H，m)，4.27-4.10(2H，m)，3.40-3.23(2H，m)，2.79-2.66(1H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.63-1.50(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.80-0.67(2H，m)，0.57-0.44(2H，m)。ESI-MS(m/z)：247[M+H]⁺

N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(168a)：

使用对化合物(160b)描述的步骤使N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(167)和95％H₂SO₄反应以得到N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(168a)(产率79％)。400MHz¹H NMR(D₂O ppm)：δ4.37-3.06(2H，m)，3.53-3.25(2H，m)，2.97-2.57(2H，m)，1.72-1.50(2H，m)，1.01-0.79(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.77-0.59(2H，m)。ESI-MS(m/z)：247[M+H]⁺；熔点：137-139℃。

实施例73：N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(169)和相应的半硫酸盐(170b)

N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(169)：

根据对化合物(159)描述的步骤使6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和异丙胺反应以得到N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(169)(产率91％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.11(1H，s)，4.89(1H，s)，4.72(1H，s)，4.27-4.00(3H，m)，3.39-3.17(2H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.63-1.49(2H，m)，1.17(6H，d，J＝6.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺。

N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(170b)：

根据对化合物(160b)描述的步骤使N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(169)和95％H₂SO₄反应以得到N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(170b)(产率76％)。400MHz¹H NMR(D₂O ppm)：δ4.33-3.93(3H，m)，3.49-3.22(2H，m)，2.69-2.64(1H，m)，1.68-1.53(2H，m)，1.23(6H，d，J＝6.4Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：249[M+H]⁺；熔点：173-175℃。对C₂₄H₄₂N₁₂O₄S分析计算：C 48.47；H 7.12；N 28.26％；发现：C 48.07；H 7.12；N 28.07％。

实施例74：N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(171)和相应的半硫酸盐(172b)

N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(171)：

使用对化合物(159)描述的步骤使6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和丁胺反应以得到N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(171)(81％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.06-4.62(3H，m)，4.27-4.07(2H，m)，3.44-3.19(4H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.82-1.68(2H，m)，1.62-1.46(4H，m)，1.41-1.33(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：263[M+H]⁺.

N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(172b)：

根据对化合物(160b)描述的步骤使N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(171)和95％H₂SO₄反应以得到N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(172b)(产率75％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃ppm)：δ8.17(0.2H，br s)，8.04-7.79(1H，m)，7.70-7.48(0.8H，m)，5.56-5.40(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.5，2.4Hz)，4.14(0.5H，dd，J＝5.5，2.4Hz)，4.07(0.5H，dd，J＝5.5，2.4Hz)，2.26(0.5H，t，J＝2.4Hz)，2.17(0.5H，t，J＝2.4Hz)，1.68-1.47(4H，m)，1.45-1.26(2H，m)，1.00-0.86(6H，m)。ESI-MS(m/z)：263[M+H]⁺；熔点：140-142℃。

实施例75：N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(173)和相应的半硫酸盐(174b)

N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(173)：

根据对化合物(159)描述的步骤使6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)和环丙基甲基胺反应以得到N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(173)(产率83％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ5.22-4.76(3H，m)，4.24-4.08(2H，m)，3.40-3.08(4H，m)，2.19(1H，t，J＝2.5Hz)，1.61-1.51(2H，m)，1.08-0.89(1H，m)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，0.55-0.42(2H，m)，0.27-0.14(2H，m)。ESI-MS(m/z)：261[M+H]⁺。

N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(174b)：

根据对化合物(160b)描述的步骤使N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺(173)和95％H₂SO₄反应以得到N-环丙基甲基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺半硫酸盐(174b)(产率68％)。400MHz¹H NMR(CDCl₃ppm)：δ8.49-8.41(0.2H，m)，8.26-8.10(0.5H，m)，7.96-7.80(0.8H，m)，7.65-7.46(0.5H，m)，5.66-5.43(1H，m)，4.24-4.17(1H，m)，4.16-4.06(1H，m)，3.43-3.14(4H，m)，2.28-2.15(1H，m)，1.67-1.52(2H，m)，1.10-0.99(1H，m)，0.99-0.85(3H，m)，0.60-0.44(2H，m)，0.29-0.18(2H，m)。ESI-MS(m/z)：261[M+H]⁺；熔点：118-121℃。

实施例76：在大鼠肝微粒体(RLM)和人肝微粒体(HLM)内的体外代谢稳定性试验

试验描述：

将肝微粒体与测试化合物温育一系列的时间点。具有已知高清除率的对照化合物(维拉帕米)包含在每个实验中，用于与测试化合物进行比较。通过估计母体化合物随着时间的消失进行分析。来自不同动物种类的微粒体可用于进行与人数据的物种比较。

材料和试剂制备：

将0.5M磷酸钾缓冲液原液在去离子水中稀释以构成50mM工作缓冲液。制备对数个实验足够的大规模的溶液，通过0.2微米过滤器使用真空过滤杀菌并储存在室温下。如上面制备，通过将100mg NADPH钠盐粉末溶解在如上制备的15mL磷酸钾缓冲液中以产生8mM的最终浓度来制备8mM NADPH溶液(等分并在-20℃下储存)。通过将材料溶解在甲醇或50/50甲醇/水中制备测试化合物的原液(5mM)。分别地，获得具有20mg/mL原液浓度的RLM(雄性，混合)和/或HLM(混合性别，混合)。

步骤：

将10mL(或20mL)先前制备的0.05M磷酸钾缓冲液分配至50mL锥形管中并加入1M MgCl₂原液(20μL或40μL)至1.5mM Mg²⁺的终浓度。然后将溶液等分到离心管中(对每种测试化合物)。使用5mM化合物原液(4μL)以构成5μM的最终化合物浓度。试验中最终有机物质含量为0.1％。由此，将300μL包含化合物的缓冲溶液分开到集群管中(具有微粒体温育的重复反应，和阴性对照的单体反应)。将20mg/mL微粒体原液在磷酸钾缓冲液中稀释以得到4mg/mL的浓度。然后，将50μL的4mg/mL微粒体工作溶液置于重复反应孔中。对于阴性对照孔，使用50μL的磷酸钾缓冲液(无MgCl₂)。集群管在37℃50-RPM振荡恒温箱中预热大约10min。与此同时，加热适当体积(1.5mL或3mL)的8mM NADPH溶液。通过使用多通道移液管将50μL预热的NADPH溶液加入到所有集群管中开始酶反应。由此，在预定时间点(0、5、10、15、30、和60分钟)处将50μL等分试样转移到包含150μL含心得安(propranolol)作为内标的乙腈的收集板中。在最后的时间点收集之后，将板(一个或多个)在2000g下离心10min并转移上清液用于LC-MS/MS分析。

数据说明：

剩余的母体化合物百分比相对于每个复制品的0分钟温育样品测定，由此基于剩余的％化合物的自然对数对时间曲线图计算消除半衰期。计算下面的参数以估计化合物的体内代谢稳定性：

C_mp＝微粒体蛋白的浓度(mg/mL)；

t_1/2＝半衰期(min)，其中t_1/2等于0.693/斜率；

CL_int＝固有肝清除率(uL/min/mg)，其中CL_int＝0.693/(t_1/2×C_mp)

测试化合物的代谢稳定性分类如下：

低清除率：CL_int(μL/min/mg)＜10(RLM)或5(HLM)

中等清除率：10≤CL_int(μL/min/mg)≤60(RLM)或5≤CL_int(μL/min/mg)≤35(HLM)高清除率：CL_int(μL/min/mg)＞60(RLM)或35(HLM)

实施例77：大鼠中化合物5a的药代动力学和口服生物利用率

存活中步骤：

给Sprague-Dawley大鼠(200-300g)进食标准实验室啮齿动物的饮食和居住在12小时白天和12小时夜晚周期的单独的笼子中，室温维持在22±3℃和相对湿度维持在50±20％。给药前使大鼠禁食一夜，获得血液样品6小时后重新进食。移走铺垫直到获得血液样品6小时后。整个研究过程中随意提供水。

口服研究：

以期望的口服制剂准备测试化合物的给药溶液，用于以10-30mg/kg(10mL/kg)经强饲针口服给3或4只大鼠。在口服给药后0(给药前)、15和30min以及1、2、4、6、8和24h，经颈静脉或股静脉取样所有血液样品(250uL/样品)。取血样2hr之后皮下一次施用补液(1.5mL的0.9％氯化钠注射液，USP)。血液样品收集在包被有抗凝剂的BD Microtainer管中，置于冰上，并在30分钟内，在15,000g下离心3min以得到血浆样品。所有血浆样品在-70℃下储存直到使用LC-MS/MS进行分析。

静脉内研究：

以期望的静脉注射制剂准备测试化合物的给药溶液，用于以2-5mg/kg(2mL/kg)经尾静脉、颈静脉或股静脉，静脉内推注给3或4只大鼠。在静脉内给药之后0(给药前)、5、15和30min以及1、2、4、6、8和24h，经颈静脉或股静脉取样所有血液样品(250uL/样品)。取血样2hr之后皮下一次施用补液(1.5mL的0.9％氯化钠注射液，USP)。血液样品收集在包被有抗凝剂的BD Microtainer管中，置于冰上，并在30分钟内，在15,000g下离心3min以得到血浆样品。所有血浆样品在-70℃下储存直到使用LC-MS/MS进行分析。

生物分析试验：

血浆样品(所用的研究样品、校准用标准、质量控制)如下正常制备。将包含内标的2体积的乙腈加入到1体积血浆中以沉淀血浆蛋白。离心样品(3,000g 5min)和移除上清液用于LC-MS-MS分析。校准用标准通过将适当体积的原液直接加入到空白血浆制备和校准用标准被同样处理以收集血浆样品。校准用标准通常在2ng/ml到10μg/mL的范围内制备，用于定量。质量控制样品以高、中和低浓度以相同方式并行制备并且它们用于确保试验结果的质量。允许6个QC标准中不多于2个与其标称值有多于20％的差异。利用对每种测试化合物、额外的相关分析物和内标的特征离子检测的多反应监测进行LC-MS-MS分析。分析物的所有的离子源和串联MS仪器参数被优化为高灵敏度和选择性。

药代动力学数据分析：

所有药代动力学参数基于非区室(non-compartmental)方法用WinNonlin软件(Pharsight，5.1版本)测定。最终消除半衰期(t_1/2)使用基于半对数标尺的来自血浆浓度-时间曲线的末阶段的线性回归分析的斜率(λz)计算为ln2/λz。血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_inf)通过非区室分析使用线性梯度法则测定，并使用最后可测量的浓度(C_last)和末端斜率(λz)外推至无穷大为C_last/λz。静脉内给药后时间零(C₀)的血浆浓度通过给药后来自前两个时间点的线性外插法进行估计。平均停留时间(MRT)通过将一阶矩曲线下面积(AUMC_inf)除以AUC_inf获得。全身血浆清除率(CL_p)计算为静脉剂量除以AUC_inf。稳态下的分布体积(Vss)测定为CL_p和MRT的积。达到最高血浆浓度的时间(T_max)基于达到观察的最高浓度的时间。最高血浆浓度(C_max)是发生在T_max处的观察的最高浓度。绝对口服利用率(F)计算为平均剂量标准化口服AUC_inf与剂量标准化静脉注射AUC_inf的百分比比率。

用于生物分析数据和计算的药代动力学参数比如平均值、标准偏差和变化系数的概要统计用WinNonlin或Microsoft Excel应用软件测定。

如本文所阐明的数据中示例说明，与现有技术中描述的化合物相比，本发明的化合物出乎意料地显示了增强的口服生物利用率。发现化合物5a具有36％的口服生物利用率。图3是图解将化合物5a给药至大鼠之后血浆浓度的表。图4是图解大鼠中化合物5a的药代动力学参数的表。图5-7图解IV和PO给药的化合物5a的血浆浓度。

实施例78：使用麻醉大鼠呼吸量测定筛选试验，测定化合物5a、7a和9a对呼吸频率(RR)、潮气量(V _T )和产品分钟量的影响

麻醉的大鼠提供用于针对呼吸和心血管活动筛选化合物的快速方法。与有意识的大鼠模型相比，该模型提供在基线心血管和呼吸测量中具有较少变化的实验设置。该试验中筛选的化合物可在有意识的大鼠模型中研究。

首先利用3％异氟烷(吸入)麻醉大鼠以及外科手术插入股动脉和静脉插管。一旦被插管，大鼠过渡到尿烷麻醉(1.5g/kg；i.v.)和进行气管下切。放置气管插管之后，其连接至呼吸速率计以记录呼吸气流，由此得到呼吸频率(RR)、潮气量(V_T)和它们的分钟量。手术准备完成之后，使动物稳定30min同时连续记录呼吸频率、潮气量、分钟量、血压和心率。动脉血气(ABG)从自股动脉收集的动脉血获得。ABG测量在取样之前和施用媒介和每种剂量的化合物6分钟之后进行。筛选出的化合物经快速推注通过静脉插管施用，接着生理盐水冲洗(施用总时间大约为30秒)，动物被监测至少6分钟心血管作用的变化。化合物以被识别确保最佳溶解度的制剂进行制备。因此，媒介对照组与测试的每种化合物的制剂相匹配。筛选出的化合物的给药为0.1和0.3mg/kg。直到所有的心血管和呼吸测量已经返回到基线水平才施用下一剂量。使用的阳性对照化合物为N-[4，6-二-(正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-O，N-二甲基-羟胺或N-[2，6-二-(正丙基氨基)-[1，3]嘧啶-4-基]-O，N-二甲基-羟胺，二者在每个筛选实验结束时被施用(0.3mg/kg剂量)以验证实验并且还作为与可以与被筛选的化合物相比较的测量。

通过收集心血管和呼吸数据的30秒平均值分析数据(BIN)。绘制挑战2分钟之前和然后挑战6分钟之后的数据。

结果：

化合物5a(0.3mg/kg IV推注)引起分钟通气量的立即的和短期的增加(大约2分钟持续时间)高达高于基线值143％(图9)。该增加是由于对呼吸频率(高达42％增加)和潮气量(高达73％增加)二者的刺激效应(图8)。化合物5a对潮气量的相对影响比其对呼吸频率的影响大。

化合物7a(0.3mg/kg IV推注)引起分钟通气量的立即的和短期的增加(大约2分钟持续时间)高达高于基线值85％(图11)。该增加是由于对呼吸频率(高达46％增加)和潮气量(高达27％增加)二者的刺激效应(图10)。化合物7a对潮气量的相对影响比其对呼吸频率的影响大。

化合物9a(0.3mg/kg IV推注)引起分钟通气量的立即的和短期的增加(大约2分钟持续时间)高达高于基线值110％(图13)。该增加是由于对呼吸频率(高达24％增加)和潮气量(高达72％增加)二者的刺激效应(图12)。化合物9a对潮气量的相对影响比其对呼吸频率的影响大。

图8图解化合物5a对IV给药的大鼠的呼吸频率和潮气量的影响。图9图解化合物5a对IV给药的大鼠的分钟量的影响。图10图解化合物7a对IV给药的大鼠的呼吸频率和潮气量的影响。图11图解化合物7a对IV给药的大鼠的分钟量的影响。图12图解化合物9a对IV给药的大鼠的呼吸频率和潮气量的影响。图13图解化合物9a对IV给药的大鼠的分钟量的影响。

实施例79：微粒体稳定性和通气活力

图2A-2F总结每个化合物对峰值分钟通气量(V_E的增加)、2分钟内曲线下面积(AUC)的总体增加——其是影响的累积测量——以及大鼠和人微粒体的化合物稳定性(半衰期)的影响。

实施例80：口服给药之后化合物5b对大鼠中分钟量(V _E )和平均血压(MBP)的影响

将化合物口服施用给大鼠并评估对通气和心血管参数的影响。

在数据收集之前，给雄性Sprague Dawley大鼠(0.30-0.38kg，n＝4)外科手术植入ECG/血压遥测仪(Telemetry Research，Inc.，Auckland，New Zweland)。使动物适应体积描记术(plethysmorgraphy)室60分钟的最小期间。在此时间之后，测试化合物(20mg/kg，PO)或媒介(0.9％生理盐水)通过口腔强饲施用。其后使用体积描记术(Buxco，Inc.)和遥测技术(LabChart数据获取软件，ADInstruments，Inc.)立即收集3h时期内的呼吸和心血管数据。在研究过程期间每只大鼠接受测试化合物和媒介并因此每只动物作为其自身对照。从药物反应减去媒介作用(药物-媒介)，并将该差报道为随时间推移的平均百分比(％)改变±SE。

化合物5b(20mg/kg PO)产生与基线相比大约50％的分钟通气量的增加，持续时间为120min(图14)。在此时期期间，对平均血压没有显著的影响(图15)。

实施例81：化合物5b对呼吸暂停、睡眠结构和通气响应的影响

该研究的目标是为了量化本发明的选择化合物对大鼠模型的呼吸暂停、通气和睡眠结构的影响。该研究由两组处理条件组成：(1)口服施用(7mg/kg，PO)慢性吗啡和测试化合物，比如化合物5b，和(2)慢性吗啡和口服媒介。成年雄性瘦的Zucker大鼠被麻醉用于脑电图(EEG)和肌电图遥测仪植入。在动物进一步被使用之前允许手术后至少一周。将硫酸吗啡加入到单住大鼠的饮用水中，以0.1mg/ml吗啡开始并以增量增加浓度，以便在2周内达到0.6mg/ml的最终浓度。进行所有呼吸测量同时动物在全身体积描记术室中不被限制以允许动物自由睡眠和移动。为了避免引起停药，吗啡水在每个体积描记术实验期间是连续可利用的。分钟量和中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)的数目在所有处理条件期间被测量。至少1到1.5h的时期被允许以使动物在数据收集开始之前适应室。生物电势遥测仪和其接收器直接被放置在体积描记术室的下面并用于连续地捕获EEG、EMG和体温信号。仅在上午10点到下午4:30之间的时间期间收集的数据用于最终分析以控制生理节律对呼吸的影响。

化合物5b(7mg/kg)或等效体积的媒介经口服灌胃管在下午12点时施用。上午10点和下午12点之间收集的数据代表基线(给药前)条件。下午12点和下午4：30之间收集的数据代表给药后条件。为了将大鼠的睡眠-觉醒行为分类为觉醒、NREM睡眠和REM睡眠的目的，分析EEG和EMG波形是基于涉及啮齿动物的先前睡眠研究。中枢性呼吸暂停限定为在基线记录期间大于或等于平均循环周期两倍的呼吸循环周期，其与其它的如何限定啮齿动物中枢性睡眠暂停一致。每个睡眠-觉醒状态的百分比时间、分钟量和中枢性呼吸暂停计数在治疗组之间使用双向ANOVA比较(因素：药物治疗和时间)进行比较。不分析觉醒期间的呼吸数据，因为当使用全身体积描记术时运动阻碍精确体积的测量。当利用ANOVA检测到差别时，运行Student-Neuman-Keuls事后检验用于所有主要效应和相互作用。当p＜0.05时认为差别是显著的。值表达为平均值±SE。

化合物5b(7mg/kg PO)在NREM睡眠期间显著降低中枢性呼吸暂停的频率(图38-44)但是不改变在NREM中度过的时间，也不刺激NREM期间的通气。化合物5b(7mg/kgPO)不降低REM睡眠期间中枢性呼吸暂停的频率(图45-48)并且不改变REM睡眠中度过的时间，也不刺激分钟量。

实施例82：接受生理盐水或化合物5b的大鼠的颈动脉窦神经横断术(CSNTx)

该研究的目标是评价用本发明的化合物——比如化合物5b——处理的大鼠与生理盐水处理的组的颈动脉体窦神经活动对通气——如通过分钟量测量——的作用。

使用尿烷麻醉的成年雄性Sprague Dawley大鼠和气管呼吸量测定法(呼吸速度描记仪)技术(实施例56)。媒介(生理盐水)和化合物5b(0.1和0.3mg/kg)作为IV推注施用给5只大鼠。颈动脉窦神经在颈部和横断面分开，因此切除神经两个颈动脉体。媒介和化合物5b被重新IV施用。将动物暴露于低吸入O₂(低氧)以确认功能上完整的神经横断。响应于生理盐水/化合物5b，分钟量ΔV_E的改变(高于基线的基线的％)在颈动脉体去神经之前和之后测量。

化合物5b在颈动脉体去神经之前剂量依赖地增加所有大鼠的分钟量(图49)。颈动脉窦神经横断完全废除经IV推注给予的化合物5b的通气响应。SHAM手术对于对化合物5b的通气响应没有影响。该数据表明颈动脉体调节尿烷麻醉的大鼠中化合物5b(测试的剂量下)的所有的通气影响。

本文引用的每个和每一专利、专利申请和公开的公开内容在此通过引用以其全部并入。虽然本发明已经关于具体的实施方式进行了公开，但是显而易见的是，本发明的其它实施方式和变型可以由本发明其它技术人员设计，而不背离本发明的真实精神和范围。所附权利要求意欲解释为包括所有的这样的实施方式和等价变型。

Claims

1.式(I)的化合物或其盐：

其中：

R¹和R²独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、苯烷基、取代的苯烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基或取代的杂芳基；或R¹和R²结合以形成选自以下的双基团：3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；

R³是H、烷基、取代的烷基、炔基或取代的炔基；

R⁴是H、烷基或取代的烷基；

R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基或取代的高炔丙基，

其中选自R¹、R²、R³和R⁵的至少一个取代基是炔基或取代的炔基；

R⁶是H、烷基、取代的烷基或烯基；和

X是化学键、O或NR⁴；并且，

Y是N、CR⁶或C；其中：

如果Y是N或CR⁶，则化学键b¹不存在并且：

(i)Z是H，化学键b²是单键，并且A是CH；或，

(ii)Z不存在，化学键b²不存在，并且A是单键；和，

如果Y是C，则化学键b¹是单键，并且：

(i)Z是CH₂，化学键b²是单键，并且A是CH；或，

(ii)Z是CH，化学键b²是双键，并且A是C。

2.权利要求1所述的化合物，其中(i)R³是H、烷基、取代的烷基，并且R⁵是炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基、或取代的高炔丙基，或(ii)R³是H或炔基，并且R⁵是烷基、炔丙基、取代的炔丙基、高炔丙基、或取代的高炔丙基。

3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为选自以下的至少一种：

(i)Y是N，化学键b¹不存在，Z是H，化学键b²是单键，A是CH，并且所述至少一种化合物为式(II-a)的化合物：

(ii)Y是N，化学键b¹不存在，Z不存在，化学键b²不存在，和A是单键，并且本发明的化合物为式(II-b)的1，3，5-三嗪：

(iii)Y是CR⁶，化学键b¹不存在，Z是H，化学键b²是单键，A是CH，并且所述至少一种化合物选自式(III-a)的化合物：

(iv)Y是CR⁶，化学键b¹不存在，Z不存在，化学键b²不存在，和A是化学键，并且本发明的化合物为式(III-b)的嘧啶：

(v)Y是C，化学键b¹是单键，Z是CH₂，化学键b²是单键，A是CH，并且所述至少一种化合物是式(IV)的化合物：

(vi)Y是C，化学键b¹是单键，Z是CH，化学键b²是双键，A是C，并且所述至少一种化合物为式(V)的化合物：

4.权利要求1所述的化合物，其中所述至少一种化合物选自：

N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N，N′-双-(4-氟-苄基)-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-甲基-O-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；

盐酸3-[4-(N-甲氧基-N-甲氨基)-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-丙酸乙酯；

N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

其盐，和其任意组合。

5.权利要求4所述的化合物，其中所述化合物选自O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐；和其任意组合。

6.权利要求1所述的化合物，其中所述盐包括酸加成盐，和所述酸是选自以下的至少一种：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、葡萄糖醛酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、扁桃酸、双羟萘酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、海藻酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、硬脂酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸，和其任意组合。

7.包括权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。

8.权利要求7所述的组合物，进一步包括选自以下的至少一种药剂：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、降低睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、羟丁酸钠、苯并二氮杂革受体激动剂、食欲素拮抗剂、三环抗忧郁药、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、食欲素、褪黑素激动剂和聪明药。

9.权利要求8所述的组合物，其中所述化合物和所述药剂在所述组合物中物理地混合或物理地分开。

10.权利要求7所述的组合物，进一步包括引起呼吸控制变化的至少一种额外的药剂。

11.权利要求10所述的组合物，其中所述额外的药剂为选自以下的至少一种：阿片类麻醉剂、苯并二氮杂革类、镇静剂、助眠剂、安眠药、异丙酚和其任意组合。

12.权利要求10所述的组合物，其中所述化合物和所述额外的药剂在所述组合物中物理地混合或物理地分开。

13.权利要求7所述的组合物，其中所述组合物在口服给予对象之后允许改变的递送化合物。

14.权利要求13所述的组合物，其中所述组合物使所述化合物至所述对象的胃的递送最小化和使所述化合物至所述对象的肠的递送最大化。

15.预防或治疗在有需要的对象中的呼吸控制障碍或疾病的方法，所述方法包括施用给所述对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和式(I)的至少一种化合物或其盐：

其中：

R³是H、烷基、取代的烷基、炔基或取代的炔基；

R⁴是H、烷基或取代的烷基；

R⁶是H、烷基、取代的烷基或烯基；和

X是化学键、O或NR⁴；并且，

Y是N、CR⁶或C；其中：

如果Y是N或CR⁶，则化学键b¹不存在，并且：

(i)Z是H，化学键b²是单键，并且A是CH；或(ii)Z不存在，化学键b²不存在，并且A是单键；和，

如果Y是C，则化学键b¹是单键，并且：

(i)Z是CH₂，化学键b²是单键，并且A是CH；或(ii)Z是CH，化学键b²是双键，并且A是C。

16.权利要求15所述的方法，其中所述呼吸控制障碍或疾病选自以下的至少一种：呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿窒息、肥胖通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、低氧、高碳酸血症、慢性阻塞性肺病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、杜兴肌营养不良、以及脑和脊髓外伤。

17.权利要求16所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。

18.权利要求15所述的方法，其中给所述对象被进一步施用可用于治疗呼吸障碍或疾病的至少一种药剂。

19.权利要求18所述的方法，其中所述药剂选自以下的至少一种：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、降低睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、羟丁酸钠、苯并二氮杂革受体激动剂、食欲素拮抗剂、三环抗忧郁药、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、食欲素、褪黑素激动剂和聪明药。

20.权利要求18所述的方法，其中所述化合物和所述药剂分开施用给所述对象。

21.权利要求18所述的方法，其中所述化合物和所述药剂共同施用给所述对象，进一步其中当施用给所述对象时所述化合物和所述药剂物理地混合或物理地分开。

22.权利要求15所述的方法，其中给所述对象进一步施用改变所述对象的正常呼吸控制的至少一种额外的治疗剂。

23.权利要求22所述的方法，其中所述至少一种额外的药剂选自以下的至少一种：阿片类麻醉剂、苯并二氮杂革类、镇静剂、助眠剂、安眠药、异丙酚，和其任意组合。

24.权利要求15所述的方法，其中所述组合物结合在所述对象上使用机械通气设备或正压通气设备施用。

25.权利要求15所述的方法，其中所述对象为哺乳动物或鸟类。

26.权利要求25所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

27.权利要求15所述的方法，其中所述组合物通过选自以下的至少一种途径施用给所述对象：鼻的、吸入的、局部的、口的、口腔的、直肠的、胸膜的、腹膜的、阴道的、肌肉内的、皮下的、经皮的、硬膜外的、囊内的和静脉内的途径。

28.权利要求15所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：

N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；

N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

其盐，和其任意组合。

29.权利要求15所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自：O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐；和其任意组合。

30.权利要求15所述的方法，其中所述盐包括酸加成盐，和所述酸选自以下的至少一种：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、硬脂酸、海藻酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸，和其任意组合。

31.在有需要的对象中预防不稳定或使呼吸节奏稳定的方法，所述方法包括施用给所述对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和式(I)的至少一种化合物或其盐：

其中：

R³是H、烷基、取代的烷基、炔基或取代的炔基；

R⁴是H、烷基或取代的烷基；

R⁶是H、烷基、取代的烷基或烯基；和

X是化学键、O或NR⁴；并且，

Y是N、CR⁶或C；其中：

如果Y是N或CR⁶，则化学键b¹不存在，并且：

(i)Z是H，化学键b²是单键，并且A是CH；或，

(ii)Z不存在，化学键b²不存在，并且A是单键；和，

如果Y是C，则化学键b¹是单键，并且：

(i)Z是CH₂，化学键b²是单键，并且A是CH；或，

(ii)Z是CH，化学键b²是双键，并且A是C。

32.权利要求31所述的方法，其中所述不稳定与选自以下的呼吸控制障碍或疾病相关联：呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿窒息、肥胖通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、低氧、高碳酸血症、慢性阻塞性肺病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、杜兴肌营养不良、以及脑和脊髓外伤。

33.权利要求32所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。

34.权利要求31所述的方法，其中给所述对象被进一步施用可用于治疗所述呼吸障碍或疾病的至少一种药剂。

35.权利要求34所述的方法，其中所述药剂选自：多沙普仑和其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、降低睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、羟丁酸钠、苯并二氮杂革受体激动剂、食欲素拮抗剂、三环抗忧郁药、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、食欲素、褪黑素激动剂和聪明药。

36.权利要求34所述的方法，其中所述化合物和所述药剂分开施用给所述对象。

37.权利要求34所述的方法，其中所述化合物和所述药剂共同施用给所述对象，进一步其中当施用给所述对象时所述化合物和所述药剂物理地混合或物理地分开。

38.权利要求31所述的方法，其中给所述对象进一步施用改变所述对象的正常呼吸控制的至少一种额外的治疗剂。

39.权利要求38所述的方法，其中所述额外的药剂为选自以下的至少一种：阿片类麻醉剂、苯并二氮杂革类、镇静剂、助眠剂、安眠药、异丙酚，和其任意组合。

40.权利要求31所述的方法，其中所述组合物结合在所述对象上使用机械通气设备或正压通气设备施用。

41.权利要求31所述的方法，其中所述对象是哺乳动物或鸟类。

42.权利要求31所述的方法，其中所述组合物通过选自以下的至少一种途径施用给所述对象：鼻的、吸入的、局部的、口的、口腔的、直肠的、胸膜的、腹膜的、阴道的、肌肉内的、皮下的、经皮的、硬膜外的、囊内的和静脉内的途径。

43.权利要求31所述的方法，其中所述化合物选自：

N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-甲基-N′，N″-二-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁-3-炔基-N′-甲基-N″-正丙基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

N-(4，6-双-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-O-丙-2-炔基-羟胺；

N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-乙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-甲基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-乙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-环丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-异丙基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

N-丁基-N′-丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；

其盐，和其任意组合。

44.权利要求31所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；N-甲基-N′-正丙基-N″-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺；其盐；和其任意组合。

45.权利要求31所述的方法，其中所述盐包括酸加成盐，和所述酸选自以下的至少一种：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、硬脂酸、海藻酸、三氟甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸，和其任意组合。

46.制备O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)使氰尿酰氯与正丙基胺在碱的存在下在溶剂中接触；

(b)将炔丙基胺和碱加入到步骤(a)的混合物中并且加热所得的混合物；

(c)从步骤(b)的混合物分离固体6-氯-N-丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；

(d)将步骤(c)的产物与O，N-二甲基羟胺在一温度下在溶剂中接触；

(e)从步骤(d)的混合物分离固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺；和

(f)任选地将步骤(e)的产物与酸接触，从而形成O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的酸加成盐。

47.权利要求46所述的方法，其中步骤(f)中形成的所述酸加成盐是选自以下的至少一种：

具有如图22、23、24或25图解的XRPD光谱的硫酸加成盐；

具有如图27图解的XRPD光谱的L(+)-酒石酸加成盐；

具有如图29图解的XRPD光谱的马来酸加成盐；

具有如图31图解的XRPD光谱的DL-扁桃酸加成盐；

具有如图33图解的XRPD光谱的丙二酸加成盐；

具有如图35图解的XRPD光谱的富马酸加成盐；和

具有如图37图解的XRPD光谱的糖精加成盐。

48.权利要求46所述的方法，其中所述固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺具有如图18或19图解的XRPD光谱。

49.权利要求46所述的方法，其中将步骤(f)的产物与碱在溶剂中接触，从而得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱。

50.权利要求49所述的方法，其中所述O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺游离碱与不同于步骤(f)中酸的其它酸接触，从而得到O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的另外的酸加成盐。

51.权利要求46所述的方法，其中步骤(a)中6-氯-N，N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺的形成被最小化。

52.权利要求46所述的方法，其中步骤(b)中使用的炔丙基胺包含小于0.01重量％的2-氯烯丙基胺。

53.权利要去46所述的方法，其中步骤(b)中使用的炔丙基胺包含2∶1的炔丙基胺-硫酸加成盐。

54.权利要求46所述的方法，其中步骤(c)中分离的化合物包含少于0.5％的6-氯-N，N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺。

55.权利要求46所述的方法，其中步骤(e)包括以下步骤：

冷却步骤(d)的混合物低于60℃；

用2体积的水稀释所得混合物，同时强力搅拌超过大约2-3h；

用O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的晶体接种所得体系；

搅拌所得体系10-20h，由此发生O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺的结晶。

56.权利要求46所述的方法，其中所述固体O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺包含少于0.01重量％的N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-(2-氯-丙-2-烯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺。

57.制备化合物O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或其盐的方法，其中所述化合物基本上不含N，O-二甲基-N-[4-正丙基氨基-6-(2-氯-丙-2-烯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺，所述方法包括以下步骤：

(a)将氰尿酰氯与正丙基胺在碱的存在下在溶剂中接触；

(b)任选地与碱一起将N，O-二甲基羟胺加入到步骤(a)的混合物中并且加热所得的混合物；

(c)从步骤(b)的混合物分离化合物6-氯-N-正丙基-N′-丙-2-炔基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；

(d)将步骤(c)中分离的化合物与三烷基胺在一温度下在溶剂中接触，并且分离化合物4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基氯化铵；

(e)将步骤(d)中分离的化合物与四氟硼酸的盐在一温度下在溶剂中接触，并且分离化合物4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基四氟硼酸铵；

(f)将步骤(e)中分离的化合物与炔丙基胺在一温度下接触，并且分离化合物N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

(g)任选地使步骤(f)中分离的化合物结晶，从而得到结晶N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺；

(h)任选地将步骤(f)或(g)中分离的产物与大约1摩尔当量的马来酸接触，并且分离N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的马来酸氢盐；

(i)任选地将步骤(h)的产物与碱在溶剂中接触，并且分离N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺游离碱；和

(j)任选地将步骤(g)或(i)中分离的化合物与大约1摩尔当量的L(+)-酒石酸在溶剂中接触，并且分离N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的L(+)-酒石酸氢盐。

58.权利要求57所述的方法，其中所述化合物O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或其盐包含＜0.002重量％的N，O-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-(2-氯-丙-2-烯基)氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺。

59.包含O，N-二甲基-N-[4-(正丙基氨基)-6-(丙-2-炔基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-羟胺或选自以下的其盐的组合物：

(a)具有如图18或19中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺的晶型；

(b)具有如图22中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(1∶1)加成盐的晶型；

(c)具有如图23中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(2∶1)加成盐的晶型；

(d)具有如图24中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(1∶2)加成盐的晶型；

(e)具有如图25中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/硫酸(4∶3)的无定形形态；

(f)具有如图27中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/L(+)-酒石酸(1∶1)加成盐的晶型；

(g)具有如图29中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/马来酸(1∶1)加成盐的晶型；

(h)具有如图31中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/DL-扁桃酸(1∶1)加成盐的晶型；

(i)具有如图33中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/丙二酸(1∶1)加成盐的晶型；

(j)具有如图35中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/富马酸(1∶1)加成盐的晶型；

(k)具有如图37中图解的XRPD光谱的O，N-二甲基-N-(4-正丙基氨基-6-丙-2-炔基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-羟胺/糖精(1∶1)加成盐的晶型；

和其任意组合。

60.包含[4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-6-正丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-三甲基-四氟硼酸铵的组合物。