BR112017028487B1 - Composto de modulação do controle da respiração e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA (I), SAL CRISTALINO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UM DISTÚRBIO OU DOENÇA DE CONTROLE DE RESPIRAÇÃO, E, MÉTODO PARA PREVENIR A DESESTABILIZAÇÃO OU DE ESTABILIZAR O RITMO DE RESPIRAÇÃO. A presente invenção inclui compostos que são úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças ou distúrbios de controle de respiração em um sujeito que necessita dos mesmos. A presente invenção também inclui um método para prevenir e/ou tratar uma doença ou distúrbio respiratório em um sujeito que necessita do mesmo, que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto e/ou composição da invenção. A presente invenção inclui adicionalmente um método para prevenir a desestabilização ou de estabilizar o ritmo de respiração em um sujeito que necessita do mesmo que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto e/ou composição da invenção.

Description

[001] Este pedido reivindica a prioridade disposta no Título 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido Provisório no U.S. 62/186.468, depositado em 30 de junho de 2015, e do Pedido Provisório no U.S. 62/328.277, depositado em 27 de abril de 2016, todos os quais estão incorporados ao presente documento a título de referência em suas totalidades.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O controle normal de respiração é um processo complexo que envolve, em parte, a interpretação e resposta do corpo a estímulos químicos, tal como dióxido de carbono, pH e níveis de oxigênio no sangue, nos tecidos e no cérebro. O controle de respiração normal é também afetado por outros fatores, tal como vigília (isto é, se o paciente está acordado ou dormindo), emoção, postura e vocalização. Dentro da medula cerebral, há centros de controle respiratório que interpretam vários sinais de antealimentação e retroalimentação que afetam a respiração emitindo comandos para os músculos que realizam o trabalho de respiração. Os grupos musculares principais estão localizados no abdômen, diafragma, faringe e tórax. Os sensores localizados de modo central e periférico, então, fornecem entrada às áreas de controle de respiração central do cérebro, o que possibilita a resposta para alterar os requisitos metabólicos.

[003] Por exemplo, a ventilação suficiente para atender às necessidades metabólicas do corpo é mantida principalmente pela resposta rápida do corpo às alterações em níveis de dióxido de carbono (CO2). Os níveis aumentados de CO2 (hipercapnia) sinalizam para o corpo aumentar a frequência e a profundidade de respiração, resultando em níveis mais altos de oxigênio no sangue e subsequentes níveis mais baixos de CO2 no sangue. Em contrapartida, baixos níveis de CO2 (hipocapnia) podem resultar em períodos de hipopneia (respiração diminuída) ou, no caso extremo, apneia (sem respiração) visto que a estimulação para respirar é diminuída.

[004] Há muitas doenças em que a perda de controle de respiração normal é uma característica primária ou secundária da doença. Os exemplos de doenças com uma perda primária de controle de respiração são apneias do sono (central, mista ou obstrutiva; em que a respiração para repetidamente por 10 a 60 segundos) e síndrome da hipoventilação central congênita. A perda secundária de controle de respiração pode ser devido a doenças cardiopulmonares crônicas (por exemplo, insuficiência cardíaca, bronquite crônica, enfisema e insuficiência respiratória iminente), peso excessiva (por exemplo, síndrome da hipoventilação por obesidade), determinados fármacos (por exemplo, anestésicos, sedativos, auxiliares de sono, ansiolíticos, hipnóticos, álcool e analgésicos narcóticos) e/ou fatores que afetam o sistema neurológico (por exemplo, derrame, tumor, trauma, dano por radiação e ALS). Em doenças pulmonares obstrutivas crônicas em que o corpo é exposto a níveis cronicamente altos de dióxido de carbono, o corpo se adapta à acidose respiratória (pH mais baixo) por uma retenção mediada pelos rins de bicarbonato, que tem o efeito de neutralizar parcialmente a estimulação respiratória por CO2/pH. Assim, o paciente é incapaz de produzir uma resposta ventilatória normal às alterações em demanda metabólica.

[005] A respiração desordenada durante o sono é um exemplo de quando anormalidades no controle da respiração levam a uma doença séria e prevalecente em seres humanos. A apneia do sono é caracterizada por períodos frequentes de respiração nula ou parcial. Os fatores principais que contribuem para essas apneias incluem fatores anatômicos (por exemplo, obesidade), respostas ventilatórias hipercápnicas e hipóxicas diminuídas (por exemplo, resposta diminuída a níveis altos de dióxido de carbono e baixos de oxigênio, respectivamente) e perda de "vigília" (impulso respiratório aos músculos dilatadores da faringe durante o sono). Os eventos apneicos resultam em hipoxia intermitente (e o estresse oxidante associado) e, eventualmente, consequências cardiovasculares graves (pressão sanguínea alta, derrame, ataque cardíaco).

[006] As estimativas para indivíduos norte- americanos afligidos com afecções em que há controle respiratório comprometido incluem apneias do sono (15 a 20 milhões); síndrome da hipoventilação por obesidade (3 a 5 milhões); doença cardíaca crônica (5 milhões); doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)/bronquite crônica (10 milhões); hipoventilação induzida por fármaco (2 a 10 milhões); e desmame da ventilação mecânica (0,5 milhão).

[007] Há uma necessidade na técnica de compostos inovadores para restaurar todo ou parte do sistema de controle de respiração normal do corpo em resposta a alterações em níveis de CO2 e/ou oxigênio, com efeitos colaterais mínimos. Ademais, há uma necessidade na técnica de compostos inovadores que sejam úteis para restaurar todo ou parte do sistema de controle de respiração normal do corpo e possuam propriedades farmacocinéticas adequadas, tal como biodisponibilidade oral. Ademais, há uma necessidade na técnica de compostos inovadores que sejam úteis para restaurar todo ou parte do sistema de controle de respiração normal do corpo e possam ser administrados por via oral e usados de uma maneira crônica ou aguda. Ademais, há uma necessidade na técnica de compostos inovadores que sejam úteis para restaurar todo ou parte do sistema de controle de respiração normal do corpo e possam ser administrados por via parenteral (por exemplo, por via intravenosa) e usados de uma maneira aguda. A presente invenção soluciona e atente essas necessidades.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] A invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal, um solvato, um enantiômero, um diastereoisômero ou tautômero do mesmo: (I), em que, em (I): um dos substituintes é selecionado dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é selecionado dentre o grupo que consiste em -N(R1)-L-C(R9)(R10)OH, e e o outro substituinte é -N(R1)R2; R1, R5 e R7 selecionados dentre o grupo que e C1-C3 alquila opcionalmente substituída; R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído opcionalmente; R6 e R8 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído opcionalmente; R9 e R10 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituída; ou R9 e R10 se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados de modo a formar um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído; cada caso de R11 é, independentemente, selecionado dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituída; em que um grupo -C(R11)2-C(R11)2- dentro do anel b é opcionalmente substituído por um grupo 1,2-fenileno opcionalmente substituído que é fundido com o anel b, cada ocorrência de, independentemente, C1-C3 alquileno opcionalmente substituído; m e n são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 1, 2, 3 e 4, de modo que 2<(m+n)<4; p e q são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4, de modo que 2<(p+q)<4; com a condição de que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[009] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (IIa) ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo:

[010] (IIa), em que, em (IIa): um dos substituintes é selecionado dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é -L-C(R9)(R10)OH, e o outro substituinte é -N(R1)R2; R1, R5 e R7 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquila opcionalmente substituída; R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído independentemente; R6 e R8 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído opcionalmente; R9 e R10 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1- C3-alquila opcionalmente substituída; ou R9 e R10 se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados de modo a formar um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído; L é C1C3 alquileno opcionalmente substituído; e com a condição de que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[011] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (IIb) ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo:

[012] (IIb), em que, em (IIb):

[013] um dos substituintes é selecionado dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é , e o outro substituinte é -N(R1)R2; R1, R5 e R7 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em H e C1-C3 alquila opcionalmente substituída; R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído opcionalmente; L é C1-C3 alquileno opcionalmente substituído; e R6 e R8 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído opcionalmente; cada caso de R11 é, independentemente, selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3-alquila opcionalmente substituída; L é C1-C3 alquileno opcionalmente substituído; m e n são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 1, 2, 3 e 4, de modo que 2<m+n<4; com a condição de que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[014] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II) ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo:

[015] (II), em que, em (II): um dos substituintes é selecionado dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é , e o outro substituinte é - N(R1)R2; R1, R5 e R7 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquila opcionalmente substituída; R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído opcionalmente; R6 e R8 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituído opcionalmente; R9 e R10 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituída; ou R9 e R10 se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados de modo a formar um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído; cada caso de R11 é, independentemente, selecionado dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituída; em que um grupo -C(R11)2-C(R11)2- dentro do anel b é opcionalmente substituído por um grupo 1,2-fenileno opcionalmente substituído que é fundido com o anel b, cada ocorrência de L é, independentemente, C1-C3 alquileno opcionalmente substituído; p e q são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4, de modo que 2<p+q<4; com a condição de que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[016] Em determinadas modalidades de compostos de fórmulas (I), (IIa), (IIb) e (IIc), cada ocorrência do grupo alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, F, CL, Br, I e CN; cada ocorrência do grupo cicloalquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, F, CL, Br, I e CN; cada ocorrência do grupo fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, F, CL, Br, I, nitro, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)(C1-C6 alquila), -S(=O)0-2(C1-C6-alquila), -C(=O)OH e -C(=O)OC1-C6 alquila.

[017] Em determinadas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R5 e R7 são H. Em determinadas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R5 e R7 são, independentemente, C1-C3 alquila opcionalmente substituída. Em determinadas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R5 e R7 são H; e R9 e R10 são H. Em determinadas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R5 e R7 são H; R9 é H; e R10 é CH3.

[018] Em determinadas modalidades, um composto de fórmula (I) é selecionado dentre o grupo que consiste em: 2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilainino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (4); 2-[(2,6-Bis-metilamino-8- propilainino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]- etanol (6); 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (8); 1-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (10); (S)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilainino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (12); (R)-1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilainino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (14); 2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-1-ol (16); (S)-2-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1- ol (18); (R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (20); 3- (2,6-Bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (22); 1-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- butan-2-ol (24); 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (26); 2-(2,6- Bis-etilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-etanol (27); 2-[8-propilamino-2,6-bis-(2,2,2- trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]- etanol (28); 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propanol (31); 1- (2,6-Bis-etilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-2-ol (32); 1-[2,6-Bis-(2,2-difluoro- etilamino)-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (33); 2-Metil-1-[8-propilamino- 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-ilamino]-propan-2-ol (34); 1-[8-(2,2-difluoro-etilamino)- 2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (36); 1-{2,6-bis-metilamino-8-[(pirimidin- 2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino} -2- metil-propan-2-ol (38); 1-[8-((R)-sec-butilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (40); 1-[8-((S)-sec-butilamino)-2,6-bis- metilamino propan-2-ol (42); 1-(8-benzilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (44); 1-[8-(ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (46); 1-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis- etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan- 2-ol (47); 2-metil-1-(2,6,8 ris-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (48); 2-metil-1 -(2,6,8 ris- etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (49); 2-(2,6,8-tris-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-etanol (52); 2-[8-(ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (54); 2-[8-(2-metoxi-etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (56); 2-(2,6-bis-metilamino-8- prop-2-inilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58); 2-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-etanol (60); 2-[2,6-bis- metilamino-8-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (62); 2-(8-benzilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-etanol (64); 3-(8-etilamino-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 4-ilamino)-propan-1-ol (67); 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71); 1-[(2,6- bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-metil]ciclobutanol (72); 1-[(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)- metil-amino]-propan-2-ol (73); 3-[(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]- pentan-3-ol (74); 1-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2- ol (76); (1R,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (77); (1S,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (78); (1S,2R)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- indan-2-ol (79); (1R,2R)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (80); (2- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 4-ilamino)-indan-1-ol (81); (1R,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (82); (1 S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (83); (1 S,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (84); (1R,2R)-2-(2,6- bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanol (85); (1S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (86); (1R,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (87); 2-[6- (ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol (90); 2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (91); 2-(6-dimetilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-etanol (92); 1 -(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (94); 1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (95); 1- [(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 2-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2-ol (96); 1-[(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)- metil-amino]-propan-2-ol (97); 1-[6-((R)-sec-butilamino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (99); (R)-1 -[6-((R)-sec-butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (100); (S)-1-[6-((R)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (101); 1-[6- ((S)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (103); (R)-1-[6- ((S)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (104); (S)-1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (105); 1-[6-(2,2-difluoro-etilamino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (107); 1-{4,8-bis-metilamino-6-[(pirimidin- 2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino}-2- metil-propan-2-ol (109); 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (111); (S)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (113); (R)-1- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (115); 1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (117); 3-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (119); (1R,2S)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (123); (1S,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (125); (1 S,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (127); (1R,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (129); (1R,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (131); (1 S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (133); (1S,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (135); (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (137); (1 S,2S)-2-(4,8- bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-ciclopentanol (139); (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclopentanol (141); (S)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2- ol (142); (S)-1-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (143); (R)-1-[6- (ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino] propan-2-ol (144); (R)-1-(6-alilamino- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (145); 1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-butan-2-ol (146); 1-(6-etilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (147); 2-metil-1-(4,6,8- tris-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2- ol (149); 2-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (154); (S)-1-[(6-alilamino-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-propil-amino]- propan-2-ol (155); (S)-1-[(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-propan-2-ol (156); (R)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (158); (S)- 1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (159); 2-(4,8-bis-etilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (162); 1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (163); (S)-1- (4,6,8-Tris-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (165); (S)-1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (166); (R)- 1-(4,6,8-tris-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (168); (R)-1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (169); (R)- 1-[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (174); (S)-1-[4,8-bis- etilamino-6-(2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (175); um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero dos mesmos; e qualquer combinações dos mesmos.

[019] Em determinadas modalidades de compostos de fórmula (I), o sal compreende um sal de adição de ácido, e o ácido é pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em sulfúrico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, fosfórico, fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, glucurônico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mandélico, pamoico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, metanossulfônico, etanossulfônico, algínico, benzenossulfônico, pantotênico, sulfanílico, esteárico, trifluorometanossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclo- hexilaminossulfônico, β-hidroxibutirico, salicílico, galactárico e galacturônico, e quaisquer combinações dos mesmos.

[020] A invenção também fornece pelo menos um sal cristalino de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31) selecionado dentre o grupo que consiste em:

[021] (i) Sal de cloridrato cristalino (31a), com um espectro de XRPD conforme a Figura 3A; picos de XRPD conforme a Figura 3B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 3C;

[022] (ii) Sal de bis-cloridrato cristalino (31b), com um espectro de XRPD conforme a Figura 4A; picos de XRPD conforme a Figura 4B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 4C;

[023] (iii) Sal de malonato de hidrogênio cristalino (31c), com um espectro de XRPD conforme a Figura 5A; picos de XRPD conforme a Figura 5B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 5C;

[024] (iv) Forma de sal de maleinato de hidrogênio cristalino Male-A (31d-1), com um espectro de XRPD conforme a Figura 6A; picos de XRPD conforme a Figura 6B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 6C;

[025] (v) Forma de sal de maleinato de hidrogênio cristalino Male-B (31d-2), com um espectro de XRPD conforme a Figura 7A; picos de XRPD conforme a Figura 7B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 7C;

[026] (vi) Sal de fumarato de hidrogênio cristalino (31e), com um espectro de XRPD conforme a Figura 8A; picos de XRPD conforme a Figura 8B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 8C;

[027] (vii) Sal de L(+)tartrato de hidrogênio cristalino (31f), com um espectro de XRPD conforme a Figura 9A; picos de XRPD conforme a Figura 9B; espectro de DSC conforme a Figura 9C;

[028] (viii) Sal de D,L-mandelato cristalino (31g), com um espectro de XRPD conforme a Figura 10A; picos de XRPD conforme a Figura 10B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 10C;

[029] (ix) Forma de sal de tosilato cristalino Tos-A (31h-1), com um espectro de XRPD conforme a Figura 11A; picos de XRPD conforme a Figura 11B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 11C;

[030] (x) Forma de sal de tosilato cristalino Tos-B (31h-2), com um espectro de XRPD conforme a Figura 12A; picos de XRPD conforme a Figura 12B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 12C;

[031] (xi) Sal de mesilato cristalino (31i), com um espectro de XRPD conforme a Figura 13A; picos de XRPD conforme a Figura 13B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 13C;

[032] (xii) Sal de sacarinato cristalino (31j), com um espectro de XRPD conforme a Figura 14A; picos de XRPD conforme a Figura 14B; e/ou espectro de DSC conforme a Figura 14C; e quaisquer misturas dos mesmos.

[033] A invenção fornece, ainda, uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[034] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende, ainda, pelo menos um agente adicional selecionado dentre o grupo que consiste em doxapram, enantiômeros de doxapram, acetazolamida, almitrina, teofilina, cafeína, metilprogesterona e compostos relacionados, sedativos que aumentam o limiar de despertar em pacientes com respiração desordenada durante o sono, agonistas de receptor de benzodiazepina, antagonistas de orexina, antidepressivos tricíclicos, moduladores serotonérgicos, adenosina e receptor de adenosina e moduladores de transportador de nucleosídeo, canabinoides, orexinas, agonistas de melatonina, ampaquinas, oxibato de sódio, modafinil e armodafinil. Em outras modalidades, o composto e o agente adicional são fisicamente misturados ou fisicamente separados na composição. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos um agente adicional que causa alterações no controle de respiração. Em ainda outras modalidades, o agente adicional é pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em narcóticos opioides, benzodiazepinas, sedativos, auxiliares de sono, hipnóticos, propofol e quaisquer combinações dos mesmos.

[035] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica permite a administração modificada do composto que segue a administração oral a um sujeito. Em outras modalidades, a composição minimiza a administração do composto ao estômago do sujeito e maximiza a administração do composto ao intestino do sujeito.

[036] Em determinadas modalidades, a composição inclui um revestimento entérico. Em outras modalidades, o composto está contido em uma cápsula farmaceuticamente adequada. Em outras modalidades, a cápsula contém grânulos ou pó do composto, ou uma mistura por adição do composto com o carreador ou excipiente. Em ainda outras modalidades, o excipiente compreende um ligante, desintegrante, diluente, tampão, lubrificante, deslizante, antioxidante, conservante antimicrobiano, corante ou flavorizante. Em ainda outras modalidades, cápsula é entericamente revestida, mas os grânulos ou pós do composto não são entericamente revestidos. Em ainda outras modalidades, os grânulos ou pós do composto são revestidos com um revestimento entérico antes de serem colocados na cápsula. Em ainda outras modalidades, os grânulos ou pós do composto são revestidos com uma pluralidade de revestimentos entéricos, de modo a fornecer entrega de fármaco a regiões diferentes do intestino do sujeito. Em ainda outras modalidades, pelo menos uma porção dos grânulos ou pós do composto é entericamente revestida. Em ainda outras modalidades, a cápsula é revestida com um revestimento entérico que é diferente do revestimento entérico que reveste os grânulos ou pós do composto.

[037] Em determinadas modalidades, o composto é revestido em partículas de base de modo a formar um núcleo. Em outras modalidades, a partícula de base não é entericamente revestida e a composição é contida em uma cápsula farmaceuticamente aceitável que é entericamente revestida. Em outras modalidades, o núcleo é revestido com um revestimento entérico, formando, assim, uma microesfera entericamente revestida. Em ainda outras modalidades, a microesfera entericamente revestida é contida em uma cápsula farmaceuticamente aceitável. Em ainda outras modalidades, a cápsula contém microesferas revestidas com uma pluralidade de revestimentos entéricos, para que a cápsula forneça a administração do composto a regiões diferentes do intestino do sujeito. Em ainda outras modalidades, o conteúdo da cápsula é dissolvido ou suspenso em um líquido farmaceuticamente aceitável, de modo a fornecer uma cápsula carregada com líquido. Em ainda outras modalidades, a cápsula é entericamente revestida, mas a formulação líquida contida na mesma não compreende um revestimento entérico.

[038] A invenção fornece um método para impedir ou tratar um distúrbio ou doença de controle de respiração em um sujeito que necessita do mesmo, em que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo.

[039] Em determinadas modalidades, o distúrbio ou doença de controle de respiração é pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em depressão respiratória, apneia do sono, apneia de prematuridade, síndrome de hipoventilação por obesidade, síndrome de hipoventilação alveolar primária, dispneia, doença das alturas, hipoxia, hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da morte súbita infantil (SIDS), síndrome da hipoventilação central congênita, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, derrame, distrofia muscular de Duchenne e lesão traumática da medula espinhal e do cérebro. Em outras modalidades, a depressão respiratória é causada por um anestésico, um sedativo, um auxiliar de sono, um agente ansiolítico, um agente hipnótico, álcool ou um narcótico.

[040] Em determinadas modalidades, administra- se adicionalmente ao sujeito pelo menos um agente útil para tratar o distúrbio ou doença de respiração. Em outras modalidades, o agente é pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em doxapram, acetazol amida, almitrina, teofilina, cafeína, metilprogesterona e compostos relacionados, sedativos que aumentam o limiar de despertar em pacientes com respiração desordenada durante o sono, agonistas de receptor de benzodiazepina, antagonistas de orexina, antidepressivos tricíclicos, moduladores serotonérgicos, adenosina e receptor de adenosina e moduladores de transportador de nucleosídeo, canabinoides, orexinas, agonistas de melatonina, ampaquinas, oxibato de sódio, modafinil e armodafinil. Em outras modalidades, o composto e o agente são administrados separadamente ao sujeito. Em ainda outras modalidades, o composto e o agente são coadministrados ao sujeito, adicionalmente em que o composto e o agente são fisicamente misturados ou fisicamente separados quando administrados ao sujeito.

[041] Em determinadas modalidades, administra- se adicionalmente ao sujeito pelo menos um agente terapêutico adicional que muda o controle de respiração normal no sujeito. Em outras modalidades, pelo menos um agente adicional é selecionado dentre o grupo que consiste em narcóticos opioides, benzodiazepinas, sedativos, auxiliares de sono, hipnóticos, propofol e quaisquer combinações dos mesmos.

[042] Em determinadas modalidades, o composto é administrado em combinação com o uso de um dispositivo de ventilação mecânica ou dispositivo de pressão de via aérea positiva no sujeito.

[043] Em determinadas modalidades, o sujeito é um mamífero ou um pássaro. Em outras modalidades, o mamífero é um ser humano.

[044] Em determinadas modalidades, o composto é administrado ao sujeito em pelo menos uma via selecionada dentre o grupo que consiste em vias nasal, por inalação, tópica, oral, bucal, retal, pleural, peritoneal, vaginal, intramuscular, subcutânea, transdérmica, epidural, intratecal e intravenosa.

[045] A invenção também fornece um método para prevenir a desestabilização ou de estabilizar o ritmo de respiração em um sujeito que necessita do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto da invenção ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo.

[046] Em determinadas modalidades, a desestabilização é associada a um distúrbio ou doença de controle de respiração selecionado dentre o grupo que consiste em depressão respiratória, apneia do sono, apneia de prematuridade, síndrome de hipoventilação de obesidade, síndrome de hipoventilação alveolar primária, dispneia, doença das alturas, hipoxia, hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de morte súbita infantil (SIDS), síndrome de hipoventilação central congênita, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, derrame, distrofia muscular de Duchenne e lesão traumática de cérebro e medula espinhal. Em outras modalidades, a depressão respiratória é causada por um anestésico, um sedativo, um auxiliar de sono, um agente ansiolítico, um agente hipnótico, álcool ou um narcótico. Em ainda outras modalidades, administra-se adicionalmente ao sujeito pelo menos um agente útil para tratar o distúrbio ou doença de respiração. Em ainda outras modalidades, o agente é selecionado dentre o grupo que consiste em doxapram, acetazolamida, almitrina, teofilina, cafeína, metilprogesterona e compostos relacionados, sedativos que aumentam o limiar de despertar em pacientes com respiração desordenada durante o sono, agonistas de receptor de benzodiazepina, antagonistas de orexina, antidepressivos tricíclicos, moduladores serotonérgicos, adenosina e receptor de adenosina e moduladores de transportador de nucleosídeo, canabinoides, orexinas, agonistas de melatonina, ampaquinas, oxibato de sódio, modafinil e armodafinil. Em outras modalidades, o composto e o agente são administrados separadamente ao sujeito. Em ainda outras modalidades, o composto e o agente são coadministrados ao sujeito, adicionalmente em que o composto e o agente são fisicamente misturados ou fisicamente separados quando administrados ao sujeito.

[047] Em determinadas modalidades, administra- se adicionalmente ao sujeito pelo menos um agente terapêutico adicional que muda o controle de respiração normal no sujeito. Em outras modalidades, pelo menos um agente adicional é selecionado dentre o grupo que consiste em narcóticos opioides, benzodiazepinas, sedativos, auxiliares de sono, hipnóticos, propofol e quaisquer combinações dos mesmos.

[048] Em determinadas modalidades, o composto é administrado em combinação com o uso de um dispositivo de ventilação mecânica ou dispositivo de pressão de via aérea positiva no sujeito.

[049] Em determinadas modalidades, o sujeito é um mamífero ou um pássaro. Em outras modalidades, o mamífero é um ser humano.

[050] Em determinadas modalidades, o composto é administrado ao sujeito em pelo menos uma via selecionada dentre o grupo que consiste em vias nasal, por inalação, tópica, oral, bucal, retal, pleural, peritoneal, vaginal, intramuscular, subcutânea, transdérmica, epidural, intratecal e intravenosa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[051] Para o propósito de ilustrar a invenção, são mostrados nos desenhos determinadas modalidades da invenção. Entretanto, a invenção não se limita às disposições e instrumentalidades exatas das modalidades mostradas nos desenhos.

[052] As Figuras 1A a 1B são um conjunto de tabelas que resumem os resultados de uma forma de sal e triagem de solvente para 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilainino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (31) (pKa 2,32, 5,79).

[053] A Figura 2 ilustra condições de preparação em escala de grama não limitantes de sais selecionados de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilainino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (31), assim como a calorimetria de varredura diferencial e dados de espectroscopia de massa.

[054] A Figura 3A mostra um espectro de XRPD ilustrativo de 31a (forma de sal de cloridrato). A Figura 3B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31a (forma de sal de cloridrato). A Figura 3C mostra um espectro de DSC ilustrativo de 31a (forma de sal de cloridrato).

[055] A Figura 4A mostra um XRPD ilustrativo de 31b (forma de sal de bis-cloridrato).

[056] A Figura 4B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31b (forma de sal de bis-cloridrato). A Figura 4C mostra um espectro de DSC ilustrativo para 31b (forma de sal de bis-cloridrato).

[057] A Figura 5A mostra um espectro de XRPD ilustrativo para 31c (forma de sal de malonato de hidrogênio). A Figura 5B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31c (forma de sal de malonato de hidrogênio). A Figura 5C mostra um espectro de DSC ilustrativo de 31c (forma de sal de malonato de hidrogênio).

[058] A Figura 6A mostra um espectro de XRPD ilustrativo de 31d-1 (forma de sal de maleinato de hidrogênio Mal-A). A Figura 6B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa de 31d-1 (forma de maleinato de hidrogênio MalA). A Figura 6C mostra um espectro de DSC ilustrativo de 31d- 1 (forma de sal de maleinato de hidrogênio Mal-A).

[059] A Figura 7A mostra um espectro de XRPD ilustrativo de 31d-2 (forma de sal de maleinato de hidrogênio Mal-B). A Figura 7B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31d-2 (forma de sal de maleinato de hidrogênio Mal-B). A Figura 7C mostra um espectro de DSC ilustrativo de 31d-2 (forma de sal de maleinato de hidrogênio Mal-B).

[060] A Figura 8A mostra um espectro de XRPD ilustrativo de 31e (forma de sal de fumarato de hidrogênio). A Figura 8B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31e (forma de sal de fumarato de hidrogênio). A Figura 8C mostra um espectro de DSC ilustrativo para 31e (forma de sal de fumarato de hidrogênio).

[061] A Figura 9A mostra um espectro de XRPD ilustrativo para 31f (forma de sal de L(+)-tartrato de hidrogênio). A Figura 9B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31f (forma de sal de L(+)-tartrato de hidrogênio). A Figura 9C mostra um espectro de DSC ilustrativo para 31f (forma de sal de L(+)-tartrato de hidrogênio).

[062] A Figura 10A mostra um espectro de XRPD ilustrativo de 31g (forma de sal de D,L-mandelato). A Figura 10B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31g (forma de sal de D,L-mandelato). A Figura 10C mostra um espectro de DSC ilustrativo para 31g (forma de sal de D,L- mandelato).

[063] A Figura 11 A mostra um espectro de XRPD ilustrativo para 31h-1 (forma de sal de tosilato Tos-A). A Figura 11B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31h-1 (forma de sal de tosilato Tos-A). A Figura 11C mostra um espectro de DSC ilustrativo para 31h-1 (forma de sal de tosilato Tos-A).

[064] A Figura 12A mostra um espectro de XRPD ilustrativo para 31h-2 (forma de sal de tosilato Tos-B). A Figura 12B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31h-2 (forma de sal de tosilato Tos-B). A Figura 12C mostra um espectro de DSC ilustrativo para 31h-2 (forma de sal de tosilato Tos-B).

[065] A Figura 13A mostra um espectro de XRPD ilustrativo de 31i (forma de sal de mesilato). A Figura 13B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31i (forma de sal de mesilato). A Figura 13C mostra um espectro de DSC ilustrativo para 31i (forma de sal de mesilato).

[066] A Figura 14A mostra um espectro de XRPD ilustrativo para 31j (forma de sal de sacarinato). A Figura 14B mostra uma lista de picos de XRPD ilustrativa para 31j (forma de sal de sacarinato). A Figura 14C mostra um espectro de DSC ilustrativo de 31j (forma de sal de sacarinato).

[067] A Figura 15 mostra um conjunto de gráficos que ilustram que sal de cloridrato de 1-(2,6-bis- metilamino-8-propilainino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a) reduz o índice de apneia- hipopneia em ratos tolerantes à morfina (modelo CSA) sem aumentar significativamente o volume por minuto.

[068] As Figuras 16A a 16C ilustram gráficos da % de tempo gasta em cada estado dormindo-acordado (Figura 16A: Acordado, Figura 16B: REM, Figura 16C: NREM) durante a linha de base (não exposto ao fármaco) e após gavagem oral com veículo e sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil- propan-2-ol (31a) (10 mg/kg). Os valores são médias ± SEM.

[069] As Figuras 17A a 17B ilustram um conjunto de gráficos que ilustram a quantidade de sono NREM e REM conforme avaliado medindo-se a densidade de potência absoluta (μv2/0,25HZ) e a densidade de potência relativa (% de potência total entre 0,5 Hz a 30 Hz) durante o tratamento de linha de base (não exposto ao fármaco), com veículo e com sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a) (10 mg/kg PO). As primeiras 2 horas após a dosagem não foram incluídas, mas medições após a dose devido ao forte efeito da gavagem sobre o tempo gasto dormindo que pode ser detectado imediatamente após o veículo e a administração de artigo de teste. Os valores são médias ± SEM.

[070] A Figura 18 mostra um gráfico que ilustra a redução de dessaturações de SpCO2 após a administração de sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilainino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a).

[071] A Figura 19 mostra um gráfico que ilustra a redução de frequência de apneias obstrutivas (OA) após a administração de sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil- propan-2-ol (31a).

[072] A Figura 20 mostra um gráfico que ilustra a redução de déficit de teor de oxigênio arterial após a administração de sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil- propan-2-ol (31a).

[073] A Figura 21A mostra um gráfico que ilustra aumentos de respostas das vias aéreas (genioglosso ou GG) em ratos a obstruções evocadas após a administração de sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a). A Figura 21B mostra um gráfico que ilustra aumentos significativos de respostas do diafragma (DIA), nos mesmos ratos, a obstruções evocadas após a administração de sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a). Barra vermelha - Veículo; Barra azul claro - Infusão de cmpd (31a) em dose média (MD) envolve administrar 0,008 mg/kg/min por 15 minutos (fase de carregamento) seguido por 0,002 mg/kg/min por 45 minutos (fase de manutenção); Barra azul escuro - Infusão de cmpd (31a) em alta dose (HD) implicou administrar 0,024 mg/kg/min por 15 minutos (fase de carregamento) seguido por 0,006 mg/kg/min por 45 minutos (fase de manutenção).

[074] A Figura 22 mostra um gráfico que ilustra o aumento na resposta das vias aéreas superiores (amplitude de EMG de genioglosso total) a apneias obstrutivas espontâneas em ratos após a administração de sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a).

[075] A Figura 23 mostra um gráfico que ilustra que sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a) administrado por infusão IV aumenta de modo dependente de dose a resposta das vias aéreas superiores (atividade de genioglosso) a apneias obstrutivas espontâneas em ratos.

[076] A Figura 24 é uma tabela que ilustra que sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil-propan-2-ol (31a) (10 mg/kg PO) não produz efeitos sobre a arquitetura do sono em ratos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[077] A presente invenção se refere à constatação de que os compostos da invenção são moduladores de controle de respiração biodisponíveis por via oral na prevenção ou no tratamento de distúrbios ou doenças de controle de respiração. Ademais, os compostos da invenção são moduladores de controle de respiração adequados na prevenção ou no tratamento de distúrbios e doenças de controle de respiração. Em determinadas modalidades, os compostos estão biodisponíveis por via oral.

[078] Em um aspecto, os compostos da invenção previnem alterações no sistema de controle de respiração normal do corpo, como resultado de distúrbios e doenças e em resposta a alterações em níveis de CO2 e/ou oxigênio, com efeitos colaterais mínimos. Em outro aspecto, os compostos da invenção diminuem a incidência e a gravidade de perturbações no controle de respiração, tal como apneias. Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção diminuem a incidência de eventos apneicos e/ou diminuem a duração de eventos apneicos. Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção têm boa estabilidade metabólica e biodisponibilidade oral. Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção não interferem na eficácia das terapias que podem causar alterações no controle de respiração, tal como analgesia opioide. Tais terapias de alteração de controle de respiração se beneficiam da administração de agentes que suportam ou restauram a função de respiração normal.

[079] Em determinadas modalidades, o distúrbio ou doença de controle de respiração é selecionado dentre, porém sem limitação, o grupo que consiste em depressão respiratória, apneia do sono, apneia de prematuridade, síndrome de hipoventilação por obesidade, síndrome de hipoventilação alveolar primária, dispneia, doença das alturas, hipoxia, hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e síndrome da morte súbita infantil (SIDS). Em outras modalidades, a depressão respiratória é causada por um anestésico, um sedativo, um auxiliar de sono, um agente ansiolítico, um agente hipnótico, álcool ou um narcótico. Em ainda outras modalidades, a depressão respiratória é causada por fatores genéticos conforme manifestados, porém sem limitação, na síndrome de hipoventilação central congênita. Em ainda outras modalidades, a depressão respiratória é caudada por afecções neurológicas, tal como, porém sem limitação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, derrame, distrofia muscular de Duchenne e lesão traumática no cérebro e na medula espinhal.

DEFINIÇÕES

[080] Conforme usado no presente documento, cada um dos termos a seguir tem o significado associado ao mesmo nessa seção.

[081] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento, de modo geral, têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a qual esta invenção pertence. De modo geral, a nomenclatura usada no presente documento e os procedimentos de laboratório em farmacologia animal, ciência farmacêutica, ciência de separação e química orgânica são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica.

[082] Em uma modalidade não limitante, a terminologia a seguir usada para relatar as medições de gás sanguíneo é bem conhecida por aqueles versados na técnica e pode ser definida como tal: ventilação por minuto (MV) é uma medida de volume de respiração por tempo unitário e é dada no presente documento como ml/min; pCO2 é a pressão parcial de dióxido de carbono (gás) em sangue (arterial) medida em mm Hg (milímetros de Hg); pCO2 é a pressão parcial de oxigênio (gás) em sangue (arterial) medida em mmHg (milímetros de Hg); SaCO2 é a porcentagem de saturação de oxi-hemoglobina (gás oxigênio ligado à hemoglobina) que se correlacionada com a porcentagem de sítios de ligação à hemoglobina na corrente sanguínea ocupados por oxigênio; CO2 de final da expiração é a medição de gás dióxido de carbono exalado conforme detectado com o uso de técnicas de calorimetria, capnometria ou capnografia.

[083] Conforme usado no presente documento, os artigos "uma" e "um" se referem a um ou a mais do que um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” se refere a um elemento ou mais que um elemento.

[084] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" é entendido pelas pessoas de habilidade comum na técnica e varia até certo ponto no contexto em que o mesmo é usado. Conforme usado no presente documento em referência a um valor mensurável, tal como uma quantidade, uma duração temporal e similares, o termo "cerca de" se destina a abranger variações de ±20% ou ±10%, mais preferencialmente, ±5%, ainda mais preferencialmente, ±1% e, ainda mais preferencialmente, ±0,1% do valor especificado, visto que tais variações são adequadas para realizar os métodos apresentados.

[085] Em um aspecto, os termos "coadministrado" e "coadministração" em relação a um sujeito se referem a administrar ao sujeito um composto da invenção ou sal do mesmo juntamente com um composto que pode também tratar distúrbios de controle de respiração e/ou com um composto que é útil para tratar outras afecções médicas, mas que por si mesmos podem alterar o controle de respiração. Em determinadas modalidades, os compostos coadministrados são administrados separadamente ou em qualquer tipo de combinação como parte de uma única abordagem terapêutica. O composto coadministrado pode ser formulado em qualquer tipo de combinações como misturas de sólidos e líquidos sob uma variedade de formulações sólidas, em gel e líquidas e como uma solução.

[086] Conforme usado no presente documento, o termo "CYP450", conforme aplicado a enzimas, se refere à família de citocromo P450 de enzimas.

[087] Conforme usado no presente documento, uma "doença" é um estado de saúde de um sujeito, em que o sujeito não pode manter a homeostase e em quem se a doença não for atenuada, então, a saúde do sujeito continua a se deteriorar.

[088] Conforme usado no presente documento, um "distúrbio" em um sujeito é um estado de saúde em que o sujeito é capaz de manter a homeostase, mas em que o estado de saúde do sujeito é menos favorável do que poderia ser na ausência do distúrbio. Se deixado sem tratamento, um distúrbio não necessariamente causa uma diminuição adicional no estado de saúde do sujeito.

[089] Conforme usado no presente documento, o termo "ED50" se refere à dose eficaz de uma formulação que produz 50% do efeito máximo em sujeitos que recebem essa formulação.

[090] Conforme usado no presente documento, uma "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" de um composto é aquela quantidade de composto que é suficiente para fornecer um efeito benéfico ao sujeito ao qual o composto é administrado.

[091] "Material instrucional", conforme esse termo é usado no presente documento, inclui uma publicação, um registro, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que possa ser usado para comunicar a utilidade da composição e/ou do composto da invenção em um kit. O material instrucional do kit pode, por exemplo, ser afixado a um recipiente que contém o composto e/ou a composição da invenção ou ser enviado juntamente com o recipiente que contém o composto e/ou a composição. Alternativamente, o material instrucional pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o receptor use o material instrucional e o composto cooperativamente. A administração do material instrucional pode ser, por exemplo, por entrega física da publicação ou outro meio de expressão que comunica a utilidade do kit ou pode ser, alternativamente, atingida por transmissão eletrônica, por exemplo, por meio de um computador, tal como correio eletrônico, ou transferência por download a partir de um site da web.

[092] Conforme usado no presente documento, o termo "composição farmacêutica" ou "composição" se refere a uma mistura de pelo menos um composto útil dentro da invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um sujeito.

[093] Conforme usado no presente documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a um material, tal como um carreador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades do composto útil dentro da invenção, e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um sujeito sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição em que os mesmos estão contidos.

[094] Conforme usado no presente documento, o termo "carreador farmaceuticamente aceitável" significa um material, uma composição ou um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga, um estabilizante, um agente dispersante, um agente de suspensão, um diluente, um excipiente, um agente espessante, um solvente ou um material de encapsulação líquido ou sólido, envolvido na condução ou no transporte de um composto útil dentro da invenção dentro ou para o sujeito de modo que o mesmo possa realizar sua função pretendida. Tipicamente, tais construtos são conduzidos ou transportados de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador precisa ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, incluindo o composto útil dentro da invenção, e não prejudicial ao sujeito. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; agentes ativos de superfície; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções de tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas nas formulações farmacêuticas. Conforme usado no presente documento, "carreador farmaceuticamente aceitável" também inclui qualquer um e todos os revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos e agentes retardantes de absorção e similares que são compatíveis com a atividade do composto útil dentro da invenção e são fisiologicamente aceitáveis para o sujeito. Compostos ativos complementares também podem ser incorporados nas composições. O "carreador farmaceuticamente aceitável" pode incluir, ainda, um sal farmaceuticamente aceitável do composto útil dentro da invenção. Outros ingredientes adicionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas usadas na prática da invenção são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), que está incorporado ao presente documento a título de referência.

[095] Conforme usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal do composto administrado preparado a partir de ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos, bases inorgânicas, ácidos orgânicos, bases inorgânicas, solvatos, hidratos e clatratos dos mesmos.

[096] O termo "prevenir", "que previne" ou "prevenção", conforme usado no presente documento, significa evitar ou retardar o início de sintomas associados a uma doença ou uma afecção em um sujeito que não desenvolveu tais sintomas no momento em que a administração de um agente ou um composto começa. Doença, afecção e distúrbio são usados de forma intercambiável no presente documento.

[097] Pelo termo "ligar especificamente" ou "se liga especificamente", conforme usado no presente documento, se quer dizer que uma primeira molécula se liga de preferência a uma segunda molécula (por exemplo, um receptor ou uma enzima particular), mas não necessariamente se liga apenas àquela segunda molécula.

[098] Conforme usado no presente documento, um "sujeito" pode ser um ser humano ou não ser humano ou um pássaro. Os mamíferos não humanos incluem, por exemplo, gado e animais de estimação, tais como animais ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos e murinos. De preferência, o sujeito é um ser humano.

[099] O termo "tratar", "que trata" ou "tratamento", conforme usado no presente documento, significa reduzir a frequência ou a gravidade com que os sintomas de uma doença ou uma afecção são experimentados por um sujeito em virtude da administração de um agente ou um composto ao sujeito.

[0100] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila", sozinho ou como parte de outro substituinte, significa, a não ser que determinado de outro modo, um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada que tem o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa um a dez átomos de carbono) e inclui grupos substituintes de cadeia reta, ramificada ou cíclicos. Os exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc- butila, pentila, neopentila, hexila e ciclopropilmetila. A mais preferencial é (C1-C6)alquila, tal como, porém sem limitação, etila, metila, isopropila, isobutila, n-pentila, n-hexila e ciclopropilmetila.

[0101] Conforme usado no presente documento, o termo "alquileno", sozinho ou como parte de outro substituinte, significa, a não ser que determinado de outro modo, um grupo hidrocarboneto reto ou ramificado que tem o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa um a dez átomos de carbono) e inclui grupos substituintes de cadeia reta, ramificada ou cíclicos, em que o grupo tem duas valências abertas. Os exemplos incluem metileno, 1,2-etileno, 1,1 -etileno, 1,1-propileno, 1,2- propileno e 1,3-propileno.

[0102] Conforme usado no presente documento, o termo "cicloalquila", sozinho ou como parte de outro substituinte, significa, a não ser que determinado de outro modo, um hidrocarboneto de cadeia cíclica que tem o número de átomos de carbono designado (isto é, C3-C6 significa um grupo cíclico que compreende um grupo de anel que consiste em seis átomos de carbono) e grupos substituintes cíclicos ou de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Da máxima preferência é (C3-C6)cicloalquila, tal como, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0103] Conforme usado no presente documento, o termo "alquenila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a não ser que determinado de outro modo, um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou de cadeia ramificada monoinsaturado ou di-insaturado estável que tem o número determinado de átomos de carbono. Os exemplos incluem vinila, propenila (ou alila), crotila, isopentenila, butadienila, 1,3-pentadienila, 1,4-pentadienila e os homólogos e isômeros superiores. Um grupo funcional que representa um alceno é exemplificado por -CH2-CH=CH2.

[0104] Conforme usado no presente documento, o termo "alquinila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a não ser que determinado de outro modo, um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou de cadeia ramificada estável com uma ligação tripla carbono-carbono, que tem o número determinado de átomos de carbono. Os exemplos não limitantes incluem etinila e propinila e os homólogos e isômeros superiores. O termo "propargílico" se refere a um grupo exemplificado por -CH2-C=CH. O termo "homopropargílico" se refere a um grupo exemplificado por - CH2CH2-C=CH. O termo "propargílico substituído" se refere a um grupo exemplificado por -CR2-C=CR, em que cada ocorrência de R é, independentemente, H, alquila, alquila substituída, alquenila ou alquenila substituída, com a condição de que pelo menos um grupo R não seja hidrogênio. O termo "homopropargílico substituído" se refere a um grupo exemplificado por -CR2CR2-C=CR, em que cada ocorrência de R é, independentemente, H, alquila, alquila substituída, alquenila ou alquenila substituída, com a condição de que pelo menos um grupo R não seja hidrogênio.

[0105] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila substituída", "cicloalquila substituída", "alquenila substituída" ou "alquinila substituída" significa alquila, cicloalquila, alquenila ou alquinila, conforme definido acima, substituída por um, dois ou três substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, alcóxi, tetraidro-2-H-piranila, -NH2, -N(CH3)2, (1- metil-imidazol-2-il), piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin- 4-ila, -C(=O)OH, trifluorometila, -C=N, -C(=O)O(C1- C4)alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4)alquila, - SO2NH2, -C(=NH)NH2 e -NO2, de preferência, contendo um ou dois substituintes selecionados dentre halogênio, -OH, alcóxi, - NH2, trifluorometila, -N(CH3)2 e -C(=O)OH, mais preferencialmente, selecionados dentre halogênio, alcóxi e - OH. Os exemplos de alquilas substituídas incluem, porém sem limitação, 2,2-difluoropropila, 2-carboxiciclopentila e 3- cloropropila. Em determinadas modalidades, a alquila substituída não é substituída por um grupo hidróxi.

[0106] Conforme usado no presente documento, o termo “alcóxi” empregado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a não ser que determinado de outro modo, um grupo alquila que tem o número designado de átomos de carbono, conforme definido acima, conectados ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi (isopropóxi) e os isômeros e homólogos superiores. São preferenciais (C1- C3)alcóxi, tal como, porém sem limitação, etóxi e metóxi.

[0107] Conforme usado no presente documento, o termo "halo" ou "halogênio", sozinho ou como parte de outro substituinte, significa, a não ser que determinado de outro modo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência, flúor, cloro ou bromo, mais preferencialmente, flúor ou cloro.

[0108] Conforme usado no presente documento, o termo “heteroalquila”, sozinho ou em combinação com outro termo, significa, a não ser que determinado de outro modo, um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada estável que consiste no número determinado de átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em O, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo (ou heteroátomos) pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo entre o resto do grupo heteroalquila e o fragmento ao qual o mesmo é fixado, assim como fixado ao átomo de carbono mais distal no grupo heteroalquila. Os exemplos incluem: -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH- CH3, -CH2-S-CH2-CH3 e -CH2CH2-S(=O)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 ou - CH2-CH2-S-S-CH3.

[0109] Conforme usado no presente documento, o termo “heteroalquenila”, sozinho ou em combinação com outro termo, significa, a não ser que determinado de outro modo, um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monoinsaturado ou di-insaturado estável que consiste no número determinado de átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em O, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Até dois heteroátomos podem ser posicionados consecutivamente. Os exemplos incluem - CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 e -CH2-CH=CH-CH2-SH.

[0110] Conforme usado no presente documento, o termo “aromático” se refere a um carbociclo ou heterociclo com um ou mais anéis poli-insaturados e que tem caráter aromático, isto é, tem elétrons (4n+2) deslocalizados π (pi) em que n é um número inteiro.

[0111] Conforme usado no presente documento, o termo “arila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a não ser que determinado de outro modo, um sistema aromático carbocíclico contendo um ou mais anéis (tipicamente um, dois ou três anéis), em que tais anéis podem ser fixados juntos de uma maneira pendente, tal como uma bifenila, ou podem ser fundidos, tal como naftaleno. Os exemplos incluem fenila, antracila e naftila. São preferenciais fenila e naftila, o mais preferencial é fenila.

[0112] Conforme usado no presente documento, o termo "aril-(C1-C3)alquila" significa um grupo funcional em que uma cadeia de alquileno de uma a três carbonos está ligada a um grupo arila, por exemplo, -CH2CH2-fenila ou -CH2- fenila (benzila). É preferencial é aril-CH2- e aril-CH(CH3)-. O termo “aril(C1-C3)alquila substituída” significa um grupo funcional aril(C1-C3)alquila em que o grupo arila é substituído. É preferencial aril(CH2)- substituída. Similarmente, o termo “heteroaril(C1-C3)alquila” significa um grupo funcional em que uma cadeia de alquileno com um a três carbonos é fixada a um grupo heteroarila, por exemplo, -CH2- CH2-piridila. É preferencial é heteroaril-(CH2)-. O termo “heteroaril(C1-C3)alquila substituída” significa um grupo funcional heteroaril(C1-C3)alquila, em que o grupo heteroarila é substituído. É preferencial heteroaril-(CH2)- substituída.

[0113] Conforme usado no presente documento, o termo “heterociclo”, “heterociclila” ou “heterocíclico”, sozinho ou como uma parte de um outro substituinte, significam, a não ser que determinado de outro modo, uma sistema de anel heterocíclico mono ou multicíclico estável, não substituído ou substituído que consiste em átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre o grupo que consiste em N, O e S, e em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O sistema heterocíclico pode ser fixado, a não ser que determinado de outro modo, em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que suporta uma estrutura estável. Um heterociclo pode ser aromático ou não aromático na natureza. Em determinadas modalidades, o heterociclo é uma heteroarila.

[0114] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroarila" ou "heteroaromático" se refere a um heterociclo que tem caráter aromático. Uma heteroarila policíclica pode incluir um ou mais anéis que são parcialmente saturados. Os exemplos incluem tetra- hidroquinolina e 2,3-di-hidrobenzofurila.

[0115] Os exemplos de heterociclos não aromáticos incluem grupos monocíclicos, tal como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolidina, dioxolano, sulfolano, 2,3-di-hidrofurano, 2,5-di-hidrofurano, tetraidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetraidropiridina, 1,4-di- hidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-di-hidropirano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,3- dioxano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, 4,7- di-hidro-1,3-dioxepina e óxido de hexametileno.

[0116] Os exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, pirazinila, pirimidinila (tal como, porém sem limitação, 2- e 4-pirimidinila), piridazinila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.

[0117] Os exemplos de heterociclos policíclicos incluem indolila (tal como, porém sem limitação, 3-, 4-, 5-, 6- e 7-indolila), indolinila, quinolila, tetraidroquinolila, isoquinolila (tal como, porém sem limitação, 1 - e 5- isoquinolila), 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, cinolinila, quinoxalinila (tal como, porém sem limitação, 2- e 5- quinoxalinila), quinazolinila, ftalazinila, 1,8- naftiridinila, 1,4-benzodioxanila, cumarina, di- hidrocumarina, 1,5-naftiridinila, benzofurila (tal como, porém sem limitação, 3-, 4-, 5-, 6- e 7-benzofurila), 2,3-di- hidrobenzofurila, 1,2-benzisoxazolila, benzotienila (tal como, porém sem limitação, 3-, 4-, 5-, 6-, e 7-benzotienila), benzoxazolila, benzotiazolila (tal como, porém sem limitação, 2-benzotiazolila e 5-benzotiazolila), purinila, benzimidazolila, benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirrolizidinila e quinolizidinila.

[0118] A listagem mencionada acima de porções químicas heterociclila e heteroarila é destinada a ser representativa e não limitante.

[0119] Conforme usado no presente documento, o termo “substituído” significa que um átomo ou grupo de átomos substituiu o hidrogênio como o substituinte ligado a um outro grupo.

[0120] Para grupos arila, aril-(C1-C3)alquila e heterociclila, o termo "substituído", conforme aplicado aos anéis desses grupos, se refere a qualquer nível de substituição, a saber, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta- substituição, em que tal substituição é permitida. Os substituintes são independentemente selecionados, e a substituição pode ser em qualquer posição quimicamente acessível. Em determinadas modalidades, os substituintes variam em número entre um e quatro. Em outras modalidades, os substituintes variam em número entre um e três. Em ainda outras modalidades, os substituintes variam em número entre um e dois. Em ainda outras modalidades, os substituintes são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em C1-6 alquila, -OH, C1-6 alcóxi, halo, amino, acetamido e nitro. Conforme usado no presente documento, em que um substituinte é um grupo alquila ou alcóxi, em que a cadeia de carbono pode ser ramificada, reta ou cíclica, com reta sendo preferencial.

[0121] As abreviações a seguir são usadas no presente documento: ABG: gás de sangue arterial; AcOH: ácido acético; AS V: servo ventilação adaptativa; AUC: área sob (a) curva; BOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio; BiPAP: pressão positiva binível das vias aéreas; nBuOH: n-butanol; C: átomo de carbono ou carbono elementar; RMN de 13C: ressonância magnética nuclear de carbono 13; CHCl3: clorofórmio; CDCl3: clorofórmio-d; CH2Cl2: diclorometano ou dicloreto de metileno; CPAP: pressão positiva contínua das vias aéreas; CSA: apneia do sono central; DBU: 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM: diclorometano ou dicloreto de metileno; DIA: diafragma (músculo); DIPEA: N,N- di-isopropiletilamina; DMAc: N,N-dimetilacetamida; DMSO: dimetilsulfóxido; DMSO-d6: dimetilsulfóxido-d6; DSC: calorimetria de varredura diferencial; EPAP: pressão positiva expiratória das vias aéreas; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; Et2O: éter (di)etílico; f: frequência (de respiração); F (%): biodisponibilidade (percentual); FID: detector de ionização de chama; GG: genioglosso; H: átomo de hidrogênio ou hidrogênio elementar; RMN de 1H: ressonância magnética nuclear de próton ou hidrogênio 1; HCl: ácido clorídrico ou um sal de cloridrato; HDPE: polietileno de alta densidade; hERG: Gene Relacionado a Éter-a-go-go humano (canal iônico Kv 11,1); H2SO4: ácido sulfúrico; HLM: microssomas de fígado humano; HPLC: cromatografia líquida de alta pressão; ICU: unidade de tratamento intensivo; IPA: isopropanol (ou 2-propanol); IPAP: pressão positiva inspiratória das vias aéreas; kPa: quilopascal; LCMS: cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa; LOQ: limite de quantificação; m: multipleto; MAP: pressão sanguínea arterial média; mbar: milibar (0,001 bar); MBP: pressão sanguínea média; MTBE: éter metil terc-butílico; MeCN ou CH3CN: acetonitrila; MEK: metil etil cetona; MeOH ou CH3OH: metanol; min: minuto; ml (ou mL): mililitro; MP: ponto de fusão; mpk: mg/kg; MV: volume por minuto (sinônimo de VE); ms: milissegundo; MS: espectrometria de massa; N: átomo de nitrogênio ou nitrogênio elementar; NaCl: cloreto de sódio; NaHCO3: bicarbonato de sódio; NaOH: hidróxido de sódio; Na2SCO4: sulfato de sódio; NAVA: assistência ventilatória ajustada neuralmente; NIPPV: ventilação por pressão positiva não invasiva; RMN: ressonância magnética nuclear; O: átomo de oxigênio ou oxigênio elementar; OA: apneia obstrutiva; PA: propargilamina (amina propargílica); PAV: ventilação de assistência proporcional; PE ou pet éter: éter de petróleo; PEG: polietileno glicol; PET: topografia por emissão de pósitrons; ppm: parte por milhão; q: quarteto; RLM: microssomas de fígado de rato; RR: taxa respiratória; ta: temperatura ambiente (do meio ambiente); s: singleto; SpO2: saturação de oxigênio arterial; std: padrão; t: tripleto; THF: tetraidrofurano; TV: volume tidal; UPLC: cromatografia líquida de ultra desempenho; VE: volume por minuto (expirado) (sinônimo de MV); XRPD: difração de raios x por pó (espectro); δ (delta): delta (ppm); (μl): microlitro.

[0122] Por toda esta revelação, vários aspectos da invenção podem ser apresentados em um formato de faixa. Deve-se compreender que a descrição em formato de faixa é meramente para conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível ao escopo da invenção. Consequentemente, a descrição de uma faixa deve ser considerada como tendo especificamente revelado todas as subfaixas possíveis, assim como valores numéricos individuais dentro dessa faixa e, quando adequado, números inteiros parciais dos valores numéricos dentro das faixas. Por exemplo, a descrição de uma faixa, tal como de 1 a 6, deve ser considerada como tendo subfaixas especificamente reveladas, tais como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc. assim como números individuais dentro dessa faixa, por exemplo, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 e 6. Isso se aplica a despeito da amplitude da faixa.

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES

[0123] A invenção inclui um composto de fórmula (I) ou um sal, um solvato, um enantiômero, um diastereoisômero ou tautômero do mesmo:

[0124] (I), em que, em (I):

[0125] um dos substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é selecionado dentre o grupo que consiste em -N(R1)-L-C(R9)(R10)OH, e , e o outro substituinte é -N(R1)R2;

[0126] R1, R5 e R7 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1C3 alquila opcionalmente substituída;

[0127] R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído;

[0128] R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído;

[0129] R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituída; ou R9 e R10 se combinam com o átomo de carbono ao qual os mesmos se ligam de modo a formar um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída;

[0130] cada caso de R11 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituído; em que um grupo -C(R11)2-C(R11)2- dentro do anel b é opcionalmente substituído por um grupo 1,2-fenileno opcionalmente substituído que é fundido com o anel b, em que cada ocorrência de L é C1-C3 alquileno independente e opcionalmente substituído;

[0131] m e n são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em 1, 2, 3 e 4, de modo que 2≤p+q≤4;

[0132] p e q são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4, de modo que 2<p+q<4;

[0133] desde que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[0134] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (IIa) ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo:

[0135] (Ila), em que, em (Ila):

[0136] um dentre os substituintes é selecionado dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é -L-C(R9)(R10)OH, e o outro substituinte é -N(R1)R2;

[0137] R1, R5 e R7 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1- C3 alquila opcionalmente substituída;

[0138] R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído;

[0139] R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído;

[0140] R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1- C3-alquila opcionalmente substituída; ou R9 e R10 se combinam com o átomo de carbono ao qual os mesmos se ligam de modo a formar um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída;

[0141] L é C1-C3 alquileno opcionalmente substituído; e

[0142] desde que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[0143] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (IIb) ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo:

[0144] (IIb), em que, em (IIb):

[0145] um dentre os substituintes selecionado dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é e o outro substituinte é -N(R1)R2;

[0146] R1, R5 e R7 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H e C1-C3 alquila opcionalmente substituída;

[0147] R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído; L é C1-C3 alquileno opcionalmente substituído; e

[0148] R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído;

[0149] cada caso de R11 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1- C3-alquila opcionalmente substituída;

[0150] L é C1-C3 alquileno opcionalmente substituído;

[0151] m e n são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em 1, 2, 3 e 4, de modo que 2<m+n<4;

[0152] desde que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[0153] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (IIc) ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo:

[0154] (IIc), em que, em (IIc):

[0155] um dentre os substituintes selecionado dentre o grupo que consiste em Y1 e Y2 é e o outro substituinte é -N(R1)R2;

[0156] R1, R5 e R7 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio e C1- C3 alquila opcionalmente substituída;

[0157] R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído;

[0158] R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila e heteroarila, em que o grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é independente e opcionalmente substituído;

[0159] R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituída; ou R9 e R10 se combinam com o átomo de carbono ao qual os mesmos se ligam de modo a formar um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída;

[0160] cada caso de R11 é, independentemente, selecionado dentre o grupo que consiste em H e C1-C3-alquila opcionalmente substituído; em que um grupo -C(R11)2-C(R11)2- dentro do anel b é opcionalmente substituído por um grupo 1,2-fenileno opcionalmente substituído que é fundido com o anel b, em que cada ocorrência de L é C1-C3 alquileno independente e opcionalmente substituído;

[0161] p e q são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4, de modo que 2<p+q<4;

[0162] desde que o grupo alquila não seja substituído por um grupo hidróxi.

[0163] Em determinadas modalidades, cada ocorrência do grupo alquila é, independentemente, substituída opcionalmente por um ou mais selecionados, independentemente, dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, F, CL, Br, I e CN.

[0164] Em determinadas modalidades, cada ocorrência do grupo cicloalquila, alquenila ou alquinila é, independentemente, substituída opcionalmente por um ou mais selecionados, independentemente, dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, F, CL, Br, I e CN.

[0165] Em determinadas modalidades, cada ocorrência do grupo fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituída opcionalmente por um ou mais selecionados, independentemente, dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, F, CL, Br, I, nitro, -NH2, - NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)(C1-C6alquila), -S(=O)0- 2(C1-C6 alquila), -C(=O)OH e alquila.

[0166] Em determinadas modalidades, R1, R5 e R7 são H. Em outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; e R6 e R8 são, independentemente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; e R6 e R8 são, independentemente, arilalquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; e R6 e R8 são, independentemente, alquenila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; e R6 e R8 são, independentemente, alquinila opcionalmente substituída.

[0167] Em determinadas modalidades, R1, R5 e R7 são, independentemente, C1-C3-alquila opcionalmente substituída. Em outras modalidades, R1, R5 e R7 são, independentemente, C1-C3-alquila opcionalmente substituída; e R6 e R8 são, independentemente, alquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são, independentemente, C1-C3-alquila opcionalmente substituída; e R6 e R8 são, independentemente, arilalquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são, independentemente, C1-C3-alquila opcionalmente substituída; e R6 e R8 são, independentemente, alquenila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são, independentemente, C1-C3-alquila opcionalmente substituída; e R6 e R8 são, independentemente, alquinila opcionalmente substituída.

[0168] Em determinadas modalidades, R1, R5 e R7 são H; e R9 e R10 são H. Em outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 e R10 são H; e R6 e R8 são, independentemente, alquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 e R10 são H; e R6 e R8 são, independentemente, arilalquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 e R10 são H; e R6 e R8 são, independentemente, alquenila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 e R10 são H; e R6 e R8 são, independentemente, alquinila opcionalmente substituída.

[0169] Em determinadas modalidades, R1, R5 e R7 são H; e R9 e R10 são CH3. Em outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 e R10 são CH3; e R6 e R8 são, independentemente, alquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H;

[0170] R9 e R10 são CH3; e R6 e R8 são, independentemente, arilalquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 e R10 são CH3; e R6 e R8 são, independentemente, alquenila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H;

[0171] R9 e R10 são CH3; e R6 e R8 são, independentemente, alquinila opcionalmente substituída.

[0172] Em determinadas modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 é H; e R10 é CH3. Em outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 é H; R10 é CH3; e R6 e R8 são, independentemente, alquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 é H; R10 é

[0173] CH3; e R6 e R8 são, independentemente, arilalquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 é H; R10 é CH3; e R6 e R8 são, independentemente, alquenila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, R1, R5 e R7 são H; R9 é H; R10 é

[0174] CH3; e R6 e R8 são, independentemente, alquinila opcionalmente substituída.

[0175] Em determinadas modalidades, cada ocorrência do grupo alquila é, independentemente, substituída opcionalmente por um ou mais selecionados, independentemente, dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, F, CL, Br, I e CN.

[0176] Em determinadas modalidades, cada ocorrência do grupo cicloalquila, alquenila ou alquinila é, independentemente, substituída opcionalmente por um ou mais selecionados, independentemente, dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, F, CL, Br, I e CN.

[0177] Em determinadas modalidades, cada ocorrência do grupo fenila, fenilalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroarila é, independentemente, substituída opcionalmente por um ou mais selecionados, independentemente, dentre o grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, F, CL, Br, I, nitro, -NH2, - NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)(C1-C6alquila), -S(=O)0- 2(C1-C6 alquila), -C(=O)OH e alquila.

[0178] Em determinadas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e propila.

[0179] Em determinadas modalidades, R2 é selecionado dentre o grupo que consiste em CH3, etila, CH2CHF2 e CH2CF3.

[0180] Em determinadas modalidades, R5 é selecionado dentre o grupo que consiste em H e CH3.

[0181] Em determinadas modalidades, R6 é selecionado dentre o grupo que consiste em CH3, etila, propila, CH2CHF2, CH2CF3, CH2(ciclopropila), sec-Bu, CH2(2- pirimidina), CH2CH=CH2 e CH2C(CH3)=CH2.

[0182] Em determinadas modalidades, R7 é selecionado dentre o grupo que consiste em H e CH3.

[0183] Em determinadas modalidades, R8 é selecionado dentre o grupo que consiste em CH3, etila, propila, CH2CHF2, CH2CF3, CH2(ciclopropila), sec-Bu, CH2(2- pirimidina), benzila, CH2CH2OCH3 e CH2C=CH.

[0184] Em determinadas modalidades, R9 e R10 são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em H, CH3, etila e CF3.

[0185] Em determinadas modalidades, R11 é selecionado dentre o grupo que consiste em H e um anel de fenileno fundido.

[0186] Em determinadas modalidades, L é selecionado dentre o grupo que consiste em metileno, metileno substituído por metila, metileno substituído por dimetila e etileno.

[0187] Em determinadas modalidades, m e n são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 1 e 2.

[0188] Em determinadas modalidades, p e q são, independentemente, selecionados dentre o grupo que consiste em 0, 3 e 4.

[0189] Em determinadas modalidades, Y1 é selecionado dentre o grupo que consiste em

[0190] Em determinadas modalidades, Y2 é selecionado dentre o grupo que consiste em

[0191] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado dentre o grupo que consiste em:

[0192] 2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilainino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (4); 2-[(2,6-Bis- metilamino-8-propilainino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)- metil-amino]-etanol (6); 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (8); 1-(2,6- Bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (10); (S)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilainino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (12); (R)-1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilainino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (14); 2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-1-ol (16); (S)-2-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1- ol (18); (R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (20);

[0193] 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (22); 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (24); 3-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- butan-2-ol (26); 2-(2,6-Bis-etilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (27); 2-[8- propilamino-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (28); 1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propanol (31); 1-(2,6-Bis-etilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (32); 1-[2,6-Bis-(2,2-difluoro-etilamino)-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (33); 2-Metil-1-[8-propilamino-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-propan-2-ol (34);

[0194] 1-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (36); 1-{2,6-bis-metilamino-8-[(pirimidin-2- ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino} -2-metil- propan-2-ol (38); 1-[8-((R)-sec-butilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (40); 1-[8-((S)-sec-butilamino)-2,6-bis- metilamino propan-2-ol (42); 1-(8-benzilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (44); 1-[8-(ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (46); 1-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis- etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan- 2-ol (47); 2-metil-1-(2,6,8 ris-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (48); 2-metil-1 -(2,6,8 ris- etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (49); 2-(2,6,8-tris-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-etanol (52); 2-[8-(ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (54); 2-[8-(2-metoxi-etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (56); 2-(2,6-bis-metilamino-8- prop-2-inilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58); 2-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-etanol (60); 2-[2,6-bis- metilamino-8-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (62); 2-(8-benzilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-etanol (64); 3-(8-etilamino-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 4-ilamino)-propan-1-ol (67); 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71); 1-[(2,6- bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-metil]ciclobutanol (72); 1-[(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)- metil-amino]-propan-2-ol (73); 3-[(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]- pentan-3-ol (74); 1-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2- ol (76); (1R,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (77); (1S,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (78); (1S,2R)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- indan-2-ol (79); (1R,2R)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (80); (2- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 4-ilamino)-indan-1-ol (81); (1R,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (82); (1 S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (83); (1 S,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (84); (1R,2R)-2-(2,6- bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanol (85); (1S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (86); (1R,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (87); 2-[6- (ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-etanol (90); 2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (91); 2-(6-dimetilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-etanol (92); 1 -(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (94); 1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (95); 1- [(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 2-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2-ol (96); 1-[(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)- metil-amino]-propan-2-ol (97); 1-[6-((R)-sec-butilamino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (99); (R)-1 -[6-((R)-sec-butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (100); (S)-1-[6-((R)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (101); 1-[6- ((S)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (103); (R)-1-[6- ((S)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (104); (S)-1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (105); 1-[6-(2,2-difluoro-etilamino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (107); 1-{4,8-bis-metilamino-6-[(pirimidin- 2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino}-2- metil-propan-2-ol (109); 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (111); (S)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (113); (R)-1- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (115); 1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (117); 3-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (119); (1R,2S)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (123); (1S,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (125); (1 S,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (127); (1R,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (129); (1R,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (131); (1 S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (133); (1S,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (135); (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (137); (1 S,2S)-2-(4,8- bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-ciclopentanol (139); (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclopentanol (141); (S)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2- ol (142); (S)-1-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (143); (R)-1-[6- (ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino] propan-2-ol (144); (R)-1-(6-alilamino- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (145); 1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-butan-2-ol (146); 1-(6-etilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (147); 2-metil-1-(4,6,8- tris-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2- ol (149); 2-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (154); (S)-1-[(6-alilamino-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-propil-amino]- propan-2-ol (155); (S)-1-[(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-propan-2-ol (156); (R)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (158); (S)- 1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (159); 2-(4,8-bis-etilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (162); 1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (163); (S)-1- (4,6,8-Tris-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (165); (S)-1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (166); (R)- 1-(4,6,8-tris-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (168); (R)-1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (169); (R)- 1-[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (174); (S)-1-[4,8-bis- etilamino-6-(2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (175); um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero dos mesmos; e qualquer combinações dos mesmos.

[0195] Em determinadas modalidades, o sal compreende um ácido que é pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em sulfúrico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, fosfórico, fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, mandélico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, pamoico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, sulfanílico, esteárico, algínico, trifluorometanossulfônico, 2-hidroxi etanossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclo- hexilaminossulfônico, β-hidroxibutirico, salicílico, galactárico, galacturônico e sacarina e qualquer combinações dos mesmos.

[0196] Em determinadas modalidades, o pelo menos um composto da invenção é um componente de uma composição farmacêutica que inclui, ainda, pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0197] Os compostos da invenção podem possuir um ou mais estereocentros, e cada estereocentro pode existir independentemente na configuração (R) ou (S). Em determinadas modalidades, os compostos descritos no presente documento estão presentes em formas racêmicas ou opticamente ativas. Os compostos descritos no presente documento abrangem as formas racêmicas, opticamente ativas, regioisoméricas e estereoisoméricas ou combinações dos mesmos que possuem as propriedades terapeuticamente úteis descritas no presente documento. A preparação de formas opticamente ativas é atingida de qualquer maneira adequada, incluindo, a título de exemplo não limitante, por resolução da forma racêmica com técnicas de recristalização, síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, síntese quiral ou separação cromatográfica com o uso de uma fase estacionária quiral. Em determinadas modalidades, uma mistura de um ou mais isômeros é utilizada como o composto terapêutico descrito no presente documento. Em outras modalidades, os compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros quirais. Esses compostos são preparados por quaisquer meios, incluindo síntese estereosseletiva, síntese enantiosseletiva e/ou separação de uma mistura de enantiômeros e/ou diastereômeros. A resolução de compostos e isômeros dos mesmos é atingida por quaisquer meios, incluindo, a título de exemplo não limitante, processos químicos, processos enzimáticos, cristalização fracionária, destilação e cromatografia.

[0198] Os métodos e as formulações descritos no presente documento incluem o uso de N-óxidos (se adequado), formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), solvatos, fases amorfas e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos que têm a estrutura de qualquer composto da invenção, assim como metabólitos e metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade. Os solvatos incluem água, éter (por exemplo, tetraidrofurano, éter metil terc-butílico) ou álcool (por exemplo, etanol), solvatos, acetatos e similares. Em determinadas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tal como água, e etanol. Em outras modalidades, os compostos descritos no presente documento existem na forma não solvatada.

[0199] Em determinadas modalidades, os compostos da invenção existem como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos mencionados no presente documento.

[0200] Em determinadas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró- fármacos. Um “pró-fármaco” é um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Em certas modalidades, mediante administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Em outras modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto.

[0201] Em determinadas modalidades, os sítios, por exemplo, na porção de anel aromático dos compostos da invenção são suscetíveis a várias reações metabólicas. A incorporação de substituintes adequados nas estruturas de anel aromático pode reduzir, minimizar ou eliminar essa trajetória metabólica. Em determinadas modalidades, o substituinte adequado para diminuir ou eliminar a suscetibilidade do anel aromático a reações metabólicas é, a título de exemplo apenas, um deutério, um halogênio ou um grupo alquila.

[0202] Os compostos descritos no presente documento também incluem compostos marcados isotopicamente, em que um ou mais átomos é substituído por um átomo que tem o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos descritos no presente documento incluem e não são limitados a 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36 Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P e 35S. Em determinadas modalidades, os compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou tecido de substrato. Em outras modalidades, a substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, proporciona estabilidade metabólica maior (por exemplo, meia- vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos). Em ainda outras modalidades, a substituição por isótopos emissores de pósitrons, tal como 11C, 18F, 15O e 13N, é útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos marcados isotopicamente são preparados por qualquer método adequado ou por processos que usam um reagente marcado isotopicamente adequado no lugar do reagente não marcado empregado de outro modo.

[0203] Em determinadas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, porém sem limitação, o uso de cromóforos ou porções químicas fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.

SÍNTESE

[0204] Os compostos descritos no presente documento e outros compostos relacionados que têm diferentes substituintes são sintetizados com o uso de técnicas e materiais descritos no presente documento e conforme descrito, por exemplo, em Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volume 1 a 17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volume 1 a 5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volume 1 a 40 (John Wiley e Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4a Edição, (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4a Edição, Volumes A e B (Plenum 2000, 2001) e Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Edição, (Wiley 1999) (todos os quais estão incorporados a título de referência para tal revelação). Os métodos gerais para a preparação de composto conforme descrito no presente documento são modificados com o uso de reagentes e condições adequados, para a introdução das várias porções químicas encontradas na fórmula conforme fornecida no presente documento.

[0205] Os compostos descritos no presente documento são sintetizados com o uso de quaisquer procedimentos adequados a partir dos compostos que estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou são preparados com o uso de procedimentos descritos no presente documento. Consultar, por exemplo, Northen, et al, 2002, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 108 a 115; DOI: 10.1039/B102224P.

[0206] Em exemplos não limitantes, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por adições de alquilaminas primárias a um intermediário de pirimido- pirimidina clorado (A), em que uma alquilamina contém uma porção química de álcool pendente (Esquemas 1 a 3). O aminoalcanol pode ser adicionado em vários estágios; por exemplo, reagido diretamente com tetracloro-pirimido[5,4- d]pirimidina (A; Esquema 2) ou, alternativamente, adicionado a uma mono-alquilamino-tricloro-pirimido[5,4-d]pirimidina (B; Esquema 1) ou, alternativamente, adicionado a uma bis- alquilamino-dicloro-pirimido[5,4-d]pirimidina (F; Esquema 3).

[0207] Os análogos foram também preparados seguindo o esquema sintético geral, em que, em primeiro lugar, uma amina é adicionada à tetracloro-pirimido[5,4- d]pirimidina (i); em segundo lugar, um álcool é adicionado à alquilamino-tricloro-pirimido[5,4-d]pirimidina resultante (ii); e, por fim, uma amina passa por bis-adição mediante reação com alquila-amino-dicloro-pirimido[5,4-d]pirimidinil- alcanol (iii) (Esquema 4). Esquema 1. Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4

[0208] Em determinadas modalidades, grupos funcionais reativos, tal como grupos hidroxila, amino, imino, tio ou carbóxi, são protegidos a fim de evitar sua participação indesejada em reações. Grupos protetores são usados para bloquear algumas ou todas as porções químicas reativas e impedir que tais grupos participem em reações químicas até o grupo protetor ser removido. Em outras modalidades, cada grupo protetor é removível por um meio diferente. Os grupos protetores que são clivados sob condições de reação totalmente discrepantes atendem ao requisito de remoção diferencial.

[0209] Em determinadas modalidades, os grupos protetores são removidos por ácido, base, condições redutoras (tal como, por exemplo, hidrogenólise) e/ou condições oxidantes. Grupos, tais como tritila, dimetoxitritila, acetal e terc-butildimetilsilila, são instáveis em ácido e são usados para proteger as porções químicas reativas carbóxi e hidróxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são instáveis em base. As porções químicas reativas ácido carboxílico e hidróxi são bloqueadas com grupos instáveis em base, tal como, porém sem limitação, metila, etila e acetila, na presença de aminas que são bloqueadas com grupos instáveis a ácido, tal como carbamato de terc-butila, ou com carbamatos que são ambos estáveis em ácido e base, mas removíveis hidroliticamente.

[0210] Em determinadas modalidades, as porções químicas reativas ácido carboxílico e hidróxi são bloqueadas com grupos protetores hidroliticamente removíveis, tal como o grupo benzila, enquanto os grupos amina com capacidade para ligação de hidrogênio aos ácidos são bloqueados com grupos instáveis em base, tal como Fmoc. As porções químicas reativas ácido carboxílico são protegidas por conversão em compostos de éster simples, conforme exemplificado no presente documento, que incluem conversão em ésteres alquílicos, ou são bloqueadas com grupos protetores removíveis oxidativamente, tal como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto os grupos amino coexistentes são bloqueados com carbamatos de silila instável em fluoreto.

[0211] Os grupos de bloqueio alila são úteis na presença de grupos protetores ácido e base visto que os anteriores são estáveis e são, subsequentemente, removidos por catalisadores metálicos ou pi-ácidos. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alila é desprotegido com uma reação catalisada por paládio na presença de grupos protetores carbamato de terc-butila instável em ácido ou amina de acetato instável em base. Ainda outra forma de grupo protetor é uma resina a qual um composto ou um intermediário é ligado. Contanto que o resíduo esteja ligado à resina, esse grupo funcional é bloqueado e não reage. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reação.

[0212] Tipicamente, os grupos de bloqueio/proteção podem ser selecionados dentre:

[0213] Outros grupos protetores, mais uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e sua remoção, são descritos em Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que estão incorporados ao presente documento a título de referência para tal revelação.

[0214] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com a metodologia geral ilustrada nos esquemas sintéticos descritos acima. Os reagentes e condições descritos no presente documento podem ser modificados para permitir a preparação dos compostos da invenção, e tais modificações são conhecidos pelos versados na técnica. Os esquemas incluídos no presente documento se destinam a ilustrar, mas não limitar, a química e as metodologias que um versado na técnica pode usar para produzir os compostos da invenção.

SAIS

[0215] Os compostos descritos no presente documento podem formar sais com ácidos e/ou bases, e tais sais estão incluídos na presente invenção. Em determinadas modalidades, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais" abrange sais de adição de ácidos e/ou bases livres que são úteis dentro dos métodos da invenção. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a sais que possuem perfis de toxicidade em uma faixa que proporciona utilidade em aplicações farmacêuticas. Os sais farmaceuticamente inaceitáveis pode, no entanto, possuir propriedades, tais como alta cristalinidade, que têm utilidade na prática da presente invenção, tal como, por exemplo, utilidade no processo de síntese, purificação ou formulação de compostos úteis dentro dos métodos da invenção.

[0216] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Os exemplos de ácidos inorgânicos incluem sulfato, sulfato de hidrogênio, hemissulfato, ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico (incluindo fosfato de hidrogênio e fosfato de di-hidrogênio). Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados dentre classes de ácidos orgânicos de ácidos alifáticos, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico e sulfônico, exemplos dos quais incluem ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluorometanossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfanílico, ciclo-hexilaminosufônico, esteárico, algínico, β- hidroxibutírico, sálicoílico, galactárico, galacturônico, ácidos glicerofosfóricos e sacarina (por exemplo, sacarinato, sacarato). Os sais podem ser compreendidos por uma fração de um, um ou mais de um equivalente molar de ácido ou base em relação a qualquer composto da invenção.

[0217] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos da invenção incluem, por exemplo, sais metálicos, incluindo sais de metal alcalino, metal alcalino terroso e metal de transição, tais como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais orgânicos produzidos a partir de aminas básicas, tal como, por exemplo, N,N'-dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos esses sais podem ser preparados a partir do composto correspondente reagindo-se, por exemplo, o ácido ou base adequado com o composto.

[0218] Os sais de adição de ácido são, de modo geral, formados combinando-se a base livre alvo com um formador de sal em um solvente, formando uma solução, e coletando-se o sal como um sólido. A razão molar entre formador de sal e base livre pode variar (por exemplo, 1: 1, 2: 1, 1:2, etc.). A razão de 1: 1 pode ser preferencial. Os solventes podem incluir, porém sem limitação, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etila, acetato de isopropila, água, heptano, éter metil terc-butílico, ciclo- hexano, tolueno, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, 2-butanol, álcool isoamílico, tetraidrofurano e acetonitrila e misturas dos mesmos. As misturas da base livre e formados de sal em um solvente pode formar uma solução transparente em temperaturas na faixa de cerca da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes que são usados para preparar o sal. Os sais sólidos podem ser formados concentrando-se a mistura dissolvida de formador de sal e base livre ou permitindo-se que a mistura fique em descanso ou agitação por um período de tempo, opcionalmente incluindo o resfriamento da mistura até uma temperatura mais baixa que aquela em que a solução de base livre e formador de sal foi inicialmente preparada. Os sais sólidos isolados podem ser caracterizados por estequiometria com o uso de titulação, análise elementar e/ou RMN de 1H e para cristalinidade com o uso de DSC e XRPD e outras metodologias conhecidas dentro da técnica.

[0219] Em determinadas modalidades, os sais da invenção são cristalinos. Em outras modalidades, os sais da invenção são não cristalinos ou amorfos. Em ainda outra modalidade, um sal cristalino de 1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (31) é pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em:

[0220] (i) Sal de cloridrato cristalino (31a), com um espectro de XRPD conforme a Figura 3A, picos de XRPD conforme a Figura 3B; e/ou espectro de DSC (calorimetria de varredura diferencial) conforme a Figura 3C;

[0221] (ii) Sal de bis-cloridrato cristalino (31b), com um espectro de XRPD conforme a Figura 4A, picos de XRPD conforme a Figura 4B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 4C;

[0222] (iii) Sal de malonato de hidrogênio cristalino (31c), com um espectro de XRPD conforme a Figura 5A, picos de XRPD conforme a Figura 5B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 5C;

[0223] (iv) Forma de sal de maleinato de hidrogênio cristalino Mal-A (31d-1), com um espectro de XRPD conforme a Figura 6A, picos de XRPD conforme a Figura 6B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 6C;

[0224] (v) Forma de sal de maleinato de hidrogênio cristalino Mal-B (31d-2), com um espectro de XRPD conforme a Figura 7A, picos de XRPD conforme a Figura 7B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 7C;

[0225] (vi) Sal de fumarato de hidrogênio cristalino (31e), com um espectro de XRPD conforme a Figura 8A, picos de XRPD conforme a Figura 8B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 8C;

[0226] (vii) Sal de L(+)-tartrato de hidrogênio cristalino (31f), com um espectro de XRPD conforme a Figura 9A, picos de XRPD conforme a Figura 9B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 9C;

[0227] (viii) Sal de D,L-mandelato cristalino (31g), com um espectro de XRPD conforme a Figura 10A, picos de XRPD conforme a Figura 10B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 10C;

[0228] (ix) Forma de sal de tosilato cristalino Tos-A (31h-1), com um espectro de XRPD conforme a Figura 11A, picos de XRPD conforme a Figura 11B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 11C;

[0229] (x) Forma de sal de tosilato cristalino Tos-B (31h-2), com um espectro de XRPD conforme a Figura 12A, picos de XRPD conforme a Figura 12B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 12C;

[0230] (xi) Sal de mesilato cristalino (31i), com um espectro de XRPD conforme a Figura 13A, picos de XRPD conforme a Figura 13B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 13C;

[0231] (xii) Sal de sacarinato cristalino (31j), com um espectro de XRPD conforme a Figura 14A, picos de XRPD conforme a Figura 14B e/ou espectro de DSC conforme a Figura 14C; e quaisquer misturas dos mesmos.

TERAPIAS DE COMBINAÇÃO E CONCOMITANTES

[0232] Em determinadas modalidades, os compostos da invenção são úteis nos métodos da presente invenção quando usados concomitantemente com pelo menos um composto adicional útil para prevenir e/ou tratar distúrbios de controle de respiração. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção são úteis nos métodos da presente invenção em combinação com pelo menos um composto adicional útil para prevenir e/ou tratar distúrbios de controle de respiração.

[0233] Esses compostos adicionais podem compreender compostos da presente invenção ou outros compostos, tal como compostos comercialmente disponíveis, conhecidos por tratar, prevenir ou reduzir os sintomas de distúrbios de respiração. Em determinadas modalidades, a combinação de pelo menos um composto da invenção, ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo, e pelo menos um composto adicional útil para prevenir e/ou tratar distúrbios de respiração tem efeitos aditivos, complementares ou sinergéticos na prevenção e/ou no tratamento de respiração desordenada e na prevenção e/ou tratamento de distúrbios de respiração relacionados ao sono.

[0234] Em um exemplo não limitante, os compostos da invenção ou um sal dos mesmos podem ser usados concomitantemente ou em combinação com um ou mais dos seguinte fármacos: doxapram, enantiômeros de doxapram, acetazolamida, almitrina, teofilina, cafeína, metilprogesterona e compostos relacionados, sedativos que aumentam o limiar de despertar em pacientes com respiração desordenada durante o sono (tal como eszopiclona e Zolpidem), agonistas de receptor de benzodiazepina (por exemplo, Zolpidem, zaleplon, estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam, triazolam) antagonistas de orexina (por exemplo, suvorexante), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, doxepina), moduladores serotonérgicos, adenosina e receptor de adenosina e moduladores de transportador de nucleosídeo, canabinoides (tal como, porém sem limitação, dronabinol), orexinas, agonistas de melatonina (tal como ramelteona), compostos conhecidos como ampacinas, oxibato de sódio, modafinil e armodafinil.

[0235] Em um exemplo não limitante, os compostos da invenção ou um sal dos mesmos podem ser usados concomitantemente ou em combinação com terapêuticos inalados, tal como dióxido de carbono e oxigênio, como para o tratamento de respiração desordenada durante o sono.

[0236] Os exemplos não limitantes de ampacinas são os fármacos racetam derivados de pirrolidina, tal como piracetam e aniracetam; a série "CX-" de fármacos que abrangem uma faixa de benzoilpiperidina e estruturas de benzoilpirrolidina, tal como CX-516 (6-(piperidin-1-il- carbonil)quinoxalina), CX-546 (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 7-il-(1-piperidil)-metanona), CX-614 (2H,3H,6aH- pirrolidino(2,1-3',2')-1,3-oxazino-(6',5'-5,4)benzo(e)1,4- dioxan-10-ona), CX-691 (2,1,3-benzoxadiazol-6-il-piperidin-1- il-metanona), CX-717, CX-701, CX-1739, CX-1763 e CX-1837; derivados de benzotiazida, tal como ciclotiazida e IDRA-21 (1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil-3,4-di-hidro-2H-1,2,4- benzotiadiazina); biarilpropilsulfonamidas, tal como LY- 392.098, LY-404.187 (N-[2-(4'-cianobifenil-4- il)propil]propano-2-sulfonamida), LY-451.646 e LY-503.430 (4'-{(1S)-1-fluoro-2-[(isopropilsulfonil)amino]-1-metiletil}- N-metilbifenil-4-carboxamida).

[0237] Em uma modalidade, a invenção inclui uma composição que compreende um composto da invenção e pelo menos um agente selecionado dentre o grupo que consiste em doxapram, enantiômeros de doxapram, acetazolamida, almitrina, teofilina, cafeína, metilprogesterona e compostos relacionados, sedativos que aumentam o limiar de despertar em pacientes com respiração desordenada durante o sono (tal como eszopiclona ou Zolpidem), agonistas de receptor de benzodiazepina (tal como Zolpidem, zaleplon, estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam ou triazolam) antagonistas de orexina (por exemplo, suvorexante), antidepressivos tricíclicos (tal como doxepina), moduladores serotonérgicos, adenosina e receptor de adenosina e moduladores de transportador de nucleosídeo, canabinoides (tal como, porém sem limitação, dronabinol), orexinas, agonistas de melatonina (tal como ramelteona), compostos conhecidos como ampacinas, oxibato de sódio, modafinil, armodafinil e terapêuticos inalados, tal como gases oxigênio e dióxido de carbono.

[0238] Em outro exemplo não limitante, os compostos da invenção, ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero dos mesmos, podem ser usados concomitantemente ou em combinação com um ou mais dos fármacos a seguir e classes de fármacos conhecidas por causar alterações no controle de respiração: narcóticos opioides (tal como morfina, fentanila, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, meperidina, butorfanol, carfentanil, buprenorfina, metadona, nalbufina, propoxifeno, pentazocina, remifentanil, alfentanil, sufentanil e tapentadol); benzodiazepinas (tal como midazolam); e sedativos (tal como zolipidem e eszopiclona); oxibato de sódio e propofol. Em determinadas modalidades, a invenção inclui uma composição que compreende um composto da invenção e pelo menos um agente conhecido por causar alterações no controle de respiração. Em determinadas modalidades, pelo menos um agente é selecionado dentre o grupo que consiste em narcóticos opioides, benzodiazepinas, sedativos, auxiliares de sono, e propofol.

[0239] Em outro exemplo não limitante, os compostos da invenção, ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero dos mesmos, podem ser usados concomitantemente ou em combinação com um ou mais dos seguintes fármacos ou classes de fármacos conhecidas por auxiliar no início do sono, manter o sono e/ou alterar o limiar de despertar: zolipidem, zaleplona, eszopiclona, ramelteona, estazolam, temazepam, doxepina, oxibato de sódio, fenobarbital e outros barbituratos, difenidramina, doxilamina e compostos relacionados, por exemplo. A combinação de um fármaco promotor/estabilizador de sono e os compostos da invenção pode atuar aditiva ou sinergicamente para aprimorar os índices de respiração desordenada durante o sono. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção estabilizam o padrão respiratório (isto é, diminuem a variação em frequência respiratória e volume tidal em uma base de respiração por respiração) e impulso respiratório (isto é, diminuem oscilações no controle neural dos músculos respiratórios), diminuindo, assim, a incidência de apneias centrais e obstrutivas enquanto o fármaco promotor/estabilizador de sono impede que o despertar do paciente do sono se as apneias residuais persistirem. Desordens de gás sanguíneo associados com uma apneia residual podem produzir estimulação de quimiorreceptor, o que, por sua vez, produz despertar generalizado do sistema nervoso central. Os pacientes com um baixo limiar de despertar do sono acordam antes e frequentemente (isto é, experimentam fragmentação do sono) e esses pacientes experimentam uma aceleração ventilatória devido ao despertar repentino em excesso do nível de estimulação de quimiorreceptor. Os fármacos promotores/estabilizadores do sono retardam o despertar cortical e permitem uma resposta ventilatória mais adequada à estimulação de quimiorreceptor induzida por apneia. O paciente se beneficia do despertar retardado do sono devido ao fato de que a fragmentação do sono diminui e as apneias centrais acionadas por hiperventilação diminuem.

[0240] Conforme usado no presente documento, a combinação de dois ou mais compostos pode se referir a uma composição em que os compostos individuais são fisicamente misturados ou em que os compostos individuais são fisicamente separados. Uma terapia de combinação abrande administrar os componentes separadamente para produzir os efeitos aditivos, complementares ou sinergéticos desejados.

[0241] Em determinadas modalidades, o composto e o agente são fisicamente misturados na composição. Em outras modalidades, o composto e o agente são fisicamente separados na composição.

[0242] Em determinadas modalidades, o composto da invenção é coadministrado com um composto que é usado para tratar outros distúrbios, mas incidentalmente causa perda ou depressão de controle de respiração. Nesse aspecto, o composto da invenção bloqueia ou reduz de outro modo os efeitos depressivos sobre o controle de respiração normal causado pelo composto com o qual os mesmos são coadministrados. Tal composto que trata outro distúrbio, mas deprime o controle de respiração inclui, porém sem limitação, anestésicos, sedativos, auxiliares de sono, ansiolíticos, hipnóticos, álcool e analgésicos narcóticos. O composto coadministrado pode ser administrado individualmente ou uma composição combinada como uma mistura de sólidos e/ou líquidos em uma formulação sólida, em gel ou líquida ou como uma solução, de acordo com os métodos conhecidos por aqueles familiarizados com a técnica.

[0243] Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é coadministrado com pelo menos um composto adicional útil para tratar distúrbios de controle de respiração e com pelo menos um composto que é usado para tratar outro distúrbio, mas causa uma perda de controle de respiração. Nesse aspecto, o composto da invenção funciona de uma maneira aditiva, complementar ou sinérgica com o agente de controle de respiração coadministrado para bloquear ou reduzir de outro modo os efeitos depressivos sobre o controle de respiração normal causado por outros compostos com os quais os mesmos são combinados. Um efeito sinérgico pode ser calculado, por exemplo, com o uso de métodos adequados, tal como, por exemplo, a equação de Sigmoid-Emax (Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429 a 453), a equação de aditividade de Loewe (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313 a 326), a equação de efeito mediano (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27 a 55) e através do uso de isobologramas (Tallarida & Raffa, 1996, Life Sci. 58: 23 a 28). Cada equação referida acima pode ser aplicada a dados experimentais para gerar um gráfico correspondente para auxiliar na avaliação dos efeitos da combinação de fármacos. Os gráficos correspondentes associados às equações referidas acima são a curva entre concentração e efeito, curva de isobolograma e a curva de índice de combinação, respectivamente.

[0244] Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção pode ser embalado com pelo menos um composto adicional útil para tratar distúrbios de controle de respiração. Em outras modalidades, um composto da presente invenção pode ser embalado com um agente terapêutico conhecido por causar alterações no controle de respiração, tal como, porém sem limitação, anestésicos, sedativos, ansiolíticos, hipnóticos, álcool e analgésicos narcóticos. Uma coembalagem pode ser baseada, porém sem limitação, em unidades de dosagem.

MÉTODOS

[0245] Em um aspecto, a presente invenção inclui um método para prevenir ou tratar um distúrbio ou doença de controle de respiração em um sujeito precisa do mesmo. O método inclui administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo, que é opcionalmente parte de uma formulação farmacêutica que compreende adicionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0246] Em outro aspecto, a presente invenção inclui um método para prevenir a desestabilização de ou estabilizar o ritmo da respiração em um sujeito que precisa do mesmo. O método inclui administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo, que é opcionalmente parte de uma formulação farmacêutica que compreende adicionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0247] Em determinadas modalidades, administrar a formulação da invenção estabiliza o ritmo da respiração do sujeito. Em outras modalidades, administrar a formulação da invenção aumenta a ventilação por minuto no sujeito.

[0248] Em determinadas modalidades, a desestabilização está associada a um distúrbio ou doença de controle de respiração.

[0249] Em determinadas modalidades, o distúrbio ou doença da respiração é selecionado dentre o grupo que consiste em depressão respiratória induzida por narcótico, depressão respiratória induzida por anestésico, depressão respiratória induzida por sedativo, depressão respiratória induzida por auxiliar de sono, depressão respiratória induzida por ansiolítico, depressão respiratória induzida por hipnótico, depressão respiratória induzida por álcool, depressão respiratória induzida por analgésico, apneia do sono (inclui, porém sem limitação, central, obstrutiva, anatômica misturadas), apneia de prematuridade, síndrome de hipoventilação por obesidade, síndrome de hipoventilação alveolar primária, dispneia, doença das alturas, hipoxia, hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da morte súbita infantil (SIDS), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, derrame, distrofia muscular de Duchenne e lesão traumática do cérebro e medula espinhal. Em outras modalidades, a depressão respiratória é causada por um anestésico, um sedativo, um agente ansiolítico, um agente hipnótico, álcool ou um narcótico. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção, ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero dos mesmos, podem ser usados concomitantemente ou em combinação com um ou mais dos seguintes fármacos ou classes de fármacos conhecidas por auxiliar no início do sono, manter o sono e/ou alterar o limiar de despertar: zolipidem, zaleplona, eszopiclona, ramelteona, estazolam, temazepam, oxibato de sódio, doxepina, fenobarbital e outros barbituratos, difenidramina, doxilamina e compostos relacionados, por exemplo.

[0250] Em determinadas modalidades, o sujeito recebe adicionalmente pelo menos um composto adicional útil para prevenir ou tratar o distúrbio ou a doença de respiração. Em outras modalidades, o pelo menos um composto adicional é selecionado dentre o grupo que consiste em doxapram, enantiômeros de doxapram, acetazolamida, almitrina, teofilina, cafeína, metilprogesterona e compostos relacionados, sedativos, tal como eszopiclona e Zolpidem, oxibato de sódio, agonistas de receptor de benzodiazepina (por exemplo Zolpidem, zaleplona, eszopiclona, estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam, triazolam), antagonistas de orexina (por exemplo, suvorexante), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, doxepina), moduladores serotonérgicos, adenosina e receptor de adenosina e moduladores de transportador de nucleosídeo, canabinoides (tal como, porém sem limitação, dronabinol), orexinas, agonistas de melatonina (tal como ramelteona) e compostos conhecidos como ampacinas.

[0251] Em ainda outras modalidades, a formulação é administrada ao sujeito em combinação com o uso de um dispositivo de ventilação mecânica ou dispositivo de pressão de via aérea positiva. Em determinadas modalidades, a formulação é administrada ao sujeito por uma via inalacional, tópica, oral, nasal, bucal, retal, pleural, peritoneal, vaginal, intramuscular, subcutânea, transdérmica, epidural, intratecal ou intravenosa. Em outras modalidades, o sujeito é um pássaro ou um mamífero, incluindo, porém sem limitação, camundongo, rato, furão, porquinho da índia, primata não humano (tal como macaco), cão, gato, cavalo, vaca, porco e outros animais de fazenda. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMULAÇÕES

[0252] A invenção também abrange o uso de composições farmacêuticas de pelo menos um composto da invenção ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo para praticar os métodos da invenção. Tal composição farmacêutica pode consistir em pelo menos um composto da invenção ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo, em uma forma adequada para administração a um sujeito, ou uma composição farmacêutica pode compreender pelo menos um composto da invenção ou um sal, solvato, enantiômero, diastereoisômero ou tautômero do mesmo e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais ingredientes adicionais ou alguma cominação dos mesmos. O pelo menos um composto da invenção pode estar presente na composição farmacêutica na forma de um sal fisiologicamente aceitável, tal como em combinação com um cátion ou ânion fisiologicamente aceitável, conforme é bem conhecido na técnica.

[0253] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas úteis para praticar o método da invenção podem ser administradas para entregar uma dose entre 1 ng/kg/dia e 100 mg/kg/dia. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas úteis para praticar a invenção podem ser administradas para entregar uma dose entre 1 ng/kg/dia e 1.000 mg/kg/dia.

[0254] As quantidades relativas dos ingredientes ativo, o carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da invenção variarão, dependendo da identidade, tamanho e condição do indivíduo tratado e dependendo adicionalmente da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (em p/p) de ingrediente ativo.

[0255] As composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da invenção podem ser adequadamente desenvolvidas para via de administração nasal, inalatória, oral, retal, vaginal, pleural, peritoneal, parenteral, tópica, transdérmica, pulmonar, intranasal, bucal, oftálmica, epidural, intratecal, intravenosa ou outra. Uma composição útil dentro dos métodos da invenção pode ser administrada diretamente ao cérebro, tronco cerebral ou qualquer outra parte do sistema nervoso central de um mamífero ou pássaro. Outras formulações contempladas incluem nanopartículas projetadas, microesferas, preparações lipossômicas, partículas revestidas, conjugados poliméricos, eritrócitos resselados contendo o ingrediente ativo e formulações imunologicamente baseadas.

[0256] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são parte de uma matriz farmacêutica, que permite a manipulação de materiais insolúveis e o aprimoramento da biodisponibilidade dos mesmos, o desenvolvimento de produtos de liberação controlada ou prolongada e a geração de composições homogêneas. A título de exemplo, uma matriz farmacêutica pode ser preparada com o uso de extrusão termofusível, soluções sólidas, dispersões sólidas, tecnologias de redução de tamanho, complexos moleculares (por exemplo, ciclodextrinas e outros), microparticulado e processos de revestimento de formulação e partícula. As fases amorfa e cristalina podem ser usadas em tais processos.

[0257] A via (ou vias) de administração será facilmente percebida pelo versado na técnica e dependerá de qualquer número de fatores, incluindo o tipo e a gravidade da doença que é tratada, o tipo e a idade do paciente veterinário ou humano que é tratado e similares.

[0258] As formulações das composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser preparadas por qualquer método conhecido ou posteriormente desenvolvido na técnica da farmacologia e produtos farmacêuticos. Geralmente, tais métodos preparatórios incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com um carreador ou um ou mais outros ingredientes acessórios, e, então, se necessário ou desejável, conformar ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltiplas doses.

[0259] Conforme usado no presente documento, uma “dose unitária” é uma quantidade distinta da composição farmacêutica que compreende uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrada a um indivíduo ou uma fração conveniente de tal dosagem tal como, por exemplo, metade ou um terço de tal dosagem. A forma de dosagem unitária pode ser para uma única dose diária ou um de múltiplas doses diárias (por exemplo, cerca de 1 a 4 ou mais vezes por dia). Quando múltiplas doses diárias são usadas, a forma de dosagem unitária pode ser igual ou diferente para cada dose.

[0260] Embora as descrições de composições farmacêuticas fornecidas no presente documento sejam principalmente direcionadas a composições farmacêuticas que são adequadas para administração ética a seres humanos, será entendido pelo versado na técnica que tais composições são, de modo geral, adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação das composições farmacêuticas adequadas para a administração a humanos a fim de tornar as composições adequadas para a administração a vários animais é bem entendida, e o farmacêutico veterinário de habilidade comum na técnica pode projetar e realizar tal modificação com apenas experimentação comum, se houver. Os sujeitos para os quais a administração das composições farmacêuticas da invenção é contemplada incluem, porém sem limitação, seres humanos e outros primatas, mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente relevantes, tal como gado, porcos, cavalos, ovelhas, gatos e cães.

[0261] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são formuladas com o uso de um ou mais excipiente ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis, incluem, porém sem limitação, glicerol, água, solução salina, etanol, albumina humana recombinante (por exemplo, Recombumin®), gelatinas solubilizadas (por exemplo, Gelofusine®) e outras soluções salinas farmaceuticamente aceitáveis, tal como fosfatos e sais de ácidos orgânicos. Os exemplos desses e outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey).

[0262] O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e similares), albumina humana recombinante, gelatinas solubilizadas, misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser atingida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou poliálcoois, tal como manitol e sorbitol, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada incluindo-se na composição um agente que atrasa a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

[0263] As formulações podem ser empregadas em misturas por adição com excipientes convencionais, isto é, substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para modo de administração oral, parenteral, nasal, inalatório, intravenoso, subcutâneo, transdérmico, enteral ou qualquer outro adequado conhecido na técnica. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se for desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar os tampões de pressão osmótica, substâncias corantes, flavorizantes e/ou que conferem fragrância e similares. As mesmas podem ser também combinadas quando desejado com outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes analgésicos, ansiolíticos ou hipnóticos. Conforme usado no presente documento, "ingredientes adicionais" incluem, porém sem limitação, um ou mais ingredientes que podem ser usados como um carreador farmacêutico.

[0264] A composição da invenção pode compreender um conservante de cerca de 0,005% a 2,0% em peso total da composição. O conservante é usado para impedir a deterioração no caso de exposição a contaminantes no ambiente. Os exemplos de conservantes úteis em conformidade com a invenção incluem, porém sem limitação, aqueles selecionados dentre o grupo que consiste em álcool benzílico, ácido sórbico, parabenos, imidureia e combinações dos mesmos. Um conservante particularmente preferencial é uma combinação de cerca de 0,5% a 2,0% de álcool benzílico e 0,05% a 0,5% de ácido sórbico.

[0265] A composição, de preferência, inclui um antioxidante e um agente quelante que inibe a degradação do composto. Os antioxidantes preferenciais para alguns compostos são BHT, BHA, alfa-tocoferol e ácido ascórbico na faixa preferencial de cerca de 0,01% a 0,3% e, mais preferencialmente, BHT na faixa de 0,03% a 0,1% em peso por peso total da composição. De preferência, o agente quelante está presente em uma quantidade de 0,01% a 0,5% em peso por peso total da composição. Particularmente, os agentes quelantes preferenciais incluem sais de edetato (por exemplo, edetato de dissódio) e ácido cítrico na faixa ponderal de cerca de 0,01% a 0,20% e, mais preferencialmente, na faixa de 0,02% a 0,10% em peso por peso total da composição. O agente quelante é útil para quelar íons metálicos na composição que pode ser prejudicial para a vida útil da formulação. Embora BHT e edetato de dissódio sejam o antioxidante e o agente quelante particularmente preferenciais, respectivamente, para alguns compostos, outros antioxidantes e agentes quelantes adequados e equivalentes podem ser substituídos, portanto, conforme será conhecido pelos versados na técnica.

[0266] As suspensões líquidas podem ser preparadas com o uso de métodos convencionais para atingir a suspensão do ingrediente ativo em um veículo aquoso ou oleoso. Os veículos aquosos incluem, por exemplo, água e solução salina isotônica. Os veículos oleosos incluem, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais, tal como óleo de Arachis, oliva, gergelim ou coco, óleos vegetais fracionados e óleos minerais, tal como parafina líquida. As suspensões líquidas podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais, incluindo, porém sem limitação, agentes de suspensão, agentes dispersantes ou umectantes, agentes emulsificantes, demulcentes, conservantes, tampões, sais, flavorizantes, agentes corantes e agentes adoçantes. As suspensões oleosas podem compreender adicionalmente um agente espessante. Os agentes de suspensão conhecidos incluem, porém sem limitação, xarope de sorbitol, gorduras comestíveis hidrogenadas, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta, goma acácia e derivados de celulose, tal como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose. Os agentes dispersantes e umectantes conhecidos incluem, porém sem limitação, fosfatídeos de ocorrência natural, tal como lecitina, produtos da condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, com um álcool alifático de cadeia longa, com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol ou com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, estearato de polioxietileno, heptadecaetileno-oxicetanol, mono-oleato de polioxietileno sorbitol e mono-oleato de polioxietileno sorbitano, respectivamente). Os agentes emulsificantes conhecidos incluem, porém sem limitação, lecitina, acácia e tensoativos iônicos ou não iônicos. Os conservantes conhecidos incluem, porém sem limitação, metila, etila ou n-propila, para- hidroxibenzoatos, ácido ascórbico e ácido sórbico. Os agentes adoçantes conhecidos incluem, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol, sacarose e sacarina.

[0267] As soluções líquidas do ingrediente ativo em solventes aquoso ou oleosos podem ser preparadas substancialmente da mesma maneira que as suspensões líquidas, em que a diferença principal é que o ingrediente ativo é dissolvido, em vez de suspenso no solvente. Conforme usado no presente documento, um líquido "oleoso" é aquele que compreende uma molécula líquida contendo carbono e que exibe um caráter polar menor que a água. As soluções líquidas da composição farmacêutica da invenção podem compreender cada um dos componentes descritos em relação às suspensões líquidas, sendo entendido que os agentes de suspensão não necessariamente auxiliarão a dissolução do ingrediente ativo no solvente. Os solventes aquosos incluem, por exemplo, água e solução salina isotônica. Os solventes oleosos incluem, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais, tal como óleo de Arachis, oliva, gergelim ou coco, óleos vegetais fracionados e óleos minerais, tal como parafina líquida.

[0268] As formulações em pó e granulares de uma preparação farmacêutico da invenção podem ser preparadas com o uso de métodos conhecidos. Tais formulações podem ser administradas diretamente a um sujeito, usadas, por exemplo, para formar tabletes, para carregar cápsulas ou para preparar uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa por adição de um veículo aquoso ou oleoso à mesma. Cada uma dessas formulações pode compreender adicionalmente um ou mais dentre um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão, tensoativos iônicos e não iônicos e um conservante. Os excipientes adicionais, tais como cargas e agentes adoçantes, flavorizantes ou corantes, podem ser também incluídos nessas formulações.

[0269] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser também preparada, embalada ou vendida na forma de emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de Arachis, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma combinação dos mesmos. Tais composições podem compreender adicionalmente um ou mais agentes emulsificantes, tal como gomas de ocorrência natural, tal como goma acácia ou goma tragacanta, fosfatídeos de ocorrência natural, tal como fosfatídeo de soja ou lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de combinações de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como mono-oleato de sorbitano, e produtos da condensação de tais ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. Essas emulsões podem conter também ingredientes adicionais, incluindo, por exemplo, agentes adoçantes ou flavorizantes.

[0270] Os métodos para impregnar ou revestir um material com uma composição química são conhecidos na técnica e incluem, porém sem limitação, métodos para depositar ou ligar uma composição química em uma superfície, métodos para incorporar uma composição química na estrutura de um material durante a síntese do material (isto é, tal como com um material fisiologicamente degradável) e métodos para absorver uma solução aquosa ou oleosa em um material absorvente, com ou sem secagem subsequente. Os métodos para misturar os componentes incluem moagem física, o uso de péletes em formulações sólidas ou de suspensão e mistura em um emplastro transdérmico, conforme conhecido pelos versados na técnica.

[0271] Administração/Dosagem

[0272] O regime de administração pode afetar o que constitui uma quantidade eficaz. As formulações terapêuticas podem ser administradas ao paciente antes ou após o início de um evento de distúrbio de respiração. Ademais, diversas dosagens divididas, assim como dosagens em estágios podem ser administradas diária ou sequencialmente, ou a dose pode ser infundida continuamente ou pode ser uma injeção de bolus. Ademais, as dosagens das formulações terapêuticas podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas conforme indicados pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.

[0273] A administração das composições da presente invenção a um paciente, de preferência, um mamífero, mais preferencialmente, um ser humano, pode ser executada com o uso de procedimentos conhecidos, em dosagens e por períodos de tempo eficazes para tratar um distúrbio de controle de respiração no paciente. Uma quantidade eficaz do composto terapêutico necessário para atingir um efeito terapêutico pode variar de acordo com fatores tais como a atividade do composto particular empregado; o tempo de administração; a taxa de excreção do composto; a duração do tratamento; outros fármacos, compostos ou materiais usados em combinação com o composto; o estado da doença ou do distúrbio, a idade, o sexo, o peso, a afecção, a saúde geral e o histórico médico anterior do paciente que é tratado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente, ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado por exigências da situação terapêutica. Um exemplo não limitante de uma faixa de dose eficaz para um composto terapêutico da invenção é de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal/por dia. Aquele de habilidade comum na técnica poderia ser capaz de estudar os fatores relevantes e fazer a determinação em relação à quantidade eficaz do composto terapêutico sem experimento indevido.

[0274] O composto pode ser administrado a um animal tão frequentemente como diversas vezes ao dia ou pode ser administrado menos frequentemente, tal como uma vez ao dia, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez ao mês ou ainda menos frequentemente, tal como uma vez a cada vários vezes ou ainda uma vez ao ano ou menos. Entende-se que a quantidade de composto dosado por dia pode ser administrada, em exemplos não limitantes, a cada dia, em dias alternados, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias ou a cada 5 dias. Por exemplo, com administração em dias alternados, uma dose de 5 mg por dia pode ser iniciada na segunda com uma primeira dose subsequente de 5 mg por dia administrada na quarta, uma segunda dose subsequente de 5 mg por dia administrada na sexta e assim por diante. A frequência da dose será facilmente percebida pelo versado na técnica e dependerá de qualquer número de fatores, tal como, porém sem limitação, o tipo e a gravidade da doença que é tratada, o tipo e a idade do animal, etc.

[0275] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de forma a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para se alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico ao paciente.

[0276] Um doutor em medicina, por exemplo, médico ou veterinário que tem habilidade comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica exigida. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia iniciar doses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica a níveis menores do que o exigido a fim de alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser alcançado.

[0277] Em modalidades particulares, é especialmente vantajoso formular o composto em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem, conforme usado no presente documento, refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes a serem tratados; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. As formas de unidade de dosagem da invenção são determinadas por e diretamente dependente de (a) as características únicas do composto terapêutico e o efeito terapêutico particular a ser atingido, e (b) as limitações inerentes na técnica de formação de composto/formulação tal como um composto terapêutico para o tratamento de distúrbios de respiração em um paciente.

[0278] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são administradas ao paciente em dosagens que estão na faixa de uma a cinco vezes por dia ou mais. Em outras modalidades, as composições da invenção são administradas ao paciente na faixa de dosagens que incluem, porém sem limitação, uma vez ao dia, a cada dois dias, a cada três dias a uma vez por semana e uma vez a cada duas semanas. Será facilmente entendido por um versado na técnica que a frequência de administração das várias composições de combinação da invenção variará de sujeito a sujeito dependendo de muitos fatores, incluindo, porém sem limitação, idade, doença ou distúrbio a ser tratado, gênero, saúde geral e outros fatores. Assim, a invenção não deve ser interpretada como sendo limitada a qualquer regime de dosagem particular e a dosagem exata e a composição a serem administradas a qualquer paciente serão determinadas pelo médico responsável, considerando todos os outros fatores sobre o paciente.

[0279] Os compostos da invenção para administração podem estar na faixa de cerca de 1 μg a cerca de 7.500 mg, cerca de 20 μg a cerca de 7.000 mg, cerca de 40 μg a cerca de 6.500 mg, cerca de 80 μg a cerca de 6.000 mg, cerca de 100 μg a cerca de 5.500 mg, cerca de 200 μg a cerca de 5.000 mg, cerca de 400 μg a cerca de 4.000 mg, cerca de 800 μg a cerca de 3.000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 2.500 mg, cerca de 2 mg a cerca de 2.000 mg, cerca de 5 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, cerca de 20 mg a cerca de 600 mg, cerca de 30 mg a cerca de 500 mg, cerca de 40 mg a cerca de 400 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, cerca de 60 mg a cerca de 250 mg, cerca de 70 mg a cerca de 200 mg, cerca de 80 mg a cerca de 150 mg e qualquer ou e todos os incrementos inteiros ou parciais entre os mesmos.

[0280] Em algumas modalidades, a dose de um composto da invenção é de cerca de 0,5 μg e cerca de 5.000 mg. Em algumas modalidades, uma dose de um composto da invenção usado nas composições descritas no presente documento é menor que cerca de 5.000 mg, ou menor que cerca de 4.000 mg, ou menor que cerca de 3.000 mg, ou menor que cerca de 2.000 mg, ou menor que cerca de 1.000 mg, ou menor que cerca de 800 mg, ou menor que cerca de 600 mg, ou menor que cerca de 500 mg, ou menor que cerca de 200 mg, ou menor que cerca de 50 mg. Similarmente, em algumas modalidades, uma dose de um segundo composto conforme descrito no presente documento é menor que cerca de 1.000 mg, ou menor que cerca de 800 mg, ou menor que cerca de 600 mg, ou menor que cerca de 500 mg, ou menor que cerca de 400 mg, ou menor que cerca de 300 mg, ou menor que cerca de 200 mg, ou menor que cerca de 100 mg, ou menor que cerca de 50 mg, ou menor que cerca de 40 mg, ou menor que cerca de 30 mg, ou menor que cerca de 25 mg, ou menor que cerca de 20 mg, ou menor que cerca de 15 mg, ou menor que cerca de 10 mg, ou menor que cerca de 5 mg, ou menor que cerca de 2 mg, ou menor que cerca de 1 mg, ou menor que cerca de 0,5 mg e qualquer um ou todos os incrementos inteiros ou parciais dos mesmos.

[0281] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica embalada que compreende um recipiente que retém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, sozinho ou em combinação com um segundo agente farmacêutico; e instruções para usar o composto para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais sintomas de distúrbio de respiração em um paciente.

[0282] O termo "recipiente" inclui qualquer receptáculo para reter a composição farmacêutica ou para gerenciar a estabilidade ou absorção de água. Por exemplo, em determinadas modalidades, o recipiente é a embalagem que contém a composição farmacêutica, tal como líquido (solução e suspensão), semissólido, sólido liofilizado, solução e pó ou formulação liofilizada presente em câmaras duplas. Em outras modalidades, o recipiente não é a embalagem que contém a composição farmacêutica, isto é, o recipiente é um receptáculo, tal como uma caixa ou frasco, que contém a composição farmacêutica embalada ou a composição farmacêutica não embalada e as instruções para uso da composição farmacêutica. Além disso, as técnicas de embalagem são bem conhecidas na técnica. Deve-se compreender que as instruções para uso da composição farmacêutica podem estar contidas na embalagem que contém a composição farmacêutica, e, como tais, as instruções formam uma relação funcional com o produto embalado. Entretanto, deve-se compreender que as instruções podem conter informações em relação à capacidade do composto de desempenhar sua função destinada, por exemplo, tratar, prevenir ou reduzir um distúrbio de respiração em um paciente.

ADMINISTRAÇÃO

[0283] As vias de administração de qualquer uma das composições da invenção incluem administração inalatória, oral, nasal, retal, parenteral, sublingual, transdérmica, transmucosal (por exemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por exemplo, por via trans- e perivaginal), intranasal e (trans)retal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, epidural, intrapleural, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intra-arterial, intravenosa, intrabronquial, inalação e tópica.

[0284] As composições e formas de dosagem adequadas incluem, por exemplo, tabletes, cápsulas, comprimidos, pílulas, cápsulas de gel, trociscos, emulsões, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, grânulos, microesferas, emplastros transdérmicos, géis, pós, péletes, magmas, pastilhas, cremes, pastas, adesivos, loções, discos, supositórios, aspersões líquidas para administração nasal ou oral, pó seco ou formulações aerossolizadas para inalação, composições e formulações para administração intravesical e similares. Deve-se compreender que as formulações e as composições que poderiam ser úteis na presente invenção não são limitadas às formulações e composições particulares que são descritas no presente documento.

[0285] Administração Oral

[0286] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser formulados para preparar uma composição farmacêutica para administração oral. Em outras modalidades, a composição para administração oral pode ser projetada para promover uma liberação modificada do fármaco, de modo que a localização, a extensão e a taxa de exposição do composto quando ingerido sejam moduladas. Os fatores que afetam a zona alvo para exposição de um fármaco podem ser o pH ou a estabilidade enzimática do fármaco, a reatividade com outros fármacos (por exemplo, determinados antibióticos), solubilidade como um sal ou base livre, comportamento de ionização e comportamentos farmacodinâmicos e farmacocinéticos em ambientes específicos. Alguns fármacos são mais bem absorvidos no duodeno ou outros locais intestinais.

[0287] A liberação retardada é um modo particularmente útil de liberação modificada que entrega fármaco em sua forma mais concentrada ao duodeno ou outro local intestinal. Em uma modalidade preferencial, os compostos da presente invenção são formulados para promover a administração ao duodeno e, opcionalmente, outros locais intestinais. A liberação retardada pode ser atingida com o uso de composições que incluem revestimentos entéricos. Os revestimentos entéricos são insolúveis em ambientes altamente ácidos, com o revestimento poliácido permanecendo não ionizado e intacto em pH gástrico. Entretanto, sob condições moderadamente ácidas (> pH 5,5), neutras ou moderadamente alcalinas (pH 6,5 a 7,6) do duodeno ou outras regiões intestinais, o revestimento ioniza, incha e se quebra, expondo a entidade revestida ao ambiente. Existem opções de revestimento para permitir a ionização em ou próximo a um pH específico (por exemplo, Eudragit L-110, pH de limiar de ionização 6,0; Eudragit S-100, pH de limiar de ionização 7,0).

[0288] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção podem ser formulados com um revestimento entérico que foi modificado adicionando-se plastificantes ao polímero antes do revestimento. Os plastificantes podem ser adicionados para ajustar a resistência para estilhaçamento ou craqueamento do revestimento, enquanto também reduz a temperatura de transição vítrea do revestimento para permitir uma espalhabilidade lisa e uniforme do revestimento durante sua aplicação. Os plastificantes adequados incluem polietilenoglicol 8000 (PEG 8000), citrato de trietila (TEC) e triacetina, que podem ser incorporados no agente de revestimento entérico polimérico.

[0289] Os compostos da presente invenção podem ser formulados entericamente sob uma variedade de formas de dosagem, incluindo (porém sem limitação) cápsulas, grânulos do próprio fármaco ativo, microesferas e tabletes. Em uma modalidade, a composição pode compreender um fármaco encapsulado em uma cápsula que é entericamente revestida para liberar o fármaco no duodeno ou outro ambiente intestinal. Em um aspecto da invenção, as cápsulas farmaceuticamente aceitáveis incluem cápsulas rígidas, que podem ser compostas por polissacarídeos, amidos e celulose derivados de planta ou gelatina. Em outra modalidade, as cápsulas farmaceuticamente aceitáveis incluem cápsulas de gelatina macia. A cápsula de gelatina pode ser composta por colágeno derivado de animal ou de uma hipromelose, uma forma modificada de celulose e fabricado com o uso de misturas opcionais de gelatina, água e plastificantes, tal como sorbitol ou glicerol.

[0290] Em uma modalidade, as moléculas da invenção podem ser encapsuladas na forma granular ou em pó pura, sem carreadores, excipientes ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades, as moléculas da invenção podem ser encapsuladas juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, antioxidantes (por exemplo, metabissulfito de sódio, hidróxi tolueno butilado [BHT]), antifúngicos, (por exemplo, ácidos benzoicos e ascórbicos e seus sais e compostos fenólicos, tal como p-hidroxibenzoato de metila, etila, propila e butila (parabenos)), conservantes antimicrobianos (por exemplo, benzoato de sódio, ácido sórbico), corantes e flavorizantes. Os excipientes podem auxiliar no comportamento de carregamento de cápsula, estabilidade e na distribuição do fármaco quando a cápsula se desintegra no corpo. Em outra modalidade, os grânulos e/ou os pós de compostos da presente invenção podem ser entericamente revestidos antes de serem colocados em uma cápsula. Os grânulos e/ou os pós entericamente revestidos colocados na cápsula podem apresentar um ou diversos tipos de revestimento entérico para permitir a administração do fármaco a diferentes regiões do intestino. A cápsula pode carecer de revestimento entérico ou pode ser revestida com um revestimento entérico que corresponde ou difere inteiramente do revestimento aplicado a qualquer um dos materiais entericamente revestidos dentro da cápsula.

[0291] Em outra modalidade, as moléculas da invenção podem ser encapsuladas em um líquido na forma de uma solução ou suspensão em água ou vários óleos farmaceuticamente aceitáveis ou outro meio de dispersão (por exemplo, óleo mineral, óleo de gergelim, óleo de cártamo, óleos de coco), opcionalmente com tais excipientes como cossolventes (por exemplo, propilenoglicol, glicerol), intensificadores de solubilidade (por exemplo, sorbitol, dextrose), agentes umectantes (por exemplo; polissorbatos [Tweens], ésteres de sorbitano [Span], coloides hidrofóbicos [derivados de celulose]), agentes espessantes (por exemplo, metilcelulose, celulose microcristalina), tampões (por exemplo, hidrogenofosfato dissódico), antioxidantes (por exemplo, hidróxi tolueno butilado [BHT], ácido cítrico, sorbato de potássio), antifúngicos (por exemplo, ácidos benzoico e ascórbico e seus sais e compostos fenólicos, tal como p-hidroxibenzoato de metila, etila, propila e butila (parabenos)), conservantes antimicrobianos (por exemplo, benzoato de sódio, ácido sórbico), corantes e flavorizantes. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser formulados para cápsulas carregadas com líquido na forma do fármaco puro como grânulos e/ou pós no líquido. Em uma modalidade relacionada, a cápsula contendo o fármaco em líquido pode ser entericamente revestida. Em outra modalidade, os grânulos e/ou os pós de compostos da invenção podem ser entericamente revestidos antes de serem colocados em um líquido e a combinação colocada em uma cápsula. Os grânulos e/ou os pó entericamente revestidos podem representa um ou diversos tipos de revestimento entérico para permitir a administração do fármaco a diferentes regiões do intestino. A cápsula pode carecer de revestimento entérico ou pode ser revestida com um revestimento entérico que corresponde ou difere inteiramente do revestimento aplicado a qualquer um dos materiais entericamente revestidos dentro da cápsula.

[0292] Em outra modalidade, as moléculas da presente invenção podem ser encapsuladas em uma cápsula compreendida por material que proporciona administração de fármaco pós-gástrica sem a necessidade da aplicação separada de um revestimento entérico (por exemplo, softgels entéricos Entericare). As moléculas podem ser encapsuladas em tais cápsulas como grânulos ou pós com ou sem excipientes e como soluções ou suspensões conforme descrito acima.

[0293] Em algumas modalidades, as partículas sólidas dos compostos da presente invenção, como uma variedade de tamanhos de partícula e distribuições de tamanho de partícula, podem ser misturadas por adição com excipientes, tal como celulose microcristalina ou lactose, e formadas como uma microesfera que pode compreender o núcleo contendo fármaco em que o revestimento entérico é aplicado. Em algumas modalidades, as moléculas da presente invenção podem ser formadas como uma suspensão ou uma solução que inclui, opcionalmente, tampões (por exemplo, HCl aq. a 1 N com tris(hidroximetil)aminometano "TRIS") e ligantes (por exemplo, Pó para Revestimento Transparente Opadry) e revestido em uma partícula de base, por exemplo, microesferas de açúcar (por exemplo, Esferas de Açúcar, partículas NF) para formar uma microesfera. Em outra modalidade, as microesferas podem ser entericamente revestidas. Em ainda outra modalidade, as moléculas da invenção podem ser formuladas como microesferas entericamente revestidas, conforme descrito acima, e as microesferas formuladas adicionalmente por encapsulação. Em outra modalidade, uma combinação de microesferas com diferentes tipos de revestimento entérico pode ser encapsulada, de modo que, uma vez liberados da cápsula, os compostos da invenção sejam tornados disponíveis de uma maneira controlada em diferentes regiões no alcance do duodeno até outras partes do intestino. A cápsula pode carecer de revestimento entérico ou pode ser revestida com um revestimento entérico que corresponde ou difere inteiramente do revestimento aplicado a qualquer um dos materiais entericamente revestidos dentro da cápsula.

[0294] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção podem ser formulados como tabletes ou comprimidos que, sozinhos ou em combinação com outros componentes da formulação, entregam o fármaco ao duodeno ou outra região intestinal. Em uma modalidade, os compostos da invenção são formulados como tabletes ou comprimidos que são entericamente revestidos e que constituem a forma de dosagem administrada. Em outra modalidade, tabletes ou comprimidos de tamanho e formato adequados podem ser colocados dentro de uma cápsula. Em tal modalidade, a cápsula pode ser entericamente revestida e conter tabletes ou comprimidos não entericamente revestidos que são liberados da cápsula no duodeno ou outra região intestinal. Em ainda outra tal modalidade, a cápsula pode ser projetada para se desintegrar no estômago e liberar tabletes ou comprimidos entericamente revestidos para administração subsequente ao duodeno ou outras regiões intestinais. Em ainda outra tal modalidade, a cápsula e os tabletes ou comprimidos contidos em seu interior podem ser ambos entericamente revestidos para fornecer, ainda, controle sobre a liberação dos tabletes ou comprimidos da cápsula, e a liberação subsequente do fármaco do tablete ou comprimido. Em outras modalidades relacionadas, os tabletes ou comprimidos que apresentam uma variedade de revestimentos entéricos podem ser combinados e colocados em uma cápsula que pode ser, opcionalmente, revestida entericamente também. Os materiais que são úteis para revestimentos entéricos para tabletes e comprimidos incluem, porém sem limitação, aqueles descritos acima para aplicação às cápsulas.

[0295] Os revestimentos entéricos podem permitir a liberação prematura de fármaco em meios ácidos. Em ainda outra modalidade, os compostos da presente invenção podem ser formulados de modo que um sub-revestimento seja aplicado antes de o revestimento entérico ser aplicado. O sub- revestimento pode compreender aplicação ao substrato entérico de um agente de sub-revestimento solúvel, cujos exemplos são hidroxipropilmetilcelulose, povidona, hidroxipropilcelulose, polietilenoglicol 3350, 4500, 8000, metilcelulose, pseudoetilcelulose e amilopectina. Uma camada de sub- revestimento fina no substrato entérico impede a penetração de água através do revestimento entérico na casca da cápsula ou no núcleo em que o ingrediente ativo está localizado, impedindo a liberação prematura de fármaco. O sub- revestimento pode também promover a liberação do fármaco em um ambiente básico moderando-se o microambiente ácido na interface entre o núcleo e o revestimento entérico. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são formulados com um sub-revestimento contendo ácidos orgânicos destinado a promover a dissolução mais rápida de polímero de uma cápsula conforme o revestimento se degrada em ambientes com pH 5 a 6, promovendo uma liberação rápida do fármaco em meio básico.

[0296] Para aplicação oral, são particularmente adequados são tabletes, drágeas, líquidos, gotas, cápsulas, comprimidos e cápsulas de gel. Outras formulações adequadas para administração oral incluem, porém sem limitação, uma formulação em pó ou granular, uma suspensão aquosa ou oleosa, uma solução aquosa ou oleosa, uma pasta, um gel, pasta dental, um enxaguante bucal, um revestimento, um enxaguante oral ou uma emulsão. As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados dentre o grupo que consiste em excipientes inertes, não tóxicos, de modo geral reconhecidos como farmaceuticamente seguros (GRAS) que são adequados para a fabricação de tabletes. Tais excipientes incluem, por exemplo, um diluente inerte, tal como lactose; agentes de granulação e desintegração, tal como amido de milho; agentes de aglutinação, tal como amido; e agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio.

[0297] Os tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos com o uso de métodos conhecidos para atingir desintegração retardada no trato gastrointestinal de um sujeito, fornecendo, assim, liberação prolongada e absorção do ingrediente ativo. A título de exemplo, um material, tal como monoestearato de glicerila ou disestearato de glicerila, pode ser usado para revestir tabletes. Ademais, a título de exemplo, os tabletes podem ser revestidos com o uso de métodos descritos nas Patentes nos U.S. 4.256.108; 4.160.452; e 4.265.874 para formar tabletes de liberação osmoticamente controlada. Os tabletes podem compreender adicionalmente um agente adoçante, um agente flavorizante, um agente corante, um conservante ou alguma combinação dos mesmos a fim de fornecer uma preparação palatável e farmaceuticamente elegante. As cápsulas rígidas que compreendem o ingrediente ativo podem ser produzidas com o uso de uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina. As cápsulas compreendem o ingrediente ativo e podem compreender, ainda, ingredientes adicionais, incluindo, por exemplo, um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim.

[0298] As cápsulas rígidas que compreendem o ingrediente ativo podem ser produzidas com o uso de uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina. Tais cápsulas rígidas compreendem o ingrediente ativo e podem compreender, ainda, ingredientes adicionais, incluindo, por exemplo, um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim.

[0299] As cápsulas de gelatina macia que compreendem o ingrediente ativo podem ser produzidas com o uso de uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina de colágeno derivado de animal ou de uma hipromelose, uma forma modificada de celulose e fabricado com o uso de misturas opcionais de gelatina, água e plastificantes, tal como sorbitol ou glicerol. Tais cápsulas macias compreendem o ingrediente ativo, que pode ser misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

[0300] Para administração oral, os compostos da invenção podem estar na forma de tabletes ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como agentes aglutinantes; cargas; lubrificantes; desintegrantes; ou agentes umectantes. Se for desejado, os tabletes podem ser revestidos com o uso de métodos e materiais de revestimento adequados, tal como sistemas de revestimento de filme OPADRY™ disponíveis junto à Colorcon, West Point, Pa. (por exemplo, OPADRY™ OY Type, OYC Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OY-A Type, OY-PM Type e OPADRY™ White, 32K18400). Entende-se que um tipo similar de revestimento de filme ou produtos poliméricos de outras empresas podem ser usados.

[0301] Um tablete que compreende o ingrediente ativo pode ser, por exemplo, produzido comprimindo-se ou moldando-se o ingrediente ativo, opcionalmente, com um ou mais ingredientes adicionais. Os tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se, em um dispositivo adequado, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como uma preparação em pó ou granular, opcionalmente, misturada com um ou mais dentre um aglutinante, um lubrificante, um excipiente, um agente ativo de superfície e um agente dispersante. Os tabletes moldados podem ser produzidos moldando-se, em um dispositivo adequado, uma mistura do ingrediente ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável e líquido pelo menos suficiente para umedecer a mistura. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação de tabletes incluem, porém sem limitação, diluentes inertes, agentes de granulação e desintegração, agentes aglutinantes e agentes lubrificantes. Os agentes dispersantes conhecidos incluem, porém sem limitação, glicolato de amido de batata e amido de sódio. Os agentes ativos de superfície conhecidos incluem, porém sem limitação, lauril sulfato de sódio. Os diluentes conhecidos incluem, porém sem limitação, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio e fosfato de sódio. Os agentes de granulação e desintegração incluem, porém sem limitação, amido de milho e ácido algínico. Os agentes de ligação conhecidos incluem, porém sem limitação, gelatina, acácia, amido de maís pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropil metilcelulose. Os agentes lubrificantes conhecidos incluem, porém sem limitação, estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica e talco.

[0302] As técnicas de granulação são bem conhecidas na técnica farmacêutica para modificar os pós de partida ou outros materiais particulados de um ingrediente ativo. Os pós são, tipicamente, misturados com um material aglutinante em aglomerados ou grânulos de fluxo livre permanentes maiores denominados como uma "granulação". Por exemplo, os processos de granulação “a úmido” com o uso de solvente são, de modo geral, caracterizados pelo fato de que os pós são combinados com um material aglutinante e umedecidos com água ou um solvente orgânico sob condições que resultam na formação de uma massa granulada a úmido da qual o solvente precisa ser evaporado.

[0303] A granulação a úmido, de modo geral, consiste no uso de materiais que são sólidos ou semissólidos à temperatura ambiente (isto é, que têm uma faixa de ponto de fusão ou amolecimento relativamente baixa) para promover a granulação de materiais em pó ou outros, essencialmente na ausência de água adicionada ou outros solventes líquidos. Os sólidos de baixa fusão, quando aquecidos a uma temperatura na faixa de ponto de fusão, se liquefazem para atuar como um ligante ou meio de granulação. O próprio sólido liquefeito se espalha sobre a superfície de materiais em pó com os quais o mesmo é colocado em contato e, em resfriamento, forma uma massa granulada sólida em que os materiais iniciais são ligados. A granulação fundida resultante pode ser, então, fornecida a uma prensa de tabletes ou ser encapsulada para prepara a forma de dosagem oral. A granulação fundida aprimora a taxa de dissolução e a biodisponibilidade de um ativo (isto é, fármaco) formando uma dispersão sólida ou solução sólida.

[0304] A Patente no U.S. 5.169.645 revela diretamente grânulos contendo cera compressíveis que têm propriedades de fluxo aprimoradas. Os grânulos são obtidos quando ceras são misturadas por adição no material fundido com determinados aditivos aprimoradores de fluxo, seguidos por resfriamento e granulação da mistura por adição. Em determinadas modalidades, apenas a própria cera se funde na combinação fundida da cera (ou ceras) e aditivo (ou aditivos) e, em outros casos, tanto a cera (ou ceras) como o aditivo (ou aditivos) serão fundidos.

[0305] A presente invenção inclui, também, um tablete de múltiplas camadas que compreende uma camada que fornece liberação retardada de um ou mais compostos úteis dentro dos métodos da invenção e uma camada adicional que fornece a liberação imediata de um ou mais compostos úteis dentro dos métodos da invenção. Com o uso de uma mistura de cera/polímero sensível a pH, uma composição gástrica insolúvel pode ser obtida em que o ingrediente ativo é aprisionado, garantindo sua liberação retardada.

[0306] A preparação líquida para administração oral pode estar na forma de soluções, xaropes ou suspensões. As preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tal como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metil celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agente emulsificante (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo, para- hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico). As formulações líquidas de uma composição farmacêutica da invenção que são adequadas para administração oral podem ser preparadas, embaladas e vendidas na forma líquida ou na forma de um produto seco destinado à reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso.

[0307] Administração Parenteral

[0308] Conforme usado no presente documento, a "administração parenteral" de uma composição farmacêutica inclui qualquer via de administração caracterizada por rompimento físico de um tecido de um sujeito e administração da composição farmacêutica através da ruptura no tecido. A administração parenteral, assim, inclui, porém sem limitação, a administração de uma composição farmacêutica por injeção da composição, por aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, por aplicação da composição através de um ferimento não cirúrgico que penetra o tecido e similares. Em particular, a administração parenteral é contemplada incluindo, porém sem limitação, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, injeção intrastemal e técnicas de infusão dialítica renal.

[0309] As formulações de uma composição farmacêutica adequadas para administração parenteral compreendem o ingrediente ativo combinado com um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril ou solução salina isotônica estéril. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em uma forma adequada para administração de bolus ou para administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em forma de dosagem unitária ou em recipientes de múltiplas doses contendo um conservante. As formulações injetáveis podem também ser preparadas, embaladas ou vendidas em dispositivos tais como dispositivos de analgesia controlada pelo paciente (PCA). As formulações para administração parenteral incluem, porém, sem administração, suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas e formulações biodegradáveis ou de liberação prolongada implantáveis. Tais formulações podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais incluindo, porém sem limitação, agentes de suspensão, estabilizantes ou dispersantes. Em uma modalidade de uma formulação para administração parenteral, o ingrediente ativo é fornecido em forma seca (isto é, em pó ou granular) para reconstituição com um veículo adequado (por exemplo, água isenta de pirogênio estéril) antes da administração parenteral da composição reconstituída.

[0310] As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa injetável estéril. Essa suspensão ou solução pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida e pode compreender, adicionalmente ao ingrediente ativo, ingredientes adicionais, tais como os agentes dispersantes, agentes umectantes ou agentes de suspensão descritos no presente documento. Tais formulações injetáveis estéreis podem ser preparadas com o uso de um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como água ou 1,3-butanodiol, por exemplo. Outros diluentes e solventes aceitáveis incluem, porém sem limitação, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio e óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos. Outras formulações parenteralmente administráveis que são úteis incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo em forma microcristalina em uma albumina humana recombinante, uma gelatina fluidizada, em uma preparação lipossômica, ou como um componente de um sistema polimérico biodegradável. As composições para liberação prolongada ou implantação podem compreender materiais poliméricos ou hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como uma emulsão, uma resina de troca de íons, um polímero moderadamente solúvel ou um sal moderadamente solúvel.

[0311] Administração Tópica

[0312] Um obstáculo para a administração tópica de produtos farmacêuticos é a camada de estrato córneo da epiderme. O estrato córneo é uma camada altamente resistente compreendida de proteína, colesterol, esfingolipídios, ácidos graxos livres e vários outros lipídios e inclui células comificadas e vivas. Um dos fatores que limitam a taxa de penetração (fluxo) de um composto através do estrato córneo é a quantidade da substância ativa que pode ser carregada ou aplicada na superfície da pele. Quanto maior a quantidade de substância ativa que é aplicada por unidade de área da pele, maior a o gradiente de concentração entre a superfície da pele e as camadas inferiores da pele, e, por sua vez, maior a força de difusão da substância ativa através da pele. Portanto, uma formulação que contém uma concentração maior da substância ativa é mais propensa a resultar na penetração da substância ativa através da pele e mais da mesma e a uma taxa mais consistente do que uma formulação que tem uma concentração menor, sendo que todo o resto é igual.

[0313] As formulações adequadas para administração tópica incluem, porém sem limitação, preparações líquidas ou semilíquidas, tais como linimentos, loções, emulsões de óleo em água ou água em óleo, tais como cremes, pomadas ou pastas, e soluções ou suspensões. As formulações topicamente administráveis podem, por exemplo, compreendem de cerca de 1% a cerca de 10% (em p/p) de ingrediente ativo, embora a concentração do ingrediente ativo possa ser tão alta quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. As formulações para administração tópica podem compreender adicionalmente um ou mais dos ingredientes adicionais descritos no presente documento.

[0314] Intensificadores de permeação podem ser usados. Esses materiais aumentam a taxa de penetração de fármacos através da pele. Os intensificadores típicos na técnica incluem etanol, monolaurato de glicerol, PGML (monolaurato de polietileno glicol), dimetilsulfóxido e similares. Outros intensificadores incluem ácido oleico, álcool oleílico, etoxidiglicol, laurocaprama, ácidos alcanocarboxílicos, dimetilsulfóxido, lipídios polares ou N- metil-2-pirrolidona.

[0315] Um veículo aceitável para a administração tópica de algumas das composições da invenção pode conter lipossomas.

[0316] Em modalidades alternativas, a composição farmacêutica topicamente ativa pode ser opcionalmente combinada com outros ingredientes tais como adjuvantes, antioxidantes, agentes quelantes, tensoativos, agentes espumantes, agentes umectantes, viscosificadores, agentes de tamponamento, conservantes e similares. Em outras modalidades, um intensificador de permeação ou penetração é incluído na composição e é eficaz na melhora da penetração percutânea do ingrediente ativo no e através do estrato córneo em relação a uma composição que não tem o intensificador de penetração. Vários intensificadores de permeação, incluindo ácido oleico, álcool oleílico, etoxidiglicol, laurocaprama, ácidos alcanocarboxílicos, dimetilsulfóxido, lipídios polares ou N-metil-2-pirrolidona, são conhecidos por aqueles versados na técnica. Em outro aspecto, a composição pode compreender adicionalmente um agente hidrotrópico que funciona para aumentar o distúrbio na estrutura do estrato córneo e, assim, permite um transporte aumentado através do estrato córneo. Vários agentes hidrotrópicos, tais como álcool isopropílico, propileno glicol ou xileno sulfonato de sódio, são conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0317] A composição farmacêutica topicamente ativa deve ser aplicada em uma quantidade eficaz para efetuar as alterações desejadas. Conforme usado no presente documento "quantidade eficaz" deve significar uma quantidade suficiente para cobrir a região da superfície da pele em que uma alteração é desejada. Um composto ativo deve estar presente na quantidade de cerca de 0,0001% a cerca de 15% em peso/volume da composição. Mais preferencialmente, o mesmo deve estar presente em uma quantidade de cerca de 0,0005% a cerca de 5% da composição; de máxima preferência, o mesmo deve estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 1% da composição. Tais compostos podem ser sintéticos ou derivados naturalmente.

[0318] Administração Bucal

[0319] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada ou vendida em uma formulação adequada para administração bucal. Tais formulações podem, por exemplo, estar na forma de tabletes ou pastilhas produzidas com o uso de métodos convencionais e podem conter, por exemplo, 0,1 a 20% (em p/p) do ingrediente ativo, sendo que o saldo compreende uma composição oralmente dissolúvel ou degradável e, opcionalmente, um ou mais dos ingredientes adicionais descritos no presente documento. Alternativamente, as formulações adequadas para a administração bucal podem compreender um pó ou uma solução ou suspensão aerossolizada ou atomizada que compreende o ingrediente ativo. Tais formulações em pó ou aerossolizadas, quando dispersas, têm, de preferência, um tamanho médio de partícula ou gotícula na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros e podem compreender adicionalmente um ou mais dos ingredientes adicionais descritos no presente documento. Os exemplos de formulações descritas no presente documento não são exaustivos e é entendido que a invenção inclui modificações adicionais dessas e outras formulações não descritas no presente documento, mas que são conhecidas por aqueles versados na técnica.

[0320] Administração Retal

[0321] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada ou vendida em uma formulação adequada para administração retal. Tal composição pode estar na forma de, por exemplo, um supositório, uma preparação de enema de retenção e uma solução para irrigação retal ou colônica.

[0322] As formulações supositórias podem ser produzidas combinando-se o ingrediente ativo com um excipiente farmaceuticamente aceitável não irritante que é sólido à temperatura ambiente comum (isto é, cerca de 20 °C) e que é líquido na temperatura retal do sujeito (isto é, cerca de 37 °C em um ser humano saudável). Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, porém sem limitação, manteiga de cacau, polietileno glicóis e vários glicerídeos. As formulações supositórias podem compreender adicionalmente vários ingredientes adicionais incluindo, porém sem limitação, antioxidantes e conservantes.

[0323] As preparações ou soluções de enema de retenção para irrigação retal ou colônica podem ser produzidas combinando-se o ingrediente ativo com um carreador líquido farmaceuticamente aceitável. Conforme é bem conhecido na técnica, as preparações de enema podem ser administradas com o uso de, e podem ser embaladas dentro de, um dispositivo de entrega adaptado à anatomia retal do sujeito. As preparações de enema podem compreender adicionalmente vários ingredientes adicionais incluindo, porém sem limitação, antioxidantes e conservantes.

[0324] Formas de Administração Adicionais

[0325] As formas de dosagem adicionais desta invenção incluem formas de dosagem conforme descrito nas Patentes no U.S. 6.340.475, 6.488.962, 6.451.808, 5.972.389, 5.582.837 e 5.007.790. As formas de dosagem adicionais desta invenção também incluem formas de dosagem conforme descrito nos Pedidos de Patente no U.S. 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688 e 20020051820. As formas de dosagem adicionais desta invenção também incluem formas de dosagem conforme descrito nos Pedidos PCT no WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755 e WO 90/11757.

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO CONTROLADA E SISTEMA DE ENTREGA DE FÁRMACO

[0326] Em determinadas modalidades, a composição é projetada para promover a liberação controlada do fármaco, de modo que a localização, a extensão e a taxa de exposição do composto, quando administrado, sejam moduladas. Os fatores que afetam a zona-alvo para exposição de um fármaco administrado por via oral podem ser o pH e a estabilidade enzimática do fármaco, reatividade com outros fármacos (por exemplo, determinados antibióticos), solubilidade como um sal ou base livre, comportamento de ionização e comportamentos farmacodinâmicos e farmacocinéticos em ambientes específicos.

[0327] As formulações de liberação controlada ou prolongada de uma composição farmacêutica da invenção podem ser produzidas com o uso da tecnologia convencional. Em alguns casos, as formas de dosagem a serem usadas podem ser fornecidas como liberação lenta e controlada de um ou mais ingredientes ativos nas mesmas com o uso de, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas ou microesferas ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções variáveis. As formulações de liberação controlada adequadas conhecidas por aqueles de habilidade comum na técnica, incluindo aquelas descritas no presente documento, podem ser facilmente selecionadas para uso com as composições farmacêuticas da invenção. Assim, formas de dosagem unitária únicas adequadas para administração oral, tais como tabletes, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, que são adaptadas para liberação controlada são abrangidas pela presente invenção.

[0328] A maioria dos produtos farmacêuticos de liberação controlada tem um objetivo comum de aprimorar a terapia com fármaco em relação àquela atingida por suas contrapartes não controladas. Idealmente, o uso de uma preparação de liberação controlada projetada de modo ideal em tratamento médico é caracterizada por um mínimo de substância de fármaco que é empregada para curar ou controlar a afecção em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens de formulações de liberação controlada incluem entrega direcionada dentro do trato gastrointestinal mediante administração oral, atividade estendida do fármaco, frequência de dosagem reduzida e adesão aumentada do paciente ao tratamento. Adicionalmente, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outras características, tal como o nível sanguíneo do fármaco, e podem, assim, afetar a ocorrência de efeitos colaterais.

[0329] A maioria das formulações de liberação controlada é projetada para liberar inicialmente uma quantidade de fármaco que produz imediatamente o efeito terapêutico desejado e libera de modo gradual e contínuo as outras quantidades de fármaco para manter seu nível de efeito terapêutico durante um período de tempo estendido. A fim de manter esse nível constante de fármaco no corpo, o fármaco precisa ser liberado da forma de dosagem a uma taxa que irá repor a quantidade de fármaco que é metabolizada e excretada do corpo.

[0330] A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por vários indutores, por exemplo, água, pH, temperatura, enzimas, bactérias ou outras afecções fisiológicas ou compostos. O termo "composição de liberação controlada" no contexto da presente invenção é definido no presente documento como um composto ou compostos, incluindo, porém sem limitação, polímeros, matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, lipossomas ou microesferas ou uma combinação dos mesmos que facilita a liberação controlada do ingrediente ativo.

[0331] Em determinadas modalidades, as formulações da presente invenção podem ser, porém sem limitação, formulações de curto prazo, deslocamento rápido, assim como liberação controlada, por exemplo, prolongada, liberação atrasada e liberação pulsátil. A substância farmacêutica ativa pode também ser revestida em um dispositivo médico implantável a ser eluído ou ser liberado com o uso de um sistema ativado remotamente.

[0332] O termo "liberação prolongada" é usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece a liberação gradual de um fármaco ao longo de um período estendido de tempo e que pode, embora não necessariamente, resultar em níveis sanguíneos substancialmente constantes de um fármaco ao longo de um período estendido de tempo. O período de tempo pode ser tão longo quanto um mês ou mais e deve ser uma liberação que é mais longo do que a mesma quantidade do agente administrado em forma de bolus.

[0333] Para a liberação prolongada, os compostos podem ser formulados com um polímero ou material hidrofóbico adequado que fornece propriedades de liberação prolongada aos compostos. Como tais, os compostos para uso no método da invenção podem ser administrados na forma de micropartículas, por exemplo, por injeção ou na forma de pastilhas ou discos por implantação (fármaco incorporado em matrizes poliméricas).

[0334] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados a um paciente, sozinhos ou em combinação com outro agente farmacêutico, com o uso de uma formulação com liberação prolongada.

[0335] O termo "liberação atrasada" é usado no presente documento em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece uma liberação inicial do fármaco após algum atraso após a administração de fármaco e que pode, embora não necessariamente, incluir um atraso de cerca de 10 minutos até cerca de 24 horas.

[0336] O termo " liberação pulsátil" é usado no presente documento em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece a liberação do fármaco de modo a produzir perfis de plasma pulsado do fármaco após a administração de fármaco.

[0337] O termo "liberação imediata" é usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que fornece a liberação do fármaco imediatamente após a administração de fármaco.

[0338] Conforme usado no presente documento, curto prazo refere-se a qualquer período de tempo até e incluindo cerca de 24 horas, cerca de 12 horas, cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 40 minutos, cerca de 20 minutos ou cerca de 10 minutos e quaisquer ou todos os incrementos inteiros ou parciais dos mesmos após a administração de fármaco.

[0339] Conforme usado no presente documento, deslocamento rápido refere-se a qualquer período de tempo até e incluindo cerca de 24 horas, cerca de 12 horas, cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 40 minutos, cerca de 20 minutos ou cerca de 10 minutos e quaisquer e todos os incrementos inteiros ou parciais dos mesmos após a administração de fármaco.

[0340] Um fármaco pode ser melhor absorvido no duodeno ou outros locais do intestino. Um modo particularmente útil de liberação controlada é um que minimiza a liberação do fármaco no estômago, enquanto entrega o fármaco em sua forma mais concentrada ao duodeno ou outros locais do intestino. Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são formulados para promover a administração ao duodeno e, opcionalmente, outros locais do intestino. A liberação controlada que entrega fármaco ao duodeno ou outras regiões do intestino pode ser alcançada com o uso de composições que incluem revestimentos entéricos. Os revestimentos entéricos são insolúveis em ambientes altamente ácidos, compreendendo frequentemente um revestimento poliácido que permanece não ionizado e intacto no pH gástrico. Entretanto, sob condições moderadamente ácidas (>pH 5,5) ou neutras ou moderadamente alcalinas (pH 6,5 a 7,6) do duodeno ou outras regiões do intestino, o revestimento ioniza, incha e rompe, expondo a entidade revestida ao ambiente. Existem opções de revestimento para permitir a ionização em ou próximo a um pH específico (por exemplo, Eudragit L-110, pH de limiar de ionização 6,0; Eudragit S- 100, pH de limiar de ionização 7,0). Entende-se que um tipo ou grau similar de revestimento de filme ou produtos poliméricos de outras companhias podem ser usados.

[0341] Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são formulados com um revestimento entérico que foi modificado adicionando-se plastificantes ao polímero antes do revestimento. Os plastificantes podem ser adicionados para ajustar a resistência à lascagem ou rachadura do revestimento, enquanto também reduzem a temperatura de transição vítrea do revestimento para permitir lisura e espalhabilidade uniforme do revestimento durante sua aplicação. Os plastificantes adequados incluem polietilenoglicol 8000 (PEG 8000), citrato de trietila (TEC) e triacetina que podem ser incorporados no agente de revestimento entérico polimérico.

[0342] Os compostos da presente invenção podem ser entericamente formulados sob uma variedade de formas de dosagem, incluindo (porém sem limitação) cápsulas, grânulos do próprio fármaco ativo, esferas, microesferas e tabletes. Em determinadas modalidades, a composição compreende um fármaco encapsulado em uma cápsula entericamente revestida para liberar o fármaco no duodeno ou outro ambiente intestinal. Em outras modalidades, cápsulas farmaceuticamente aceitáveis incluem cápsulas duras. Em ainda outras modalidades, cápsulas farmaceuticamente aceitáveis incluem cápsulas de gelatina mole.

[0343] Em determinadas modalidades, um composto da invenção é encapsulado em forma granular ou em pó pura, sem nenhum carreador, excipiente ou outro aditivo farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, um composto da invenção é encapsulado juntamente com um ou mais carreadores, excipientes, antioxidantes, antifúngicos, (por exemplo, ácidos benzoico e ascórbico e seus sais e compostos fenólicos, tais como p-hidroxibenzoato de metila, etila, propila e butila (parabenos)), conservantes microbianos, colorantes e flavorizantes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes podem auxiliar no comportamento de preenchimento de cápsula, na estabilidade e na distribuição do fármaco quando a cápsula se desintegra no corpo. Em outras modalidades, grânulos e/ou pós de um composto da presente invenção são entericamente revestidos antes de serem colocados em uma cápsula. Os grânulos e/ou os pós entericamente revestidos colocados na cápsula podem apresentar um ou diversos tipos de revestimento entérico para permitir a administração do fármaco a diferentes regiões do intestino. A cápsula pode não ter revestimento entérico ou pode ser revestido com um revestimento entérico que é igual ou distinto do revestimento aplicado a qualquer um dos materiais entericamente revestidos dentro da cápsula.

[0344] Em determinadas modalidades, um composto da invenção é encapsulado em um líquido na forma de uma solução ou suspensão em água ou vários óleos farmaceuticamente aceitáveis ou outro meio de dispersão, opcionalmente com tais excipientes como cossolventes (por exemplo, PEG 300, PEG 400, propileno glicol, glicerol, tween 80, etanol), intensificadores de solubilidade (por exemplo, sorbitol, dextrose), agentes umectantes (por exemplo, agentes espessantes), tampões (por exemplo, hidrogênio fosfato de dissódio), antioxidantes, antifúngicos, conservantes, colorantes e flavorizantes. Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é formulado para cápsulas preenchidas com líquido na forma do fármaco puro como grânulos e/ou pós no líquido. Em outras modalidades, a cápsula contendo o composto no líquido é entericamente revestida. Em ainda outras modalidades, grânulos e/ou pós de um composto da invenção são entericamente revestidos antes de serem colocados em um líquido, e a combinação colocada em uma cápsula. Os grânulos e/ou pós entericamente revestidos podem exibir um ou diversos tipos de revestimento entérico para permitir a administração do fármaco a regiões distintas do intestino. A cápsula pode não ter revestimento entérico ou pode ser revestido com um revestimento entérico que é igual ou distinto do revestimento aplicado a qualquer um dos materiais entericamente revestidos dentro da cápsula.

[0345] Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é encapsulado em uma cápsula compreendida de material que proporciona administração de fármaco pós-gástrica sem a necessidade da aplicação separada de um revestimento entérico (por exemplo, softgels entéricos Entericare). O composto pode ser encapsulado em tais cápsulas como grânulos ou pós com ou sem excipientes e como soluções ou suspensões conforme descrito acima.

[0346] Em determinadas modalidades, as partículas sólidas de um composto da presente invenção, como uma variedade de tamanhos de partícula e distribuições de tamanho de partícula, são misturadas por adição com excipientes, tais como celulose microcristalina ou lactose, e formadas como uma microesfera que compreende o núcleo contendo fármaco ao qual o revestimento entérico é aplicado. Em outras modalidades, um composto da presente invenção é formado como uma suspensão ou solução incluindo, opcionalmente, tampões (por exemplo, HCl aq. a 1 N com tris(hidroximetil)aminometano "TRIS") e ligantes (por exemplo, Pó para Revestimento Transparente Opadry) e revestido em uma partícula de base, por exemplo, microesferas de açúcar (por exemplo, Esferas de Açúcar, partículas NF) para formar uma microesfera. Em ainda outras modalidades, as microesferas são entericamente revestidas. Em ainda outras modalidades, um composto da invenção é formulado como esferas entericamente revestidas, conforme descrito acima, e as microesferas adicionalmente formuladas por encapsulação. Em ainda outras modalidades, uma combinação de microesferas com diferentes tipos de revestimento entérico é encapsulada, de modo que, uma vez liberado da cápsula, o composto da invenção seja tornado disponível de uma maneira controlada em diferentes regiões variando do duodeno para outras partes do intestino. A cápsula pode não ter revestimento entérico ou pode ser revestido com um revestimento entérico que é igual ou distinto do revestimento aplicado a qualquer um dos materiais entericamente revestidos dentro da cápsula.

[0347] Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é formulado como tabletes ou comprimidos que, sozinhos ou em combinação com outros componentes de formulação, entregam fármaco ao duodeno ou outra região intestinal. Em outras modalidades, um composto da invenção é formulado como tabletes ou comprimidos que são entericamente revestidos e que constituem a forma de dosagem administrada. Em ainda outras modalidades, tabletes ou comprimidos de tamanho e formato adequados são colocados dentro de uma cápsula. Em ainda outras modalidades, a cápsula é entericamente revestida e contém tabletes ou comprimidos não entericamente revestidos que são liberados da cápsula no duodeno ou outra região do intestino. Em ainda outras modalidades, a cápsula é projetada para desintegrar no estômago e liberar os tabletes ou comprimidos entericamente revestidos para administração subsequente ao duodeno ou outras regiões do intestino. Em ainda outras modalidades, a cápsula e os tabletes ou comprimidos contidos dentro da mesma são ambos entericamente revestidos para controle adicional sobre a liberação dos tabletes ou comprimidos da cápsula e a liberação subsequente do fármaco do tablete ou comprimido. Em ainda outras modalidades, tabletes ou comprimidos que exibem uma variedade de revestimentos entéricos são combinados e colocados em uma cápsula que pode ser entericamente revestida também. Os materiais úteis para revestimentos entéricos para tabletes e comprimidos incluem, porém sem limitação, aqueles descritos acima para aplicação a cápsulas.

[0348] Os revestimentos entéricos podem permitir a liberação prematura de fármaco em meios ácidos. Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é formulado de modo que um sub-revestimento seja aplicado antes do revestimento entérico ser aplicado. O sub-revestimento pode compreender aplicação ao substrato entérico de um agente de sub-revestimento solúvel, cujos exemplos são hidroxipropilmetilcelulose, povidona, hidroxipropilcelulose, polietilenoglicol 3350, 4500, 8000, metilcelulose, pseudoetilcelulose e amilopectina. Entende-se que um tipo similar de produtos poliméricos sintéticos e semissintéticos de outras empresas pode ser usado. Uma camada de sub- revestimento fina no substrato entérico impede a penetração de água através do revestimento entérico na casca da cápsula ou no núcleo em que o ingrediente ativo está localizado, impedindo a liberação prematura de fármaco. O sub- revestimento pode também promover a liberação do fármaco em um ambiente básico moderando-se o microambiente ácido na interface entre o núcleo e o revestimento entérico. Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é formulado com um sub-revestimento contendo ácidos orgânicos destinado a promover a dissolução mais rápida de polímero de uma cápsula conforme o revestimento se degrada em ambientes com pH 5 a 6, promovendo uma liberação rápida do fármaco em meio básico.

DISPOSITIVOS MECÂNICOS

[0349] Em um aspecto da invenção, um método para tratar um paciente sem controle de respiração normal e ventilação normal compreende administrar a composição útil dentro da invenção conforme descrito no presente documento e tratar adicionalmente o paciente com o uso de um dispositivo para sustentar a respiração. Tais dispositivos incluem, porém sem limitação, dispositivos de ventilação, dispositivos CPAP e BiPAP.

[0350] A ventilação mecânica é um método para auxiliar ou substituir mecanicamente a respiração espontânea. A ventilação mecânica é tipicamente usada após uma intubação invasiva, um procedimento em que um tubo endotraqueal ou de traqueostomia é inserido na via aérea. A mesma é normalmente usada em ambientes de tratamento intensivo, tal como na ICU, por um curto período de tempo durante uma enfermidade grave. A mesma pode também ser usada em casa ou em uma instituição de enfermagem ou reabilitação, se os pacientes tiverem enfermidades crônicas que exigem assistência de ventilação a longo prazo. A principal forma de ventilação mecânica é a ventilação por pressão positiva que funciona aumentando-se a pressão na via aérea do paciente e forçando, assim, ar para os pulmões. São menos comuns, hoje em dia, ventiladores de pressão negativa (por exemplo, o "pulmão de ferro") que criam um ambiente de pressão negativa ao redor do tórax do paciente, sugando, assim, ar para os pulmões. A ventilação mecânica é frequentemente uma intervenção de salvamento, mas carrega muitas complicações potenciais incluindo pneumotórax, lesão das vias aéreas, danos alveolares e pneumonia associada à ventilação mecânica. Por essa razão, a pressão e o volume do gás usado são estritamente controlados e descontinuados assim que possível. Os tipos de ventilação mecânica são: ventilação por pressão positiva convencional, ventilação de alta frequência, ventilação não invasiva (ventilação por pressão positiva não invasiva ou NIPPV), ventilação com assistência proporcional (PAV), servoventilação adaptativa (ASV) e assistência ventilatória neuralmente ajustada (NAVA).

[0351] Ventilação não invasiva refere-se a todas as modalidades que assistem à ventilação sem o uso de um tubo endotraqueal. A ventilação não invasiva visa primariamente minimizar o desconforto do paciente e as complicações associadas à ventilação invasiva e é frequentemente usada em doença cardíaca, exacerbações de doença pulmonar crônica, apneia do sono e doenças neuromusculares. A ventilação não invasiva refere-se apenas à interface do paciente e não ao modo de ventilação usado; os modos podem incluir modos espontâneos ou de controle e podem ser modos de ciclo de pressão ou volume. Alguns modos comumente usados de NIPPV incluem:

[0352] (a) Pressão positiva contínua das vias aéreas (CPAP): Esse tipo de máquina foi usado principalmente por pacientes para o tratamento de apneia do sono em casa, mas agora está em uso difundido através de unidades de cuidados intensivos como uma forma de suporte ventilatório. A máquina CPAP interrompe a obstrução das vias aéreas superiores entregando uma corrente de ar comprimido por meio de uma mangueira a uma almofada nasal, máscara nasal ou máscara facial inteira, abrindo a via aérea (mantendo a mesma aberta sob pressão do ar) de modo que a respiração desobstruída se torne possível, reduzindo e/ou impedindo apneias e hipopneias. Quando a máquina é ativada, mas antes da máscara ser colocada na cabeça, um fluxo de ar atravessa a máscara. Após a máscara ser colocada na cabeça, a mesma é vedada à face, e o ar para de fluir. Nesse ponto, apenas a pressão do ar alcança o resultado desejado. Isso tem o benefício adicional de reduzir ou eliminar o ronco extremamente alto que algumas vezes acompanha a apneia do sono.

[0353] (b) Pressão positiva binível das vias aéreas (BIPAP): As pressões alternam entre pressão positiva inspiratória das vias aéreas (IPAP) e uma pressão positiva expiratória das vias aéreas mais baixa (EPAP), disparada pelos esforços do paciente. Em muitos tais dispositivos, taxas de reserva podem ser estabelecidas que entregam pressões IPAP mesmo se os pacientes falharem em iniciar uma respiração.

[0354] (c) Ventilação por pressão positiva intermitente (IPPV), por meio de boquilha ou máscara.

[0355] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou terão a capacidade de determinar, usando não mais que a experimentação de rotina, inúmeros equivalentes para procedimentos, modalidades, reivindicações e exemplos específicos descritos no presente documento. Tais equivalentes foram considerados como sendo abrangidos pelo escopo desta invenção e cobertos pelas reivindicações anexas à mesma. Por exemplo, deve ser entendido que modificações nas condições de reação, incluindo, porém sem limitação, tempos de reação, tamanho/volume de reação e reagentes experimentais, tais como solventes, catalisadores, pressões, condições atmosféricas, por exemplo, atmosfera de nitrogênio e agentes redutores/oxidantes, com alternativas reconhecidas na técnica e com o uso de não mais do que experimentação de rotina, são abrangidas pelo escopo do presente pedido.

[0356] Deve ser entendido que, sempre que valores e faixas são fornecidos no presente documento, a descrição no formato de faixa é apenas para conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção. Consequentemente, todos os valores e faixas abrangidos por esses valores e faixas destinam-se a serem abrangidos pelo escopo da presente invenção. Além disso, todos os valores que são abrangidos por essas faixas, assim como os limites superior e inferior de uma faixa de valores, são também contemplados pelo presente pedido. A descrição de uma faixa deve ser considerada como tendo revelado especificamente todas as subfaixas possíveis assim como os valores numéricos individuais dentro dessa faixa e, quando apropriado, números inteiros parciais dos valores numéricos dentro das faixas. Por exemplo, a descrição de uma faixa, tal como de 1 a 6, deve ser considerada como tendo subfaixas especificamente reveladas, tais como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc. assim como números individuais dentro dessa faixa, por exemplo, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 e 6. Isso se aplica a despeito da amplitude da faixa.

[0357] Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente os aspectos da presente invenção. Entretanto, não há de nenhum modo uma limitação dos ensinamentos ou revelação da presente invenção conforme apresentado no presente documento.

EXEMPLOS

[0358] A invenção é agora descrita em referência aos Exemplos a seguir. Esses Exemplos são fornecidos para o propósito de ilustração apenas, e a invenção não se limita a esses Exemplos, mas, em vez disso, abrange todas as variações que são evidentes como um resultado dos ensinamentos fornecidos no presente documento.

MATERIAIS:

[0359] A não ser que observado de outro modo, todos os materiais de partida restantes foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem purificação. Os produtos finais são tipicamente isolados como sais a não ser que observado de outro modo.

[0360] Exemplo 1: 2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)-etanol (4) e sal de cloridrato correspondente (4a)

[0361] (a) Propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2)

[0362] A uma suspensão de 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina (1) (3,00 g, 11,15 mmol) em THF (40 ml) a -78°C, propilamina (880 μl, 10,71 mmol) em THF (7 ml) foi adicionada por meio de bomba de seringa (durante ~20 min) seguido de DIPEA (2,12 ml, 12,27 mmol) em THF (7 ml). A mistura de reação foi agitada a -78°C por mais 30 min e, então, deixada atingir a temperatura ambiente. Água (200 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (250 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (99: 1) a PE/EtOAc (5: 1) para gerar propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (2,91 g, 93% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,22 (1H, br s) 3,69-3,60 (2H, m) 1,78 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz). ESIMS (m/z): 292, 294, 296, 298 [M+H]+.

[0363] (b) 2-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (3)

[0364] 2-Amino-etanol (2,90 ml, 47,85 mmol) (em 10 ml de diclorometano) foi adicionado em porções a uma solução de propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- il)-amina (2) (5,60 g, 19,14 mmol) em diclorometano (180 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por l h. NaHCO3 saturado (100 ml) foi adicionado, e a suspensão resultante foi extraída com clorofórmio (3 x 100 ml). Após a filtração, os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (5: 1) a PE/EtOAc (1:2) para gerar 2-(2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-ilamino)-etanol (3) (5,53 g, 91% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,30 (1H, t, J=5,7 Hz) 6,91 (1H, t, J=5,7 Hz) 3,96-3,88 (2H, m) 3,83-3,74 (2H, m) 3,61-3,51 (2H, m) 2,62 (1H, T, J=4,9 Hz) 1,80-1,66 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 317, 319, 321 [M+H]+.

[0365] (c) 2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)-etanol (4)

[0366] Uma mistura de 2-(2,6-dicloro-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-etanol (3) (5,53 g, 17,43 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) (15,00 ml) em n-butanol (50 ml) foi aquecida a 115°C por 72 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (100 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (300 ml), então, com salmoura (300 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (5: 1) a PE/EtOAc (1:3) para gerar 2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-4-ilamino)-etanol (4) (3,39 g, 63% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,03-6,83 (1H, m) 6,61-6,41 (1H, m) 4,84-4,48 (3H, m) 3,89-3,83 (2H, m) 3,72-3,64 (2H, m) 3,51-3,41 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=4,9 Hz) 2,95 (3H, d, J=4,9 Hz) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H].

[0367] (d) Cloridrato de 2-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (4a)

[0368] Uma solução de HCl/éter dietílico a 2 M (4,64 ml, 9,27 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2,6- bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-etanol (4) (2,84 g, 9,27 mmol) em éter dietílico (50 ml) e metanol (25 ml). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico (20 ml) e seco para gerar cloridrato de 2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (4a) (3,13 g, 98% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 3,85 (2H, t, J=5,4 Hz) 3,68 (2H, t, J=5,4 Hz) 3,44 (2H, t, J=7,3 Hz) 2,95 (3H, s) 2,94 (3H, s) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+; MP: 201 a 203 °C. Esquema 5

[0369] Exemplo 2: 2-[(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino] etanol (6) e sal de cloridrato correspondente (6a)

[0370] (a) 2-[(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol (5)

[0371] 2-Metilamino-etanol (740 μl, 3,00 mmol) foi adicionado a uma solução de propil-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-amina (2) (350 mg, 1,20 mmol) em diclorometano (15 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após esse tempo, NaHCO3 saturado (30 ml) foi adicionado, e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (9: 1) a PE/EtOAc (1: 1) para gerar 2-[(2,6-dicloro-8- propilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-4-il)-metil-amino]- etanol (5) (230 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,08 (1H, br s) 4,39-4,13 (2H, m) 4,05-3,98 (2H, m) 3,85 (1H, br s) 3,59-3,50 (2H, m) 3,38 (3H, s) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]+.

[0372] (b) 2-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol (6)

[0373] Uma mistura de 2-[(2,6-dicloro-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]- etanol (5) (210 g mg, 0,63 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) (330 μl, 4,25 mmol) em n-butanol (3 ml) foi aquecida a 100°C por 40 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml), então, com salmoura (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (9: 1) a PE/EtOAc (1:4) para gerar 2-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido [5,4- d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol (6) (80 mg, 40% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,86-6,73 (1H, m) 6,5-6,2 (1H, m) 4,72-4,51 (2H, m) 4,18 (2H, t, J=4,9 Hz) 3,95 (2H, t, J=4,9 Hz) 3,49-3,41 (2H, m) 3,27 (3H, m) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,74-1,64 (2H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0374] (c) Cloridrato de 2-[(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]- etanol (6a)

[0375] Uma solução de HCl/éter dietílico a 2 M (115 μl, 0,23 mmol) foi adicionada à solução de 2-[(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)- metil-amino]-etanol (6) (74 mg, 0,23 mmol) em éter dietílico (5 ml). A mistura foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e, então, o precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico (3 ml) e seco para gerar cloridrato de 2- [(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-il)-metil-amino]-etanol (6a) (81 mg, 99% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 14,2-13,7 (1H, m) 8,4-7,7 (2H, m) 6,7-6,3 (1H, m) 4,28-3,77 (4H, m) 3,64-3,49 (2H, m) 3,28 (3H, s) 3,03-2,97 (6H, m) 1,83-1,72 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 165 a 167 °C.

[0376] Exemplo 3: 3-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino- pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (8) e sal de cloridrato correspondente (8a)

[0377] 3-(2,6-Dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-propan-1-ol (7)

[0378] 3-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (7) foi preparado a partir de propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (300 mg, 1,03 mmol) e 3-amino- propan-1-ol em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto (5) para gerar 3-(2,6-dicloro-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (7) (260 mg, 77% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 7,17 (1H, t, J=6,3 Hz) 6,90 (1H, t, J=5,8 Hz) 3,79-3,73 (2H, m) 3,69 (2H, t, J=5,6 Hz) 3,59-3,53 (2H, m) 3,02 (1H, br s) 1,92-1,84 (2H, m) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]+.

[0379] (b) 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (8)

[0380] 3-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (7) (250 mg, 0,75 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) em n-butanol foram reagidos com o uso do procedimento descrito para o composto (6). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (95:5) para gerar 3-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)- propan-1-ol (8) (200 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,73 (1H, s) 6,52 (1H, s) 4,88 (1H, s) 4,63 (1H, s) 4,57 (1H, s) 3,73-3,65 (2H, m) 3,59 (2H, t, J=5,5) 3,50-3,43 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,83-1,75 (2H, m) 1,75-1,64 (2H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H].

[0381] (c) Cloridrato de 3-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (8a)

[0382] 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1 -ol (8) (190 mg, 0,59 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico foram reagidos com o uso do procedimento descrito para o composto (6a) para proporcionar o produto desejado (208 mg, 98% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,74-3,66 (4H, m) 3,56 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,00 (6H, d, J=5,2 Hz) 1,97-1,88 (2H, m) 1,79-1,68 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 178 a 180 °C.

[0383] Exemplo 4: 1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (10) e sal de cloridrato correspondente (10a)

[0384] 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (9)

[0385] Uma mistura de propil-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-amina (2) (350 mg, 1,20 mmol), 1-amino-propan-2-ol (100 μl, 1,25 mmol) e N,N-di- isopropiletil amina (230 μl, 1,31 mmol) em diclorometano (7 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Uma solução saturada de NaHCO3 (30 ml) foi, então, adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, os produtos voláteis foram removidos, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e filtrado através de um filtro de gel de sílica. O solvente foi evaporado gerar 1-(2,6-dicloro- 8-propilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-4-ilamino)-propan-2- ol (9) (380 mg, 96% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,31 (1H, t, J=5,7 Hz) 6,90 (1H, t, J=5,5 Hz) 4,19-4,08 (1H, m) 3,78 (1H, ddd, J=14,0, 6,6, 3,1 Hz) 3,60-3,51 (2H, m) 3,48 (1H, ddd, J=14,0, 7,8, 5,5 Hz) 2,67 (1H, s) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]+.

[0386] (b) 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (10)

[0387] 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (9) (370 mg, 1,12 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 4 para gerar 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (10) (230 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,96-6,81 (1H, m) 6,59-6,42 (1H, m) 4,90 (1H, s) 4,69-4,51 (2H, m) 4,11-4,01 (1H, m) 3,64-3,56 (1H, m) 3,50 (1H, dd, J=7,1, 6,0 Hz) 3,47-3,42 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,74-1,63 (2H, m) 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0388] (c) Cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2- ol (10a)

[0389] 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (10) (190 mg, 0,59 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico foram reagidos com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para proporcionar cloridrato de 1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (10a) (200 mg, 75% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (D2O, ppm): 4,18-4,08 (1H, m) 3,63 (1H, dd, J=13,9, 4,1 Hz) 3,52 (1H, dd, J=13,9, 7,6 Hz) 3,47 (2H, t, J=7,2 Hz) 2,97 (3H, s) 2,95 (3H, s) 1,74-1,63 (2H, m) 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz) 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 216 a 219 °C.

[0390] Exemplo 5: (S)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (12) e sal de cloridrato correspondente (12a)

[0391] (a) (S)-1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (11)

[0392] Propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (300 mg, 1,03 mmol) e (S)-1- amino-propan-2-ol foram reagidos em diclorometano (7 ml) com o uso do procedimento descrito para o composto 9 para gerar (S)-1-(2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (11) (333 mg, 98% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,32 (1H, t, J=5,8 Hz) 6,90 (1H, t, J=5,5 Hz) 4,19-4,08 (1H, m) 3,78 (1H, ddd, J=14,0, 6,6, 3,1 Hz) 3,60-3,42 (3H, m) 2,74 (1H, s) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESIMS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]+.

[0393] (b) (S)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (12)

[0394] (S)-1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (11) (340 mg, 1,03 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 4. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CHCl3 a CHCl3/MeOH (9: 1) para gerar (S)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)- propan-2-ol (12) (160 mg, 48% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,97-6,84 (1H, m) 6,58-6,44 (1H, m) 4,92 (1H, s) 4,74-4,53 (2H, m) 4,13-3,99 (1H, m) 3,60 (1H, ddd, J=14,3, 6,4, 2,4 Hz) 3,53-3,39 (3H, m) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0395] (c) Cloreto de (S)-1-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (12a)

[0396] HCl/éter dietílico a 2 M (220 μl, 0,44 mmol) foi adicionado à solução de (S)-1-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (12) (140 mg, 0,44 mmol) em éter dietílico (5 ml) e diclorometano (6 ml). A mistura foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e, então, os produtos voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi tratado com éter dietílico (5 ml), e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico (3 ml) e seco para gerar cloridrato de (5)-1- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (12a) (150 mg, 96% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,14-3,99 (1H, m) 3,69 (1H, dd, J=13,6, 4,0 Hz) 3,57 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,48 (1H, dd, J=13,6, 7,6 Hz) 3,00 (3H, s) 2,99 (3H, s) 1,74 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESIMS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 206 a 208 °C.

[0397] Exemplo 6: (R)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (14) e sal de cloridrato correspondente (14a)

[0398] (R)-1-(2,6-Dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (13)

[0399] Propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (300 mg, 1,03 mmol) e (R)-1- amino-propan-2-ol foram reagidos em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto 9 para gerar (R)-1- (2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-propan-2-ol (13) (333 mg, 98% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,32 (1H, t, J=5,8 Hz) 6,90 (1H, t, J=5,5 Hz) 4,19-4,08 (1H, m) 3,78 (1H, ddd, J=14,0, 6,6, 3,1 Hz) 3,60-3,42 (3H, m) 2,74 (1H, s) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI- MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]+.

[0400] (b) (R)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (14)

[0401] (R)-1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (13) (311 mg, 0,94mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 4 para produzir (R)-1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (14) (190 mg, 63% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,95-6,82 (1H, m) 6,57-6,41 (1H, m) 4,92 (1H, br s) 4,70-4,53 (2H, m) 4,13-4,01 (1H, m) 3,61 (1H, ddd, J= 14,3, 6,3, 2,3) 3,54-3,41 (3H, m) 2,96 (3H, d, J=5,0 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,0 Hz) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz) 1,0 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0402] (c) Cloridrato de (R)-1-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- propan-2-ol (14a)

[0403] (R)-1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (14) (180 mg, 0,56 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto (12a) para produzir cloridrato de (R)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- propan-2-ol (14a) (170 mg, 85% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 14,25-13,60 (1H, m) 8,11-7,88 (1H, m) 7,67-7,46 (1H, m) 6,63-6,24 (1H, m) 4,88 (1H, br s) 4,23-4,10 (1H, m) 3,79-3,34 (4H, m) 3,09-2,86 (6H, m) 1,76 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,28 (3H, d, J=5,6 Hz) 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]; MP: 218 a 220 °C.

[0404] Exemplo 7: 2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-1 -ol (16) e sal de cloridrato correspondente (16a)

[0405] (a) 2-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-1-ol (15)

[0406] Propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (350 mg, 1,20 mmol) e 2-amino-2- metil-propan-1-ol foram reagidos em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto 5 para gerar 2-(2,6- dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2- metil-propan-1 -ol (15) (250 mg, 60% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,97 (1H, s) 6,89 (1H, t, J=5,5 Hz) 4,59 (1H, t, J=6,5 Hz) 3,77 (2H, d, J=6,5 Hz) 3,60-3,50 (2H, m) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,48 (6H, s) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347, 349 [M+H]+.

[0407] (b) 2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-1-ol (16)

[0408] 2-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-1 -ol (15) (250 mg, 0,72 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 4 para proporcionar 2-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-1-ol (16) (120 mg, 50% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,96 (1H, s) 6,72 (1H, s) 6,48 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,62 (1H, q, J=5,0 Hz) 4,54 (1H, q, J=5,0 Hz) 3,70 (2H, s) 3,51 -3,40 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=5,0 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,0 Hz) 1,76-1,62 (2H, m) 1,44 (6H, s) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0409] (c) Cloridrato de 2-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-metil- propan-1-ol (16a)

[0410] 2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-1-ol (16) (115 mg, 0,34 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto (12a) para produzir cloridrato de 2-(2,6- bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-1-ol (16a) (125 mg, 99% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,82 (2H, s) 3,56 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,00 (3H, s) 2,98 (3H, s) 1,79-1,68 (2H, m) 1,53 (6H, s) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0411] Exemplo 8: (S)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (18) e sal de cloridrato correspondente (18a)

[0412] (a) (S)-2-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (17)

[0413] (S)-2-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (17) foi preparado a partir de propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4-d] pirimidin-4-il)-amina (2) (350 mg, 1,20 mmol) e (S)-2- aminopropan-1-ol em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto 5 para obter o produto desejado(280 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,00 (1H, d, J=7,5 Hz) 6,90 (1H, t, J=5,4 Hz) 4,52-4,38 (1H, m) 3,90-3,79 (1H, m) 3,77-3,67 (1H, m) 3,60-3,51 (2H, m) 2,48 (1H, s) 1,79-1,66 (2H, m) 1,35 (3H, d, J=6,8 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]+.

[0414] (b) (S)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (18)

[0415] (S)-2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (18) foi preparado a partir de (5)-2-(2,6-dicloro-8-propilamino- pirimido [5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (17) (280 mg, 0,85 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) em n- butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 4 para obter o produto desejado (160 mg, 59% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,61-6,39 (2H, m) 4,86 (1H, br s) 4,69-4,49 (2H, m) 4,30-4,15 (1H, m) 3,79 (1H, dd, J=11,0, 2,8 Hz) 3,67 (1H, dd, J=11,0, 7,4 Hz) 3,51-3,41 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,76-1,61 (2H, m) 1,33 (3H, d, J=6,9 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0416] (c) Cloridrato de (S)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4]pirimidin-4-ilamino)- propan-1-ol (18a)

[0417] Cloridrato de (S)-2-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1- ol (18a) foi preparado a partir de (5)-2-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1- ol (18) (150 mg, 0,47 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para obter o produto desejado (135 mg, 80% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,51-4,40 (1H, m) 3,72 (1H, dd, J=11, 1, 4,8 Hz) 3,67 (1H, dd, J=11, 1, 5,5 Hz) 3,60 (2H, t, J=7,3 Hz) 3,03 (3H, s) 3,00 (3H, s) 1,81-1,70 (2H, m) 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0418] Exemplo 9: (R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (20) e sal de cloridrato correspondente (20a)

[0419] (a) (R)-2-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (19)

[0420] Propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (270 mg, 0,93 mmol) e (R)-2- aminopropan-1-ol foram reagidos em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto 9 para gerar (R)-2- (2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-propan-1-ol (19) (275 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,98 (1H, d, J=7,7 Hz) 6,89 (1H, t, J=5,3 Hz) 4,52-4,38 (1H, m) 3,84 (1H, dd, J=11,2, 3,9 Hz) 3,72 (1H, dd, J=11,2, 5,9 Hz) 3,60-3,51 (2H, m) 2,39 (1H, s) 1,79-1,66 (2H, m) 1,36 (3H, d, J=6,8 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]+.

[0421] (b) (R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (20)

[0422] (R)-2-(2,6-dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (19) (269 mg, 0,81 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos e n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 4 para proporcionar (R)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (20) (180 mg, 69% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,67-6,43 (2H, m) 5,0-4,5 (3H, m) 4,30-4,13 (1H, m) 3,79 (1H, dd, J=11,0, 2,8 Hz) 3,68 (1H, dd, J=11,0, 7,4 Hz) 3,51-3,41 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,77-1,62 (2H, m) 1,34 (3H, d, J=6,9 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0423] (c) Cloridrato de (R)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-propan-1-ol (20a)

[0424] (R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1 -ol (20) (143 mg, 0,45 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (R)-2-(2,6-bis-metil amino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)- propan-1-ol (20a) (150 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,50-4,38 (1H, m) 3,72 (1H, dd, J=11, 1, 4,9 Hz) 3,67 (1H, dd, J=11, 1, 5,4 Hz) 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,02 (3H, s) 2,99 (3H, s) 1,81-1,70 (2H, m) 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 197 a 199 °C.

[0425] Exemplo 10: 3-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,1,1- trifluoro-propan-2-ol (22) e sal de cloridrato correspondente (22a)

[0426] (a) 3-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (21)

[0427] Uma mistura de propil-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-amina (2) (250 mg, 0,85 mmol) e 3-amino-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (221 mg, 1,71 mmol) em THF (7 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Uma solução saturada de NaHCO3 (30 ml) foi adicionada, a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (3: 1) a PE/EtOAc (1:9) para gerar 3-(2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (21) (277 mg, 84% de rendimento). ESI-MS (m/z): 385, 387, 389 [M+H]+.

[0428] (b) 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (22)

[0429] 3-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (21) (277 mg, 0,72 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol a 125 °C com o uso do procedimento descrito para o composto 4 para gerar 3-(2,6- bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (22) (250 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,69-6,87 (2H, m) 6,55-6,46 (1H, m) 4,73-4,58 (2H, m) 4,26-4,14 (1H, m) 3,90-3,74 (2H, m) 3,51-3,40 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=5,0 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,0 Hz) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,0 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]+.

[0430] (c) Cloridrato de 3-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-trifluoro- propan-2-ol (22a)

[0431] 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (22) (220 mg, 0,59 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em diclorometano com o uso do procedimento descrito para o composto 12a para produzir cloridrato de 3- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (22a) (185 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 13,89-13,57 (1H, m) 8,29-8,09 (1H, m) 7,60-7,45 (1H, m) 6,35-6,15 (1H, m) 5,35-5,18 (1H, m) 4,99-4,86 (1H, m) 4,42-4,27 (1H, m) 3,91-3,69 (2H, m) 3,68-3,57 (2H, m) 3,10-3,02 (3H, m) 2,96 (3H, d, J=4,8 Hz) 1,76 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]+; MP: 230 a 232 °C.

[0432] Exemplo 11: 1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (24) e sal de cloridrato correspondente (24a)

[0433] (a) 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (23)

[0434] Propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (350 mg, 1,20 mmol) e 1-amino- butan-2-ol foram reagidos em butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 9. O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/EtOAc (4: 1) como eluente para gerar 1-(2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (23) (350 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,29 (1H, t, J=5,7 Hz) 6,90 (1H, t, J=5,7 Hz) 3,89-3,74 (2H, m) 3,60-3,45 (3H, m) 2,63 (1H, d, J=3,8 Hz) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,67-1,51 (2H, m) 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347, 349 [M+H]+.

[0435] (b) 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (24)

[0436] 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (23) (350 mg, 1,01 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 4. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/EtOAc (9: 1) a CH2Cl2/EtOAc (1:4) como eluente para gerar 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (24) (275 mg, 81% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,96-6,80 (1H, m) 6,57-6,43 (1H, m) 4,92 (1H, s) 4,72-4,50 (2H, m) 3,84-3,69 (1H, m) 3,63 (1H, ddd, J=14,3, 6,3, 2,1 Hz) 3,56-3,38 (3H, m) 2,96 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,60-1,45 (2H, m) 0,99 (6H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0437] (c) Cloridrato de 1-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2- ol(24a)

[0438] 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (24) (270 mg, 0,81 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico foram reagidos com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (24a) (240 mg, 80% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm) 3,85-3,72 (2H, m) 3,58 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,49 (1H, dd, J=14,3, 8,3 Hz) 3,00 (6H, s) 1,75 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,66-1,42 (2H, m) 1,02 (6H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0439] Exemplo 12: 3-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (26) e sal de cloridrato correspondente (26a)

[0440] (a) 3-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (25)

[0441] Propil-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-amina (2) (360 mg, 1,23 mmol) e 3-amino- butan-2-ol foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto 21. O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (95:5) a PE/EtOAc (5:95) para gerar 3-(2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-ilamino)-butan-2-ol (25) (330 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz) 6,91 (1H, t, J=5,6 Hz) 4,38-4,24 (1H, m) 4,01-3,89 (1H, m) 3,61-3,49 (2H, m) 2,53 (1H, d, J=3,5 Hz) 1,79-1,65 (2H, m) 1,34 (3H, d, J=6,7 Hz) 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347, 349 [M+H]+.

[0442] (b) 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (26)

[0443] 3-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (25) (330 mg, 0,95 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol a 120 °C com o uso do procedimento descrito para o composto 4 para proporcionar 3- (2,6-bis-metilamino-8-propil amino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-ilamino)-butan-2-ol (26) (208 mg, 66% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,60 (1H, d, J=6,3 Hz) 6,54-6,48 (1H, m) 4,68-4,54 (2H, m) 4,35 (1H, br s) 4,0 (1H, sexteto, J=6,8 Hz) 3,82 (1H, quinteto, J=6,2 Hz) 3,49-3,43 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0444] (c) Cloridrato de 3-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (26a)

[0445] 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (26) (208 mg, 0,62 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para proporcionar cloridrato de 3-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol (26a) (170 mg, 74% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,43-4,35 (1H, m) 3,96-3,89 (1H, m) 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,02 (3H, s) 3,01 (3H, s) 1,76 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,32 (3H, d, J=6,7 Hz) 1,21 (3H, d, J=6,4 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0446] Exemplo 13: 2-(2,6-Bis-etilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (27) e sal de cloridrato correspondente (27a)

[0447] (a) 2-(2,6-Bis-etilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (27)

[0448] Uma mistura de 2-(2,6-dicloro-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-etanol (3) (250 mg, 0,79 mmol) e etilamina (70% de solução líquida) (1,20 ml) em n-butanol (2 ml) foi aquecida a 120°C por 48 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaCl (20 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/EtOAc (99: 1) a CH2Cl2/EtOAc (9: 1) para gerar 2-(2,6-bis-etilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (27) (220 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,90 (1H, s) 6,49 (1H, s) 4,62 (2H, br s) 4,52 (1H, s) 3,88-3,84 (2H, m) 3,71-3,64 (2H, m) 3,50-3,34 (6H, m) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0449] (b) Cloridrato de 2-(2,6-Bis-etilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (27a)

[0450] 2-(2,6-Bis-etilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (27) (190 mg, 0,62 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico/etanol (2/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 12a para produzir cloridrato de 2-(2,6-bis- etilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- etanol (27a) (185 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,82-3,77 (2H, m) 3,76-3,65 (2H, m) 3,56 (2H, t, J=7,0 Hz) 3,53-3,41 (4H, m) 1,79-1,68 (2H, m) 1,30-1,19 (6H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 192 a 194 °C.

[0451] Exemplo 14: 2-[8-propilamino-2,6-bis- (2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-etanol (28) e sal de cloridrato correspondente (28a)

[0452] (a) 2-[8-propilamino-2,6-bis-(2,2,2- trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino]- etanol (28)

[0453] Uma mistura de 2-(2,6-dicloro-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-etanol (3) (240 mg, 0,76 mmol) e 2,2,2-trifluoro-etilamina (726 μl, 9,12 mmol) em n-butanol (2 ml) foi aquecida a 120 °C por 72 h em um frasco fechado. A mistura de reação foi resfriada, e o precipitado foi filtrado, lavado com etanol (2 x 5 ml) e seco para gerar 2-[8-propil amino-2,6-bis-(2,2,2 trifluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (28) (310 mg, 92% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (DMSO-d6, ppm): 8,3-7,6 (1H, br s) 7,41 (1H, br s) 4,36-4,18 (4H, m) 3,72-3,37 (6H, m, sobreposto com água) 1,63 (2H, sexteto, J=7,3 Hz) 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 443 [M+H]+.

[0454] (b) Cloridrato de 2-[8-propilamino-2,6- bis-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino]-etanol (28a)

[0455] 2-[8-Propilamino-2,6-bis-(2,2,2- trifluoro-etilamido)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]- etanol (28) (250 mg, 0,57 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em CH2Cl2 com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 2-[8- propilamino-2,6-bis-(2,2,2-trifluoroetilamino)-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]etanol (28a) (250 mg, 92% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,28 (2H, q, J=9,1 Hz) 4,27 (2H, q, J=9,1 Hz) 3,83-3,78 (2H, m) 3,77-3,72 (2H, m) 3,60 (2H, t, J=7,1 Hz) 1,80-1,70 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 443 [M+H]+; MP: 254 a 255 °C.

[0456] Exemplo 15: 1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-2-metil- propan-2-ol (31) e sal de cloridrato correspondente (31a)

[0457] (a) 2-Metil-1-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29)

[0458] A uma suspensão de 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina (1) (3,50 g, 13,01 mmol) em THF (200 ml) a -78°C, 1-amino-2-metil-propan-2-ol (1,17 ml, 12,36 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado por meio de uma bomba se seringa (durante cerca de 30 min) seguido de DIPEA (2,93 ml, 16,91 mmol) em THF (20 ml). A mistura de reação foi agitada a -78°C por mais 30 min e, então, deixada atingir a temperatura ambiente. Água (250 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (150 ml), então, com salmoura (150 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (10:4) a PE/EtOAc (1: 1) para gerar 2-metil-1-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-propan-2-ol (29)(3,67 g, 92% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,70-7,58 (1H, m) 3,70 (2H, d, J=6,1 Hz) 1,80 (1H, s) 1,36 (6H, s). ESI-MS (m/z): 322, 324, 326, 328 [M+H]+.

[0459] (b) 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (30)

[0460] Propilamina (1,03 ml, 12,50 mmol) e DIPEA (2,56 ml, 14,79 mmol) foram adicionados a uma solução de 2- metil-1-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- propan-2-ol (29) (3,67 g, 11,38 mmol) em diclorometano (50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após esse tempo, NaHCO3 saturado (100 ml) foi adicionado, e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (5: 1) a PE/EtOAc (2: 1) para gerar 1-(2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (30) (3,10 g, 79% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,28 (1H, t, J=6,2 Hz) 6,94-6,84 (1H, m) 3,62 (2H, d, J=6,2 Hz) 3,60-3,51 (2H, m) 2,36 (1H, s) 1,72 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,32 (6H, s) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347, 349 [M+H]+.

[0461] (c) 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (31)

[0462] 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (30) (3,10 g, 8,98 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) (7,7 ml) foram reagidos em n-butanol (20 ml) aquecido a 115°C por 72 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (100 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml), então, com uma solução de salmoura (100 ml) e, por último, secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/MeOH (99: 1) a CH2Cl2/MeOH (95:5) para gerar 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino-2-metil- propan-2-ol (31) (2,30 g, 77% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,98-6,83 (1H, m) 6,55-6,45 (1H, m) 5,24-5,06 (1H, m) 4,70-4,53 (2H, m) 3,52 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,50-3,41 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,76-1,61 (2H, m) 1,27 (6H, s) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0463] (d) Cloridrato de 1-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (31a)

[0464] Uma solução de HCl/éter dietílico a 2 M (3,42 ml, 6,84 mmol) foi adicionada à solução de 1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- 2-metil-propan-2-ol (31) (2,30 g, 6,88 mmol) em éter dietílico (60 ml) e etanol (3 ml). A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente, e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico (60 ml) para gerar cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (31a) (2,36 g, 92% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,64 (2H, s) 3,57 (2H, t, J=7,2 H) 3,00 (6H, s) 1,82-1,67 (2H, m) 1,27 (6H, s) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 205 a 208 °C. Anal. Calculado para C15H27ClN8O: C, 48,58; H, 7,34; N, 30,21. Encontrado: C, 48,33; H, 7,34; N, 30,00.

[0465] Exemplo 16: 1-(2,6-Bis-etilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (32) e sal de cloridrato correspondente (32a)

[0466] (a) 1-(2,6-Bis-etilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (32)

[0467] 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (30) (300 mg, 0,87 mmol) foi reagido com etilamina (70% de solução líquida) em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (27) para proporcionar 1-(2,6-bis-etilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (32) (220 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,86 (1H, t, J=6,3 Hz) 6,46 (1H, t, J=5,8 Hz) 5,21 (1H, s) 4,58 (1H, t, J=5,5 Hz) 4,51 (1H, t, J=5,5 Hz) 3,51 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,49-3,33 (6H, m) 1,75-1,61 (2H, m) 1,27 (6H, s) 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+.

[0468] (b) Cloridrato de 1-(2,6-Bis-etilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (32a)

[0469] 1-(2,6-Bis-etilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (32) (175 mg, 0,48 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico/metanol (1/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 12a para obter cloridrato de 1-(2,6- bis-etilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)2-metil-propan-2-ol (32a) (170 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,64 (2H, s) 3,56 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,48 (4H, q, J=7,1 Hz) 1,83-1,65 (2H, m) 1,36-1,14 (12H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+; MP: 199 a 201 °C.

[0470] Exemplo 17: 1-[2,6-Bis-(2,2-difluoro- etilamino)-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (33) e sal de cloridrato correspondente (33a)

[0471] (a) 1-[2,6-Bis-(2,2-difluoro-etilamino)- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (33)

[0472] 1-(2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (30) (300 mg, 0,87 mmol) e 2,2-difluoro-etilamina foram reagidos em n-butanol com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (5: 1) a PE/EtOAc (1: 1) para gerar 1-[2,6-bis- (2,2-difluoro-etilamino)-8-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (33) (200 mg, 53% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,85 (1H, t, J=6,0 Hz) 6,47 (1H, t, J=6,0 Hz) 5,97 (1H, tt, J=56,5, 4,3 Hz) 5,94 (1H, tt, J=56,5, 4,3 Hz) 4,94-4,80 (2H, m) 3,88-3,68 (5H, m) 3,53 (2H, d, J=6,4 Hz) 3,51-3,42 (2H, m) 1,76-1,62 (2H, m) 1,29 (6H, s) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 435 [M+H]+.

[0473] (b) Cloridrato de 1-[2,6-Bis-(2,2- difluoro-etilamino)-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (33a)

[0474] 1-[2,6-Bis-(2,2-difluoro-etilamino)-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il amino] -2-metil- propan-2-ol (33) (170 mg, 0,39 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para gerar cloridrato de 1-[2,6- bis-(2,2-difluoro-etilamino)-8-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (33a) (170 mg, 92% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 6,04 (2H, t, J=56,5 Hz) 3,98-3,73 (4H, m) 3,64 (2H, s) 3,62-3,51 (2H, m) 1,81 -1,66 (2H, m) 1,28 (6H, s) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 435 [M+H]+; MP: 245 a 247 °C.

[0475] Exemplo 18: 2-Metil-1-[8-propilamino-2,6- bis-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d] pirimidin-4- ilamino]-propan-2-ol (34) e sal de cloridrato correspondente (34a)

[0476] (a) 2-Metil-1-[8-propilamino-2,6-bis- (2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d] pirimidin-4- ilamino]-propan-2-ol (34)

[0477] 1- (2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (30) (300 mg, 0,87 mmol) e 2,2,2-trifluoro-etilamina foram reagidos em n-butanol com o uso dos procedimentos anteriores para proporcionar 2-metil-1-[8-propilamino-2,6-bis-(2,2,2- trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]- propan-2-ol (34) (390 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,34-4,14 (4H, m) 3,66 (2H, s) 3,60 (2H, t, J=6,8 Hz) 1,82-1,66 (2H, m) 1,28 (6H, s) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 471 [M+H]+.

[0478] (b) Cloridrato de 2-metil-1-[8- propilamino-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-propan-2-ol (34a)

[0479] 2-Metil-1-[8-propilamino-2,6-bis-(2,2,2- trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]- propan-2-ol (34) (344 mg, 0,73 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em metanol com o uso do procedimento descrito para o composto 12a para produzir cloridrato de 2-metil-1-[8- propilamino-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-propan-2-ol (34a) (255 mg, 69% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (DMSO-d6, ppm): 9,6-7,8 (3H, m) 7,68 (1H, s) 7,53 (1H, s) 4,4-3,9 (4H, m, sobreposto com água) 3,58-3,38 (4H, m) 1,72-1,55 (2H, m) 1,17 (6H, s) 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 471 [M+H]+; MP: 257 a 259 °C.

[0480] Exemplo 19: 1-[8-(2,2-Difluoro- etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (36) e sal de cloridrato correspondente (36a)

[0481] (a) 1-[2,6-Dicloro-8-(2,2-difluoro- etilamino)- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (35)

[0482] 2-Metil-1-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (550 mg, 1,71 mmol) e 2,2-difluoro-etilamina em THF foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter 1-[2,6-dicloro-8-(2,2-difluoro-etilamino)- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (35) (609 mg, 97% de rendimento). ESI-MS (m/z): 367, 369, 371 [M+H]+.

[0483] (b) 1-[8-(2,2-Difluoro-etilamino)-2,6- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (36)

[0484] 1-[2,6-Dicloro-8-(2,2-difluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (35) (300 mg, 0,82 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol a 125 °C com o uso do procedimento descrito para o composto (4) para produzir 1-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (36) (172 mg, 59% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,89 (1H, t, J=5,0 Hz) 6,63 (1H, t, J=5,0 Hz) 6,0 (1H, tt, J=56,4, 4,4 Hz) 4,84 (1H, s) 4,69-4,56 (2H, m) 3,96-3,84 (2H, m) 3,54 (2H, d, J=6,4 Hz) 2,97 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 357 [M+H]+.

[0485] (c) Cloridrato de 1-[8-(2,2-difluoro- etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (36a)

[0486] 1-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (36) (150 mg, 0,42 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em CH2Cl2 (7 ml) com o uso do procedimento descrito para o composto (12a) para gerar cloridrato de 1-[8- (2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (36a) (335 mg, 82% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 8,18-7,85 (2H, m) 7,66 (1H, br s) 6,67-6,38 (1H, m) 6,05 (1H, tt, J=56,0, 4,2 Hz) 4,94 (1H, br s) 4,15-3,85 (2H, m) 3,70-3,52 (2H, m) 3,10-2,89 (6H, m) 1,34 (6H, s). ESI-MS (m/z): 357 [M+H]+; MP: 223 a 225 °C.

[0487] Exemplo 20: 1-{2,6-Bis-metilamino-8- [(pirimidin-2-ilmetil)-animino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino}-2-metil-propan-2-ol (38) e sal de cloridrato correspondente (38a)

[0488] (a) 1-{2,6-Dicloro-8-[(pirimidin-2- ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino}-2-metil- propan-2-ol (37)

[0489] Uma mistura de 2-metil-1-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (250 mg, 0,78 mmol), pirimidin-2-ilmetanamina (114 mg, 0,78 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (272 μl, 1,56 mmol) em n-butanol (4 ml) foi aquecida a 70 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, lavado com n-butanol (3 ml), então, etanol (3 ml) e seco para gerar 1-{2,6-dicloro-8-[(pirimidin-2-ilmetil)- amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino} propan-2-ol (37) (300 mg, 97% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 8,78 (2H, d, J=4,9 Hz) 8,09 (1H, t, J=5,0 Hz) 7,33-7,23 (1H, m) 7,27 (1H, t. J=4,9 Hz) 5,02 (2H, d, J=5,0 Hz) 3,64 (2H, d, J=6,3 Hz) 2,28 (1H, s) 1,33 (6H, s). ESI-MS (m/z): 395, 397, 399 [M+H]+.

[0490] (b) 1-{2,6-Bis-metilamino-8-[(pirimidin- 2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino}-2- metil-propan-2-ol (38)

[0491] 1-{2,6-dicloro-8-[(pirimidin-2-ilmetil)- amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino}-2-metil-propan-2- ol (37) (300 mg, 0,76 mmol) e metilamina (1 ml, 40% de solução líquida) foram aquecidos em DMSO (2 ml) a 115 °C por 72 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (100 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 ml), então, com uma solução de salmoura (10 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/EtOH (4: 1) para gerar 1-{2,6-bis- metilamino-8-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino}-2-metil-propan-2-ol puro (38) (120 mg, 41% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 8,76 (2H, d, J=4,9 Hz) 7,67-7,57 (1H, m) 7,22 (1H, t, J=4,9 Hz) 6,96-6,84 (1H, m) 5,27 (1H, br s) 4,95 (2H, d, J=5,1 Hz) 4,71-4,57 (2H, m) 3,54 (2H, d, J=6,3 Hz) 2,99 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+.

[0492] (c) Cloridrato de 1-{2,6-Bis-metilamino- 8-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino}-2-metil-propan-2-ol (38a)

[0493] 1-{2,6-Bis-metilamino-8-[(pirimidin-2- ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino}-2-metil- propan-2-ol (38) (110 mg, 0,29 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/EtOH (5/1) com o uso do procedimento descrito para o composto (6a) para produzir cloridrato de 1-{2,6-bis-metilamino-8-[(pirimidin-2-ilmetil)- amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino}-2-metil-propan-2- ol (38a) (110 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 8,78 (2H, d, J=5,0 Hz) 7,42 (1H, t, J=5,0 Hz) 4,99 (2H, s) 3,66 (2H, s) 3,03 (3H, s) 2,86 (3H, s) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+; MP: 169 a 170 °C.

[0494] Exemplo 21: 1-[8-((R)-sec-Butilamino)- 2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-primidin-4-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (40) e o cloridrato correspondente (40a)

[0495] (a) (R)-1-(8-sec-Butilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2 metil-propan-2-ol (39)

[0496] Uma mistura de 2-metil-1-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (250 mg, 0,78 mmol) e (R)-butan-2-amina (93 μl, 0,93 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (202 μl, 1,17 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Água (10 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com cloreto de metileno (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o produto foi filtrado através de um filtro de gel de sílica com o uso de PE/EtOAc como eluente para gerar, após a evaporação giratória, (R)-1-(8-sec-butilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (39) (255 mg, 91% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,29 (1H, t, J=6,2 Hz) 6,69 (1H, d, J=8,7 Hz) 4,36-4,20 (1H, m) 3,62 (2H, d, J=6,2 Hz) 2,36 (1H, s) 1,71-1,58 (2H, m) 1,32 (6H, s) 1,28 (3H, d, J=6,6 Hz) 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 359, 361, 363 [M+H]+.

[0497] (b) 1-[8-((R)-sec-Butilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (40)

[0498] (R)-1-(8-sec-Butilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (39) (250 mg, 0,70 mmol) e metilamina (40% de solução líquida, 700 μl)) foram reagidos em n-butanol (3 ml) a 125 °C por 96 h. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/acetona (10: 1) a PE/acetona (4: 1)para gerar 1-[8-((R)-sec-bufilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (40) (176 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,95-6,82 (1H, m) 6,29 (1H, d, J=8,3 Hz) 5,28 (1H, br s) 4,70-4,49 (2H, m) 4,22-4,02 (1H, m) 3,52 (2H, d, J=6,3 Hz) 2,98-2,91 (6H, m) 1,72-1,50 (2H, m) 1,27 (6H, s) 1,26 (3H, t, J=6,7 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[0499] (c) Cloridrato de 1-[8-((R)-sec- Butilamino)-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (40a)

[0500] 1-[8-((R)-sec-Butilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (40) (176 mg, 0,51 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/EtOH (5/1) com o uso do procedimento descrito para o composto (6a) para produzir cloridrato de 1-[8-((R)-sec-butilamino)-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (40a) (170 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,40-4,20 (1H, m) 3,65 (2H, s) 3,11-2,86 (6H, m) 1,80-1,58 (2H, m) 1,35-1,22 (3H, m) 1,27 (6H, s) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+; MP: 173 a 175 °C.

[0501] Exemplo 22: 1-[8-((S)-sec-Butilamino)- 2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (42) e sal de cloridrato correspondente (42a)

[0502] (a) (S)-1-(8-sec-Butilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (41)

[0503] 2-Metil-1-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (250 mg, 0,78 mmol) e (S)-butan-2-amina em CH2Cl2 foram reagidos com o uso do procedimento descrito para o composto (39) para gerar (S)-1- (8-sec-bu+ilamino-2,6-dicloro-pirimido[5,4—d]pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-2-ol (41) (253 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,31-7,24 (1H, m) 6,68 (1H, d, J=8,7 Hz) 4,36-4,20 (1H, m) 3,62 (2H, d, J=6,2 Hz) 2,36 (1H, s) 1,71-1,58 (2H, m) 1,32 (6H, s) 1,28 (3H, d, J=6,6 Hz) 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 359, 361, 363 [M+H]+.

[0504] (b) 1-[8-((S)-sec-Butilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (42)

[0505] (S)-1-(8-sec-butilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (41) (250 mg, 0,70 mmol) e metilamina (40% de solução aquosa) foram reagidos em n-butanol a 125 °C com o uso do procedimento descrito para o composto (4) para gerar 1-[8- ((S)-sec-butilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (42) (180 mg, 74% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,95-6,82 (1H, m) 6,29 (1H, d, J=8,3 Hz) 5,19 (1H, br s) 4,66-4,51 (2H, m) 4,22-4,02 (1H, m) 3,53 (2H, d, J=6,3 Hz) 2,98-2,91 (6H, m) 1,72-1,50 (2H, m) 1,27 (6H, s) 1,26 (3H, t, J=6,7 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[0506] (c) Cloridrato de 1-[8-((S)-sec- Butilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (42a)

[0507] 1-[8-((S)-sec-Butilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (42) (150 mg, 0,43 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/EtOH (5/1) com o uso do procedimento descrito para o composto (6a) para produzir cloridrato de 1-[8-((S)-sec-butilamino)-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (42a) (155 mg, 94% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,40-4,20 (1H, m) 3,65 (2H, s) 3,00 (3H, s) 2,98 (3H, s) 1,80-1,58 (2H, m) 1,35-1,22 (3H, m) 1,27 (6H, s) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+; MP: 170 a 172 °C.

[0508] Exemplo 23: 1-(8-Benzilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (44) e sal de cloridrato correspondente (44a)

[0509] (a) 1-(8-Benzilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (43)

[0510] 2-Metil-1-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (250 mg, 0,78 mmol), benzilamina (101 μl, 0,93 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (202 μl, 1,17 mmol) em n-butanol (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 3 h. Água (10 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/EtOAc (9: 1) para gerar 1-(8-benzilamino-2,6-dicloro-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-2-ol (43) (290 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,40-7,28 (6H, m) 7,14 (1H, t, J=5,9 Hz) 4,78 (2H, d, J=5,9 Hz) 3,63 (2H, d, J=6,3 Hz) 2,19 (1H, br s) 1,32 (6H, s). ESI-MS (m/z): 393, 395, 397 [M+H]+.

[0511] (b) 1-(8-Benzilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (44)

[0512] 1-(8-Benzilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (43) (280 mg, 0,71 mmol) e metilamina (40% de solução líquida, 1,1 ml) foram reagidos em n-butanol (6 ml) a 120 °C por 72 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foi adicionada, a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/EtOAc (9: 1) a CH2Cl2/EtOAc (1:4) como eluente para gerar 1-(8-benzilamino- 2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2- metil-propan-2-ol puro (44) (212 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 7,38-7,24 (5H, m) 6,98-6,89 (1H, m) 6,87-6,79 (1H, m) 5,10 (1H, s) 4,73 (2H, d, J=6,1 Hz) 4,68 (1H, br s) 4,63-4,55 (1H, m) 3,52 (2H, d, J=6,3 Hz) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,90 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,27 (6H, s). ESI-MS (m/z): 383 [M+H]+.

[0513] (c) Cloridrato de 1-(8-benzilamino-2,6- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (44a)

[0514] 1-(8-Benzilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (44) (175 mg, 0,46 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (5/1) com o uso do procedimento descrito para o composto (6a) para produzir cloridrato de 1- (8-benzilamino-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-2-ol (44a) (155 mg, 80% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 7,44-7,40 (2H, m) 7,38-7,32 (2H, m) 7,31-7,26 (1H, m) 4,79 (2H, s) 3,65 (2H, s) 3,00 (3H, s) 2,98 (3H, s) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 383 [M+H]+; MP: 227 a 228 °C.

[0515] Exemplo 24: 1-[8-(Ciclopropilmetil- amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (46) e sal de cloridrato correspondente (46a)

[0516] (a) 1-[2,6-Dicloro-8-(ciclopropilmetil- amino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2- ol (45)

[0517] 2-Metil-1-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (250 mg, 0,78 mmol) e ciclopropilmetanamina (80 μl, 0,93 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (202 μl, 1,17 mmol) foram agitados em n- butanol (5 ml) à temperatura do meio ambiente por 3 h. Água (10 ml) foi adicionada, a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/EtOAc (99: 1) a CH2Cl2/EtOAc (9: 1) como eluente para gerar 1-[2,6- dicloro-8-(ciclopropilmetil-andno)-pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (45) (200 mg, 72% de rendimento). ESI-MS (m/z): 357, 359, 361 [M+H]+.

[0518] (b) 1-[8-(Ciclopropilmetil-amino)-2,6- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-

[0519] ilamino]-2-metil-propan-2-ol (46)

[0520] 1-[2,6-Dicloro-8-(ciclopropilmetil- amino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2- ol (45) (200 mg, 0,56 mmol) e metilamina (40% de solução líquida, 870 μl) foram aquecidos em n-butanol (6 ml) a 120 °C por 72 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração e remoção dos solventes, o produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/EtOAc (9: 1) a CH2Cl2/EtOAc (1:4) como eluente para gerar 1-[8- (ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (46) (180 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,91 (1H, br s) 6,58 (1H, br s) 5,13 (1H, br s) 4,60 (2H, s) 3,53 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,40-3,32 (2H, m) 2,99-2,93 (6H, m) 1,28 (6H, s) 1,18-1,07 (1H, m) 0,59-0,52 (2H, m) 0,33-0,28 (2H, m). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.

[0521] (c) Cloridrato de 1-[8-(ciclopropilmetil- amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (46a)

[0522] 1-[8-(Ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (46) (180 mg, 0,52 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso dos procedimentos anteriores para produzir cloridrato de 1-[8- (ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (46a) (145 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,66 (2H, s) 3,47 (2H, d, J=7,2 Hz) 3,02 (3H, s) 3,00 (3H, s) 1,28 (s, 6H), 1,26-1,14(1H, m) 0,63-0,56 (2H, m) 0,39-0,33 (2H, m). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 215 a 216 °C.

[0523] Exemplo 25: 1-[8-(2,2-Difluoro- etilamino)-2,6-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (47) e sal de cloridrato correspondente (47a)

[0524] (a) 1-[8-(2,2-Difluoro-etilamino)-2,6- bis-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (47)

[0525] 1-[2,6-Dicloro-8-(2,2-difluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino]-2-metil- propan-2-ol (35) (300 mg, 0,82 mmol) e etilamina (70% de solução aquosa) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (32) para gerar 1-[8- (2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis-etilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (47) (262 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,92-6,81 (1H, m) 6,66-6,53 (1H, m) 6,0 (1H, tt, J=56,4, 4,4 Hz) 4,89 (1H, s) 4,63 (1H, t, J=5,0 Hz) 4,59-4,52 (1H, m) 3,95-3,83 (2H, m) 3,52 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,46-3,35 (4H, m) 1,28 (6H, s) 1,23 (3H, t, J=7,4 Hz) 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+.

[0526] (b) Cloridrato de 1-[8-(2,2-Difluoro- etilamino)-2,6-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino]-2-metil-propan-2-ol (47a)

[0527] 1-[8-(2,2-Difluoro-etilamino)-2,6-bis- etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan- 2-ol (47) (200 mg, 0,52 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em CH2Cl2 com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 1-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis- etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-2-metil-propan- 2-ol (47a) (170 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 8,24-7,97 (1H, m) 7,89 (1H, br s) 7,61 (1H, br s) 6,71-6,45 (1H, m) 6,20-5,88 (1H, m) 4,95-4,85 (1H, m) 4,12-3,85 (2H, m) 3,69-3,35 (6H, m) 1,34 (6H, s) 1,30-1,20 (6H, m). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+; MP: 233 a 235 °C.

[0528] Exemplo 26: 2-Metil-1-(2,6,8-tris- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (48) e sal de cloridrato correspondente (48a)

[0529] (a) 2-Metil-1-(2,6,8-tris-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (48)

[0530] Uma mistura de 2-metil-1-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (400 mg, 1,24 mmol) e metilamina (40% de solução aquosa) (1,00 ml, 12,87 mmol) em n-butanol (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, então, aquecida a 120°C por 96 h no frasco fechado. Após esse tempo, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml), então, com uma solução de salmoura (30 ml) e, por último, secos com Na2SCO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/acetona (5: 1) a PE/acetona (1:1) para gerar 2-metil-1-(2,6,8-tris-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (48) (345 mg, 91% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 7,21 (1H, s) 6,28 (1H, s) 6,36-5,94 (1H, br s) 4,87 (1H, s) 3,52 (2H, d, J=6,0 Hz) 3,10 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,99 (3H, d, J=5,0 Hz) 2,93 (3H, d, J=5,0 Hz) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+.

[0531] (b) Cloridrato de 2-metil-1-(2,6,8-tris- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (48a)

[0532] 2-Metil-1-(2,6,8-tris-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (62) (310 mg, 1,01 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (1/1) com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-metil-1-(2,6,8-tris-metilamino-pirimido[5,4- d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (48a) (290 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,65 (2H, s) 3,13 (3H, s) 3,09 (3H, s) 2,99 (3H, s) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+; MP: 213 a 215 °C.

[0533] Exemplo 27: 2-Metil-1-(2,6,8-tris- etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (49) e sal de cloridrato correspondente (49a)

[0534] (a) 2-Metil-1-(2,6,8-tris-etilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (49)

[0535] 2-Metil-1-(2,6,8-tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (29) (300 mg, 0,93 mmol) e etilamina (70% de solução líquida) foram reagidos em n- butanol (5 ml) com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (5: 1) a PE/EtOAc (1:2) para gerar 2- metil-1-(2,6,8-tris-etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-(49) (210 mg, 65% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,92-6,80 (1H, m) 6,45-6,34 (1H, m) 5,24- 5,14 (1H, m) 4,64-4,55 (1H, m) 4,55-4,46 (1H, m) 3,58-3,48 (4H, m) 3,48-3,33 (4H, m) 1,32-1,17 (9H, m) 1,27 (6H, s). ESI-MS (m/z): 349 [M+H].

[0536] (b) Cloridrato de 2-metil-1-(2,6,8-tris- etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (49a)

[0537] 2-Metil-1-(2,6,8-tris-etilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (49) (190 mg, 0,55 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/EtOH (1/1) com o uso dos procedimentos anteriores para produzir cloridrato de 2-metil-1-(2,6,8-tris- etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-2-ol (49a) (205 mg, 97% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,69-3,55 (4H, m) 3,55-3,38 (4H, m) 1,27 (6H, s) 1,34-1,19 (9H, m). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+; MP: 192 a 194 °C.

[0538] Exemplo 28: 2-(2,6,8-Tris-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (52) e sal de cloridrato correspondente (52a)

[0539] (a) 2-(2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50)

[0540] A uma suspensão de 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina (1) (1,00 g, 3,70 mmol) em THF (50 ml), 2-amino-etanol (200 μl, 3,32 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (900 μl, 5,18 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados por gotejamento a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 2 h e, então, deixada atingir a temperatura ambiente. Água (50 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml), então, com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de PE/EtOAc (1: 1) como eluente para gerar 2-(2,6,8- tricloro-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (860 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,61 (1H, s) 3,99-3,93 (2H, m) 3,91-3,83 (2H, m) 1,99 (1H, s). ESI-MS (m/z): 294, 296, 298, 300 [M+H]+.

[0541] (b) 2-(2,6-Dicloro-8-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (51)

[0542] Metilamina (2 M em THF, 2,04 ml, 2,04 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (300 mg, 1,02 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após esse tempo, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml) e secos com Na2SCO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (5: 1) a PE/EtOAc (1: 1) para gerar 2-(2,6-dicloro-8-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (51) (180 mg, 61% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (DMSO-d6, ppm): 8,68 (1H, q, J=4,2 Hz) 8,44 (1H, s) 4,84 (1H, t, J=5,5 Hz) 3,61- 3,55 (2H, m) 3,54-3,48 (2H, m) 2,93 (3H, d, J=4,2 Hz). ESI-MS (m/z): 289, 291, 293 [M+H]+.

[0543] (c) 2-(2,6,8-Tris-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (52)

[0544] 2-(2,6-Dicloro-8-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (51) (171 mg, 0,59 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n- butanol a 125 °C com o uso do procedimento descrito para o composto (4) para gerar 2-(2,6,8-tris-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (52) (112 mg, 68% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,99-6,87 (1H, m) 6,54-6,41 (1H, m) 4,73-4,65 (1H, m) 4,63-4,54 (1H, m) 3,89-3,84 (2H, m) 3,72-3,65 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.

[0545] (d) Cloridrato de 2-(2,6,8-Tris- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (52a)

[0546] 2-(2,6,8-Tris-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (52) (112 mg, 0,40 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M em CH2Cl2 foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-(2,6,8-tris- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (52a) (110 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 3,83 (2H, t, J=5,4 Hz) 3,66 (2H, t, J=5,4 Hz) 3,03 (3H, s) 2,95 (3H, s) 2,90 (3H, s). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+; MP: 252 a 254 °C.

[0547] Exemplo 29: 2-[8-(Ciclopropilmetil- amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-etanol (54) e sal de cloridrato correspondente (54a)

[0548] (a) 2-[2,6-Dicloro-8-(ciclopropilmetil- amino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (53)

[0549] 2-(2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (300 mg, 1,02 mmol) e ciclopropilmetanamina foram reagidos em THF com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para gerar 2-[2,6-dicloro-8-(ciclopropilmetil-amino)- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (53) (244 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (DMSO-d6, ppm): 8,77 (1H, t, J=6,0 Hz) 8,45 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,84 (1H, t, J=5,5 Hz) 3,61-3,55 (2H, m) 3,55-3,48 (2H, m) 3,32-3,27 (2H, m) 1,20-1,09 (1H, m) 0,48-0,40 (2H, m) 0,33-0,26 (2H, m). ESI-MS (m/z): 329, 331, 333 [M+H]+.

[0550] (b) 2-[8-(Ciclopropilmetil-amino)-2,6- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino] -etanol (54)

[0551] 2-[2,6-Dicloro-8-(ciclopropilmetil- ainino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (53) (244 mg, 0,74 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em 1,4-dioxano a 125 °C com o uso do procedimento descrito para o composto (4). O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de EtOAc a EtOAc/EtOH (9: 1) como eluente para gerar 2-[8- (ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (54) (80 mg, 34% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,98-6,87 (1H, m) 6,62-6,52 (1H, m) 4,76-4,54 (3H, m) 3,89-3,84 (2H, m) 3,73-3,66 (2H, m) 3,35 (2H, dd, J=7,7, 5,6 Hz) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,18-1,07 (1H, m) 0,60-0,52 (2H, m) 0,33-0,27 (2H, m). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.

[0552] (c) Cloridrato de 2-[8-(ciclopropilmetil- amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino] -etanol (54a)

[0553] 2-[8-(Ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (54) (80 mg, 0,25 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em CH2Cl2 com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-[8- (ciclopropilmetil-amino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino] -etanol (54a) (75 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 3,83 (2H, t, J=5,4 Hz) 3,67 (2H, t, J=5,4) 3,31 (2H, d, J=7,1 Hz) 2,93 (3H, s) 2,91(3H, s) 1,20-1,06 (1H, m) 0,62-0,53 (2H, m) 0,34-0,27 (2H, m). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+; MP: 206 a 208 °C.

[0554] Exemplo 30: 2-[8-(2-Metoxi-etilamino)- 2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (56) e sal de cloridrato correspondente (56a)

[0555] (a) 2-[2,6-Dicloro-8-(2-metoxi- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (55)

[0556] 2-(2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (300 mg, 1,02 mmol) e 2- metoxi-etilamina foram reagidos em THF com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para gerar 2-[2,6-dicloro-8-(2-metoxi-etilamino)- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (55) (246 mg, 72% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (DMSO-d6, ppm): 8,54 (1H, t, J=5,9 Hz) 8,47 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,84 (1H, t, J=5,5 Hz) 3,64-3,56 (4H, m) 3,56-3,48 (4H, m) 3,27 (3H, s). ESI-MS (m/z): 333, 335, 337 [M+H]+.

[0557] (b) 2-[8-(2-Metoxi-etilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino]-etanol (56)

[0558] 2-[2,6-Dicloro-8-(2-metoxi-etilamino)- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (55) (240 mg, 0,72 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol a 125 °C com o uso do procedimento descrito para o composto (4). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de EtOAc a EtOAc/EtOH (9: 1) como eluente para gerar 2-[8-(2- metoxi-etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol puro (56) (111 mg, 48% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,95-6,87 (1H, m) 6,79-6,71 (1H, m) 4,70-4,53 (3H, m) 3,89-3,84 (2H, m) 3,74-3,65 (4H, m) 3,64-3,58 (2H, m) 3,40 (3H, s) 2,98-2,93 (6H, m). ESI-MS (m/z): 323 [M+H]+.

[0559] (c) Cloridrato de 2-[8-(2-metoxi- etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-etanol (56a)

[0560] 2-[8-(2-Metoxi-etilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (56) (111 mg, 0,34 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em CH2Cl2 com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-[8- (2-metoxi-etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (56a) (115 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 3,82 (2H, t, J=5,3 Hz) 3,75-3,60 (6H, m) 3,41 (3H, s) 2,93-2,85 (6H, m). ESI-MS (m/z): 323 [M+H]+; MP: 160 a 162 °C.

[0561] Exemplo 31: 2-(2,6-Bis-metilamino-8-prop- 2-inilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58) e sal de cloridrato correspondente (58a)

[0562] (a) 2-(2,6-Dicloro-8-prop-2-inilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (57)

[0563] 2-(2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (300 mg, 1,02 mmol) e prop-2-in-1-amina foram reagidos em THF com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para gerar 2-(2,6-dicloro-8-prop-2-inilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (57) (100 mg, 31% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (DMSO-d6, ppm): 9,05 (1H, s) 8,55 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,84 (1H, t, J=5,5 Hz) 4,18 (2H, s) 3,62-3,55 (2H, m) 3,55-3,49 (2H, m) 3,13 (1H, t, J=2,4 Hz). ESI-MS (m/z): 313, 315, 317 [M+H]+.

[0564] (b) 2-(2,6-Bis-metilamino-8-prop-2- inilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58)

[0565] Uma mistura de 2-(2,6-dicloro-8-prop-2- inilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (57) (100 mg, 0,32 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) (330 μl, 4,25 mmol) em n-butanol (3 ml) foi aquecida a 105 °C por 18 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml), então, com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de EtOAc a EtOAc/EtOH (9: 1) para gerar 2-(2,6-bis-metilamino-8-prop-2-inilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58) (37 mg, 38% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,91 (1H, br s) 6,56 (1H, br s) 4,70 (1H, br s) 4,61 (1H, br s) 4,34-4,29 (2H, m) 3,90-3,84 (2H, m) 3,72-3,66 (2H, m) 2,99-2,94 (6H, m) 2,27-2,24 (1H, m). ESI-MS (m/z): 303 [M+H]+.

[0566] (c) Cloridrato de 2-(2,6-Bis-metilamino- 8-prop-2-inilamino-[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58a)

[0567] 2-(2,6-Bis-metilamino-8-prop-2-inilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58) (37 mg, 0,12 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em CH2Cl2 com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-(2,6-bis-metilamino- 8-prop-2-inilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (58a) (40 mg, 96% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 4,35-4,27 (2H, m) 3,90-3,82 (2H, m) 3,78-3,71 (2H, m) 2,98 (3H, s) 2,97 (3H, s) 2,76-2,72 (1H, m). ESI-MS (m/z): 303 [M+H]+; MP: 240 a 242 °C.

[0568] Exemplo 32: 2-[8-(2,2-Difluoro- etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-etanol (60) e sal de cloridrato correspondente (60a)

[0569] (a) 2-[2,6-Dicloro-8-(2,2-difluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (59)

[0570] 2-(2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (240 mg, 0,81 mmol) e 2,2- difluoro-etilamina foram reagidos em THF com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para gerar 2-[2,6-dicloro-8-(2,2-difluoro-etilamino)- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (59) (190 mg, 69% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,31 (1H, s) 7,05 (1H, t, J=6,3 Hz) 6,04 (1H, tt, J=55,5, 4,1 Hz) 4,01 (2H, tdd, J=14,4, 6,5, 4,1 Hz) 3,97-3,89 (2H, m) 3,84-3,76 (2H, m) 2,30 (1H, J=5,1 Hz). ESI-MS (m/z): 339, 341, 343 [M+H]+.

[0571] (b) 2-[8-(2,2-Difluoro-etilamino)-2,6- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-etanol (60)

[0572] 2-[2,6-Dicloro-8-(2,2-difluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino]-etanol (59) (240 mg, 0,61 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (4). O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (95:5) para gerar 2-[8-(2,2-difluoro- etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-etanol (60) (125 mg, 68% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (DMSO-d6, ppm): 7,32 (1H, t, J=6,1 Hz) 7,05 (1H, t, J=5,6 Hz) 6,28 (1H, q, J=4,6 Hz) 6,24 (1H, tt, J=56,5, 4,3 Hz) 6,16 (1H, q, J=4,6 Hz) 4,84 (1H, t, J=5,1 Hz) 3,93-3,73 (2H, m) 3,63-3,54 (2H, m) 3,53-3,44 (2H, m) 2,81 (3H, d, J=4,6 Hz) 2,79 (3H, d, J=4,6 Hz). ESI-MS (m/z): 329 [M+H]+.

[0573] (c) Cloridrato de 2-[8-(2,2-difluoro- etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-etanol (60a)

[0574] 2-[8-(2,2-difluoro-etilamino)-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-etanol (60) (125 mg, 0,38 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto (6a) para produzir cloridrato de 2-[8-(2,2-difluoro- etilamino)-2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-etanol (60a) (125 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 6,14 (1H, tt, J=56,2, 4,0 Hz) 3,98 (2H, td, J=14,9, 4,0 Hz) 3,84-3,69 (4H, m) 3,03 (3H, s) 2,98 (3H, s). ESI-MS (m/z): 329 [M+H]+; MP: 213 a 215 °C.

[0575] Exemplo 33: 2-[2,6-Bis-metilamino-8- (2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino]-etanol (62) e sal de cloridrato correspondente (62a)

[0576] (a) 2-[2,6-Dicloro-8-(2,2,2-trifluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]-etanol (61)

[0577] Uma mistura de 2-(2,6,8-Tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (295 mg, 1,00 mmol) e 2,2,2-trifluoro-etilamina (159 μl, 2,00 mmol) em n- butanol (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (95:5) para gerar 2- [2,6-dicloro-8-(2,2,2-trifluoro-etilamino)- pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-ilamino]-etanol puro (61) (300 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,38-7,30 (1H, m) 7,05 (1H, t, J=6,4 Hz) 4,31 (2H, qd, J=8,8, 6,8 Hz) 3,96-3,89 (2H, m) 3,85-3,77 (2H, m) 2,26 (1H, t, J=5,2 Hz). ESI-MS (m/z): 357, 359, 361 [M+H]+.

[0578] (b) 2-[2,6-Bis-metilamino-8-(2,2,2- trifluoro-etilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino]- etanol (62)

[0579] 2-[2,6-Dicloro-8-(2,2,2-trifluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (61) (290 mg, 0,81 mmol) e metilamina (40% de solução aquosa) foram reagidos em n-butanol com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (98:25) para gerar 2-[2,6-bis-metilamino-8-(2,2,2-trifluoro-etilamino)- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (62) (242 mg, 86% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,99-6,86 (1H, m) 6,65 (1H, t, J=5,8 Hz) 4,75-4,58 (2H, m) 4,37 (1H, s) 4,22 (2H, qd, J=9,1, 6,8 Hz) 3,89-3,84 (2H, m) 3,73-3,67 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.

[0580] (c) Cloridrato de 2-[2,6-bis-metilamino- 8-(2,2,2-trifluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino]-etanol (62a)

[0581] 2-[2,6-Bis-metilamino-8-(2,2,2-trifluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (62) (125 mg, 0,38 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (1/2) com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-[2,6-bis-metilamino-8-(2,2,2-trifluoro- etilamino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol (62a) (210 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,38 (2H, q, J=9,3 Hz) 3,85-3,69 (4H, m) 3,04 (3H, s) 2,97 (3H, s). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 253 a 254 °C.

[0582] Exemplo 34: 2-(8-Benzilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-etanol (64) e sal de cloridrato correspondente (64a)

[0583] (a) 2-(8-Benzilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (63)

[0584] 2-(2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (50) (400 mg, 1,36 mmol) e benzilamina foram reagidos em diclorometano com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para gerar 2-(8-benzilamino-2,6-dicloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (63) (380 mg, 77% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,41-7,27 (6H, m) 7,15 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,77 (2H, d, J=5,9 Hz) 3,95-3,88 (2H, m) 3,82-3,74 (2H, m) 2,49 (1H, s). ESI-MS (m/z): 365, 367, 369 [M+H].

[0585] (b) 2-(8-Benzilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-etanol (64)

[0586] 2-(8-Benzilamino-2,6-dicloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-etanol (63) (370 mg, 1,01 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (4) para gerar 2-(8-benzilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-etanol (64) (235 mg, 66% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,42-7,27 (5H, m) 6,95 (1H, t, J=6,1 Hz) 6,80 (1H, t, J=6,1 Hz) 4,73 (2H, d, J=6,1 Hz) 4,68 (1H, q, J=5,1 Hz) 4,58 (1H, q, J=5,1 Hz) 3,90-3,83 (2H, m) 3,73-3,65 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,92 (3H, d, J=5,1 Hz). ESI-MS (m/z): 355 [M+H]+.

[0587] (c) Cloridrato de 2-(8-benzilamino-2,6- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-etanol (64a)

[0588] 2-(8-Benzilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-etanol (64) (180 mg, 0,51 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (5/1) com o uso do procedimento descrito para o composto (6a) para produzir cloridrato de 2-(8-benzilamino- 2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)- etanol (64a) (198 mg, 99% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,44-7,38 (2H, m) 7,38-7,23 (3H, m) 4,77 (2H, s) 3,83-3,76 (2H, m) 3,77-3,66 (2H, m) 2,98 (6H, s). ESI-MS (m/z): 355 [M+H]+; MP: 181 a 183 °C.

[0589] Exemplo 35: 3-(8-etilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (67) e sal de cloridrato correspondente (67a)

[0590] (a) 3-(2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (65)

[0591] A uma suspensão de 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina (1) (600 mg 2,23 mmol) em THF (10 ml) a -78 °C, 3-amino-propan-1-ol (158 mg, 2,11 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (500 μl, 2,90 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados por meio de uma bomba de seringa (ao longo de cerca de 20 min). A mistura foi agitada a -78 °C por mais 30 min e, então, deixada atingir a temperatura ambiente. Água (40 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de PE/EtOAc (1: 1) como eluente para gerar 3-(2,6,8- tricloro-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (65) (630 mg, 97% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,77 (1H, s) 3,89-3,78 (4H, m) 2,35 (1H, s) 2,02-1,91 (2H, m). ESI-MS (m/z): 308, 310, 312, 314 [M+H]+.

[0592] (b) 3-(2,6-Dicloro-8-etilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (66)

[0593] Etilamina (2 M em THF, 1,5 ml, 3 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 3-(2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (65) (300 mg, 0,97 mmol) em n-butanol (3 ml) e clorofórmio (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após esse tempo, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com clorofórmio (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (97:3) para gerar 3-(2,6-dicloro-8-etilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (66) (275 mg, 89% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,17 (1H, t, J=5,9 Hz) 6,87 (1H, t, J=5,3 Hz) 3,80-3,72 (2H, m) 3,72-3,66 (2H, m) 3,64 (2H, qd, J=7,3, 5,9 Hz) 3,00 (1H, s) 1,93-1,83 (2H, m) 1,33 (3H, t, J-7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 317, 319, 321 [M+H]+.

[0594] (c) 3-(8-etilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (67)

[0595] 3-(2,6-Dicloro-8-etilamino-pirimido[5,4- d] pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (66) (270 mg, 0,85 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) foram reagidos em n- butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (4) para gerar 3-(8-etilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (67) (165 mg, 63% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,74 (1H, t, J=6,3 Hz)) 6,46 (1H, t, J=5,8 Hz) 5,2-4,4 (1H, br s) 4,75-4,64 (1H, m) 4,63-4,52 (1H, m) 3,74-3,66 (2H, m) 3,62-3,55 (2H, m) 3,54 (2H, qd, J=7,2, 5,8 Hz) 2,97 (3H, d, J=4,9 Hz) 2,95 (3H, d, J=4,9 Hz) 1,84-1,74 (2H, m) 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+.

[0596] (b) Cloridrato de 3-(8-etilamino-2,6-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (67a)

[0597] 3-(8-Etilamino-2,6-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol (67) (170 mg, 0,55 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/EtOH (4/1) com o uso do procedimento descrito para o composto (14a) para produzir cloridrato de 3-(8-etilamino- 2,6-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)- propan-1-ol (67a) (185 mg, 98% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,80-3,49 (4H, m) 3,69 (2H, t, J=6,1 Hz) 3,11-2,87 (6H, m) 1,98-1,86 (2H, m) 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+; MP: 179 a 181 °C.

[0598] Exemplo 36: 1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71) e sal de cloridrato correspondente (71a)

[0599] (a) 2,6,8-Tricloro-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ol (68)

[0600] Uma mistura de 2,4,6,8-tetracloro- pirimido[5,4-d]pirimidina (1) (10,00 g, 37,05 mmol), água (60 ml) e THF (120 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. Os voláteis foram removidos in vacuo. Água (200 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido coletado foi lavado com água (2 x 50 ml) e seco com P2O5 in vacuo a 60 °C por 48 h para gerar 2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (68) (8,47 g, 91% de rendimento).

[0601] (b) 2,6-Dicloro-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (69)

[0602] A uma suspensão de 2,6,8-tricloro- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (68) (8,47 g, 33,68 mmol) em THF (120 ml) a 0 °C, propilamina (7,20 ml, 101,05 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, após tal tempo, os produtos voláteis foram removidos in vacuo, e água (200 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (3 x 50 ml) e seco com P2O5 in vacuo a 60 °C por 16 h para gerar 2,6-dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ol (69) (9,00 g, 97% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3+TFA, ppm): 7,79 (1H, t, J=6,0 Hz) 3,79-3,69 (2H, m) 1,81 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,06 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 274, 276, 278 [M+H]+.

[0603] (c) 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70)

[0604] 2,6-Dicloro-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ol (69) (9,00 g, 32,83 mmol) e metilamina (40% de solução líquida) (23,00 ml) foram reagidos em n-butanol (50 ml) e aquecidos a 105 °C por 96 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (100 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com CHCl3 (3 x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (300 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CHCl3/MeOH (98:2) a CHCl3/MeOH (1: 1) para gerar 2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ol (70) (6,18 g, 71% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (DMSO-d6, ppm): 7,18 (1H, s) 6,23 (1H, q, J=4,7 Hz) 6,10 (1H, q, J=4,7 Hz) 3,48-3,26 (2H, m, sobreposto com água) 3,16 (1H, s) 2,83 (3H, d, J=4,7 Hz) 2,75 (3H, d, J=4,7 Hz) 1,66-1,52 (2H, m) (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 264 [M+H]+.

[0605] (d) 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71)

[0606] Uma mistura de 2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (548 mg, 1,24 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (214 μl, 1,43 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Uma mistura de cloridrato de pirrolidin-3-ol (352 mg, 2,85 mmol) e DBU (426 μl, 2,85 mmol) em DMF (2mL) foi adicionada, e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Água (50 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com Na2SCO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (99: 1) a PE/EtOAc (1:99) para gerar 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71) (161 mg, 51% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,62-6,53 (1H, m) 4,65-4,44 (3H, m) 4,36-3,98 (5H, m) 3,47-3,39 (2H, m) 2,95-2,89 (6H, m) 2,07-1,98 (2H, m) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.

[0607] (c) Cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71a)

[0608] 1-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71) (144 mg, 0,43 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em CH2C12com o uso do procedimento descrito para o composto (14a) para produzir cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol (71a) (125 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,59-4,52 (1H, m) 4,39-4,04 (4H, m) 3,54 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,02 (3H, s) 2,97 (3H, s) 2,16-2,0 (2H, m) 1,75 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+; MP: 202 a 204 °C.

[0609] Exemplo 37: 1-[(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]- ciclobutanol (72) e sal de cloridrato correspondente (72a)

[0610] (a) 1-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-metil]-ciclobutanol (72)

[0611] Uma mistura de 2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol), reagente de BOP (548 mg, 1,24 mmol) e DBU (214 μl, 1,43 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por l h. 1-Aminometil-ciclobutanol (288 mg, 2,85 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Água (50 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com Na2SCO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (99: 1) a PE/EtOAc (1:99) para gerar 1-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-metil]-ciclobutanol (72) (147 mg, 45% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,03-6,92 (1H, m) 6,53-6,44 (1H, m) 6,14-5,95 (1H, m) 4,67-4,60 (1H, m) 4,60-4,52 (1H, m) 3,68 (2H, d, J=6,2 Hz) 3,49-3,41 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,93 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,18-2,02 (4H, m) 1,80-1,60 (3H, m) 1,58-1,41 (1H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.

[0612] (b) Cloridrato de 1-[(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-metil]- ciclobutanol (72a)

[0613] 1-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil] -ciclobutanol (72) (113 mg, 0,33 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em CH2Cl2 com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 1- [(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 4-ilamino)-metil]-ciclobutanol (72a) (95 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,85 (2H, s) 3,61 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,04 (3H, s) 3,03 (3H, s) 2,22-2,04 (4H, m) 1,86-1,60 (2H, m) 1,77 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 248 a 250 °C.

[0614] Exemplo 38: 1-[(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)-metil-amino]- propan-2-ol (73) e sal de cloridrato correspondente (73a)

[0615] (a) 1-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)-metil-amino]-propan-2-ol (73)

[0616] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol) e 1- metilamino-propan-2-ol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter 1-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]-pirimidin-4-il)-metil-amino]-propan-2-ol (73) (170 mg, 54% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,0-6,4 (1H, br s) 6,79 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,70 (1H, dd, J=14,5, 9,5 Hz) 4,61 (1H, q, J=5,1 Hz) 4,56 (1H, q, J=5,1 Hz) 4,24-4,10 (1H, m) 3,50-3,39 (2H, m) 3,30 (1H, dd, J=14,5, 2,5 Hz) 3,30 (3H, s) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,761,61 (2H, m) 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0617] (b) Cloridrato de 1-[(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)-metil-amino]- propan-2-ol (73a)

[0618] 1-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)-metil-amino]-propan-2-ol (73) (165 mg, 0,49 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 1-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-4-il)-metil-amino]-propan-2-ol (73a) (160 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,36-4,24 (1H, m) 3,85-3,67 (1H, m) 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,28-3,11 (1H, m) 3,18 (3H, s) 3,03 (3H, s) 2,98 (3H, s) 1,83-1,67 (2H, m) 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0619] Exemplo 39: 3-[(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]- pentan-3-ol (74) e sal de cloridrato correspondente (74a)

[0620] (a) 3-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]-pentan-3-ol (74)

[0621] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (300 mg, 1,14 mmol) e 3- aminometil-pentan-3-ol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter 3-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-metil]-pentan-3-ol (74) (134 mg, 32% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,81 (1H, t, J=6,3 Hz) 6,50 (1H, t, J=5,7 Hz) 5,09-4,73 (1H, br s) 4,69-4,53 (2H, m) 3,53 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,49-3,42 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,58-1,51 (4H, m) 1,0 (3H, t, J=7,4 Hz) 0,92 (6H, t, J=7,6 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+.

[0622] (b) Cloridrato de 3-[(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]- pentan-3-ol (74a)

[0623] 3-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]-pentan-3-ol (74) (134 mg, 0,37 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 3-[(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-metil]-pentan-3-ol (74a) (137 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,69 (2H, s) 3,59 (2H, t, J=7,3 Hz) 3,02 (3H, s) 3,02 (3H, s) 1,76 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,61-1,53 (4H, m) 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz) 0,94 (6H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+; MP: 219 a 221 °C.

[0624] Exemplo Comparativo 40: 3-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- propano-1,2-diol (75) e sal de cloridrato correspondente (75a)

[0625] (a) 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)

[0626] propano-1,2-diol (75)

[0627] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (263 mg, 1,00 mmol) e 3- amino-propano-1,2-diol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/EtOAc (4: 1) como eluente para gerar 3-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propano-1,2- diol puro (75) (175 mg, 52% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,86 (1H, br s) 6,52 (1H, br s) 4,66 (1H, br s) 4,63-4,53 (1H, m) 3,98-3,81 (3H, m) 3,72-3,65 (2H, m) 3,61 (1H, dd, J=11,7, 4,0 Hz) 3,56 (1H, dd, J=11,7, 4,5 Hz) 3,51-3,42 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (3H, J=5,1 Hz) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]+.

[0628] (b) Cloridrato de 3-(2,6-Bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-propano- 1,2-diol (75a)

[0629] 3-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-propano-1,2-diol (75) (165 mg, 0,49 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (6/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 3- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-propano-1,2-diol (75a) (135 mg, 74% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,97-3,89 (1H, m) 3,83 (1H, dd, J=13,8, 4,1 Hz) 3,59 (2H, d, J=5,4 Hz) 3,63-3,51 (3H, m) 3,00 (6H, s) 1,74 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,01 (3H, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]+; MP: 166 a 167 °C.

[0630] Exemplo 41: 1-[(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-2- e sal de cloridrato correspondente (76a)

[0631] (a) 1-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)-metil-amino]-2-metil-propan- 2-ol (76)

[0632] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (300 mg, 1,14 mmol) e 2- metil-1-metilamino-propan-2-ol foram reagidos com o uso dos procedimentos anteriormente descritos para obter 1-[(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)- metil-amino]-2-metil-propan-2-ol (76) (235 mg, 59% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,79 (1H, t, J=5,0 Hz) 4,62-4,49 (2H, m) 4,06 (2H, s) 3,49-3,39 (2H, m) 3,41 (3H, s) 2,98-2,92 (6H, m) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,30 (6H, s) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[0633] (b) Cloridrato de 1-[(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-2- metil-propan-2-ol (76a)

[0634] 1-[(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2- ol (76) (233 mg, 0,67 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 1-[(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)- metil-amino]-2-metil-propan-2-ol (76a) (160 mg, 62% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,71-3,63 (2H, br s) 3,60 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,29-3,22 (3H, br s) 3,02 (3H, s) 2,97 (3H, s) 1,74 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,41 (6H, s) 1,0 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+; MP: 161 a 163 °C.

[0635] Exemplo 42: (1R,2S)-1-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-2-ol (77) e sal de cloridrato correspondente (77a)

[0636] (a) (1R,2S)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (77)

[0637] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol) e (1R,2S)-1-amino-indan-2-ol foram reagidos com o uso do procedimento descrito para o composto (71). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/MeOH (98:2) a CH2Cl2/MeOH (96:4) como eluente para gerar (1R,2S)-1-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (77) (180 mg, 48% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,38-7,33 (1H, m) 7,33-7,27 (2H, m) 7,25-7,19 (1H, m) 7,04 (1H, br s) 6,61 (1H, br s) 5,60 (1H, dd, J=7,4, 5,1 Hz) 4,87-4,54 (2H, m) 4,80 (1H, td, J=5,1, 2,8 Hz) 3,53-3,43 (2H, m) 3,23 (1H, dd, J=16,4, 5,3 Hz) 3,09 (1H, dd, J=16,4, 2,8 Hz) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,92 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,78-1,63 (2H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H].

[0638] (b) Cloridrato de (1R,2S)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-2-ol (77a)

[0639] (1R,2S)-1 -(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (77) (145 mg, 0,37 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (6/1) com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de (1R,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (77a) (155 mg, 98% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,37-7,17 (4H, m) 5,83 (1H, d, J=5,1 Hz) 4,76 (1H, td, J=5,1, 1,8 Hz) 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,24 (1H, dd, J=16,6, 5,1 Hz) 3,06-2,91 (1H, m) 3,01 (3H, s) 2,99 (3H, s) 1,84-1,68 (2H, m) 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+; MP: 281 a 283 °C.

[0640] Com o uso dos procedimentos descritos no presente documento, e variações prontamente disponíveis e conhecidas por aqueles versados na técnica, os pirimido[5,4- d]-pirimidinil-amino cicloalcanóis a seguir foram preparados.

[0641] Exemplo 43: (1S,2S)-1-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-2-ol (78) e sal de cloridrato correspondente (78a)

[0642] (a) (1S,2S)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (78)

[0643] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol) e (1S,2S)-1-amino-indan-2-ol foram reagidos com o uso do procedimento descrito para o composto (71). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CHCl3 a CHCl3/MeOH (99: 1) como eluente para gerar (1S,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (78) (140 mg, 37% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm) 7,42-7,35 (1H, m) 7,35-7,27 (3H, m) 7,12 (1H, s) 6,55 (1H, s) 6,27 (1H, br s) 5,30 (1H, t, J=5,9 Hz) 4,66 (2H, s) 4,58-4,47 (1H, m) 3,53-3,44 (2H, m) 3,37 (1H, dd, J=15,6, 7,9 Hz) 3,05-2,92 (1H, m) 2,98 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,78-1,63 (2H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0644] (b) Cloridrato de (1S,2S)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-2-ol (78a)

[0645] (1S,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (78) (140 mg, 0,35 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (6/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1S,2S)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (78a) (120 mg, 80% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,32-7,25 (3H, m) 7,25-7,19 (1H, m) 5,67 (1H, d, J=5,5 Hz) 4,63-4,54 (1H, m) 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,36 (1H, dd, J=15,9, 7,0 Hz) 3,01 (3H, s) 3,00 (3H, s) 2,91 (1H, dd, J=15,9, 6,3 Hz) 1,85-1,69 (2H, m) 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+; MP: 290 a 292 °C.

[0646] Exemplo 44: (1S,2R)-1-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- indan-2-ol (79) e sal de cloridrato correspondente (79a)

[0647] (a) (1S,2R)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (79)

[0648] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (300 mg, 1,14 mmol) e (1S,2R)-1-amino-indan-2-ol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos acima. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/EtOAc (4: 1) como eluente para gerar (1S,2R)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- primido[5,4-d]primidin-4-ilamino)-indan-2-ol (79) (380 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 7,367,32 (1H, m) 7,32-7,20 (3H, m) 7,01 (1H, d, J=7,1 Hz) 6,58-6,51 (1H, m) 5,59 (1H, dd, J=7,3, 5,3 Hz) 4,80 (1H, td, J=5,2, 2,6 Hz) 4,75-4,56 (2H, m) 3,54-3,40 (2H, m) 3,22 (1H, dd, J=16,4, 5,3 Hz) 3,06 (1H, dd, J=16,4, 2,5 Hz) 2,96 (3H, d, J=5,0 Hz) 2,91 (3H, d, J=5,0 Hz) 1,70 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0649] (b) Cloridrato de (1S,2R)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- indan-2-ol (79a)

[0650] (1S,2R)-1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (79) (310 mg, 0,35 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (1/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1S,2R)-1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (79a) (300 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,407,15 (4H, m) 5,87-5,75 (1H, m) 4,78-4,70 (1H, m) 3,68-3,50 (2H, m) 3,33-3,16 (1H, m) 3,10-2,85 (7H, m) 1,76 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,03 (3H, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+; MP: 286 °C (dec).

[0651] Exemplo 45: (1S,2R)-1-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-2-ol (80) e sal de cloridrato correspondente (80a)

[0652] (a) (1R,2R)-1-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (80)

[0653] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol) e (1S,2R)-1-amino-indan-2-ol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/EtOH (99: 1) a CH2Cl2/EtOH (9: 1) para obter (1R,2R)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-2-ol (80) (144 mg, 38% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,42-7,35 (1H, m) 7,35-7,26 (3H, m) 7,08 (1H, d, J=4,6 Hz) 6,57-6,45 (1H, m) 6,28 (1H, s) 5,33-5,24 (1H, m) 4,71-4,58 (2H, m) 4,58-4,47 (1H, m) 3,53-3,43 (2H, m) 3,37 (1H, dd, J=15,7, 7,9 Hz) 3,05-2,95 (1H, m) 2,98 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,1) 1,78-1,61 (2H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0654] (b) Cloridrato de (1R,2R)-1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-2-ol (80a)

[0655] (1R,2R)-1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-2-ol (80) (130 mg, 0,33 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1R,2R)-1- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 4-ilamino)-indan-2-ol (80a) (120 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,32-7,24 (3H, m) 7,24-7,16 (1H, m) 5,65 (1H, d, J=5,5 Hz) 4,62-4,50 (1H, m) 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz) 3,35 (1H, dd, J=16,0, 7,0 Hz) 2,99 (3H, s) 2,98 (3H, s) 2,90 (1H, dd, J=16,0, 6,4 Hz) 1,84-1,68 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0656] Exemplo 46: rac-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-1-ol (81) e sal de cloridrato correspondente (81a)

[0657] (a) 2-(2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-1-ol (81)

[0658] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (220 mg, 0,84 mmol) e 2- amino-indan-1-ol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2Cl2/EtOH (99: 1) a CH2Cl2/EtOH (9: 1) para obter (2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-1-ol (81) (200 mg, 61% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,487,39 (1H, m) 7,34-7,20 (3H, m) 7,00-6,90 (1H, m) 6,85 (1H, br s) 6,53 (1H, t, J=5,5 Hz) 5,19 (1H, d, J=6,7 Hz) 4,72-4,55 (2H, m) 4,49-4,35 (1H, m) 3,56-3,40 (3H, m) 3,06 (1H, dd, J=15,5, 10,2 Hz) 2,98 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,97 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,78-1,63 (2H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0659] (b) Cloridrato de 2-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-1-ol (81a)

[0660] 2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-indan-1-ol (81) (200 mg, 0,51 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-4- ilamino)-indan-1-ol (81a) (200 mg, 91% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,44-7,37 (1H, m) 7,33-7,22 (3H, m) 5,26 (1H, d, J=5,8 Hz) 4,80-4,68 (1H, m) 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,54 (1H, dd, J=15,8, 7,9 Hz) 3,02 (3H, s) 2,98 (3H, s) 2,92 (1H, dd, J=15,8, 7,2 Hz) 1,83-1,67 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+; MP: 181 a 183 °C.

[0661] Exemplo 47: (1R,2S)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanol (82) e sal de cloridrato correspondente (82a)

[0662] (a) (1R,2S)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (82)

[0663] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol) e cloridrato de (1R,2S)-2-aminociclo-hexanol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter (1R,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (82) (190 mg, 56% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,76 (1H, d, J=6,7 Hz) 6,50 (1H, t, J=5,2 Hz) 4,76-4,63 (1H, m) 4,58 (1H, q, J=5,2 Hz) 4,25-4,16 (1H, m) 4,05-3,99 (1H, m) 3,50-3,41 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,95-1,35 (10H, m) 0,99 (3H, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0664] (b) Cloridrato de (1R,2S)-2-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanol (82a)

[0665] (1R,2S)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (82) (190 mg, 0,53 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1R,2S)-2- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanol (82a) (165 mg, 79% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,28-4,21 (1H, m) 4,13-4,08 (1H, m) 3,58 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,01 (3H, s) 2,99 (3H, s) 1,93-1,58 (8H, m) 1,53-1,37 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 249 a 251 °C.

[0666] Exemplo 48: (1S,2S)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- (83) e o sal de cloridrato de ciclo-hexanol correspondente (83a)

[0667] (a) (1S,2S)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (83)

[0668] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (300 mg, 1,14 mmol) e (1S,2S)-2-aminociclo-hexanol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/EtOAc (4: 1) como eluente para gerar (1S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanol (83) (269 mg, 65% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,6-6,3 (2H, br s) 5,42 (1H, s) 4,7-4,4 (2H, br s) 3,84-3,66 (1H, m) 3,58-3,38 (3H, m) 3,06-2,85 (6H, m) 2,18-2,02 (2H, m) 1,84-1,62 (2H, m) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,51-1,17 (4H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0669] (b) Cloridrato de (1S,2S)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanol (83a)

[0670] (1S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (83) (230 mg, 0,64 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1S,2S)-2- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanol (83a) (215 mg, 85% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,15-4,00 (1H, m) 3,69-3,51 (1H, m) 3,59 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,02 (3H, s) 2,99 (3H, s) 2,20-2,03 (2H, m) 1,86-1,68 (2H, m) 1,75 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,49-1,29 (4H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 236 a 238 °C.

[0671] Exemplo 49: (1S,2R)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanol (84) e sal de cloridrato correspondente (84a)

[0672] (a) (1S,2R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (84)

[0673] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (250 mg, 0,95 mmol) e cloridrato de (1S,2R)-2-aminociclo-hexanol foram reagidos com os procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter (1 S,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (84) (190 mg, 63% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,75 (1H, d, J=7,0 Hz) 6,50 (1H, t, J=5,2 Hz) 4,72-4,62 (1H, m) 4,58 (1H, q, J=5,2 Hz) 4,25 (1H, m) 4,06-3,98 (1H, m) 3,50-3,41 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,94 (3H, d, J=5,2) 1,94-1,58 (8H, m) 1,57-1,36 (2H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0674] (b) Cloridrato de (1S,2R)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanol (84a)

[0675] (1S,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (84) (215 mg, 0,60 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1 S,2R)-2- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanol (84a) (180 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,30-4,19 (1H, m) 4,13-4,06 (1H, m) 3,58 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,0 (3H, s) 2,99 (3H, s) 1,951,55 (8H, m) 1,54-1,34 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 242 a 244 °C.

[0676] Exemplo 50: (1R,2R)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanol (85) e sal de cloridrato correspondente (85a)

[0677] (a) (1R,2R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (85)

[0678] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (300 mg, 1,14 mmol) e (1R,2R)-2-aminociclo-hexanol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/EtOAc (4: 1) como eluente para gerar (1R,2R)-2-(2,6-bis-metilamino- 8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanol (85) (205 mg, 55% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,59-6,40 (2H, m) 4,70-4,53 (2H, m) 3,82-3,71 (1H, m) 3,57-3,41 (3H, m) 2,98-2,91 (6H, m) 2,16-2,05 (2H, m) 1,82-1,72 (2H, m) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,51-1,24 (4H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0679] (b) Cloridrato de (1R,2R)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanol (85a)

[0680] (1R,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il amino)-ciclo- hexanol (85) (195 mg, 0,54 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1R,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanol (85a) (200 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,12-4,01 (1H, m) 3,67-3,54 (1H, m) 3,58 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,02 (3H, s) 2,99 (3H, s) 2,19-2,06 (2H, m) 1,84-1,70 (2H, m) 1,74 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,46-1,32 (4H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 212 a 213 °C.

[0681] Exemplo 51: (1S,2S)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclopentanol (86) e sal de cloridrato correspondente (86a)

[0682] (a) (1S,2S)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (86)

[0683] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (300 mg, 1,14 mmol) e cloridrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol foram reagidos com o uso de procedimentos anteriores. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/EtOAc (4: 1) como eluente para obter (1 S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (86) (275 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,68-6,59 (1H, m) 6,57-6,44 (1H, m) 6,2-6,0 (1H, br s) 4,75-4,47 (2H, m) 4,13-3,91 (2H, m) 3,53-3,40 (2H, m) 2,97 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,36-2,22 (1H, m) 2,20-2,04 (1H, m) 1,94-1,51 (4H, m) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.

[0684] (b) Cloridrato de (1S,2S)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclopentanol (86a)

[0685] (1S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (86) (235 mg, 0,68 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (15/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1S,2S)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (86a) (230 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,38-4,26 (1H, m) 4,24-4,13 (1H, m) 3,60 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,03 (3H, s) 3,01 (3H, s) 2,37-2,22 (1H, m) 2,11-1,97 (1H, m) 1,92-1,58 (4H, m) 1,75 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 257 a 259 °C.

[0686] Exemplo 52: (lR,2R)-2-(2,6-Bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclopentanol (87) e sal de cloridrato correspondente (87a)

[0687] (a) (1R,2R)-2-(2,6-Bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (87)

[0688] 2,6-Bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (70) (300 mg, 1,14 mmol) e cloridrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol foram reagidos com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/EtOAc (4: 1) como eluente para obter (1R,2R)-2-(2,6- bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclopentanol (87) (210 mg, 55% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,68-6,57 (1H, m) 6,55-6,43 (1H, m) 6,2-6,1 (1H, br s) 4,67-4,49 (2H, m) 4,12-3,91 (2H, m) 3,51- 3,42 (2H, m) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (3H, d, J=5,0 Hz) 2,36-2,22 (1H, m) 2,20-2,04 (1H, m) 1,94-1,51 (4H, m) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESIMS (m/z): 347 [M+H]+.

[0689] (b) Cloridrato (1R,2R)-2-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclopentanol (87a)

[0690] (1R,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (87) (235 mg, 0,68 mmol) e HCl/éter dietílico a 2 M foram reagidos em éter dietílico/MeOH (15/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (1R,2R)-2-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentanol (87a) (160 mg, 80% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,38-4,26 (1H, m) 4,24-4,13 (1H, m) 3,60 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,03 (3H, s) 3,00 (3H, s) 2,38-2,22 (1H, m) 2,11-1,97 (1H, m) 1,92-1,56 (4H, m) 1,75 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 255 a 257 °C.

[0691] Exemplo 53: 2-[6-(Ciclopropilmetil- amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-etanol (90) e sal de cloridrato correspondente (90a)

[0692] (a) 2,6-Dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88)

[0693] Metilamina/THF a 2 M (42 ml, 84,00 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2,4,6,8- tetracloro-pirimido[5,4-d]pirimidina (1) (5,00 g, 18,52 mmol) em THF (300 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, então, os produtos voláteis foram removidos. O resíduo foi suspenso em água (50 ml), e o precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 30 ml) e seco com P2O5 anidro sólido para gerar 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (4,61 g, 96% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,90 (2H, br s) 3,16 (6H, d, J=5,0 Hz). ESI-MS (m/z): 259, 261, 263 [M+H]+.

[0694] (b) 2-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (89)

[0695] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (600 mg, 2,32 mmol) e 2-amino-etanol (700 μl, 11,60 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi aquecida a 100 °C por 18 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, os produtos voláteis foram evaporados, e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/éter de petróleo (1/1) para gerar 2-(6-cloro-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (89) (500 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,68-6,54 (2H, m) 5,36 (1H, t, J=5,7 Hz) 3,87-3,82 (2H, m) 3,62 (2H, dt, J=5,7, 4,6 Hz) 3,46 (1H, br s) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,2 Hz). ESI-MS (m/z): 284, 286 [M+H]+.

[0696] (c) 2-[6-(Ciclopropilmetil-amino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol (90)

[0697] Uma mistura de 2-(6-cloro-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (89) (250 mg, 0,81 mmol) e ciclopropilmetanamina (176 μl, 3,53 mmol) em n-butanol (4,0 ml) foi aquecida a 125 °C por 72 h em um frasco fechado. A mistura de reação foi resfriada, e uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/i-PrOH (2/1) a PE/i-PrOH (1/1) para gerar 2-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol (90) (159 mg, 57% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,62-6,54 (1H, m) 6,27-6,19 (1H, m) 5,10 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,84 (1H, t, J=5,0 Hz) 4,56 (1H, s) 3,85-3,81 (2H, m) 3,60-3,55 (2H, m) 3,24 (2H, dd, J=7,0, 5,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,14-1,03 (1H, m) 0,55-0,49 (2H, m) 0,26-0,22 (2H, m). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.

[0698] (d) Cloridrato de 2-[6-(ciclopropilmetil- andno)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino] -etanol (90a)

[0699] 2-[6-(Ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-etanol (90) (159 mg, 0,50 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em diclorometano com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino]-etanol (90a) (177 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 3,78 (2H, t, J=5,5 Hz) 3,55 (2H, t, J=5,5 Hz) 3,26 (2H, d, J=7,0 Hz) 3,05 (3H, s) 3,01 (3H, s) 1,19-1,08 (1H, m) 0,62-0,53 (2H, m) 0,34-0,26 (2H, m). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+; MP: 214 a 216 °C.

[0700] Exemplo 54: 2-(4,8-Bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (91) e o cloridrato correspondente (91a)

[0701] (a) 2-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (91)

[0702] 2-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (89) (250 mg, 0,81 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (90) para obter 2-(4,8- bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-etanol (91) (129 mg, 48% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,64-6,54 (1H, m) 6,26-6,18 (1H, m) 5,09 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,75-4,65 (1H, m) 4,64-4,48 (1H, br s) 3,85-3,81 (2H, m) 3,60-3,55 (2H, m) 3,38-3,32 (2H, m) 3,06 (3H, d, J=6,5 Hz) 3,05 (3H, d, J=6,5 Hz) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+.

[0703] (b) Cloridrato de 2-(4,8-Bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (91a)

[0704] 2-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (91) (125 mg, 0,41 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em diclorometano com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 2- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-etanol (91a) (128 mg, 92% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 3,78 (2H, t, J=5,5 Hz) 3,55 (2H, t, J=5,5 Hz) 3,35 (2H, t, J=7,0 Hz) 3,05 (3H, s) 3,01 (3H, s) 1,64 (2H, sexteto, J=7,3 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+; MP: 224 a 226 °C.

[0705] Exemplo 55: 2-(6-Dimetilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-etanol (92) e sal de cloridrato correspondente (92a)

[0706] (a) 2-(6-Dimetilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-etanol (92)

[0707] Uma mistura de 2-(6-cloro-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (89) (300 mg, 1,06 mmol) e dimetilamina (40% de solução líquida) (1,00 ml) em n-butanol (3,0 ml) foi aquecida a 110 °C por 18 h em um frasco fechado. A mistura de reação foi resfriada, o precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 10 ml) e seco com P2O5 anidro sólido para gerar 2-(6-dimetilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-etanol (92) (200 mg, 65% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3-d6, ppm): 6,68-6,51 (1H, m) 6,22-6,04 (1H, m) 5,06 (1H, t, J=6,1 Hz) 4,75 (1H, s) 3,88-3,78 (2H, m) 3,62-3,51 (2H, m) 3,16 (6H, s) 3,08 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,1 Hz). ESI-MS (m/z): 293 [M+H]+.

[0708] (b) Cloridrato de 2-(6-dimetilamino-4,8- bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-etanol (92a)

[0709] 2-(6-Dimetilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il amino)-etanol (92) (140 mg, 0,48 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico/MeOH (4/1) com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 2-(6-dimetilamino- 4,8-bis-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-etanol (92a) (145 mg, 92% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,813,70 (2H, m) 3,68-3,55 (2H, m) 3,19 (6H, s) 3,15 (3H, s) 3,07 (3H, s). ESI-MS (m/z): 293 [M+H]+; MP: 264 a 266 °C.

[0710] Exemplo 56: 1-(4,8-Bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (94) e sal de cloridrato correspondente (94a)

[0711] (a) 6-Cloro-N4,N8-dimetil-N2- propilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (93)

[0712] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (4,00 g, 15,44 mmol) e propilamina (5,1 ml, 61,75 mmol) em n-butanol (40 ml) foi aquecida a 90 °C por 20 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (200 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (200 ml), então, com uma solução de salmoura (200 ml) e secos com Na2SCO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido para gerar 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2- propilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (93) (4,32 g, 99% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,72 (1H, br s) 6,49 (1H, br s) 4,97 (1H, t, J=5,4 Hz) 3,42-3,35 (2H, m) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,69-1,59 (2H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 282, 284 [M+H]+.

[0713] (b) 1-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (94)

[0714] Uma mistura de 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2- propilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (93) (253 mg, 0,90 mmol) e 1-amino-2-metil-propan-2-ol (340 μl, 3,60 mmol) em n-butanol (4,0 ml) foi aquecida a 125 °C por 48 h em um frasco fechado. Uma segunda porção de 1-amino-2-metil-propan- 2-ol (340 μl, 3,60 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida por 100 h. A mistura de reação foi resfriada, e uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e secos com Na2SCO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (1/1) a PE/EtOAc (1/99) para gerar 1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- 2-metil-propan-2-ol (94) (263 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,65-6,53 (1H, m) 6,19-6,11 (1H, m) 5,33 (1H, br s) 5,09 (1H, t, J=5,1 Hz) 4,69 (1H, t, J=5,1 Hz) 3,43-3,31 (2H, m) 3,39 (2H, d, J=6,4 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,62 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,27-1,24 (6H, m) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0715] (c) Cloridrato de 1-(4,8-Bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (94a)

[0716] 1-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (94) (207 mg, 0,62 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em diclorometano com o uso dos procedimentos anteriores para produzir cloridrato de 1-(4,8-bis-metilamino-6-propil amino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (94a) (200 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,52 (2H, s) 3,46 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,15 (3H, s) 3,13 (3H, s) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,27 (6H, s) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 191 a 193 °C.

[0717] Exemplo 57: 1-(4,8-Bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (95) e sal de cloridrato correspondente (95a)

[0718] (a) 1-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (95)

[0719] 6-Cloro-N4,N8-dimetil-N2- propilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (93) (200 mg, 0,71 mmol) e 1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n-butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (94) para obter 1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (95) (110 mg, 48% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,57 (1H, s) 6,18 (1H, s) 5,10-4,90 (2H, m) 4,75-4,61 (1H, m) 4,08-3,99 (1H, m) 3,50 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,3 Hz) 3,41-3,30 (3H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,68-1,56 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0720] (b) Cloridrato de 1-(4,8-Bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2- ol (95a)

[0721] 1-(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (95) (105 mg, 0,33 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em diclorometano com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para produzir cloridrato de 1- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 2-ilamino)-propan-2-ol (95a) (110 mg, 94% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,03-3,93 (1H, m) 3,53 (1H, dd, J=13,7, 4,6 Hz) 3,48-3,37 (3H, m) 3,13 (3H, s) 3,11 (3H, s) 1,74-1,63 (2H, m) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 217 a 219 °C.

[0722] Exemplo 58: 1-[(4,8-Bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-2- metil-propan-2-ol (96) e sal de cloridrato correspondente (96a)

[0723] (a) 1-[(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2- ol (96)

[0724] Uma mistura de 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2- propilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (93) (285 mg, 1,01 mmol) e 2-metil-1-metilamino-propan-2-ol (238 μl, 2,02 mmol) em n-butanol (4,0 ml) foi aquecida a 125 °C por 120 h em um frasco fechado. A mistura de reação foi resfriada, e uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e, então, secos com Na2SCO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/99) para gerar 1-[(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-methyl-amino]-2-methyl-propan- 2-ol (96) (250 mg, 71% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,8-6,5 (1H, br s) 6,55 (1H, s) 6,27 (1H, s) 4,70-4,63 (1H, m) 3,56 (2H, s) 3,38-3,31 (2H, m) 3,22

[0725] (3H, s) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,27 (6H, s) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[0726] (b) Cloridrato de 1-[(4,8-Bis-metilamino- 6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-metil-amino]- 2-metil-propan-2-ol (96a)

[0727] 1-[(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2- ol (96) (182 mg, 0,52 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 1- [(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 2-il)-metil-amino]-2-metil-propan-2-ol (96a) (191 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz: (CD3OD, ppm) 3,74 (2H, s) 3,46 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,30 (3H, s) 3,15 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,70 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,25 (6H, s) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+; MP: 213 a 215 °C.

[0728] Exemplo 59: 1-[(4,8-Bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]- propan-2-ol (97) e sal de cloridrato correspondente (97a)

[0729] (a) 1-[(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino] -propan-2-ol (97)

[0730] 6-Cloro-N4,N8-dimetil-N2- propilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (93) (280 mg, 0,99 mmol) e 1-metilamino-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (94) para obter 1-[(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-propan-2-ol (97) (215 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,54 (1H, br s) 6,29 (1H, br s) 5,65 (1H, br s) 4,66 (1H, s) 4,18-4,07 (1H, m) 3,74 (1H, dd, J=14,7, 7,4 Hz) 3,47 (1H, d, J=14,7 Hz) 3,41-3,30 (2H, m) 3,21 (3H, s) 3,11-3,01 (6H, m) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,1 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+. ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0731] (b) Cloridrato de 1-[(4,8-bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-metil-amino]- propan-2-ol (97a)

[0732] 1-[(4,8-Bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-propan-2-ol (97) (175 mg, 0,52 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 1-[(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)- metil-amino]-propan-2-ol (97a) (159 mg, 82% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,17-4,07 (1H, m) 3,64 (2H, s) 3,46 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,25 (3H, s) 3,16 (3H, s) 3,07 (3H, s) 1,70 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,20 (3H, d, J=6,1 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 236 a 237 °C. Anal. Calculado para C15H27ClN8O: C, 48,58; H, 7,34; N, 30,21. Encontrado: C, 48,47; H, 7,33; N, 30,22.

[0733] Exemplo 60: 1-[6-((R)-sec-Butilamino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (99) e sal de cloridrato correspondente (99a)

[0734] (a) (R)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8- dimetilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (98)

[0735] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (350 mg, 1,35 mmol), (R)-(-)-sec-butilamina (216 μl, 2,16 mmol) e N-di- isopropil etilamina (234 μl, 1,35 mmol) em n-butanol (5 ml) foi aquecida a 80°C por 72 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml), então, com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com o uso de eluição gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (2/1) para gerar (R)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8-dimetil pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (98) (330 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm) 6,77-6,63 (1H, m) 6,54-6,41 (1H, m) 4,79 (1H, d, J=8,2 Hz) 4,09-3,94 (1H, m) 3,14 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,63-1,49 (2H, m) 1,21 (3H, d, J=6,6 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,5 Hz). ESI-MS (m/z): 296, 298 [M+H]+.

[0736] (b) 1-[6-((R)-sec-Butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (99)

[0737] (R)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8- dimetilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (98) (330 mg, 1,12 mmol) e 1-amino-2-metil-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol com o uso do procedimento descrito para o composto (94) para gerar 1-[6-((R)-sec-butilamino)-4,8-bis-metil amino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-propan-2- ol (99) (160 mg, 41% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,62-6,49 (1H, m) 6,20-6,06 (1H, m) 5,6-5,2 (1H, br s) 5,07 (1H, t, J=6,3 Hz) 4,52 (1H, d, J=8,3 Hz) 4,04-3,89 (1H, m) 3,39 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,66-1,43 (2H, m) 1,26 (6H, s) 1,19 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[0738] (c) Cloridrato de 1-[6-((R)-sec- Butilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (99a)

[0739] 1-[6-((R)-sec-Butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (99) (140 mg, 0,40 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 1-[6- ((R)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (99a) (145 mg, 94% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,19-4,06 (1H, m) 3,51 (2H, s) 3,13 (3H, s) 3,12 (3H, s) 1,70-1,55 (2H, m) 1,26 (6H, s) 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+: MP: 174 a 176 °C.

[0740] Exemplo 61: (R)-1-[6-((R)-sec- Butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (100) e sal de cloridrato correspondente (100a)

[0741] (a) (R)-1-[6-((R)-sec-Butilamino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2- ol (100)

[0742] (R)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8- dimetilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (98) (168 mg, 0,57 mmol) e (R)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter (R)-1-[6-((R)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (100) (109 mg, 67% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,61-6,51 (1H, m) 6,24-6,14 (1H, m) 5,07 (1H, t, J=5,8 Hz) 4,54 (1H, d, J=8,3 Hz) 4,093,90 (2H, m) 3,49 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,5 Hz) 3,35 (1H, ddd, J=14,4, 6,9, 6,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,69-1,46 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,19 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0743] (b) Cloridrato de (R)-1-[6-((R)-sec- Butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (100a)

[0744] (R)-1-[6-((R)-sec-Butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (100) (109 mg, 0,33 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (R)-1-[6-((R)- sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 2-ilamino]-propan-2-ol (100a) (95 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,17-4,06 (1H, m) 4,02-3,93 (1H, m) 3,51 (1H, dd, J=13,7, 4,5 Hz) 3,40 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 3,12 (3H, s) 3,10 (3H, s) 1,62 (2H, quinteto, J=7,4 Hz) 1,25 (3H, d, J=6,6 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]; MP: 186 a 188 °C.

[0745] Exemplo 62: (S)-1-[6-((R)-sec- Butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (101) e sal de cloridrato correspondente (101a)

[0746] (a) (S)-1-[6-((R)-sec-butilainino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-ilamino]-propan-2-ol (101)

[0747] (S)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8- dimetilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (98) (168 mg, 0,57 mmol) e (S)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter (S)-1-[6-((R)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (101) (100 mg, 52% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,61-6,51 (1H, m) 6,24-6,14 (1H, m) 5,07 (1H, t, J=5,8 Hz) 4,54 (1H, d, J=8,3 Hz) 4,09-3,90 (2H, m) 3,49 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,5 Hz) 3,35 (1H, ddd, J=14,4, 6,9, 6,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,69-1,46 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,19 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0748] (b) Cloridrato de (S)-1-[6-((R)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il amino]-propan-2-ol (101a)

[0749] (S)-1-[6-((R)-sec-Butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (101) (90 mg, 0,27 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (S)-1-[6-((R)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (101a) (85 mg, 85% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,16-4,06 (1H, m) 4,02-3,93 (1H, m) 3,51 (1H, dd, J=13,7, 4,6 Hz) 3,40 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 3,12 (3H, s) 3,10 (3H, s) 1,62 (2H, quinteto, J=7,4 Hz) 1,25 (3H, d, J=6,6 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 167 a 169 °C.

[0750] Exemplo 63: 1-[6-((S)-sec-butilamino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (103) e sal de cloridrato correspondente (103a)

[0751] (a) (S)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8- dimetilpirimido-[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (102)

[0752] 2,6-Dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (350 mg, 1,35 mmol) e (S)-(+)- sec-butilamina foram reagidos em n-butanol com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter (S)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8-dimetilpirimido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (101) (250 mg, 63% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,77-6,63 (1H, m) 6,54-6,41 (1H, m) 4,79 (1H, d, J=8,2 Hz) 4,09-3,94 (1H, m) 3,14 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,65-1,49 (2H, m) 1,21 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,5 Hz). ESI-MS (m/z): 296, 298 [M+H]+.

[0753] (b) 1-[6-((S)-sec-Butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (103)

[0754] (S)-N2-sec-butil-6-cloro-NAN8- dimetilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (101) (250 mg, 0,85 mmol) e 1-amino-2-metil-propan-2-ol foram reagidos em n-butanol com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter 1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (103) (180 mg, 61% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,62-6,49 (1H, m) 6,20-6,06 (1H, m) 5,41 (1H, s) 5,06 (1H, t, J=6,3 Hz) 4,51 (1H, d, J=8,3 Hz) 4,04-3,89 (1H, m) 3,39 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,66-1,43 (2H, m) 1,26 (6H, s) 1,19 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[0755] (c) Cloridrato de 1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (103a)

[0756] 1-[6-((S)-sec-Butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (103) (140 mg, 0,40 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de 1-[6-((S)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (103a) (140 mg, 91% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,19-4,06 (1H, m) 3,50 (2H, s) 3,12 (3H, s) 3,11 (3H, s) 1,70-1,55 (2H, m) 1,26 (6H, s) 1,25 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+: MP: 182 a 184 °C.

[0757] Exemplo 64: (R)-1-[6-((S)-sec- Butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (104) e o sal de cloridrato correspondente (104a)

[0758] (a) (R)-1 -[6-((S)-sec-butilaimno)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2- ol (104)

[0759] (S)-N2-sec-butil-6-cloro-N4,N8- dimetilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (101) (185 mg, 0,63 mmol) e (R)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol com o uso dos procedimentos descritos em outra parte no presente documento para obter (R)-1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (104) (95 mg, 45% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,56 (1H, s) 6,18 (1H, s) 5,20-4,85 (2H, m) 4,63-4,42 (1H, m) 4,10-3,90 (2H, m) 3,50 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,5 Hz) 3,35 (1H, ddd, J=14,4, 6,9, 6,2 Hz) 3,09-3,02 (6H, m) 1,67-1,48 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,20 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0760] (b) Cloridrato de (R)-1-[6-((S)-sec- Butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (104a)

[0761] (R)-1-[6-((S)-sec-Butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (104) (95 mg, 0,28 mmol) foi tratado com HCl/éter dietílico a 2 M em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (R)-1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (104a) (70 mg, 66% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,20-4,06 (1H, m) 4,05-3,92 (1H, m) 3,53 (1H, dd, J=13,7, 4,6 Hz) 3,41 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 3,13 (3H, s) 3,12 (3H, s) 1,69-1,56 (2H, m) 1,26 (3H, d, J=6,6 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0762] Exemplo 65: (S)-1-[6-((S)-sec- Butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (105) e sal de cloridrato correspondente (105a)

[0763] (a) (S)-1-[6-((S)-sec-Butilamino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2- ol (105)

[0764] (S)-N2- -sec-butil-6-cloro-N4,N8- dimetilpirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (101) (185 mg, 0,63 mmol) e (S)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para proporcionar (S)-1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (105) (110 mg, 52% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,56 (1H, s) 6,18 (1H, s) 5,16-4,90 (2H, m) 4,60-4,45 (1H, m) 4,10-3,90 (2H, m) 3,50 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,5 Hz) 3,35 (1H, ddd, J=14,4, 6,9, 6,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,66-1,45 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,19 (3H, d, J=6,5 Hz) 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0765] (b) cloridrato de (S)-1-[6-((S)-sec- butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (105a)

[0766] (S)-1-[6-((S)-sec-butilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (105) (110 mg, 0,33 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico com o uso do procedimento descrito para o composto 6a para produzir cloridrato de (S)- 1-[6-((S)-sec-butilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (105a) (85 mg, 69% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,20-4,08 (1H, m) 4,05-3,91 (1H, m) 3,54 (1H, dd, J=13,7, 4,6 Hz) 3,41 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 3,14 (3H, s) 3,12 (3H, s) 1,69-1,56 (2H, m) 1,26 (3H, d, J=6,6 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 178 a 180 °C.

[0767] Exemplo 66: 1-[6-(2,2-difluoro- etilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (107) e sal de cloridrato correspondente (107a)

[0768] (a) 6-cloro-N2-(2,2-difluoro-etil)-N4,N8- dimetil- pirimido[5,4-d]-pirimidina-2,4,8-triamina (106)

[0769] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol) e 2,2-difluoro-etilamina (157 mg, 1,93 mmol) em 1,4- dioxano (4 ml) foi aquecida a 100°C durante 18 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/2) para gerar 6-cloro-N2-(2,2-difluoro- etil)-N4,N8-dimetil (106) (105 mg, 36% de rendimento). ESI-MS (m/z): 304, 306 [M+H]+.

[0770] (b) 1-[6-(2,2-difluoro-etilamino)-4,8- bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il-amino]-2- metil-propan-2-ol (107)

[0771] Uma mistura de 6-cloro-N2-(2,2-difluoro- etil)-N4,N8-dimetil-pirimido[5,4-d] pirimidina-2,4,8-triamina (106) (105 mg, 0,35 mmol) e 1 -amino-2-metil-propan-2-ol (340 μl, 3,60 mmol) em n-butanol (4,0 ml) foi aquecido a 125 °C durante 48 h em um frasco fechado. A mistura de reação foi resfriada, e uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/99) para gerar 1-[6-(2,2-difluoro-etilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (107) (95 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,54-6,43 (1H, m) 6,30-6,20 (1H, m) 5,97 (1H, tt, J=57,0, 4,5 Hz) 5,12 (1H, t, J=6,4 Hz) 4,88 (1H, t, J=6,4 Hz) 3,86-3,71 (2H, m) 3,41 (2H, d, J=6,4 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,27 (6H, s). ESI-MS (m/z): 357 [M+H]+.

[0772] (c) Cloridrato de 1-[6-(2,2-difluoro- etilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-2-metil-propan-2-ol (107a)

[0773] 1-[6-(2,2-difluoro-etilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol (107) (95 mg, 0,27 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em diclorometano com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para produzir cloridrato de 1-[6-(2,2-difluoro-etilamino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-2- metil-propan-2-ol (107a) (90 mg, 85% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 6,02 (1H, tt, J=57,0, 4,2 Hz) 3,84 (2H, dd, J=14,7, 4,2 Hz) 3,52 (2H, s) 3,16 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 357 [M+H]+; MP: 223 a 225 °C.

[0774] Exemplo 67: 1-{4,8-bis-metilamino-6- [(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d] pirimidin-2- ilamino}-2-metil-propan-2-ol (109) e sal de cloridrato correspondente (109a)

[0775] (a) 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2-pirimidin-2- ilmetil-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (109)

[0776] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (259 mg, 1,00 mmol), cloridrato de pirimidin-2-ilmetanamina (218 mg, 1,50 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (435 μl, 2,50 mmol) em n- butanol (3 ml) foi aquecida a 90°C durante 72 h. A mistura de reação foi resfriada, o precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 10 ml) e seco com P2O5 para proporcionar 6-cloro- N4,N8-dimetil-N2-pirimidin-2-ilmetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (108) (260 mg, 79% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (DMSO-d6+TFA, ppm): 8,76 (2H, d, J=4,8 Hz) 7,92 (1H, q, J=4,9 Hz) 7,77 (1H, q, J=4,9 Hz) 7,38 (1H, t, J=4,8 Hz) 7,02 (1H, br s) 4,83 (2H, s) 2,91 (3H, d, J=4,9 Hz) 2,90-2,80 (3H, m). ESI-MS (m/z): 332, 334 [M+H]+.

[0777] (b) 1-{4,8-bis-metilamino-6-[(pirimidin- 2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino}-2- metil-propan-2-ol (109)

[0778] Uma mistura de 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2- pirimidin-2-ilmetil-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (108) (125 mg, 0,38 mmol) e 1 -amino-2-metil-propan-2-ol (180 μl, 1,90 mmol) em DMSO (1,5 ml) foi aquecida a 115 °C durante 48 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi resfriada e água (20 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12 A CH2C12/EtOAc (4/1) para gerar 1-{4,8-bis-metilamino-6-[(pirimidin-2-ilmetil)- amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino}-2-metil-propan-2- ol (109) (70 mg, 48% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 8,72 (2H, d, J=4,9 Hz) 7,18 (1H, t, J=4,9 Hz) 6,60 (1H, br s) 6,17 (1H, br s) 5,95-5,77 (1H, m) 5,34 (1H, br s) 5,09 (1H, br s) 4,87 (2H, d, J=5,2 Hz) 3,39 (2H, d, J=6,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,26 (6H, s). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+.

[0779] (c) Cloridrato de 1-{4,8-bis-metilamino- 6-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino}-2-metil-propan-2-ol (109a)

[0780] 1-{4,8-bis-metilamino-6-[(pirimidin-2- ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino}-2-metil- propan-2-ol (109) (65 mg, 0,17 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (2/1) com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para produzir cloridrato de 1-{4,8-bis-metilamino-6- [(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino}-2-metil-propan-2-ol (109a) (63 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 8,80 (2H, d, J=5,0 Hz) 7,44 (1H, t, J=5,0 Hz) 4,87 (2H, s) 3,50 (2H, s) 3,13 (3H, s) 3,00 (3H, s) 1,27 (6H, s). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+; MP: 159 a 160 °C.

[0781] Exemplo 68: 3-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-1,1,1- trifluoro-propan-2-ol (111) e sal de cloridrato correspondente (111a)

[0782] (a) 3-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (110)

[0783] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol), 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (249 mg, 1,93 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (166 μl, 0,96 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi aquecida a 90°C durante 18 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE / EtOAc (1/4) para gerar 3- (6-cloro-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (110) (151 mg, 45% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,75 (1H, q, J=5,2 Hz) 6,45 (1H, s) 5,90 (1H, br s) 5,39-5,29 (1H, m) 4,25-4,17 (1H, m) 3,83 (1H, ddd, J=15,0, 6,8, 2,6 Hz) 3,72 (1H, ddd, J= 15,0, 7,4, 6,0 Hz) 3,15 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz). ESI-MS (m/z): 352, 354 [M+H]+.

[0784] (b) 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (111)

[0785] 3-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d] pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan- 2-ol (110) (151 mg, 0,43 mmol) e propilamina (212 μl, 2,58 mmol) em n-butanol (4,0 ml) foi aquecido a 120 °C durante 100 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, a mistura de reação foi resfriada, e uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/9) para gerar 3-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-1,1,1- trifluoro-propan-2-ol (111) (150 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,73-6,63 (1H, m) 6,09-5,99 (1H, m) 5,04 (1H, t, J=5,3 Hz) 4,73 (1H, t, J=5,3 Hz) 4,22-4,11 (1H, m) 3,75-3,69 (2H, m) 3,40-3,31 (2H, m) 3,08 (3H, d, J=5,3 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,3 Hz) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]+.

[0786] (c) Cloridrato de 3-(4,8-bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido- pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluoro- propan-2-ol (111)

[0787] 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2- ol (111) (150 mg, 0,40 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de 3- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (111a) (110 mg, 67% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,28-4,19 (1H, m) 3,88 (1H, dd, J=4,2, 14,3 Hz) 3,56-3,49 (1H, m) 3,46 (2H, t, J=7,10 Hz) 3,14 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,70 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]+; MP: 236 a 240 °C.

[0788] Exemplo 69: (S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (113) e sal de cloridrato correspondente (113a)

[0789] (a) (S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)propan-2-ol (112)

[0790] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (1,50, 5,79 mmol) e (S)-1-amino-propan-2-ol (869 mg, 11,78 mmol) em n-butanol (20 ml) foi aquecido a 100 °C durante 18 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (5/1) a PE/acetona (1/1) para gerar (S)-1-(6- cloro-4,8-bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)propan-2-ol (112) (1,33 g, 77% de rendimento). 300 MHz RMN de 1H (CDCl3, ppm): 6,69-6,49 (2H, m) 5,35 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,05 (1H, dqd, J=7,2, 6,3, 2,8 Hz) 3,77 (1H, br s) 3,56 (1H, ddd, J=14,2, 6,5, 2,8 Hz) 3,38 (1H, ddd, J=14,2, 7,2, 6,0 Hz) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 298, 300 [M+H]+.

[0791] (b) (S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (113)

[0792] (S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) propan-2- ol (112) (213 mg, 0,72 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol, conforme descrito acima para proporcionar (S)-1- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (113) (108 mg, 47% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,63-6,52 (1H, m) 6,23-6,12 (1H, m) 5,04 (1H, br s) 5,04 (1H, t, J=5,3 Hz) 4,69 (1H, t, J=5,3 Hz) 4,09-3,96 (1H, m) 3,50 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,5 Hz) 3,41-3,30 (3H, m) 3,07 (3H, d, J=5,3 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,3 Hz) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0793] (c) Cloridrato de (S)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (113a)

[0794] (S)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (113) (108 mg, 0,34 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em diclorometano com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para produzir cloridrato de (S)- 1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 2-ilamino) (113a) (90 mg, 75% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,03-3,89 (1H, m) 3,59-3,34 (4H, m) 3,21-2,93 (6H, m) 1,75-1,58 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,0 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 218 a 220 °C.

[0795] Exemplo 70: (R)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (115) e sal de cloridrato correspondente (115a)

[0796] (a) (R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)propan-2-ol (114)

[0797] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol) e (R)-1- amino-propan-2-ol foram reagidos em 1,4-dioxano com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE / EtOAc (1/2) para proporcionar o (R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)propan-2-ol (114) desejado (224 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,69-6,49 (2H, m) 5,37-5,28 (1H, m) 4,11-4,00 (1H, m) 3,77 (1H, br s) 3,56 (1H, ddd, J=14,2, 6,5, 2,8 Hz) 3,38 (1H, ddd, J=14,2, 7,2, 6,0 Hz) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,25 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 298, 300 [M+H]+.

[0798] (b) (R)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (115)

[0799] (R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) propan-2- ol (114) (224 mg, 0,75 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para proporcionar (R)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (115) (88 mg, 37% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,57 (1H, br s) 6,18 (1H, br s) 5,04 (1H, br s) 4,96 (1H, br s) 4,68 (1H, br s) 4,08-4,0 (1H, m) 3,50 (1H, ddd, J=14,3, 6,2, 2,4 Hz) 3,40-3,32 (3H, m) 3,07 (3H, d, J=5,3 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,3 Hz) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESIMS (m/z): 321 [M+H]+.

[0800] (c) Cloridrato de (R)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (115a)

[0801] (R)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (115) (69 mg, 0,22 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em diclorometano com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para produzir cloridrato de (R)- 1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 2-ilamino)-propan-2-ol (115a) (75 mg, 97% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,02-3,93 (1H, m) 3,51 (1H, dd, J=13,7, 4,6 Hz) 3,47-3,40 (2H, m) 3,41 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 3,13 (3H, s) 3,10 (3H, s) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 215 a 217 °C.

[0802] Exemplo 71: 1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (117) e sal de cloridrato correspondente (117a)

[0803] (a) 1-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (116)

[0804] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (1,40, 5,40 mmol) e 1- aminobutan-2-ol foram reagidos em n-butanol conforme descrito em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12 / EtOAc (9/1) a CH2C12/EtOAc (1/2) para proporcionar 1-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (116) (1,48 g, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,676,50 (2H, m) 5,37-5,27 (1H, m) 3,81-3,71 (1H, m) 3,69 (1H, br s) 3,62 (1H, ddd, J=14,3, 6,5, 2,4 Hz) 3,44-3,33 (1H, m) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,63-1,50 (2H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 312, 314 [M+H]+.

[0805] (b) 1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (117)

[0806] 1-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (116) (325 mg, 1,04 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol conforme descrito em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2Cl2/EtOAc (9/1) a CH2Cl2/EtOAc (1/2) para proporcionar 1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (117) (230 mg, 66% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,56 (1H, s) 6,18 (1H, s) 5,08-4,94 (1H, m) 4,94-4,81 (1H, m) 4,74-4,58 (1H, m) 3,79-3,68 (1H, m) 3,62-3,51 (1H, m) 3,43-3,30 (3H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,74-1,43 (4H, m) 0,99 (6H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0807] (c) Cloridrato de 1-(4,8-bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (117a)

[0808] 1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (117) (220 mg, 0,66 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (10/1) para produzir cloridrato de 1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- butan-2-ol (117a) (190 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,75-3,66 (1H, m) 3,59 (1H, dd, J=13,8, 4,0 Hz) 3,48-3,40 (2H, m) 3,40 (1H, dd, J=13,8, 7,2 Hz) 3,13 (3H, s) 3,11 (3H, s) 1,68 (2H, sexteto, J=7,2 Hz) 1,64-1,54 (1H, m) 1,54-1,43 (1H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 189 a 190 °C.

[0809] Exemplo 72: 3-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (119) e sal de cloridrato correspondente (119a)

[0810] (a) 3-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (118)

[0811] Uma mistura de 2,6-dicloro-N4,N8-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (300 mg, 1,16 mmol) e 3-amino-butan-2-ol (206 mg, 2,32 mmol) em n-butanol (4 ml) foi aquecida a 100°C durante 120 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/ EtOAc (1/2) para proporcionar 3-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)butan-2-ol (118) (251 mg, 69% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,67-6,53 (2H, m) 5,03 (1H, d, J=8,3 Hz) 4,06-3,96 (1H, m) 3,80 (1H, quinteto, J=6,2 Hz) 3,4-3,1 (1H, br s) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz) 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). ESI-MS (m/z): 312, 314 [M+H]+.

[0812] (b) 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (119)

[0813] 3-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d] pirimidin-2-ilamino)-butan-2- ol (118) (251 mg, 0,81 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol conforme descrito em outro local no presente documento para proporcionar 3-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (119) (80 mg, 30% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,54 (1H, q, J=5,2 Hz) 6,24 (1H, q, J=5,2 Hz) 4,75-4,60 (2H, m) 4,42 (1H, br s) 3,88 (1H, sexteto, J=7,1 Hz) 3,73 (1H, quinteto, J=6,4 Hz) 3,40-3,31 (2H, m) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,62 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,25-1,20 (6H, m) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0814] (c) cloridrato de 3-(4,8-bis-metilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (119a)

[0815] 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (119) (80 mg, 0,24 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/EtOH (2/1) para produzir cloridrato de 3-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- butan-2-ol (119a) (85 mg, 96% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,21-4,13 (1H, m) 3,88-3,82 (1H, m) 3,49-3,44 (2H, m) 3,15 (3H, s) 3,14 (3H, s) 1,69 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,26 (3H, d, J=6,8 Hz) 1,20 (3H, d, J=6,4 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 179 a 181 °C.

[0816] Exemplo Comparativo 73: 3-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propano-1,2-diol (121) e sal de cloridrato correspondente (121a)

[0817] (a) 3-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propano-1,2-diol (120)

[0818] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (300 mg, 1,16 mmol) e 3- aminopropano-1,2-diol foram reagidos em n-butanol com o uso dos procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (9/1) a CH2C12/EtOAc (1/2) para proporcionar 3- (6-cloro-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-2- ilamino)-propano-1,2-diol (120) (260 mg, 71% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,67 (1H, br s) 6,50 (1H, br s) 5,34-5,25 (1H, m) 3,95-3,88 (1H, m) 3,66 (2H, d, J=5,0 Hz) 3,65-3,60 (2H, m) 3,15 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz). ESI-MS (m/z): 314, 316 [M+H]+.

[0819] (b) 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propano-1,2-diol (121)

[0820] 3-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- piriimdo[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propano-1,2-diol (120) (260 mg, 0,83 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol conforme descrito em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (9/1) a CH2C12 / EtOAc (1/2)3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propano-1,2-diol (121) (119 mg, 43% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,65 (1H, br s) 6,13 (1H, br s) 5,02 (1H, t, J=6,4 Hz) 4,78-4,67 (1H, m) 3,89-3,83 (1H, m) 3,66 (1H, dd, J=11,3, 4,9 Hz) 3,61 (1H, dd, J=11,3, 5,0 Hz) 3,61-3,56 (2H, m) 3,39-3,31 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]+.

[0821] (c) cloridrato de 3-(4,8-bis-metilamino- 6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propano- 1,2-diol (121a)

[0822] 3-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propano-1,2-diol (121) (115 mg, 0,34 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de 3-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propano-1,2-diol (121a) (120 mg, 94% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,89-3,81 (1H, m) 3,66 (1H, dd, J=14,0, 4,5 Hz) 3,60-3,57 (2H, m) 3,47 (1H, dd, J=14,0, 6,8 Hz) 3,47-3,41 (2H, m) 3,12 (3H, s) 3,10 (3H, s) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,01 (3H, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]+; MP: 232 a 234 °C.

[0823] Exemplo 74: (1R,2S)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (123) e sal de cloridrato correspondente (123a)

[0824] (a) (1R,2S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (122)

[0825] Uma mistura de 2,6-dicloro-N4,N8-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol), (1R,2S)-1-amino-indan-2-ol (215 mg, 1,44 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (166 μl, 0,96 mmol) em n-butanol (3 ml) foi aquecida a 100°C durante 72 h. A mistura de reação foi resfriada, o precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 10 ml) e seco com P2O5 sólido para proporcionar (1R,2S)-1-(6- cloro-4,8-bis(metilamino)pirimido [5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (122) (260 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,38-7,32 (1H, m) 7,32-7,18 (3H, m) 6,72-6,56 (2H, m) 5,58-5,45 (2H, m) 4,81-4,73 (1H, m) 3,23 (1H, dd, J=16,5, 5,3 Hz) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (1H, dd, J=16,5, 2,5 Hz) 2,56 (1H, br s). ESI-MS (m/z): 372, 374 [M+H]+.

[0826] (b) (1R,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (123)

[0827] (1R,2S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- indan-2- ol (122) (250 mg, 0,67 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol conforme descrito em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (5/1) a PE/acetona (1/1) para obter (1R,2S)-1- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino)-indan-2-ol (123) (140 mg, 53% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,387,32 (1H, m) 7,30-7,25 (2H, m) 7,25-7,17 (1H, m) 6,58 (1H, br s) 6,36 (1H, br s) 5,46 (1H, ddd, J=7,0, 5,1, 0,8 Hz) 5,14 (1H, br s) 4,84-4,63 (2H, m) 3,43-3,33 (2H, m) 3,19 (1H, dd, J=16,5, 5,4 Hz) 3,08-3,01 (1H, m) 3,07 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,72-1,56 (2H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0828] (c) Cloridrato de (1R,2S)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (123a)

[0829] (1R,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (123) (130 mg, 0,33 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (1R,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (123a) (110 mg, 77% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,33-7,26 (2H, m) 7,26-7,16 (2H, m) 5,68 (1H, d, J=4,9 Hz) 4,70 (1H, td, J=5,0, 1,5 Hz) 3,48 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,22 (1H, dd, J=16,5, 4,9 Hz) 3,14 (3H, s) 3,13 (3H, s) 2,98 (1H, d, J=16,5 Hz) 1,78-1,63 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0830] Com o uso dos procedimentos descritos no presente documento, e variações prontamente disponíveis e conhecidas por aqueles versados na técnica, os pirimido[5,4- d]-pirimidinil-amino cicloalcanóis a seguir foram preparados.

[0831] Exemplo 75: (1S,2S)-1 -(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (125) e sal de cloridrato correspondente (125a)

[0832] (a) (1S,2S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2,3- diidro-lH-indan-2-ol (124)

[0833] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol) e (1S,2S)- 1-amino-indan-ol foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (3/1) a PE/EtOAc (1/1) para proporcionar (1S,2S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5-4,d]pirimidin-2-ilamino)2-indan-2- ol (124) (230 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,35-7,23 (4H, m) 6,74 (1H, s) 6,51 (1H, br s) 5,7-5,1 (1H, br s) 5,46 (1H, d, J=6,0 Hz) 5,39-5,31 (1H, m) 4,55-4,45 (1H, m) 3,34 (1H, dd, J=15,5, 7,7 Hz) 3,15 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,09 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,96 (1H, dd, J=15,5, 8,7 Hz). ESI-MS (m/z): 372, 374 [M+H]+.

[0834] (b) (1S,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (125)

[0835] (1S,2S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- -indan-2- ol (124) (225 mg, 0,61 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (5/1) a PE/acetona (2/1) para obter (1S,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (125) (125 mg, 52% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,38-7,31 (1H, m) 7,31-7,22 (3H, m) 6,78-6,60 (1H, m) 6,49-6,04 (2H, m) 5,31-5,19 (2H, m) 4,73 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,53-4,42 (1H, m) 4,42-3,27 (3H, m) 3,10 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,95 (1H, dd, J=15,3, 8,9 Hz) 1,72-1,56 (2H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0836] (c) cloridrato de (1S,2S)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (125a)

[0837] (1S,2S)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (125) (125 mg, 0,32 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico para produzir cloridrato de (1S,2S)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (125a) (115 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,28-7,14 (4H, m) 5,47 (1H, d, J=5,9 Hz) 4,51-4,38 (1H, m) 3,47 (2H, t, J=7,0 Hz) 3,35-3,23 (1H, m, sobreposto com metanol) 3,14 (3H, s) 3,06 (3H, s) 2,86 (1H, dd, J=15,6, 6,7 Hz) 1,79-1,61 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0838] Exemplo 76: (1S,2R)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (127) e sal de cloridrato correspondente (127a)

[0839] (a) (1S,2R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (126)

[0840] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (300 mg, 1,16 mmol) e (1S,2R)- 1-amino-indan-2-ol foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para proporcionar (1 S,2R)-1-(6- cloro-4,8-bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- indan-2-ol (126) (300 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,37-7,31 (1H, m) 7,31 -7,19 (3H, m) 6,73-6,55 (2H, m) 5,58-5,49 (2H, m) 4,83-4,73 (1H, s) 3,23 (1H, dd, J=16,4, 5,3 Hz) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (1H, dd, J=16,4, 2,2 Hz) 2,66 (1H, br s). ESIMS (m/z): 372, 374 [M+H]+.

[0841] (b) (1S,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (127)

[0842] (1S,2R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- indan-2- ol (126) (300 mg, 0,81 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para produzir (1S,2R)-1 -(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (127) (170 mg, 53% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,38-7,33 (1H, m) 7,30-7,18 (3H, m) 6,61 -6,47 (1H, m) 6,39-6,27 (1H, m) 5,49-5,42 (1H, m) 5,10 (1H, d, J=6,4 Hz) 4,804,65 (1H, m) 4,77 (1H, td, 3=5,2, 3,3 Hz) 3,42-3,32 (2H, m) 3,19 (1H, dd, J=16,4, 5,4 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,0 Hz) 3,05 (1H, dd, J=16,4, 3,3 Hz) 1,64 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0843] (c) Cloridrato de (1S,2R)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (127a)

[0844] (1S,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (146) (167 mg, 0,42 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (10/1) para produzir cloridrato de (1S,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido [5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (127a) (130 mg, 71% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,35-7,15 (4H, m) 5,69 (1H, d, J=4,2 Hz) 4,73-4,67 (1H, m) 3,47 (2H, t, J=7,0 Hz) 3,22 (1H, dd, J=16,5, 4,7 Hz) 3,14 (3H, s) 3,12 (3H, s) 2,98 (1H, d, J=16,5 Hz) 1,71 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,03 (3H, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+; MP: 210 a 211 °C.

[0845] Exemplo 77: (1R,2R)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (129) e sal de cloridrato correspondente (129a)

[0846] (a) (1R,2R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (128)

[0847] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol) e (1R,2R)- 1-amino-indan-2-ol foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para proporcionar (1R,2R)-1-(6-cloro-4,8-bis (metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (128) (230 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,35-7,23 (4H, m) 6,74 (1H, s) 6,50 (1H, br s) 5,6-5,1 (1H, br s) 5,46 (1H, d, J=6,1 Hz) 5,39-5,31 (1H, m) 4,55-4,45 (1H, m) 3,34 (1H, dd, J=15,6, 7,7 Hz) 3,15 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,09 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,96 (1H, dd, J=15,6, 8,7 Hz). ESI-MS (m/z): 372, 374 [M+H]+.

[0848] (b) (1 R,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d] -pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (129)

[0849] (1R,2R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- indan-2- ol (128) (230 mg, 0,62 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (5/1) a PE/acetona (2/1) para obter (1R,2R)-1-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (129) (120 mg, 49% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 7,40-7,32 (1H, m) 7,32-7,22 (3H, m) 6,74-6,59 (1H, m) 6,24 (1H, br s) 6,18-6,06 (1H, m) 5,31 -5,25 (1H, m) 5,22 (1H, d, J=5,9 Hz) 4,72 (1H, t, J=5,5 Hz) 4,47 (1H, ddd, J=9,0, 7,7, 6,8 Hz) 3,41 -3,33 (2H, m) 3,33 (1H, dd, J=15,5, 7,7 Hz) 3,10 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,95 (1H, dd, J=15,5, 9,0 Hz) 1,72-1,57 (2H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0850] (c) Cloridrato de (1R,2R)-1-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-piriniido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-indan-2-ol (129a)

[0851] (1R,2R)-1 -(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-indan-2-ol (129) (115 mg, 0,29 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em dietila para produzir cloridrato de (1R,2R)-1- (4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 2-ilamino)-indan-2-ol (129a) (110 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 7,30-7,14 (4H, m) 5,47 (1H, d, J=6,1 Hz) 4,50-4,37 (1H, m) 3,47 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,35-3,24 (1H, m, sobreposto com metanol) 3,14 (3H, s) 3,07 (3H, s) 2,86 (1H, dd, J=15,6, 6,7 Hz) 1,79-1,62 (2H, m) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]+.

[0852] Exemplo 78: (1R,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (131) e sal de cloridrato correspondente (131a)

[0853] (a) (1R,2S)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) ciclo- hexanol (130)

[0854] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol), (1R,2S)-2-aminociclo-hexanol cloridrato (146 mg, 0,96 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (319 μl, 1,92 mmol) em n- butanol (4 ml) foi aquecida a 110°C durante 100 h. A mistura foi resfriada, e uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/99) para proporcionar (1R,2S)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)ciclo- hexanol (130)(140 mg, 43% de rendimento). 300 MHz RMN de 1H (CDCl3, ppm): 6,63-6,52 (2H, m) 5,20 (1H, d, J=7,1 Hz) 4,19-4,08 (1H, m) 4,06-3,98 (1H, m) 3,3-3,0 (1H, br s) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,84-1,57 (6H, m) 1,57-1,36 (2H, m). ESI-MS (m/z): 338, 340 [M+H]+.

[0855] (b) (1R,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (131)

[0856] (1R,2S)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) ciclo- hexanol (130) (140 mg, 0,41 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento para obter (1R,2S)-2-(4,8- bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-ciclo-hexanol (131) (121 mg, 81% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,60-6,50 (1H, m) 6,36-6,21 (1H, m) 4,90 (1H, d, J=5,6 Hz) 4,76 (1H, t, J=5,2 Hz) 4,17-4,09 (1H, m) 3,99-3,92 (1H, m) 3,39-3,30 (2H, m) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,86-1,34 (10H, m) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0857] (c) Cloridrato de (1R,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (131a)

[0858] (1R,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (130) (121 mg, 0,34 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (1R,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (131a) (85 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,15-4,06 (1H, m) 4,03-3,97 (1H, m) 3,43 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,11 (3H, s) 3,11 (3H, s) 1,90-1,57 (8H, m) 1,53-1,36 (2H, m) 1,0 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0859] Exemplo 79: (1S,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (133) e sal de cloridrato correspondente (133a)

[0860] (a) (1S,2S)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)piriniido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)ciclo- hexanol (132)

[0861] 2,6-dicloro-N4,N8-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (300 mg, 1,16 mmol) e (1 S,2S)- 2-aminociclo-hexanol foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para proporcionar (1 S,2S)-2-(6- cloro-4,8-bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)ciclo-hexanol (132) (290 mg, 74% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,69-6,59 (1H, m) 6,57-6,47 (1H, m) 4,93 (1H, d, J=6,7 Hz) 4,76 (1H, s) 3,79-3,65 (1H, m) 3,52-3,41 (1H, m) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,16-1,99 (2H, m) 1,82-1,70 (2H, m) 1,48-1,18 (4H, m). ESI-MS (m/z): 338, 340 [M+H]+.

[0862] (b) (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (133)

[0863] (1S,2S)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) ciclo- hexanol (132) (290 mg, 0,86 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para obter (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (133) (180 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,66-6,49 (1H, m) 6,23-6,06 (1H, m) 5,89-5,69 (1H, m) 4,75-4,57 (2H, m) 3,69-3,55 (1H, m) 3,50-3,40 (1H, m) 3,39-3,30 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,16-1,95 (2H, m) 1,81-1,68 (2H, m) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,43-1,19 (4H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0864] (c) Cloridrato de (1S,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (133a)

[0865] (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (133) (142 mg, 0,39 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (133a) (135 mg, 86% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,89-3,75 (1H, m) 3,56-3,39 (1H, m) 3,44 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,13 (3H, s) 3,12 (3H, s) 2,12-1,98 (2H, m) 1,84-1,72 (2H, m) 1,67 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,52-1,25 (4H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 163 a 165 °C.

[0866] Exemplo 80: (1S,2R)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-ciclo-hexanol (135) e sal de cloridrato correspondente (135a)

[0867] (a) (1S,2R)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) ciclo- hexanol (134)

[0868] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (250 mg, 0,96 mmol) e (1S,2R)- 2-aminociclo-hexanol cloridrato foram reagidos em n-butanol para proporcionar (1S,2R)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)ciclo- hexanol (134) (221 mg, 68% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,64-6,50 (2H, m) 5,20 (1H, d, J=7,3 Hz) 4,19-4,09 (1H, m) 4,05-3,98 (1H, m) 3,3-3,0 (1H, br s) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,84-1,36 (8H, m). ESI-MS (m/z): 338, 340 [M+H]+.

[0869] (b) (1 S,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (135)

[0870] (1S,2R)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) ciclo- hexanol (134) (221 mg, 0,65 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol para obter (1S,2R)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (135) (155 mg, 66% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,60-6,49 (1H, m) 6,28-6,16 (1H, m) 4,83 (1H, d, J=6,0 Hz) 4,68 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,18-4,10 (1H, m) 3,99-3,93 (1H, m) 3,39-3,30 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,87-1,32 (8H, m) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0871] (c) Cloridrato de (1S,2R)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (134a)

[0872] (1S,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (135) (131 mg, 0,36 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (1S,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (135a) (110 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm) 4,19-4,09 (1H, m) 4,03-3,96 (1H, m) 3,47 (2H, t, J=7,1 Hz) 3,15 (6H, s) 1,88-1,59 (8H, m) 1,53-1,37 (2H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0873] Exemplo 81: (1R,2R)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (137) e sal de cloridrato correspondente (137a)

[0874] (a) (1R,2R)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) ciclo- hexanol (136)

[0875] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (300 mg, 1,16 mmol) e (1R,2R)- 2-aminociclo-hexanol foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2Cl2/EtOAc (1/4) para proporcionar (1R,2R)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino) pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)ciclo- hexanol (136) (225 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,65 (1H, s) 6,53 (1H, s) 5,1-4,6 (1H, br s) 5,00-4,88 (1H, m) 3,80-3,62 (1H, m) 3,53-3,38 (1H, m) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,17-1,98 (2H, m) 1,83-1,70 (2H, m) 1,45-1,18 (4H, m). ESI-MS (m/z): 338, 340 [M+H]+.

[0876] (b) (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (137)

[0877] (1R,2R)-2-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) ciclo- hexanol (136) (220 mg, 0,65 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para proporcionar (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (137) (165 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,59 (1H, br s) 6,15 (1H, br s) 5,79 (1H, br s) 4,74-4,60 (2H, m) 3,69-3,55 (1H, m) 3,50-3,40 (1H, m) 3,39-3,30 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,16-1,95 (2H, m) 1,81-1,68 (2H, m) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,47-1,19 (4H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0878] (c) Cloridrato de (1R,2R)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclo-hexanol (137a)

[0879] (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (137) (160 mg, 0,44 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (20/1) para produzir cloridrato de (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclo-hexanol (137a) (140 mg, 79% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,87-3,75 (1H, m) 3,53-3,37 (1H, m) 3,43 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,11 (3H, s) 3,10 (3H, s) 2,11-1,98 (2H, m) 1,84-1,72 (2H, m) 1,67 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,50-1,25 (4H, m) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 170 a 171 °C.

[0880] Exemplo 82: (1S,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclopentanol (139) e sal de cloridrato correspondente (139a)

[0881] (a0 (1S,2S)-2-((6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)- ciclopentanol (138)

[0882] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (300 mg, 1,16 mmol) e cloridrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para proporcionar (1 S,2S)-2-((6-cloro-4,8-bis(metilamino)pirimido[5,4- d]pirimidin-2-il)amino)-ciclopentanol (138) (310 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,75-6,61 (1H, m) 6,47 (1H, br s) 5,30 (1H, br s) 5,14 (1H, d, J=3,8 Hz) 4,14-3,95 (2H, m) 3,12 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,28-2,02 (2H, m) 1,94-1,61 (3H, m) 1,61-1,43 (1H, m). ESI-MS (m/z): 324, 326 [M+H]+.

[0883] (b) (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (139)

[0884] (1S,2S)-2-((6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)- ciclopentanol (138) (310 mg, 0,96 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para obter (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (139) (135 mg, 41% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,69-6,55 (1H, m) 6,4-6,2 (1H, br s) 6,13-5,98 (1H, m) 4,86 (1H, d, J=3,6 Hz) 4,69 (1H, t, J=5,4 Hz) 4,08-3,86 (2H, m) 3,41-3,29 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,24-2,03 (2H, m) 1,90-1,44 (6H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.

[0885] (c) Cloridrato de (1S,2S)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclopentanol (139a)

[0886] (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (139) (134 mg, 0,39 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (6/1) para produzir cloridrato de (1S,2S)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (139a) (85 mg, 57% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm) 4,21-4,04 (2H, m) 3,46 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,16 (3H, s) 3,13 (3H, s) 2,31-2,14 (1H, m) 2,07-1,92 (1H, m) 1,92-1,74 (2H, m) 1,74-1,52 (4H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 215 a 217 °C.

[0887] Exemplo 83: (1R,2R)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclopentanol (141) e sal de cloridrato correspondente (141a)

[0888] (a) (1R,2R)-2-((6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)- ciclopentanol (140)

[0889] 2,6-dicloro-N,N'-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (88) (300 mg, 1,16 mmol) e cloridrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (99/1) a CH2C12/EtOAc (1/4) para proporcionar (1R,2R)-2-((6-cloro-4,8-bis(metilamino)pirimido[5,4- d]pirimidin-2-il)amino)-ciclopentanol (140) (270 mg, 72% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,76-6,62 (1H, m) 6,45 (1H, br s) 5,31 (1H, br s) 5,17-5,08 (1H, m) 4,12-3,95 (2H, m) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 2,28-2,02 (2H, m) 1,94-1,62 (3H, m) 1,62-1,45 (1H, m). ESI-MS (m/z): 324, 326 [M+H]+.

[0890] (b) (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (141)

[0891] (1R,2R)-2-((6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)- ciclopentanol (140) (270 mg, 0,83 mmol) e propilamina foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12 / EtOAc (99/1) a CH2C12 / EtOAc (1/4) para obter (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (141) (160 mg, 55% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,69-6,55 (1H, m) 6,31 (1H, s) 6,14-5,98 (1H, m) 4,87 (1H, d, J=3,6 Hz) 4,69 (1H, t, J=5,4 Hz) 4,08-3,98 (1H, m) 3,98-3,86 (1H, m) 3,41-3,30 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,24-2,04 (2H, m) 1,92-1,44 (6H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.

[0892] (c) Cloridrato de(1R,2R)-2-(4,8-bis- metilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- ciclopentanol (141a)

[0893] (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (141) (160 mg, 0,46 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (6/1) para produzir cloridrato de (1R,2R)-2-(4,8-bis-metilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol (141a) (115 mg, 65% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,22-4,03 (2H, m) 3,43 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,15 (3H, s) 3,12 (3H, s) 2,30-2,14 (1H, m) 2,07-1,91 (1H, m) 1,91-1,74 (2H, m) 1,74-1,52 (4H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 209 a 210 °C.

[0894] Exemplo 84: (S)-1-[6-(ciclopropilmetil- amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (142) e sal de cloridrato correspondente (142a)

[0895] (a) (S)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]- propan-2-ol (142)

[0896] (S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) propan-2- ol (112) (220 mg, 0,74 mmol) e ciclopropilmetanamina foram reagidos em n-butanol para obter (S)-1-[6-(ciclopropilmetil- amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (142) (130 mg, 53% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,63-6,51 (1H, m) 6,25-6,14 (1H, m) 5,08-4,99 (1H, m) 4,86-4,76 (1H, m) 4,07-4,0 (1H, m) 3,55-3,44 (1H, m) 3,41-3,30 (1H, m) 3,28-3,21 (2H, m) 3,09-3,06 (6H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,15-1,01 (1H, m) 0,560,48 (2H, m) 0,29-0,19 (2H, m). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.

[0897] (b) Cloridrato de (S)-1-[6- (ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (142a)

[0898] (S)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-2-ilamino]-propan-2- ol (142) (126 mg, 0,38 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/EtOH (2/1) para produzir cloridrato de (S)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (142a) (90 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,06-3,92 (1H, m) 3,56-3,49 (1H, m) 3,46-3,37(1H, m) 3,31 (2H, d, J=7,1 Hz) 3,14 (3H, s) 3,12 (3H, s) 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz) 1,22-1,10 (1H, m) 0,60-0,51 (2H, m) 0,36-0,27 (2H, m). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+; MP: 211 a 213 °C.

[0899] Exemplo 85: (S)-1-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (143) e sal de cloridrato correspondente (143a)

[0900] (a) (S)-1-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (143)

[0901] (S)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) propan-2- ol (112) (1,33 g, 4,47 mmol) e alilamina (2,0 ml, 26,80 mmol) foram aquecidos em n-butanol a 105 °C durante 8 dias. A mistura foi resfriada, e uma solução saturada de NaHCO3 (40 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (50 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (1/1) a PE/EtOAc (99/1) para proporcionar (S)-1-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (143) (820 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,62-6,48 (1H, m) 6,26-6,14 (1H, m) 5,99 (1H, ddt, J=17,2, 10,2, 5,5 Hz) 5,25 (1H, ddt, J=17,2, 1,6, 1,6 Hz) 5,12 (1H, ddt, J=10,2, 1,6, 1,6 Hz) 5,04 (1H, t, J=6,3 Hz) 4,90 (1H, br s) 4,74 (1H, t, J=5,9 Hz) 4,09-3,98 (3H, m) 3,50 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,4 Hz) 3,36 (1H, ddd, J=14,4, 7,0, 6,3 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.

[0902] (b) Cloridrato de (S)-1-(6-alilamino-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2- ol (143a)

[0903] (S)-1-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (143) (820 mg, 2,58 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (2/1) para produzir cloridrato de (S)-1- (6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (143a) (870 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 5,97 (1H, ddd, J=17,2, 10,3, 5,4 Hz) 5,29 (1H, ddt, J=17,2, 1,6, 1,6 Hz) 5,16 (1H, ddt, J=10,3, 1,6, 1,6 Hz) 4,13 (2H, dt, J=5,4, 1,6 Hz) 4,00 (1H, dqd, J=7,0, 6,3, 4,3 Hz) 3,56 (1H, dd, J=13,8, 4,3 Hz) 3,42 (1H, dd, J=13,8, 7,0 Hz) 3,14 (3H, s) 3,13 (3H, s) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+; MP: 192 a 193 °C.

[0904] Exemplo 86: (R)-1-[6-(ciclopropilmetil- amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (144) e sal de cloridrato correspondente (144a)

[0905] (a) (R)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]- propan-2-ol (144)

[0906] (R)-1-(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) propan-2- ol (114) (210 mg, 0,71 mmol) e ciclopropilmetanamina foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (10/1) a PE/acetona (1/1) para proporcionar (R)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (144) (110 mg, 47% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,63-6,49 (1H, m) 6,24-6,12 (1H, m) 5,04 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,93 (1H, s) 4,82 (1H, t, J=5,6 Hz) 4,09-3,98 (1H, m) 3,56-3,44 (1H, m) 3,42-3,29 (1H, m) 3,28-3,21 (2H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,16-1,02 (1H, m) 0,56-0,46 (2H, m) 0,28-0,20 (2H, m). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.

[0907] (b) Cloridrato de (R)-1-[6- (ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (144a)

[0908] (1R)-1-[6-(ciclopropilmetil-armno)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-2-ilamino]-propan-2- ol (144) (110 mg, 0,33 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (2/1) para produzir cloridrato de (R)-1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (144a) (120 mg, 98% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,05-3,91 (1H, m) 3,58-3,45 (1H, m) 3,45-3,34 (1H, m) 3,34-3,27 (2H, m, sobreposto com metanol) 3,11 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz) 1,19-1,07 (1H, m) 0,61-0,49 (2H, m) 0,35-0,24 (2H, m). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+; MP: 224 a 226 °C.

[0909] Exemplo 87: (R)-1-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (145) e sal de cloridrato correspondente (145a)

[0910] (a) (R)-1-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)propan-2-ol (145)

[0911] (R)-1 -(6-cloro-4,8- bis(metilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino) propan-2- ol (114) (210 mg, 0,71 mmol) e alilamina foram reagidos em n- butanol para obter (R)-1-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (145) (125 mg, 55% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,63-6,48 (1H, m) 6,27-6,13 (1H, m) 5,99 (1H, ddt, J=17,2, 10,2, 5,6 Hz) 5,25 (1H, ddt, J=17,2, 1,6, 1,6 Hz) 5,11 (1H, ddt, J=10,2, 1,6, 1,4 Hz) 5,05 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,90 (1H, s) 4,74 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,10-3,98 (3H, m) 3,50 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,4 Hz) 3,42-3,29 (1H, m) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.

[0912] (b) Cloridrato de (R)-1-(6-alilamino-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2- ol (145a)

[0913] (R)-1-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (145) (120 mg, 0,38 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (2/1) para produzir cloridrato de (R)-1- (6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (145a) (120 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 5,97 (1H, ddt, J=17,2, 10,3, 5,4 Hz) 5,28 (1H, ddt, J=17,2, 1,6, 1,6 Hz) 5,15 (1H, ddt, J=10,3, 1,6, 1,5 Hz) 4,12 (2H, dt, J=5,4, 1,6 Hz) 4,04-3,95 (1H, m) 3,54 (1H, dd, J= 13,7, 4,4 Hz) 3,42 (1H, dd, J=13,7, 7,0 Hz) 3,13 (3H, s) 3,12 (3H, s) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+; MP: 205 a 207 °C.

[0914] Exemplo 88: 1-[6-(ciclopropilmetil- amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-butan-2-ol (146) e sal de cloridrato correspondente (146a)

[0915] (a) 1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-butan-2-ol (146)

[0916] 1-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (116) (350 mg, 1,12 mmol) e ciclopropilmetanamina foram reagidos em n- butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2Cl2/EtOAc (9/1) a CH2Cl2/EtOAc (1/4) para proporcionar 1- [6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis-metilamino[5,4- d]pirimidin-2-ilamino]-butan-2-ol (146) (210 mg, 54% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,66-6,50 (1H, m) 6,28-6,15 (1H, m) 5,04 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,90 (1H, s) 4,87-4,77 (1H, m) 3,77-3,69 (1H, m) 3,57 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,4 Hz) 3,41-3,32 (1H, m) 3,24 (2H, dd, J=7,0, 5,5 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,64-1,47 (2H, m) 1,15-1,03 (1H, m) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz) 0,54-0,48 (2H, m) 0,27-0,21 (2H, m). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+.

[0917] (b) Cloridrato de 1-[6-(ciclopropilmetil- amino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino]-butan-2-ol (146a)

[0918] 1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-butan-2-ol (146) (150 mg, 0,43 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (4/1) para produzir cloridrato de 1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino]-butan-2-ol (146a) (145 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,75-3,66 (1H, m) 3,60 (1H, dd, J=13,8, 3,9 Hz) 3,40 (1H, dd, J=13,8, 7,2 Hz) 3,35 (2H, d, J=7,0 Hz) 3,13 (3H, s) 3,11 (3H, s) 1,67-1,54 (1H, m) 1,54-1,42 (1H, m) 1,21-1,09 (1H, m) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz) 0,59-0,52 (2H, m) 0,34-0,28 (2H, m). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]+; MP: 208 a 209 °C.

[0919] Exemplo 89: 1-(6-etilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (147) e sal de cloridrato correspondente (147a)

[0920] (a) 1-(6-etilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (147)

[0921] 1-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (116) (325 mg, 1,04 mmol) e etilamina (70% de solução de água) (0,8 ml) foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2Cl2/EtOAc (9/1) a CH2Cl2/EtOAc (1/4) para proporcionar 1-(6-etilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (147) (150 mg, 45% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,62 (1H, s) 6,25 (1H, s) 5,14-4,98 (1H, m) 4,97-4,53 (1H, m) 4,68 (1H, s) 3,77-3,70 (1H, m) 3,57 (1H, ddd, J=14,5, 6,3, 2,4 Hz) 3,43 (2H, qd, J=7,2, 5,7 Hz) 3,41-3,33 (1H, m) 3,07 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,64-1,47 (2H, m) 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,5 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+.

[0922] (b) Cloridrato de 1-(6-etilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (147a)

[0923] 1-(6-etilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol (147) (140 mg, 0,44 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (3/1) para produzir cloridrato de 1-(6- etilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-butan-2-ol (147a) (120 mg, 77% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,76-3,64 (1H, m) 3,64-3,34 (4H, m) 3,11 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,67-1,54 (1H, m) 1,54-1,42 (1H, m) 1,26 (3H, t, J=6,5 Hz) 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]+; MP: 190 a 191 °C.

[0924] Exemplo 90: 2-metil-1-(4,6,8-tris- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (148) e sal de cloridrato correspondente (148a)

[0925] (a) 1-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (148)

[0926] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (1,50 g, 5,79 mmol) e 1-amino-2-metil-propan-2-ol (1,65 ml, 17,37 mmol) em n-butanol (10 ml) foi aquecida a 90°C durante 40 h em um frasco fechado. Água (20 ml) foi adicionada e uma suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOAc (9/1) a CH2Cl2/EtOAc (1/4) para proporcionar 1-(6-cloro-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (148) (1,47 g, 81% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,69-6,58 (1H, m) 6,58-6,46 (1H, m) 5,36 (1H, t, J=6,4 Hz) 4,02 (1H, s) 3,45 (2H, d, J=6,4 Hz) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,28 (6H, s). ESI-MS (m/z): 312, 314 [M+H]+.

[0927] (b) 2-metil-1-(4,6,8-tris-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (149)

[0928] Uma mistura de 1-(6-cloro-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (148) (312 mg, 1,00 mmol) e metilamina (40% de solução de água) (2,30 ml) em n-butanol (7 ml) foi aquecida a 120°C durante 48 h em um frasco fechado. Água (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3x15 ml).

[0929] Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml), salmoura (30 ml) e secos com anidro sólido Na2SO4. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2Cl2/EtOAc (9/1) a CH2Cl2/EtOAc (1/4) para proporcionar 2-metil-1-(4,6,8-tris- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (149) (230 mg, 75% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,71-6,55 (1H, m) 6,24-6,09 (1H, m) 5,37 (1H, s) 5,09 (1H, t, J=6,3 Hz) 4,72-4,61 (1H, m) 3,40 (2H, d, J=6,3 Hz) 3,07 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 2,96 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,26 (6H, s). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+.

[0930] (c) Cloridrato de 2-metil-1-(4,6,8-tris- metilamino-[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (149a)

[0931] 2-metil-1-(4,6,8-tris-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (149) (180 mg, 0,59 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (10/1) para produzir cloridrato de 2- metil-1-(4,6,8-tris-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (149a) (145 mg, 72% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 3,51 (2H, s) 3,14 (3H, s) 3,13 (3H, s) 3,04 (3H, s) 1,26 (6H, s). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+; MP: 214 a 215 °C.

[0932] Exemplo Comparativo 91: (R)-1-(6-Amino- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (151) e sal de cloridrato correspondente (151a)

[0933] (a) 6-cloro-N4,N8-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (150)

[0934] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (800 mg, 3,09 mmol) e amônia aquosa (25% de solução) (1,00 ml) em n-butanol (10 ml) foi aquecida a 100 °C durante 48 h em um frasco fechado. Uma porção adicional de amônia aquosa (25% de solução) (1,00 ml) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante outras 48 h. A mistura de reação foi resfriada, e o precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 30 ml) e seco com P2O5 sólido para gerar 6-cloro-N4,N8- dimetil-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (150) (590 mg, 80% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,69 (1H, s) 6,59 (1H, s) 4,83 (2H, s) 3,13 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz). ESI-MS (m/z): 240, 242 [M+H]+.

[0935] (b) (R)-1-(6-amino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (151)

[0936] 6-cloro-N4,N8-dimetil-piriinido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (150) (280 mg, 1,17 mmol) e (R)- 1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CHCl3/EtOH (98/2) a CHCl3/EtOH (96/4) para proporcionar (R)-1-(6-amino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (151) (170 mg, 52% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,61-6,46 (1H, m) 6,39-6,21 (1H, m) 5,31 (1H, t, J=5,9 Hz) 4,9-4,4 (1H, br s) 4,60 (2H, s) 4,04 (1H, dqd, J=7,1, 6,3, 2,5 Hz) 3,51 (1H, ddd, J=14,3, 6,3, 2,5 Hz) 3,36 (1H, ddd, J=14,3, 7,1, 6,1 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.

[0937] (c) Cloridrato de (R)-1-(6-amino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (151a)

[0938] (R)-1-(6-amino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (151) (170 mg, 0,61 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (10/1) para produzir cloridrato de (R)-1- (6-amino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (151a) (150 mg, 78% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,03-3,90 (1H, m) 3,51 (1H, dd, J=13,7, 4,7 Hz) 3,40 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 3,14 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+; MP: 229 a 231 °C.

[0939] Exemplo Comparativo 92: (S)-1-(6-amino- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (152) e sal de cloridrato correspondente (152a)

[0940] (a) (S)-1-(6-amino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (152)

[0941] 6-cloro-N4, N8-dimetil-pirimido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (150)

[0942] (280 mg, 1,17 mmol) e (S)-1-amino-propan- 2-ol foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2Cl2/EtOH (99/1) a CH2Cl2/EtOH (9/1) para proporcionar (S)-1-(6-amino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (152) (165 mg, 51% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,59-6,48 (1H, m) 6,38-6,25 (1H, m) 5,16-5,04 (1H, m) 4,72 (1H, br s) 4,58 (2H, s) 4,09-3,98 (1H, m) 3,51 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,5 Hz) 3,36 (1H, ddd, J=14,4, 7,1, 6,1 Hz) 3,06 (3H, d, J=5,1 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.

[0943] (b) Cloridrato de (S)-1-(6-amino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (152a)

[0944] (S)-1-(6-amino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (152) (165 mg, 0,59 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (10/1) para produzir cloridrato de (S)-1- (6-amino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (152a) (150 mg, 80% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,00 (1H, dqd, J=7,0, 6,3, 4,3 Hz) 3,58 (1H, dd, J=13,7, 4,3 Hz) 3,44 (1H, dd, J=13,7, 7,0 Hz) 3,17 (3H, s) 3,16 (3H, s) 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+; MP: 227 a 230 °C.

[0945] Exemplo 93: 2-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (154) e sal de cloridrato correspondente (154a)

[0946] (a) N2-alil-6-cloro-N4,N8-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (153)

[0947] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (750 mg, 2,89 mmol) e alilamina (433 μl, 5,78 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi aquecida a 100 °C durante 18 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, os voláteis foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/2) para gerar N2-alil-6-cloro-N4,N8- dimetil-pirimido[5,4-d]pirimina-2,4,8-triamina (153) (760 mg, 94% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,796,65 (1H, m) 6,58-6,45 (1H, m) 5,97 (1H, ddt, J=17,2, 10,3, 5,4 Hz) 5,26 (1H, ddt, J=17,2, 1,6, 1,6 Hz) 5,14 (1H, ddt, J=10,3, 1,4, 1,4 Hz) 5,04 (1H, t, J=5,4 Hz) 4,11-4,04 (2H, m) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,04 (3H, d, J=5,1 Hz). ESI-MS (m/z): 280, 282 [M+H]+.

[0948] (b) 2-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol(154)

[0949] N2-alil-6-cloro-N4,N8-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (153) (250 mg, 0,89 mmol) e 2-amino-etanol foram reagidos em n-butanol para proporcionar 2-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (154) (120 mg, 44% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,62-6,51 (1H, m) 6,31-6,17 (1H, m) 5,99 (1H, ddt, J=17,1, 10,3, 5,7 Hz) 5,25 (1H, ddt, J=17,1, 1,7, 1,7 Hz) 5,15-5,05 (2H, m) 4,76 (1H, t, J=5,7 Hz) 4,08-4,02 (2H, m) 3,86-3,80 (2H, m) 3,62-3,54 (2H, m) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz). ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.

[0950] (c) Cloridrato de 2-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (154a)

[0951] 2-(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (154) (120 mg, 0,39 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (1/1) para produzir 2-(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol cloridrato (154a) (110 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 5,98 (1H, ddt, J=17,1, 10,3, 5,7 Hz) 5,31-5,21 (1H, m) 5,17-5,10 (1H, m) 4,15-4,04 (2H, m) 3,77-3,71 (2H, m) 3,63-3,55 (2H, m) 3,09 (6H, s). ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.

[0952] Exemplo 94: (S)-1-[(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-propil-amino]- propan-2-ol (155) e sal de cloridrato correspondente (155a)

[0953] (a) (S)-1-(propilamino)propan-2-ol

[0954] Propionaldeído (274 μl, 3,76 mmol) foi adicionado à solução de (S)-1-amino-propan-2-ol em EtOH (5,0 ml) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 45 min. Após esse tempo, NaBH4 (259 mg, 6,84 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A água (4 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido para gerar (S)-1-(propilamino)propan-2- ol (336 mg, 84% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 3,79-3,70 (1H, m) 3,21 (1H, br s) 2,70 (1H, dd, 3=12,1, 3,2 Hz) 2,65-2,62 (1H, dt, J=11,6, 7,1 Hz) 2,55 (1H, dt, J=11,6, 7,1 Hz) 2,38 (1H, dd, J=12,1, 9,5 Hz) 1,49 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,14 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,92 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 118 [M+H]+.

[0955] (b) (S)-1-[(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-propil-amino]- propan-2-ol (155)

[0956] Uma mistura de N2-alil-6-cloro-N4,N8- dimetil-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (153) (250 mg, 0,89 mmol), (S)-1 -(propilamino)propan-2-ol (313 mg, 2,67 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (295 μl, 1,78 mmol) em n- butanol (5 ml) foi aquecida a 125 °C durante 100 h. Após o resfriamento, a solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml), então, com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (2/1) para obter (S)-1-[(6-alilamino-4,8- bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-propil-amino]- propan-2-ol (155) (135 mg, 42% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,49 (1H, br s) 6,21 (1H, br s) 6,06-5,90 (2H, m) 5,30-5,20 (1H, m) 5,15-5,07 (1H, m) 4,76-4,66 (1H, m) 4,17-3,99 (3H, m) 3,78 (1H, dd, J=14,8, 7,9 Hz) 3,73-3,59 (1H, m) 3,54-3,42 (1H, m) 3,37 (1H, dd, J= 14,8, 1,2 Hz) 3,07 (6H, d, J=5,1 Hz) 1,75-1,60 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[0957] (c) Cloridrato de (S)-1 -[(6-alilamino- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-propil- amino]-propan-2-ol (155a)

[0958] (S)-1 -[(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-il)-propil-amino] -propan-2-ol (155) (125 mg, 0,35 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (S)- 1-[(6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin- 2-il)-propil-amino]-propan-2-ol (155a) (120 mg, 86% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 5,98 (1H, ddt, J=17,2, 10,4, 5,1 Hz) 5,29 (1H, ddt, J=17,2, 1,5, 1,5 Hz) 5,18 (1H, ddt, J=10,4, 1,5, 1,5 Hz) 4,22-4,08 (3H, m) 3,76-3,50 (4H, m) 3,15 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,78-1,61 (2H, m) 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz) 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 198 a 200 °C.

[0959] Exemplo 95: (S)-1-[(6- alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]- propan-2-ol (156) e sal de cloridrato correspondente (156a)

[0960] (a) 2-((2-hidroxipropil)amino)acetato de (S)-etila

[0961] À solução de (S)-1-amino-propan-2-ol (414 μl, 5,26 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 ml), 5M de NaOH (1,18 ml, 5,92 mmol) e cloroformato de etila (564 μl, 5,92 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Água (15 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (20 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido para gerar 2-((2- hidroxipropil)amino)acetato de (S)-etila (734 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 5,12 (1H, br s) 4,16-4,06 (2H, m) 3,96-3,83 (1H, m) 3,31 (1H, ddd, J=14,0, 6,5, 3,1 Hz) 3,03 (1H, ddd, J=14,0, 7,5, 5,5 Hz) 2,7-2,2 (1H, br s) 1,28-1,20 (6H, m) 1,17 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 148 [M+H]+.

[0962] (b) (S)-1-(metilamino)propan-2-ol

[0963] LiAlH4 (379 mg, 9,97 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-((2-hidroxipropil)-amino)acetato de (S)- etila (734 mg, 4,99 mmol) em THF (10 ml). A mistura foi submetida ao refluxo durante 2h e, após o resfriamento, uma solução de água de NaOH de 15% (1,2 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado e lavado de modo bem- sucedido com THF, CH2Cl2 e éter dietílico (cada um 10 ml). O filtrado foi evaporado para gerar (S)-1 -(metilamino)propan- 2-ol (289 mg, 65% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 3,86-3,74 (1H, m) 2,64 (1H, dd, J=12,0, 3,1 Hz) 2,44 (3H, s) 2,4 (1H, dd, J=12,0, 9,4 Hz) 1,16 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 90 [M+H]+.

[0964] (c) (S)-1 -[(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]- propan-2-ol (156)

[0965] N2-alil-6-cloro-N4,N8-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (153) (253 mg, 0,90 mmol) (S)-1-(metilamino)propan-2-ol foram reagidos em n- butanol para proporcionar (S)-1-[(6-alilamino-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]- propan-2-ol (156) (130 mg, 43% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,68-6,46 (1H, br s) 6,43-6,27 (1H, br s) 5,98 (1H, ddt, J=17,4, 10,3, 5,6 Hz) 5,26 (1H, ddt, J=17,4, 1,7, 1,7 Hz) 5,12 (1H, ddt, J=10,3, 1,5, 1,5 Hz) 4,93-4,65 (1H, br s) 4,17-4,09 (1H, m) 4,08-4,03 (2H, m) 3,75 (1H, dd, J=14,7, 7,4 Hz) 3,47 (1H, dd, J=14,7, 2,2 Hz) 3,21 (3H, s) 3,07 (6H, d, J=5,1 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.

[0966] (d) Cloridrato de (S)-1-[(6-alilamino- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil- amino]-propan-2-ol (156a)

[0967] (S)-1-[(6-alilamino-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-propan-2-ol (156) (130 mg, 0,39 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/etanol (5/2) para produzir cloridrato de (S)-1-[(6-alilamino-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-il)-metil-amino]-propan-2-ol (156a) (110 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 5,98 (1H, ddt, J=17,2, 10,3, 5,4 Hz) 5,29 (1H, ddt, J=17,2, 1,7, 1,7 Hz) 5,18 (1H, ddt, J=10,3, 1,5, 1,5 Hz) 4,17-4,10 (3H, m) 3,71-3,61 (2H, m) 3,28 (3H, s) 3,15 (3H, s) 3,09 (3H, s) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+; MP: 218 a 220 °C.

[0968] Exemplo 96: (R)-1-[6-(2-metil-alilamino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]- propan-2-ol (158) e sal de cloridrato correspondente (158a)

[0969] (a) 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2-(2- metilalil)pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (157)

[0970] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dimetil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (88) (700 mg, 2,70 mmol), 2-metil-alilamina (294 μl, 3,24 mmol) e N,N- diisopropil etilamina (560 μl, 3,24 mmol) em n-butanol (8 ml) foi aquecido a 90°C durante 48 h. Uma porção adicional de 2- metil-alilamina (100 μl, 1,10 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 24 h. Após o resfriamento, a água (30 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi filtrado através de gel de sílica com o uso de PE/EtOAc (1/1) para gerar 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2-(2-metilalil)pirimido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (157) (650 mg, 82% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,77-6,63 (1H, m) 6,58-6,45 (1H, m) 5,06 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,96-4,91 (1H, m) 4,87-4,83 (1H, m) 4,03-3,98 (2H, m) 3,14 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,1 Hz) 1,81-1,78 (3H, m). ESI-MS (m/z): 294, 296 [M+H]+.

[0971] (b) (R)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (158)

[0972] 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2-(2- metilalil)pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (157) (325 mg, 1,11 mmol) e (R)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CHCl3/MeOH (99/1) a CHCl3/EtOH (97/3) para obter (R)-1-[6-(2-metil- alilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (158) (185 mg, 50% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,63-6,48 (1H, m) 6,29-6,12 (1H, m) 5,11-5,01 (1H, m) 4,96-4,91 (1H, m) 4,86-4,81 (1H, m) 4,81-4,73 (1H, m) 4,09-3,95 (1H, m) 3,98 (2H, d, J=6,0 Hz) 3,50 (1H, ddd, J=14,4, 6,3, 2,5 Hz) 3,41-3,30 (1H, m) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,80 (3H, s) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.

[0973] (c) Cloridrato de (R)-1-[6-(2-metil- alilamino)-4,8-bis-metilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (158a)

[0974] (R)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (158) (180 mg, 0,54 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/metanol (2/1) para produzir cloridrato de (R)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (158a) (175 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 4,97-4,90 (2H, m) 4,14-4,04 (1H, m) 4,04-3,99 (2H, m) 3,52 (1H, dd, J=14,0, 4,5 Hz) 3,44 (1H, dd, J=14,0, 7,0 Hz) 3,08 (3H, s) 3,07 (3H, s) 1,81 (3H, s) 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.

[0975] Exemplo 97: (S)-1-[6-(2-metil-alilamino)- 4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]- propan-2-ol (159) e sal de cloridrato correspondente (159a)

[0976] (a) (S)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (159)

[0977] 6-cloro-N4,N8-dimetil-N2-(2- metilalil)pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (157) (325 mg, 1,11 mmol) e (S)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n- butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CHCl3 / MeOH (99/1) a CHCl3/EtOH (97/3) para proporcionar (S)-1-[6- (2-metil-alilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (159) (185 mg, 50% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,62-6,47 (1H, m) 6,26-6,13 (1H, m) 5,05 (1H, t, J=6,1 Hz) 4,96-4,91 (1H, m) 4,85-4,81(1H, m) 4,78 (1H, t, J=5,9 Hz) 4,09-3,95 (1H, m) 3,98 (2H, d, J=6,1 Hz) 3,50 (1H, ddd, J=14,3, 6,3, 2,5 Hz) 3,41-3,30 (1H, m) 3,06 (3H, d, J=5,2 Hz) 3,05 (3H, d, J=5,2 Hz) 1,81-1,78 (3H, m) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+.

[0978] (b) Cloridrato de (S)-1-[6-(2-metil- alilamino)-4,8-bis-metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (159a)

[0979] (S)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (159) (180 mg, 0,54 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/metanol (2/1) para produzir cloridrato de (S)-1-[6-(2-metil-alilamino)-4,8-bis- metilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (159a) (185 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (D2O, ppm): 4,97-4,90 (2H, s) 4,13-4,03 (1H, m) 4,03-3,95 (2H, m) 3,55-3,35 (2H, m) 3,05 (6H, s) 1,81 (3H, s) 1,25 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+; MP: 201 a 203 °C.

[0980] Exemplo 98: 2-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (162) e sal de cloridrato correspondente (162a)

[0981] (a) 2,6-dicloro-N,N'-dietil-pirimido[5,4- d]pirimidina-4,8-diamina (160)

[0982] 2M de etilamina/THF (27 ml, 54,00 mmol) foram adicionados por gotejamento a uma solução de 2,4,6,8- tetracloro-pirimido[5,4-d]pirimidina (1) (3,00 g, 11,15 mmol) em THF (150 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi suspenso em água (50 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (2 x 30 ml) e seco com P2O5 sólido para gerar 2,6-dicloro-N,N'-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (160) (2,93 g, 92% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (DMSO-d6, ppm): 8,68 (2H, t, J=5,9 Hz) 3,52-3,40 (4H, m) 1,16 (6H, t, J=7,1 Hz). ESI-MS (m/z): 287, 289, 291 [M+H]+.

[0983] (b) 6-cloro-N4,N8-dietil-N2-propil- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (161)

[0984] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (160) (420 mg, 1,46 mmol) e propilamina (720 μl, 8,76 mmol) em n-butanol (5 ml) foi aquecida a 90°C durante 24 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (15 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml), então, com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido para gerar 6-cloro-N4,N8-dietil-N2-propilpirimido[5,4-d]pirimidina- 2,4,8-triamina (161) (450 mg, 99% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,66 (1H, t, J=5,9 Hz) 6,46 (1H, t, J=5,9 Hz) 4,93 (1H, t, J=6,0 Hz) 3,61 (2H, qd, J=7,3, 5,9 Hz) 3,52 (2H, qd, J=7,3, 5,9 Hz) 3,38 (2H, td, J=7,1, 6,0 Hz) 1,71-1,55 (2H, m) 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,5 Hz). ESI-MS (m/z): 310, 312 [M+H]+.

[0985] (c) 2-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (162)

[0986] Uma mistura de 6-cloro-N4,N8-dietil-N2- propil-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (161) (225 mg, 0,73 mmol) e 2-amino-etanol (176 μl, 2,92 mmol) em n- butanol (3 ml) foi aquecida a 120 °C durante 24h em um frasco fechado. Uma porção adicional de 2-amino-etanol (176 μl, 2,92 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante outras 24 h. Após o resfriamento, água (10 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foram adicionados. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2Cl2/EtOH (99/1) a CH2C12/EtOH (97/3) para gerar 2-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (162) (165 mg, 68% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,53 (1H, br s) 6,18 (1H, br s) 5,04 (1H, t, J=5,0 Hz) 4,76-4,46 (2H, m) 3,86-3,80 (2H, m) 3,61-3,46 (6H, m) 3,36 (2H, td, J=7,0, 6,1 Hz) 1,70-1,55 (2H, m) 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[0987] (d) Cloridrato de 2-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (162a)

[0988] 2-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-etanol (162) (155 mg, 0,46 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/etanol (2/1) para produzir cloridrato de 2-(4,8- bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-etanol (162a) (165 mg, 97% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,73 (2H, t, J=5,6 Hz) 3,69-3,56 (6H, m) 3,44 (2H, t, J=7,1 Hz) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,32 (6H, t, J=7,2 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 183 a 184 °C.

[0989] Exemplo 99: 1-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (163) e sal de cloridrato correspondente (163a)

[0990] (a) 1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (163)

[0991] Uma mistura de 6-cloro-N4,N8-dietil-N2- propil-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (161) (200 mg, 0,65 mmol) e 1 -amino-2-metil-propan-2-ol (232 mg, 2,60 mmol) em n-butanol (4 ml) foi aquecida a 120 °C durante 48 h em um frasco fechado. Uma porção adicional de 1-amino-2- metil-propan-2-ol (232 mg, 2,60 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante outras 48 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/EtOH (98/2) para obter 1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin- 2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (163) (180 mg, 76% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,53 (1H, s) 6,15 (1H, s) 5,24 (1H, br s) 5,09-4,97 (1H, m) 4,70-4,60 (1H, m) 3,58-3,46 (4H, m) 3,39 (2H, d, J=6,4 Hz) 3,39-3,31 (2H, m) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,34-1,23 (6H, m) 1,26 (6H, s) 0,99 (6H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+.

[0992] (b) Cloridrato de 1-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (163a)

[0993] 1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (163) (170 mg, 0,47 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/MeOH (20/1) para produzir cloridrato de 1- (4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d] pirimidin-2- ilamino)-2-metil-propan-2-ol (163a) (145 mg, 77% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 3,70-3,53 (4H, m) 3,48 (2H, s) 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz) 1,75-1,60 (2H, m) 1,35-1,27 (6H, m) 1,25 (6H, s) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]+; MP: 182 a 183 °C.

[0994] Exemplo 100: (S)-1-(4,6,8-Tris-etilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (165) e sal de cloridrato correspondente (165a)

[0995] (a) (S)-1-((6-cloro-4,8- bis(etilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (164)

[0996] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (160) (500 mg, 1,74 mmol), (S)-1-amino-propan-2-ol (207 mg, 2,76 mmol) e N,N- diisopropil etilamina (301 μl, 1,74 mmol) em n-butanol (5 ml) foi aquecida a 75°C durante 48 h. Após o resfriamento, uma solução de NaHCO3 saturada (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (9/1) a PE/acetona (3/1) para gerar (S)-1-((6-cloro-4,8-bis(etilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2- il)amino)propan-2-ol (164) (330 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,63-6,47 (2H, m) 5,30 (1H, t, J=6,1 Hz) 4,11-3,99 (1H, m) 3,70 (1H, br s) 3,60 (2H, qd, J=7,3, 5,9 Hz) 3,59-3,52 (1H, m) 3,52 (2H, qd, J=7,3, 5,8 Hz) 3,36 (1H, ddd, J=14,2, 7,2, 6,1 Hz) 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,25 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 326, 328 [M+H]+.

[0997] (b) (S)-1-(4,6,8-tris-etilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (165)

[0998] Uma mistura de (S)-1-((6-cloro-4,8- bis(etilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (164) (160 mg, 0,49 mmol) e etilamina (70% de solução de água) (0,8 ml) em n-butanol (3 ml) foi aquecida a 120 °C durante 48 h em um frasco fechado. Após o resfriamento, a

[0999] solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (9/1) a PE/acetona (1/1) para obter (S)-1-(4,6,8-tris-etilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (165) (95 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,61-6,43 (1H, m) 6,25-6,10 (1H, m) 5,10-4,87 (2H, m) 4,67-4,53 (1H, m) 4,08-3,97 (1H, m) 3,59-3,27 (8H, m) 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz) 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz) 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[01000] (c) Cloridrato de (S)-1-(4,6,8-tris- etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (165a)

[01001] (S)-1-(4,6,8-tris-etilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (165) (95 mg, 0,28 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/EtOH (1/1) para produzir cloridrato de (S)-1- (4,6,8-tris-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (165a) (105 mg, ~100% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,04-3,91 (1H, m) 3,65 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,63 (2H, q, J=7,3 Hz) 3,57-3,46 (3H, m) 3,40 (1H, dd, J=13,7, 7,0 Hz) 1,33 (6H, t, J=7,3 Hz) 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 193 a 195 °C.

[01002] Exemplo 101: (S)-1-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (166) e sal de cloridrato correspondente(166a)

[01003] (a) (S)-1-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (166)

[01004] Uma mistura de (S)-1-((6-cloro-4,8- bis(etilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (164) (160 mg, 0,49 mmol) e propilamina (403 μl, 4,90 mmol) em n-butanol (3 ml) foi aquecida a 120 °C durante 24h em um frasco fechado. Uma porção adicional de propilamina (200 μl, 2,45 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante outras 24h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/acetona (9/1) a PE/acetona (1/1) para obter (S)-1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (166) (110 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,60-6,46 (1H, m) 6,24-6,12 (1H, m) 5,10-4,90 (2H, m) 4,72-4,60 (1H, m) 4,10-3,96 (1H, m) 3,58-3,45 (5H, m) 3,40-3,25 (3H, m) 1,711,55 (2H, m) 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[01005] (b) Cloridrato de (S)-1-(4,8-bis- etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (166a)

[01006] (S)-1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (166) (100 mg, 0,29 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico/EtOH (1/1) para produzir cloridrato de (S)-1- (4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (166a) (100 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,04-3,90 (1H, m) 3,69-3,55 (4H, m) 3,55-3,34 (4H, m) 1,76-1,59 (2H, m) 1,31 (6H, t, J=7,3 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz) 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz). ESIMS (m/z): 349 [M+H]+.

[01007] Exemplo 102: (R)-1-(4,6,8-tris-etilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (168) e sal de cloridrato correspondente (168a)

[01008] (a) (R)-1-((6-cloro-4,8- bis(etilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (167)

[01009] Uma mistura de 2,6-dicloro-N,N'-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (160) (300 mg, 1,04 mmol), (R)-1-amino-propan-2-ol (157 mg, 2,09 mmol) em n- butanol (5 ml) foi aquecida a 100 °C durante 18 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura (30 ml) e secos com Na2SO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/4) para gerar (R)-1-((6-cloro-4,8-bis(etilamino)pirimido[5,4- d]pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (167) (222 mg, 66% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,59 (1H, t, J=5,8 Hz) 6,54 (1H, t, J=5,8 Hz) 5,32 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,05 (1H, dqd, J=7,2, 6,4, 2,8 Hz) 3,76 (1H, br s) 3,60 (2H, qd, J=7,3, 5,8 Hz) 3,59-3,53 (1H, m) 3,51 (2H, qd, J=7,3, 5,8 Hz) 3,36 (1H, ddd, J=14,2, 7,2, 6,0 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,28 (3H, J=7,3 Hz) 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz). ESI-MS (m/z): 326, 328 [M+H]+.

[01010] (b) (R)-1-(4,6,8-tris-etilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (168)

[01011] (R)-1-((6-cloro-4,8- bis(etilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (167) (222 mg, 0,68 mmol) e etilamina (70% de solução de água) foram reagidos em n-butanol. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/4) para obter (R)-1-(4,6,8-tris-etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (168) (128 mg, 56% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm) 6,57-6,49 (1H, m) 6,23-6,14 (1H, m) 5,01 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,90 (1H, br s) 4,60 (1H, t, J=5,0 Hz) 4,10-3,96 (1H, m) 3,58-3,27 (8H, m) 1,33-1,19 (12H, m). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+.

[01012] (c) Cloridrato de (R)-1-(4,6,8-tris- etilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (168a)

[01013] (R)-1-(4,6,8-Tris-etilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (168) (110 mg, 0,33 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em CH2Cl2 para produzir cloridrato de (R)-1-(4,6,8-tris-etilamino- pirimido[5,4-d]pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (168a) (122 mg, ~100% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,02-3,94 (1H, m) 3,65 (2H, q, J=7,3 Hz) 3,62 (2H, q, J=7,3 Hz) 3,55-3,48 (3H, m) 3,40 (1H, dd, J=13,7, 7,0 Hz) 1,32 (6H, t, J=7,3 Hz) 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]+; MP: 194 a 196 °C.

[01014] Exemplo 103: (R)-1-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol

[01015] (a) (R)-1-(4,8-bis-etilamino-6- propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (169)

[01016] (R)-1-((6-cloro-4,8- bis(etilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (167) (160 mg, 0,49 mmol) e propilamina foram reagidos em n- butanol com o uso de procedimentos descritos em outro local no presente documento. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (1/4) para obter (R)- 1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino-pirimido [5,4-d]- pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (169) (123 mg, 72% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CDCl3, ppm): 6,53 (1H, br s) 6,18 (1H, br s) 5,04-4,97 (1H, m) 4,91 (1H, br s) 4,694,60 (1H, br s) 4,07-3,99 (1H, m) 3,56-3,47 (5H, m) 3,39-3,29 (3H, m) 1,63 (2H, sexteto, J=7,4 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[01017] (b) Cloridrato de (R)-1-(4,8-bis- etilamino-6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (169a)

[01018] (R)-1-(4,8-bis-etilamino-6-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (169) (100 mg, 0,29 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em CH2Cl2 para produzir cloridrato de (R)-1-(4,8-bis-etilamino- 6-propilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2- ol (169a) (105 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H de 400 MHz (CD3OD, ppm): 4,02-3,93 (1H, m) 3,67-3,57 (4H, m) 3,50 (1H, dd, J=13,7, 4,6 Hz) 3,46-3,39 (2H, m) 3,40 (1H, dd, J=13,7, 6,9) 1,68 (2H, sexteto, J=7,4) 1,31 (6H, t, J=7,3 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,0 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.

[01019] Exemplo Comparativo 104: (R)-1-(6-amino- 4,8-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (171) e sal de cloridrato correspondente (171a)

[01020] (a) 6-cloro-N4,N8-dietil-pirimido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (170)

[01021] Uma mistura de 2,6-dicloro-N4,N8-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (160) (800 mg, 2,79 mmol) e hidróxido de amônio (NH3, 25% de solução de água, 1,00 ml) em n-butanol (5 ml) foi aquecida a 95 °C durante 72 h. Uma porção adicional de hidróxido de amônio (NH3, 25% de solução de água, 1,00 ml) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante 96 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com CHCl3 (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CHCl3/MeOH (99/1) a CHCl3/MeOH (95/5) para gerar 6-cloro-N4,N8-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (170) (380 mg, 51% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,70-6,60 (1H, m) 6,60-6,50 (1H, m) 4,80 (2H, s) 3,59 (2H, qd, J=7,2, 5,8 Hz) 3,53 (2H, qd, J=7,2, 5,8 Hz) 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz). ESI-MS (m/z): 268, 270 [M+H]+.

[01022] (b) (R)-1-(6-amino-4,8-bis-etilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (171)

[01023] Uma mistura de 6-cloro-N4,N8-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (170) (150 mg, 0,56 mmol) e (R)-1-amino-propan-2-ol (170 mg, 2,24 mmol) em n- butanol (3 ml) foi aquecida a 110 °C durante 120 h. Após o resfriamento, uma solução saturada de NaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e secos com anidro sólido MgSO4. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de CH2C12/EtOH (99/1) a CH2C12/EtOH (9/1) para obter (R)-1-(6-amino-4,8-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-propan-2 ol (171) (115 mg, 67% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,55-6,41 (1H, m) 6,32-6,19 (1H, m) 5,05 (1H, t, J=5,8 Hz) 4,70 (1H, br s) 4,54 (2H, s) 4,09-3,98 (1H, m) 3,59-3,45 (5H, m) 3,34 (1H, ddd, J=14,2, 6,7, 6,2 Hz) 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+.

[01024] (c) Cloridrato de (R)-1-(6-amino-4,8-bis- etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (171a)

[01025] (R)-1-(6-amino-4,8-bis-etilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (171) (105 mg, 0,34 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (R)-1-(6-amino- 4,8-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (171a) (105 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm)

[01026] 4,02-3,89 (1H, m) 3,64 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,58 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,52-3,34 (2H, m) 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+; MP: 178 a 180 °C.

[01027] Exemplo Comparativo 105: (S)-1 -(6-amino- 4,8-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (172) e sal de cloridrato correspondente (172a)

[01028] (a) (S)-1-(6-amino-4,8-bis-etilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (193)

[01029] 6-cloro-N4,N8-dietil-pirimido[5,4- d]pirimidina-2,4,8-triamina (170) (150 mg, 0,56 mmol) e (S)- 1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n-butanol para obter (S)-1-(6-amino-4,8-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ol (172) (115 mg, 67% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,48 (1H, s) 6,27 (1H, s) 5,05 (1H, t, J=5,8 Hz) 4,9-4,3 (1H, br s) 4,54 (2H, s) 4,09-3,98 (1H, m) 3,59-3,45 (5H, m) 3,41 -3,25 (1H, m) 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz). ESIMS (m/z): 307 [M+H]+.

[01030] (b) Cloridrato de (S)-1-(6-amino-4,8-bis- etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (172a)

[01031] (S)-1-(6-amino-4,8-bis-etilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)-propan-2-ol (172) (105 mg, 0,34 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (S)-1-(6-amino- 4,8-bis-etilamino-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino)- propan-2-ol (172a) (100 mg, 86% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,02-3,89 (1H, m) 3,64 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,58 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,48 (1H, dd, J=13,6, 4,6 Hz) 3,38 (1H, dd, J=13,6, 6,7 Hz) 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+; MP: 180 a 182 °C.

[01032] Exemplo 106: (R)-1-[4,8-bis-etilamino-6- (2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]- propan-2-ol (174) e sal de cloridrato correspondente (174a)

[01033] (a) 6-cloro-N4,N8-dietil-N2-(2-metil- alil)-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (173)

[01034] Uma mistura de 2,6-dicloro-N4,N8-dietil- pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina (160) (700 mg, 2,44 mmol), 2-metil-alilamina (270 μl, 2,93 mmol) e N,N- diisopropil etilamina (334 μl, 2,93 mmol) em n-butanol (8 ml) foi aquecida a 80°C durante 24 h. Uma porção adicional de 2- metil-alilamina (130 μl, 1,43 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 24 h. Após o resfriamento, água (30 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi extraída com CHCl3 (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e secos com MgSO4 anidro sólido. Após a filtração, o solvente foi removido; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (9/1) a PE/EtOAc (5/1) para gerar 6-cloro-N4,N8-dietil-N2-(2- metil-alil)-pirimido[5,4-d] pirimidina-2,4,8-triamina (173) (570 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,64 (1H, t, J=5,9 Hz) 6,49 (1H, t, J=5,9 Hz) 5,03 (1H, t, J=6,1 Hz) 4,96-4,91 (1H, m) 4,88-4,83 (1H, m) 4,01 (2H, d, J=6,1 Hz) 3,60 (2H, qd, J=7,2, 5,9 Hz) 3,53 (2H, qd, J=7,2, 5,9 Hz) 1,80 (3H, s) 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz). ESI-MS (m/z): 322, 324 [M+H]+.

[01035] (b) (R)-1 -[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil- alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (174)

[01036] 6-cloro-N4,N8-dietil-N2-(2-metil-alil)- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (173) (285 mg, 0,89 mmol) e (R)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n-butanol e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (5/1) a PE/EtOAc (1/1) para obter (R)-1-[4,8-bis-etilamino-6-(2- metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan- 2-ol (174) (150 mg, 47% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,50 (1H, t, J=5,6 Hz) 6,20 (1H, t, J=5,6 Hz) 5,01 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,95-4,92 (1H, m) 4,90 (1H, br s) 4,85-4,81 (1H, m) 4,75 (1H, t, J=6,1 Hz) 4,07-3,94 (3H, m) 3,57-3,45 (5H, m) 3,33 (1H, ddd, J=14,4, 6,9, 6,1) 1,80 (3H, s) 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[01037] (c) Cloridrato de (R)-1-[4,8-bis- etilamino-6-(2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (174a)

[01038] (R)-1-[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil- alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (174) (150 mg, 0,42 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (R)- 1-[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (174a) (145 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,92 (1H, s) 4,85 (1H, s, sobreposto com água) 4,04 (2H, s) 4,02-3,92 (1H, m) 3,62 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,61 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,52 (1H, dd, J=13,7, 4,5 Hz) 3,39 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 1,79 (3H, s) 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 148 a 150 °C.

[01039] Exemplo 107: (S)-1-[4,8-bis-etilamino-6- (2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]- propan-2-ol (175) e sal de cloridrato correspondente (175a)

[01040] (a) (S)-1-[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil- alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (175)

[01041] 6-cloro-N4,N8-dietil-N2-(2-metil-alil)- pirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8-triamina (173) (285 mg, 0,89 mmol) e (S)-1-amino-propan-2-ol foram reagidos em n-butanol. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de eluição de gradiente de PE/EtOAc (5/1) a PE/EtOAc (1/1) para obter (S)-1-[4,8-bis-etilamino-6-(2- metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan- 2-ol (175) (160 mg, 50% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CDCl3, ppm): 6,50 (1H, t, J=5,6 Hz) 6,20 (1H, t, J=5,6 Hz) 5,01 (1H, t, J=6,0 Hz) 4,95-4,92 (1H, m) 4,90 (1H, br s) 4,85-4,81 (1H, m) 4,75 (1H, t, J=6,1 Hz) 4,07-3,94 (3H, m) 3,57-3,45 (5H, m) 3,33 (1H, ddd, J=14,4, 6,9, 6,1) 1,80 (3H, s) 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+.

[01042] (b) Cloridrato de (S)-1-[4,8-bis- etilamino-6-(2-metil-alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2- ilamino]-propan-2-ol (175a)

[01043] (S)-1-[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil- alilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (175) (160 mg, 0,44 mmol) foi tratado com 2M de HCl/éter dietílico em éter dietílico para produzir cloridrato de (S)- 1-[4,8-bis-etilamino-6-(2-metil-alilamino)- pirimido[5,4-d]- pirimidin-2-ilamino]-propan-2-ol (175a) (150 mg, 85% de rendimento). RMN de 1H de 300 MHz (CD3OD, ppm): 4,92 (1H, s) 4,85 (1H, s, sobreposto com água) 4,04 (2H, s) 4,02-3,92 (1H, m) 3,62 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,61 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,52 (1H, dd, J=13,7, 4,5 Hz) 3,39 (1H, dd, J=13,7, 6,9 Hz) 1,79 (3H, s) 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]+; MP: 151 a 153 °C.

[01044] Exemplo 108: Triagem de Sal

[01045] Os formadores de sal (isto é, ácidos) e solventes avaliados em uma triagem de sal para 1-(2,6-bis- metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)- 2-metil-propan-2-il (31) são ilustrados na Figura 1. A base livre de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (31) foi combinada com 1 ou 2 equivalentes molares de formador de sal em uma variedade de solventes à temperatura ambiente e aquecida conforme necessário para formar uma solução limpa. A solução foi concentrada até a secura e o sólido resultante foi avaliado por solubilidade à temperatura ambiente e sob refluxo a 50 mg/ml nos solventes listados na Figura 1. Permitiu-se que quaisquer soluções que se formaram resfriassem até 0 °C para induzir a cristalização. As misturas a partir das quais os sólidos se formaram foram notadas. Apenas certos sais foram preparados em quantidades maiores (isto é, aqueles nos quais os sólidos foram formados); entretanto, a falta de formação de sólido a partir de qualquer dado experimento não implica que um sal não foi formado.

[01046] Exemplo 109: Procedimento Geral para Preparar Quantidades em Grama de Sais Selecionados de 31 (Figura 2)

[01047] A base livre 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (31) de quantidade indicada foi misturada com o solvente indicado e equivalentes molares apropriados de formador de sal foram adicionados; a mistura foi aquecida conforme necessário para formar uma solução, resfriada até a temperatura ambiente em casos em que se aqueceu para formar uma solução, então, foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O produto cristalizado foi coletado por filtração, enxaguado com éter dietílico (para sais formados a partir de EtOH/Et2O) ou de outro modo com o mesmo solvente ou mistura de solvente conforme usado para formar o sal. O produto enxaguado foi brevemente seco no filtro, então, em ar a 65 °C. Os sais foram caracterizados por ponto de fusão (SRS OptiMelt) ou comportamento endotérmico de DSC, LC/MS, RMN de 1H, análise elementar e XRPD. A análise elementar e RMN de 1H confirmaram a estequiometria para todos os sais inicialmente obtidos conforme preparado combinando-se formador de base e sal livre no solvente de coluna C ou mistura de solventes.

[01048] Para o espectro de XRPD, a listagem de picos de XRPD e o espectro de DSC para:

[01049] Sais de cloridrato de 31a, consultar as Figuras 3A a 3C; sais de bis-cloridrato de 31a, consultar as Figuras 4A a 4C; sais de malonato de hidrogênio de 31a, consultar as Figuras 5A a 5C; sais Male-A de malonato de hidrogênio de 31a, consultar as Figuras 6A a 6C; sais Male-B de maleinato de hidrogênio de 31a, consultar as Figuras 7A a 7C;

[01050] sais de fumarato de hidrogênio de 31a, consultar as Figuras 8A a 8C; sais de L(+)tartrato de hidrogênio de 31a, consultar as Figuras 9A a 9C; sais de D,L- mandelato de 31a, consultar as Figuras 10A a 10C; sais de tosilato de 31a, consultar as Figuras 11A a 11C e 12A a 12C; sais de mesilato de 31a, consultar as Figuras 13A a 13C; sais de sacarinato de 31a, consultar as Figuras 14A a 14C.

[01051] Exemplo 110: Transformação Polimórfica por Exposição à Umidade

[01052] Aproximadamente 10 mg do sólido, conforme sua forma polimórfica inicialmente obtida, foram colocados em um frasco aberto de 4 ml. Em um frasco de 20 ml, cerca de 5 ml de água destilada foram adicionados e aquecidos até cerca de 50 °C, então, o frasco foi tampado e o conteúdo foi resfriado durante cerca de 30 minutos à temperatura ambiente. Então, o frasco de 20 ml foi destampado, o frasco menor foi colocado dentro do frasco maior, o frasco maior foi tampado novamente, e a amostra no frasco menor foi exposta e envelhecida em um ambiente de aproximadamente 80 a 95% de umidade relativa à temperatura ambiente durante 3 dias. A transformação polimórfica foi confirmada por XRPD e DSC vs. aquela para a forma polimórfica inicialmente obtida.

[01053] O sal de maleinato 31d foi inicialmente obtido de modo a formar Mal-A (31d-1) e foi convertido para formar Mal-B (31d-2) após a exposição a >80% de umidade durante três dias à temperatura ambiente conforme descrito acima.

[01054] O sal de tosilato 31h foi inicialmente obtido de modo a formar Tos-A (31h-1) e foi convertido para formar Tos-B (31h-2) após exposição a >80% de umidade durante três dias à temperatura ambiente.

[01055] Consultar a Figura 2 para um resumo da preparação de escala em gramas de sais selecionados de 1- (2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4- ilamino)-2-metil-propan-2-ol (31).

[01056] Consultar as Figuras 3A a 14C para espectros de XRPD, listagens de pico de XRPD e espectros de DSC dos sais de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino- pirimido[5,4-d]-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (31).

CARACTERIZAÇÃO ANALÍTICA

[01057] Padrões de difração de pó de raio X foram obtidos com o uso de um difratômetro de raios-X Bruker D8 Advance equipado com uma fonte de radiação Cu Kα (X = 1,54060 °A) em modo travado/acoplado. Um modificador de amostra de posição 9 e um detector de alta velocidade LYNXEYE foram usados. As amostras foram colocadas em retentores de placa de silício de fundo zero. A etapa esteve a 0,05°. Os tempos de contagem foram 1,3 segundo por etapa.

[01058] Os dados de DSC foram coletados com o uso de um TA Instruments Q1000 DSC equipado com amostrador automático. Tipicamente, as amostras (~2 a 5 mg) foram colocadas em recipientes de amostras de alumínio tratados com alodine herméticos e varridas de 30 a 300 °C a uma taxa de 10 °C/min sob uma purga de nitrogênio de 50 ml/min. Então, o recipiente foi resfriado até 25 °C a uma taxa de 20°C/min.

[01059] Exemplo 111: Efeito em taxa respiratória (RR), volume corrente (VT) e volume por minuto de produto (MV) com o uso de um ensaio de triagem de espirometria de rato anestesiado

[01060] Os ratos anestesiados fornecem um método rápido de triar compostos para atividade respiratória e cardiovascular.

RESUMO DE MÉTODO

[01061] Os ratos foram inicialmente anestesiados com 3% de isoflurano (inalado) e artéria femoral e cânulas venosas foram cirurgicamente inseridos. Uma vez canulados, os ratos foram levados à anestesia uretana (1,5 g/kg; i.v.) e um corte traqueal foi realizado. Após colocar a cânula traqueana, a mesma foi conectada a um pneumotacômetro para registrar o fluxo de ar respiratório a partir do qual a taxa respiratória (RR), volume corrente (VT) e seu volume por minuto de produto (MV, também denominado VE) foram derivados. Após a preparação cirúrgica ser completada, permitiu-se que os animais se estabilizassem durante 30 minutos enquanto a taxa respiratória, volume corrente, volume por minuto, pressão sanguínea e taxa cardíaca foram registrados continuamente. Gases sanguíneos arteriais (ABG) foram obtidos a partir de sangue arterial coletado a partir da artéria femoral. As medições de ABG foram tomadas antes e 6 minutos após o veículo e cada dose de composto administrada.

[01062] Os compostos em triagem foram administrados por meio de injeções de bolo através da cânula venosa seguido por uma lavagem salina (tempo total de administração é aproximadamente 30 segundos), e o animal foi monitorado durante pelo menos 6 minutos por mudanças em esforços cardiovasculares. Os compostos foram preparados em formulações identificadas para garantir a solubilidade ótima. Como tais, os controles de veículo foram correspondidos pela formulação de cada composto testado. A dosagem dos compostos em triagem foi conduzida a 0,1 e/ou 0,3 mg/kg e/ou 3 mg/kg. A próxima dose não foi administrada até todas as medidas cardiovasculares e respiratórias retornarem para os níveis de linha de base. Os compostos de controle positivo usados foram N-[4,6-di-(n-propilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-N,O-dimetil- hidroxilamina ou N-[2,6-di-(n-propilamino)-[1,3]pirimidin-4- il]-N,O-dimetil-hidroxilamina, ambos administrados no fim de cada experimento de triagem (dose de 0,3 mg/kg) para validar o experimento e também para servir como uma medida com a qual o composto triado pode ser comparado.

ANÁLISE DE DADOS:

[01063] Os dados foram analisados coletando-se dados cardiovasculares e respiratórios em médias de 30 segundos (BINs). Os dados foram plotados 2 minutos antes do desafio e então 6 minutos após o desafio. Tabela 1. Atividade ventilatória. *Razão em comparação a sulfato de N-(2,6-bis- propilamino-pirimidin-4-il)-O,N-dimetil-hidroxilamina hidrogênio

[01064] Exemplo 112: Efeitos no índice de apneia- hipopneia e ventilação durante o sono em ratos que recebem morfina crônica

[01065] A apneia central de sono (CSA) e hipopneia são especialmente prevalentes em pessoas em terapia opioide crônica. Consequentemente, um modelo de roedor inovador de respiração desordenada de sono induzida por opioide crônico que imita muitos recursos da afecção em pessoas foi desenvolvido.

[01066] A morfina foi administrada cronicamente a ratos em sua água potável a uma dose e duração que elicitaram tolerância à morfina. Sulfato de morfina foi adicionado à água potável de ratos individualmente alojados começando em 0,1 mg/ml de morfina e aumentando a concentração em incrementos para que uma concentração final de 0,6 mg/ml seja alcançada dentro de 2 semanas de exposição de morfina inicial. Durante as primeiras três semanas após a administração de morfina inicial, os ratos foram adaptados a câmaras de pletismografia corporal total.

[01067] A taxa respiratória (fR), o volume corrente (VT), o volume por minuto (VE) e CSA e frequência e comprimento de hipopneia (isto é, duração de cada apneia) foram medidos continuamente enquanto os animais foram soltos em câmaras de pletismografia de corpo total. Os animais respiraram o ar ambiente pela duração do estudo, exceto quando indicado para o estudo de validação de hiperoxia. Um fluxo de ar de câmara desviado de pelo menos 2 l/min foi gerado conectando-se as câmaras a uma fonte de vácuo de fluxo constante. Um período de pelo menos 1 hora foi permitido para animais para se adaptarem à câmara antes da coleta de dados começar. Em geral, a maioria dos ratos entraria em um ciclo de sono-despertar normal dentro daquele intervalo de tempo. Na ocasião, mais tempo foi necessário até o rato estar em repouso.

[01068] Uma forma de onda respiratória foi gerada a partir da expansão e contração do ar que foi trocada entre o animal e a câmara. A mudança cíclica em volume de ar durante o ciclo respiratório eliciou o fluxo de ar oscilante através de um pneumotacômetro na parede da câmara de pletismografia. Cada pneumotacômetro foi calibrado (5,0 ml de volume entregue em triplicata) em cada dia de estudo antes de colocar os animais nas câmaras. O sinal de fluxo de ar foi amplificado e continuamente registrado com o uso de PowerLab e LabChart 7.0.

[01069] O padrão respiratório (volume corrente, taxa respiratória) e volume por minuto (o produto de volume corrente e taxa respiratória), e o número e comprimento de apneias de sono centrais e número de hipopneias foram medidos com o uso de pletismografia de corpo total antes e após a administração de veículo ou composto de teste (10 mg/kg PO) em um projeto cruzado. O coeficiente de variação por período respiratório, um índice de instabilidade ventilatória, também foi calculado. As épocas de tempo foram classificadas como "acordado" ou "despertado" com base na presença ou ausência de artefato de movimento na forma de onda de fluxo de ar registrada a partir de um pneumotacômetro afixado à parede da câmara de pletismografia. O número total de CSA e hipopneias foi resumido por hora para fornecer um índice de apneia- hipopneia (AHI).

MÉTODOS:

[01070] Todos os estudos cirúrgicos e pletismográficos foram aprovados pelo comitê de IACUC de Galleon Pharmaceuticals. O estudo usou ratos implantados com eletrodos de biopotencial duplos que permitiram registros telemétricos contínuos e simultâneos de formas de onda de electroencefalograma (EEG) e eletromiograma (EMG). Três condições de tratamento foram avaliadas por seus efeitos na quantidade de sono, arquitetura e qualidade: linha de base (não exposto a fármaco), (31a) (10 mg/kg de PO) e veículo (PO de volume igual). Os dias de estudo de linha de base e (31a) tratamento foram aleatorizados. Entretanto, o veículo sozinho foi avaliado após cada rato ter completado as avaliações não expostos a fármaco e composto (31a).

EEG, EMG E CIRURGIAS DE IMPLANTAÇÃO DE TEMPERATURA:

[01071] A técnica asséptica padrão foi usada para todos os procedimentos cirúrgicos. Os ratos Sprague Dawley machos adultos foram pré-medicados com dexmedetomidina (0,1 mg/kg de modo subcutâneo) para sedação e analgesia, carprofeno (5 mg/kg de modo subcutâneo) para analgesia e ceftriaxona (33 mg/kg de modo subcutâneo ou intravenoso) como um antibiótico profilático. A anestesia foi induzida e mantida com isoflurano em oxigênio. O corpo do implante de telemetria foi suturado ao peritônio parietal por meio de uma laparatomia de linha intermediária. Os contatos de 4 eletrodos (cada par usado como um biopotencial) saíram do abdômen por meio da incisão de linha intermediária e foram formados em túnel de modo subcutâneo ao dorso do pescoço. Para colocação de contato de EEG, os eletrodos foram afixados a dois parafusos que penetraram a espessura do crânio (coordenadas do primeiro eletrodo: a ~5 mm caudal ao bregma e ~5 mm à esquerda da linha intermediária; segundo eletrodo: ~5 mm caudal ao bregma e ~2 mm à direita da linha intermediária) e ancorados com cimento dentário. Para colocação de contato de EMG, os eletrodos foram presos aos músculos de pescoço com sutura de nylon. Os ferimentos cirúrgicos foram fechados com o uso de técnicas padrão. Buprenorfina (0,05 mg/kg de modo subcutâneo ou intravenoso) foi administrada no fim da cirurgia e antes da recuperação da anestesia. Atipamezol (0,4 mg/kg de modo subcutâneo ou intravenoso) foi administrado no fim da cirurgia para reverter os efeitos de dexmedetomidina. Antibióticos e analgésicos foram continuados durante 3 dias após a cirurgia, conforme necessário. Pelo menos 1 semana (7 a 10 dias) foi permitida após a cirurgia antes de os animais serem usados em estudos adicionais.

COLETA DE DADOS DE TELEMETRIA DE EEG, EMG E TEMPERATURA:

[01072] Permitiu-se que os ratos com telêmetros implantados permanecessem em suas gaiolas iniciais durante a coleta de dados. Os sinais dos telêmetros foram transmitidos sem fio aos receptores que foram colocados diretamente sob as gaiolas iniciais. As formas de onda de EEG e EMG foram registradas entre 8:00 e 15:00 em cada dia de estudo. Apenas os dados coletados entre as horas de 10:00 às 15:00 foram usados na análise final. Para cada rato, os três sinais de telemetria (EEG, EMG e temperatura) foram roteados do receptor para o PowerLab e registrados com o uso de LabChart. O condicionamento de sinal de EEG/EMG é descrito na seção de Análise de Dados.

ANÁLISE DE DADOS E MÉTODOS ESTATÍSTICOS: ESCORE DE SONO:

[01073] Os sinais de EEG, EMG e temperatura foram calibrados no software LabChart de acordo com as recomendações do fabricante de telêmetro. A frequência de amostragem para cada sinal foi 1 K/s. O sinal de EEG foi digitalmente filtrado por filtro passa-banda entre 0,3 a 30 Hz. O sinal de EMG foi filtrado com o uso de um filtro de passagem alta de 25 Hz, retificado e com movimento em média (100 ms). Toda a análise de escore de sono foi realizada com o uso de Sleep Sign (Kissei Comtec). Esse software foi desenvolvido e validado, e sua habilidade para identificar estados de sono em ratos tem base em estudos anteriores (www.sleepsign.com/bibliography.html).

[01074] Os aspectos principais dessas análises foram para quantificar a magnitude do sinal de EMG (isto é, o nível de atividade de animais) e as densidades relativas de ondas de EEG delta (0,5 a 4 Hz; predominantes em sono NREM) e ondas de EEG teta (6 a 10 Hz; predominantes em sono REM) durante cada época de 4 segundos. As densidades de onda relativas permitiram modelar cada estado de sono/despertar (NREM, REM & AWAKE) no software de análise Sleep Sign como AWAKE (frequência relativamente alta e EEG de amplitude baixa, com atividade de alta), NREM (frequência baixa e EEG de amplitude alta, com atividade de EMG baixa), e REM (frequência alta e EEG de amplitude baixa, com atividade de EMG geralmente mais baixa do que sono NREM). Uma vez modeladas, o software atribuiu automaticamente um estado de sono/despertar para cada época de 4 segundos com base em uma porcentagem mínima de tempo que a época gastou em cada estado. Após completar a análise automatizada, cada época de 4 segundos para cada arquivo usado na análise de dados final foi visualmente avaliada pelo investigador para garantir a precisão de escore de época. Quaisquer épocas pontuadas incorretamente por Sleep Sign foram manualmente corrigidas pelo mesmo investigador. Os hipnogramas foram, então, exportados para o Excel para permitir a análise de tempo relativo em NREM/REM/AWAKE por hora, índice de despertar, número de ciclos de despertar/hora de sono, despertar/hora de sono, número de ciclos de NREM/REM/h, número de épocas NREM/REM/h, comprimento de ciclo de NREM/REM e comprimento de época de NREM/REM.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

[01075] Um ciclo de sono foi definido como 3 ou mais épocas contínuas (períodos de 4 s) de sono NREM ou REM. Os ciclos de despertar foram definidos como 4 ou mais épocas de estado acordado precedido por um ou mais ciclos de sono. Um despertar foi definido como 3 ou menos épocas de estado acordado precedidas por pelo menos 3 épocas de sono. Para cada animal, os parâmetros de quantidade de sono, arquitetura e qualidade tiveram média calculada entre os períodos de 10:00 e 15:00 e em comparação entre os grupos de tratamento de controle de veículo e de composto de teste com o uso de testes post-hoc de Dunnett e ANOVA de duas vias (comparação ao estado não exposto ao fármaco).

[01076] A arquitetura de sono foi avaliada quantificando-se: a porcentagem de tempo gasto em despertar, sono NREM e sono REM, o número de ciclos de despertar por h de sono, o número de despertar por h de sono, índice de despertar (soma de ciclos acordados e despertar por hora), número de ciclos NREM por h, número de épocas NREM por h, comprimento de ciclo NREM, comprimento de época NREM, número de ciclos REM por h, número de épocas REM por h, comprimento de ciclo REM e comprimento de REM.

[01077] A qualidade de sono foi avaliada medindose a densidade de potência espectral de EEG (μV2/0,25Hz) e densidade de potência relativa (através do espectro de 0,5 - 30 Hz) durante o sono NREM e REM. Consultar a Figura 24.

RESULTADOS:

[01078] Efeitos de veículo e (31a) (10 mg/kg PO) em índices de arquitetura de sono. Para cada animal, esses parâmetros tiveram média calculada entre os períodos de 10:00 às 15:00 e foram comparados entre os grupos de veículo e (31a) tratamento com o uso de testes post-hoc de Student- Neuman-Keuls. Nenhuma diferença significante em arquitetura de sono foi detectada em comparação à linha de base aos grupos (31a) (Figura 24).

[01079] A administração oral de sal de cloridrato de 1-(2,6-bis-metilamino-8-propilamino-pirimido[5,4- d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol (31a) a 10 mg/kg PO não foi associada a quaisquer efeitos estatisticamente significantes em quantidade de sono, arquitetura ou qualidade. Um efeito de veículo em arquitetura de sono REM foi provavelmente relacionado à não aleatorização de dias de estudo de tratamento estudo e antecipação subsequente de gavagem oral como um estímulo adverso.

[01080] Exemplo 113: Efeitos em apneia do sono obstrutiva

[01081] Dois modelos de roedores de apneia obstrutiva foram usados: um que modelou obstruções espontâneas (modelo de apneia obstrutiva espontânea) que se tornaram progressivamente piores ao longo do tempo, e outro (modelo de apneia obstrutiva evocada) em que o investigador reteu o controle pelas variáveis que definem severidade de OSA, como frequência de apneia (fOA) e duração de apneia (OAt).

[01082] A maior parte dos estudos foi conduzida com o uso do modelo de apneia obstrutiva espontânea, em que os ratos foram posicionados em recumbência dorsal (supino), e permitiu-se que os mesmos respirassem espontaneamente em ar ambiente. O fluxo de ar foi medido continuamente por pletismografia de corpo total. A maioria dos ratos anestesiados e em supino exibiu padrão de respiração eupnéico e para elicitar obstruções recorrentes espontâneas, o pescoço de cada rato foi ventroflexionado e mantido a 25° a 30° acima do plano horizontal. OA foram definidos como períodos sem fluxo de ar por mais de 2 ciclos respiratórios acompanhados por esforços para respirar (por exemplo, pressão de inspiração de esôfago transtoráxica aumentada). Após a flexão de pescoço, a eupneia se tornou crescentemente interrompida por agrupamentos de obstruções de via aérea superior (fOA 30 ± 3 h-1 (média ± SEM), faixa: 13 a 94 h-1; OA t 11 ± 3 s, faixa: 6 a 15 s). A severidade de OA foi adicionalmente quantificada pela mudança de pico em saturação de oxigênio de hemoglobina durante uma obstrução (ΔSpO2: -20 ± 1%, faixa: - 11 a -31%). Os OAs agrupados foram frequentemente separados por períodos longos de respiração eupnéica, que retornaram provavelmente quando a ativação de um reflexo de aferente/efetor relevante (por exemplo, acionamento motor aumentado acionado por quimiorreceptor ao músculo genioglosso) alcançou um limiar necessário para restabelecer uma via aérea superior parental.

MÉTODOS:

[01083] Todos os experimentos animais foram realizados de acordo com os protocolos aprovados por Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) em Galleon Pharmaceuticals, Inc. Todos os procedimentos experimentais foram realizados sob anestesia geral. Todos os experimentos foram procedimentos de não sobrevivência e os animais foram submetidos à eutanásia na conclusão do experimento antes do animal se recuperar da anestesia. Dois modelos de roedores de apneia obstrutiva foram usados, um que modelou obstruções espontâneas que se tornaram progressivamente piores ao longo do tempo (Modelo de Apneia Obstrutiva Espontânea) e outro em que o investigador reteve controle sobre os parâmetros que definiram severidade de OSA, como f OA, e OAt, e por controle dos mesmos diretamente também se controla a magnitude de insaturação de oxi- hemoglobina (Modelo de Apneia Obstrutiva Evocada).

[01084] Anestesia comum para todos os modelos obstrutivos de apneia espontâneos:

[01085] Os ratos foram inicialmente anestesiados em uma câmara de indução de anestesia de roedor com o uso de 3% (definição de seletor) de isoflurano em 97% de oxigênio (O2) para instrumentação cirúrgica. Quando os ratos se tornaram recumbentes, os mesmos foram removidos da câmara e colocados em recumbência dorsal (supino) em uma bolsa térmica. A anestesia foi mantida com 2% de isoflurano em 98% de oxigênio e permitiu-se que os ratos respirassem espontaneamente em ar ambiente. Após a instrumentação, isoflurano foi lentamente descontinuado e uretano (1,5 a 1,8 g/kg, IV) administrado para manter a anestesia sem interrupção. O oxigênio suplementar foi descontinuado nesse tempo.

[01086] Instrumentação comum para todos os modelos:

[01087] A artéria femoral foi canulada para permitir o registro contínuo de pressão sanguínea arterial e amostragem intermitente de sangue para pH e análises de gás sanguíneo, e quantificação de ponto no tempo única de concentrações plasmáticas de artigo de teste. A veia femoral foi canulada para permitir a administração de composto de teste e o suporte de fluido. A cânula arterial foi conectada a um transdutor de pressão carregado com solução salina heparinizada. As formas de onda de pressão arterial foram amostradas a 2K/segundo e filtradas por filtro passa-banda entre 0 a 1.000 Hz. A função de medição cíclica em LabChart foi usada para calcular a taxa cardíaca e a média da razão ponderada 1/3 max + 2/3 min foi usada para calcular a pressão sanguínea arterial média (MAP).

MODELO DE APNEIA OBSTRUTIVA ESPONTÂNEA:

[01088] Após a canulação de vaso femoral, os ratos foram posicionados em recumbência dorsal dentro de uma câmara de pletismografia externa para permitir o registro contínuo de formas de onda de fluxo de ar respiratório. As linhas arteriais e venosas foram exteriorizadas atravessando- se cada linha através de uma porta na câmara. O segmento cervical do esôfago foi exposto por corte cirúrgico e suavemente dissociado do tecido circundante. Uma incisão pequena foi feita no esôfago para permitir a inserção de tubo PE-205 carregado com solução salina e afixada a um transdutor de pressão carregado com solução salina. O tubo foi avançado para o segmento toráxico do esôfago a um nível que detectou flutuações de pressão inspiratórias máximas sem afetar o padrão respiratório. Os eletrodos de EMG foram inseridos no músculo genioglosso imediatamente craniano ao osso hioide e um contato terrestre foi afixado à pele próxima. A atividade de EMGGG foi digitalizada e amostrada a 4 K/s, amplificada, filtrada (Passa-banda: frequência de corte alta: 2.500 Hz Frequência de corte baixa 120 Hz), e retificada e tiveram média calculada para tempo de movimento (60 ms). Uma infusão intravenosa de 50% de Hetastarch/50% solução salina foi administrada a uma taxa de 5 ml/kg/min como suporte de fluido.

[01089] Uma hora foi prevista para permitir a estabilização fisiológica antes de iniciar o período de registro de dados de linha de base. A maioria dos ratos anestesiados e em supino exibiu padrão de respiração eupnéico, de modo a elicitar OA recorrentes espontâneas, o pescoço de cada rato foi suavemente ventroflexionado e mantido entre 25° a 30° acima do plano horizontal no começo do período de estabilização. OA foi definido como períodos sem fluxo de ar por mais de 2 ciclos respiratórios acompanhados por evidência que os esforços inspiratórios ocorreram durante a apneia (por exemplo, pressão inspiratória transesôfago aumentada (PTP) e amplitude de explosão inspiratória de EMGGG).

PARÂMETROS DE ESTUDO PARA QUANTIFICAR SEVERIDADE DE OA:

[01090] A severidade de OA foi quantificada pelo número de OA por hora (fOA h-1), duração média de cada apneia (OA t, segundos), e diminuição média em saturação de oxigênio de hemoglobina (ΔSpO2, %) associada a uma apneia. A resposta a uma obstrução foi quantificada medindo-se a mudança de pico na amplitude de explosão de EMGGG de tempo de movimento em média (100 ms) durante uma apneia (μV.s).

PARÂMETROS DE ESTUDO PARA AVALIAR ESTADO FISIOLÓGICO:

[01091] Os parâmetros de estudo que foram medidos para avaliar o estado fisiológico durante e entre os períodos apneicos, mas não quantificar a severidade de OA, foram pressão sanguínea arterial (mmHg), fluxo de ar respiratório (L/s), PTP (mmHg), saturação de oxigênio de hemoglobina percutânea (oximetria de pulso, SpCO2, %). Esses parâmetros foram registrados continuamente como formas de onda ao longo de cada experimento. As variáveis de estudo que foram derivadas dessas formas de onda e também consideradas "continuamente medidas", foram MAP, fH, fR, VT, VE, e ΔPTP durante cada inspiração. Os parâmetros de estudo intermitentemente medidos foram temperatura retal (°C), e pH arterial, PaCO2 (mmHg), PaO2 (mmHg), SpCO2 (%) derivados de análises de gás sanguíneo arterial.

VALIDAÇÃO DE MODELO COM PRESSÃO DE VIA AÉREA POSITIVA CONTÍNUA (CPAP):

[01092] A pressão de via aérea positiva contínua (CPAP) é um tratamento de primeira linha para pacientes com OSA e foi administrada a um subconjunto de ratos como um controle positivo. Os ratos foram adaptados com uma máscara personalizada posicionada para cobrir o nariz sem cobrir a boca. Desse modo, um circuito para fluxo de pressão positiva foi criado com ar forçado que entra na via aérea superior por meio das narinas e que sai através da boca. A pressão positiva constante foi aplicada ao longo do ciclo respiratório que produz um fluxo desviado de estado estável a partir do qual cada rato foi ventilado com o uso de pressões inspiratórias normais. Os objetivos para o primeiro experimento foram para validar o modelo como uma ferramenta com sensibilidade suficiente para detectar uma diminuição de incremento em fOA enquanto aumenta adicionalmente o nível de suporte de CPAP. O nível de CPAP foi controlado com o uso de uma válvula personalizada com uma resolução de ± 0,1 cmH2O. A pressão de CPAP foi lentamente aumentada (0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, e 4,0 cmH2O). Permitiu-se que os ratos permanecessem em cada pressão durante 30 minutos enquanto os parâmetros de estudo foram registrados. Em um segundo estudo, o objetivo foi determinar se os efeitos positivos de CPAP em severidade de OA foram temporários, conforme descrito para seres humanos. Os parâmetros de estudo foram registrados durante as condições de linha de base, 30 minutos de suporte de CPAP a 4 cm de H2O, então, um suporte de 30 minutos final (Figuras 18 a 25).

[01093] As revelações de cada patente, pedido de patente e publicação citados no presente documento são incorporadas ao presente documento a título de referência, em sua totalidade. Embora essa invenção tenha sido revelada com referência às modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações dessa invenção possam ser desenvolvidas por outros versados na técnica sem se afastar do espírito e escopo verdadeiros da invenção. As reivindicações anexas são destinadas a serem interpretadas para incluir todas as tais modalidades e variações equivalentes.

Claims (25)

1. COMPOSTO, de 1-(2,6-bis-metilamino-8- propilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil- propan-2-ol (31), ou pelo menos um sal cristalino caracterizado por ser selecionado dentre o grupo que consiste em: (i) Sal de cloridrato cristalino que apresenta reflexões (2-teta) a 6,78, 7,19, 9,92, 10,24, 16,63, 19,59, 19,82, 20,32, 22,13, 22,71, 25,24, 25,72, 27,14 e 30,99, com as respectivas intensidades relativas (%) 12,2, 5,8, 10,9, 100, 10,9, 3,7, 3,2, 4,9, 3,7, 24,8, 4,2, 14,4, 3,9 e 4,9 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 213,37°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (ii) Sal de bis-cloridrato cristalino que apresenta reflexões (2-teta) a 7,20, 10,80, 10,97, 11,50, 15,85, 19,94, 21,58, 24,78, 26,83, 28,18 e 28,88, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 1, 0,4, 1, 0,6, 0,4, 7,5, 2,3, 0,3, 1 e 4,5, em seu difratograma de raios X;e ponto de fusão de 241,38°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (iii) Sal de malonato de hidrogênio cristalino, que apresenta reflexões (2-teta) a 7,59, 8,92, 10,40, 10,80, 17,98, 20,30, 20,74, 21,28 22,73, 23,67, 24,73, 26,23, 27,67, 28,48 e 29,12, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 2, 2,4, 1,8, 1,2, 1, 1,6, 2,2, 1,3, 1,3, 2,3, 1,6, 2,4, 1 e 1,1 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 159,16°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (iv) Sal de maleinato de hidrogênio cristalino de Fórmula Male-A que apresenta reflexões (2-teta) a 6,08, 6,74, 7,40, 8,94, 9,08, 9,89, 19,39, 20,93, 21,18, 26,31 e 27,12, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 56,4, 8,9, 4,3, 5,5, 8,1, 4, 9,85, 7,3, 24,1 e 7,1 em seu difratograma de raios X,e ponto de fusão de 158,28 °C; medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (v) Sal de maleinato de hidrogênio cristalino de Fórmula Male-B que apresenta reflexões (2-teta) a 5,45, 7,24, 9,43, 10,79, 16,20, 17,21, 18,84, 19,23, 19,80, 20,21, 22,48, 23,23, 25,67 e 27,73, com as respectivas intensidades relativas (%) 5, 100, 45, 6,7, 3,6, 16, 4,5, 9, 5, 7,5, 8,9, 5,2, 89,9 e 14 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 159,04°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (vi) Sal de fumarato de hidrogênio cristalino que apresenta reflexões (2-teta) a 7,18, 10,34, 13,19, 14,28, 16,84, 20,28, 20,81, 21,39, 22,08, 23,94, 25,63, 26,97 e 30,11, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 1,1, 1,6, 1,1, 6,1, 3,4, 1,2, 2, 1,8, 1,9, 2, 7,7 e 4,7 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 232,36°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (vii) Sal de L(+)tartrato de hidrogênio cristalino que apresenta reflexões (2-teta) a 7,80, 8,83, 9,09, 11,09, 15,67, 19,59, 20,11, 21,08, 22,34, 22,87, 25,11, 27,82 e 30,82, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 1,28, 0,7, 0,9, 1,7, 1,9, 0,7, 0,9, 1,2, 1,4, 1,6, 1,5 e 0,8 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 2145,71°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (viii) Sal de D,L-mandelato cristalino que apresenta reflexões (2-teta) a 7,39, 9,50, 11,14, 17,23, 17,68, 17,95, 19,68, 20,63, 21,77, 23,25, 23,68, 24,68, 25,06 e 29,93, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 2,8, 2,7, 6, 2,6, 3,3, 4,6, 2,4, 6,3, 4,6, 3,7, 2,4, 7,2, e 3,1 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 163,0,4 °C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (ix) Sal de tosilato cristalino de fórmula Tos-A que apresenta reflexões (2-teta) a 5,70, 11,35, 17,12, 17,38, 18,86, 20,72, 21,32 e 21,97, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 62,9, 4,5, 14,8, 4, 12,9, 8,3 e 10,9 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 110,34 °C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (x) Sal de tosilato cristalino de fórmula Tos-B que apresenta reflexões (2-teta) a 6,54, 8,97, 9,69, 11,99, 13,08, 13,34, 15,33, 15,66, 16,29, 20,04, 23,08, 26,15 e 26,59, com as respectivas intensidades relativas (%) 100, 27,7, 38,6, 22,6, 24,6, 33,6, 23,9, 24, 16,6, 18,4, 33,5, 19,2 e 28,2, em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 51,18°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (xi) Sal de mesilato cristalino que apresenta reflexões (2-teta) a 5,79, 8,15, 9,11, 12,90, 17,39, 18,27, 19,19, 20,48, 22,02, 23,65 e 27,53, com as respectivas intensidades relativas (%) 25,7, 100, 12,5, 2,8, 3,5, 2,8, 6,5, 10,2, 11,4, 5,1 e 3,2 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 183,52°C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); (xii) Sal de sacarinato cristalino que apresenta reflexões (2-teta) a 6,44, 7,15, 8,26, 10,34, 11,73, 12,10, 12,29, 13,54, 16,79, 18,22, 19,28, 20,71, 21,40, 23,14, 25,52 e 26,37, com as respectivas intensidades relativas (%) 14,2, 100, 3,6, 3, 2,9, 6,2, 3,6, 6, 4, 2,9, 2,8, 3,4, 3,1, 4,6, 7,4 e 8,4 em seu difratograma de raios X; e ponto de fusão de 204,96 °C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC); e quaisquer misturas dos mesmos.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender pelo menos um composto, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender pelo menos um agente adicional selecionado dentre o grupo que consiste em doxapram, enantiômeros de doxapram, acetazolamida, almitrina, teofilina, cafeína, metilprogesterona e compostos relacionados, sedativos que aumentam o limiar de despertar em pacientes com respiração desordenada durante o sono, agonistas de receptor de benzodiazepina, antagonistas de orexina, antidepressivos tricíclicos, moduladores serotonérgicos, adenosina e receptor de adenosina e moduladores de transportador de nucleosídeo, canabinoides, orexinas, agonistas de melatonina, ampaquinas, oxibato de sódio, modafinil e armodafinil.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo composto e o agente adicional serem fisicamente misturados ou fisicamente separados na composição.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender pelo menos um agente adicional que causa mudanças no controle de respiração.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo agente adicional ser pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em narcóticos opioides, benzodiazepinas, sedativos, auxiliares de sono, hipnóticos, propofol e quaisquer combinações dos mesmos.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 5, caracterizada pelo composto e o agente adicional serem fisicamente misturados ou fisicamente separados na composição.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por permitir a administração modificada do composto que segue a administração oral a um sujeito.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por minimizar a administração do composto ao estômago do sujeito e maximizar a administração do composto ao intestino do sujeito.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por incluir um revestimento entérico.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo composto ser contido em uma cápsula farmaceuticamente adequada.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pela cápsula conter grânulos ou pó do composto, ou uma mistura por adição do composto com o carreador ou excipiente.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo excipiente compreender um ligante, desintegrante, diluente, tampão, lubrificante, deslizante, antioxidante, conservante antimicrobiano, corante ou flavorizante.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pela cápsula ser entericamente revestida, mas os grânulos ou pós do composto não são entericamente revestidos.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelos grânulos ou pós do composto serem revestidos com um revestimento entérico antes de serem colocados na cápsula.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelos grânulos ou pós do composto serem revestidos com uma pluralidade de revestimentos entéricos, de modo a fornecer entrega de fármaco a regiões diferentes do intestino do sujeito.

17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por pelo menos uma porção dos grânulos ou pós do composto ser entericamente revestida.

18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pela cápsula ser revestida com um revestimento entérico que é diferente do revestimento entérico que reveste os grânulos ou pós do composto.

19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo composto ser revestido em uma partícula de base de modo a formar um núcleo.

20. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pela partícula de base não ser entericamente revestida e a composição ser contida em uma cápsula farmaceuticamente aceitável que é entericamente revestida.

21. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo núcleo ser revestido com um revestimento entérico, formando, assim, uma microesfera entericamente revestida.

22. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pela microesfera entericamente revestida ser contida em uma cápsula farmaceuticamente aceitável.

23. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pela cápsula conter microesferas revestidas com uma pluralidade de revestimentos entéricos, para que a cápsula forneça a administração do composto a regiões diferentes do intestino do sujeito.

24. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo conteúdo da cápsula ser dissolvido ou suspenso em um líquido farmaceuticamente aceitável, de modo a fornecer uma cápsula carregada com líquido.

25. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pela cápsula ser entericamente revestida, mas a formulação líquida contida na mesma não compreender um revestimento entérico.