ES2353685T3 - Derivados de tiazolidina y su uso como agente antifúngico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo **(Ver fórmula)**Fórmula I en la que X es O o S, A y B son OR2 o Y-NR3R4 en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa, o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7, Y es CH2 o C=O, Q es (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR7, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquil C1-C3 -fenilo o fenilo, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, alquinilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)m-(CF2)nCF3, (CH2)n-CH(R10)-(CH2)q-arilo o (CH2)p-arilo, donde arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo; en donde fenilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3. OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R9 y SONR7R8, y piridilo, tienilo o furilo son opcionalmente sustituidos por F, Cl, Br, CF3, OR6 o alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, C(=O)R6, -CH(CH2OCOR8)-arilo o CH(R8)-(CH2)p-arilo donde el arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R7 o fenilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes; tomados conjuntamente R3, R4 pueden formar un anillo de 4-7 miembros que incorpora, opcionalmente, un heteroátomo adicional, seleccionado de O, N o S en donde el anillo puede estar, opcionalmente, sustituido en cualquier posición con (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 y fenilo, R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN o SO2R9, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o (CH2)p-fenilo, R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3, R9 es alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo, R10 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, o (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN y SO2R8, y m, n y p son números enteros en donde m = 0 - 3; n = 0 - 2; p = 0 - 3.
Description
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden nuevos compuestos y nuevos compuestos para uso en medicina especialmente como agentes antifúngicos. Además, la invención
5 proporciona compuestos para la preparación de un medicamento para uso como un agente antifúngico y métodos de tratar un individuo susceptible a una infección antifúngica o que la experimenta.
Las infecciones fúngicas pueden afectar a los animales incluyendo a los seres humanos. Estas pueden incluir infecciones de las articulaciones y de la piel. Algunas 10 infecciones fúngicas tienen lugar como resultado de infección oportunista de un individuo debilitado o de inmunidad suprimida. La incidencia de infecciones fúngicas potencialmente mortales se ha incrementado drásticamente a medida que se ha incrementado la población de individuos inmunodeficiente (que incluyen pacientes con cáncer, con transplante de órganos y con SIDA). Las opciones terapéuticas actuales
15 para el tratamiento de estas infecciones se limitan a dos clases de compuesto: polienos y azoles. La utilidad de los polienos está limitada por la nefrotoxicidad y la resistencia es emergente para los azoles. Hay, por tanto, una necesidad de nuevos compuestos antifúngicos con nuevos mecanismos de acción para uso en el tratamiento o prevención de tales infecciones fúngicas.
20 El documento WO94/29287 describe ácidos ariliden-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidincarboxílico de la fórmula
y su uso en el tratamiento de aterosclerosis, arterioesclerosis y los efectos tardíos de
la diabetes.
El documento WO00/18747 describe derivados del ácido rodanin-carboxílico de
la fórmula
para el tratamiento y prevención de trastornos metabólicos de los huesos.
Los autores de la invención han encontrado que ciertos derivados de tiazolidina exhiben actividad antifúngica.
El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo
5 Fórmula I
en la que X es O o S,
A y B son OR2 o Y-NR3R4
en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,
o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7,
10 Y es CH2 o C=O, Q es (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR7, R1 es hidrógeno, cadena ramificada o lineal de C1-C6 opcionalmente sustituida con hidroxilo, alquil C1-C3 -fenilo o fenilo,
15 R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, alquenilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, alquinilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)m-(CF2)nCF3, (CH2)n-CH(R10)-(CH2)q-arilo o (CH2)p-arilo, donde arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
20 seleccionados de F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8, SONR8R9, y piridilo, tienilo o furilo son opcionalmente sustituidos por F, Cl, Br, CF3, OR6 o alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, C(=O)R6, -CH(CH2OCOR8)-arilo o CH(R8)-(CH2)p-arilo donde el arilo es fenilo,
25 piridilo, tienilo o furilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 o fenilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes; tomados conjuntamente R3, R4 pueden formar un anillo de 4-7 miembros que incorpora, opcionalmente, un heteroátomo
30 adicional, por ejemplo O, N o S en donde el anillo puede estar, opcionalmente,
sustituido en cualquier posición con (CH2)p-arilo en donde arilo está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3,
alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 o fenilo,
R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3,
OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN o SO2R8,
R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C10 de cadena ramificada o
lineal o (CH2)p-fenilo
R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
R9 es alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, o fenilo,
R10 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)p-arilo en donde
arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de
entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN y
SO2R8,
y m, n y p son números enteros en donde m = 0 - 3; n = 0 - 2; p = 0 - 3.
En una realización preferida, se proporcionan compuestos de fórmula I en los
que: X es O o S, A y B son OR2 o Y-NR3R4 En donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,
o si uno de los dos, A o B, es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7,
Y es CH2 o C=O,
Q es CH(R1);
R es OH;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil C1-C3-fenilo;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)p-fenilo, en
donde fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados de F y CF3;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o
lineal, -(CH2)-fenilo, -C(=O)-alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal,
-CH(OR8)-fenilo, -CH(CH2OCOR8)-fenilo, o R3 y R4 conjuntamente forman un
grupo morfolino, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con (CH2)pfenilo; y R5 es hidrógeno; y en donde p es un número entero = 0-3.
Compuestos preferidos de la invención incluyen: ácido 5-[[[3-(N-metil-N-fenilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenil-metoxi)fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibutilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N-bencil-N-butilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((R)-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-metil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(dipentilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-[(2,4-difluorofenil)-metoxi]]fenil]metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(trifluorofenil)metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dibencilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dipentilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido (R)-5-[[[3-(N-�-(acetoximetil)bencil-N-bencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(2feniletoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(N-fenil-N-2-n-propil-n-pentilcarbonil)aminometil]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético.
Cuando un compuesto de la invención contiene uno o más centros quirales, el compuesto puede ser proporcionado como un solo isómero (R o S) o una mezcla de isómeros, por ejemplo, una mezcla racémica. Cuando un sustituyente contiene un resto alqueno, el alqueno puede estar presente como un isómero cis o trans o una mezcla de los mismos.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores incluyen los derivados de bases inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos de esta invención incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, cinc y otros por el estilo. También pueden formarse sales con bases orgánicas adecuadas. Tales bases adecuadas para la formación de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas que son no tóxicas y bastante fuertes para formar sales. Tales bases orgánicas son ya bien conocidas en la técnica y pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono-, di- o trihidroxialquilaminas tales como mono-, di- y tri-etanolamina, colina, mono-, di- o trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; Nmetilglucosamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; tris(hidroximetil)aminometano; y similares. Si es apropiado, también pueden formarse sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, o ácidos minerales tales como ácido hidroclórico y ácido sulfúrico y similares, que dan metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, sales hidrocloruro y sulfato, y similares, respectivamente.
Las sales pueden prepararse de una manera convencional usando métodos bien conocidos en la técnica.
El segundo aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica de un compuesto del primer aspecto de la invención. La formulación farmacéutica proporcionará un compuesto del primer aspecto de la invención y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede ser adaptada para ser administrada por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Las composiciones de este tipo pueden ser preparadas por cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, mezclando el ingrediente activo con el vehículo o vehículos o el excipiente o excipientes en condiciones estériles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas en forma de cápsulas o comprimidos; en forma de polvos o gránulos; en forma de soluciones, jarabes o suspensiones (en líquidos acuosos o no acuosos; o en forma de espumas o batidos comestibles; o en forma de emulsiones).
Excipientes adecuados para comprimidos o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, ácido esteárico o sales de los mismos.
Excipientes adecuados para uso con cápsulas de gelatina dura incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, polioles y azúcares. Para la preparación de suspensiones, pueden usarse aceites (por ejemplo, aceites vegetales) para proporcionar suspensiones de aceite en agua o de agua en aceite. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos destinados a permanecer en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede enviarse desde el parche por iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3 (6):318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden ser formuladas como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Para las infecciones de los ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las composiciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede emplear bien con una base de pomadas parafínica o bien con una base miscible con el agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en los ojos incluyen colirios, en las que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen píldoras para chupar, pastillas y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración rectal pueden presentarse en forma de supositorios o enemas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración nasal en donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo de grano grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras que se administra en la forma en que se toma rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Las composiciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para su administración en forma de pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o en aceite del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración por inhalación incluyen polvos o neblinas de finas partículas que pueden ser generadas por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con una dosis medida.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como composiciones en óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverizadores.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen la solución de inyección estéril acuosa y no acuosa que puede contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, soluciones bacteriostáticas y solutos que dan la formulación sustancialmente isotónica con la sangre del receptor previsto; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Excipientes que pueden ser usados en soluciones inyectables incluyen agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales, por ejemplo. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo en ampollas y viales sellados y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes preservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes mojantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales (las propias sustancias de la presente invención pueden ser proporcionadas en forma de una sal farmacéuticamente aceptable), soluciones amortiguadoras, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener agentes terapéuticamente activos además de la sustancia de la presente invención.
Las dosis de la sustancia de la presente invención pueden variar entre amplios límites, dependiendo de la enfermedad o trastorno que ha de ser tratado, la edad y estado del individuo que ha de ser tratado, etc., y por último el médico determinará las dosis apropiadas que han de usarse. Esta dosificación puede repetirse tan a menudo como se considere apropiado. Si se producen efectos secundarios, la cantidad y/o frecuencia de la dosificación puede reducirse, según la práctica clínica normal. La dosis probable de la sustancia es una dosis eficaz de 0,1-750 miligramos/kg/día, preferiblemente 0,1-10 miligramos/kg/día.
Debería comprenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados antes, las formulaciones pueden incluir también otros agentes convencionales en la técnica con relación al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para administración oral pueden contener agentes
5 aromatizantes. Todas las características preferidas del primer aspecto de la invención se aplican también al segundo aspecto. Un tercer aspecto de la invención proporciona un método para la fabricación de los compuestos del primer aspecto de la invención.
10 Los compuestos de esta invención pueden ser preparados por condensación de ácido rodanin-3-acético o un análogo o derivado del mismo con el apropiado derivado benzaldehido sustituido en condiciones de catálisis general ácido-base usando reactivos típicos para un proceso de este tipo, por ejemplo acetato sódico en ácido acético o acetato amónico en un disolvente adecuado tal como tolueno,
15 normalmente con la aplicación de calor y, preferiblemente, a la temperatura de reflujo del disolvente (Esquema 1).
20 El ácido rodanin-3-acético y los derivados de benzaldehido están ambos comercialmente disponibles, pueden ser preparados fácilmente por una persona con experiencia o pueden ser sintetizados por los métodos subrayados en los ejemplos. Un compuesto de fórmula general (I) puede ser transformado en otro
25 compuesto de fórmula general (I) usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Si se requiere la protección de un grupo funcional particular, esto puede lograrse usando grupos protectores y condiciones conocidas en la técnica. Los grupos protectores pueden ser separados en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula I o pueden estar presentes en el compuesto final de fórmula I.
30 El tercer aspecto de la invención proporciona también nuevos compuestos intermedios en la formación de compuestos de fórmula I.
Todas las características preferidas de los aspectos primero y segundo de la invención se aplican también al tercer aspecto.
El cuarto aspecto de la invención proporciona un compuesto del primer aspecto de la invención para uso en medicina.
En una característica del cuarto aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I para uso como agente antifúngico.
Para los fines de esta invención, un agente antifúngico es un compuesto o composición que alivia o reduce los síntomas de una infección fúngica o de un agente que causa daño a un hongo permitiendo la destrucción de un hongo cualquiera por el agente, un segundo agente o las defensas naturales de la anfitriona (por ejemplo, el sistema inmune). El agente antifúngico puede usarse en el tratamiento curativo o profiláctico de infecciones fúngicas.
El cuarto aspecto proporciona un compuesto que puede ser administrado a seres humanos o animales especialmente animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, etc.
El compuesto del primer aspecto de la invención puede usarse para tratar infecciones tópicas causadas por especies de hongos que incluyen Candida, Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton o en infecciones de las mucosas causadas por especies de hongos que incluyen Candida albicans (por ejemplo, candidosis bucal y vaginal). También pueden usarse en el tratamiento de infecciones causadas, por ejemplo, por especies de Candida (por ejemplo, Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma o Blastomyces.
La pared celular de Candida y otra especie fúngica patógena es esencial para la supervivencia del organismo. Defectos en la estructura de la pared darán como resultado el hinchamiento de la célula y, finalmente, la muerte por ruptura. La naturaleza única de la pared ha elaborado su síntesis y remodelar un foco para el desarrollo de nuevos agentes antifúngicos.
La pared consta de tres componentes principales: complejos �1-3 y �1-6 ligados a cadenas glucano, quitina y manoproteínas de la pared celular. Los �glucanos representan 50-60% de la masa de la pared celular, formando una estructura esquelética rígida responsable de la forma y de la resistencia física. La quitina sólo es un componente minoritario (>3%), pero forma una estructura a la que el �-glucano se enlaza y es fundamental para la formación de cicatriz en el brote durante la división celular. Hay varios agentes que se están desarrollando como tratamientos antifúngicos dianizados contra la síntesis de �-glucano (lipopéptidos, por ejemplo, echinocandins y pneumocandins (Kurtz, M.B. & Douglas, C.M. (1997) J. Med. Vet. Myc. 35, 79-86.)) y quitina (por ejemplo, nikkomycin Z (Obi, K. Uda, J. Iwase, K. Sugimoto, O. Ebisu, H. & Matsuda, A. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 1451-4)).
Las manoproteínas representan el contenido restante de la pared. Forman fibrillas que se extienden radialmente en el exterior de la pared celular y se cree que confieren las propiedades superficiales de la célula involucradas en adherencia e interacciones de la anfitriona. Se han identificado varias clases de manoproteínas (por ejemplo, Sed1, Flo11, Aga1, Pir2, Als1, Ax12) y estas se han separado en grupos dependiendo de la naturaleza de su unión a los otros componentes de la pared celular (Kapteyn, J.C. Hoyer, L.L. Hecht, J.E. Muller, W.H. Andel, A. Verkleij, A.J. Makarow, M. Van Den Ende, H. & Klis, F.M. (2000) Mol. Microbiol. 35, 601-11). Durante su secreción desde la célula algunos reciben un ancla GPI y todas llegan a ser manosiladas. La manosilación de estas proteínas se divide en dos categorías: ligadas a O y N. Las ligadas a N se unen por restos de asparragina y forman amplias estructuras ramificadas que consisten en una cadena principal �-1,6 a la que se unen cadenas secundarias �-1,2-, �-1,3- y �-1,2-. Las ligadas a O están unidas por restos de serina o de treonina y consta de cortas cadenas lineales. La extensión de ambos tipos de cadena es catalizada por una familia de manosiltransferasas. El resto inicial de manosa es añadido a serina o a treonina por una proteína: manosiltransferasa (PMT) que usa dolicolfosfo-manosa como un dador de manosa. Siete de las PMT se han informado en S. cerevisiae (Strahl-Bolsinger, S. Gentzsch, M. & Tanner, W. (1999) Biochim. Biophys. Acta. 1426, 297-307) y por homología cinco se han identificado hasta la fecha en Candida (se han encontrado también homólogos en Aspergillus y otras especies fúngicas). Parece que los miembros de la familia muestran alguna especificidad de sustrato (Sanders, S.L. Gentzsch, M. Tanner, W. & Herskowitz, I. (1999) J. Cell. Biol. 145, 1177-88) pero esto no se ha definido claramente.
Aunque se ha encontrado un homólogo humano y evidencia de O-manosilación en algunos tejidos, no se ha registrado ninguna actividad en tejido de mamíferos.
La eliminación de ambas copias del gen de PMT1 de Candida albicans da como resultado una cepa que ya no es virulenta en modelos animales (Timpel, C. Strahl-Bolsinger, S. Ziegelbauer, K. & Ernst, J.F. (1998) J. Biol. Chem. 273, 20837-46). La cepa muestra también un fallo para formar pseudohifa en condiciones de una gran necesidad de nitrógeno y sensibilidad incrementada a agentes asociados con defectos en la pared celular.
Sin estar ligado con la teoría científica se ha propuesto que los compuestos de la invención inhiben la enzima manosiltransferasa de la proteína, que impide la formación de manoproteínas ligadas a O y que comprometen la integridad de la pared celular del hongo. Se ha demostrado que defectos en la estructura de la pared da como resultado el hinchamiento de la célula y, finalmente, la muerte por ruptura.
Todas las características preferidas de los aspectos primero, segundo y tercero de la invención se aplican también al cuarto aspecto.
Un quinto aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o de una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso como agente antifúngico.
Para los fines de la invención, el medicamento puede usarse en el tratamiento curativo o profiláctico de infecciones fúngicas en seres humanos y en animales.
El medicamento que comprende uno o más compuestos de fórmula I se suministrará normalmente como una parte de una composición farmacéutica estéril que incluirá normalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición farmacéutica puede estar en cualquier forma adecuada descrita en el segundo aspecto de la invención, dependiendo del método deseado de administrarlo a un paciente.
Puede proporcionarse en forma de dosis unitaria, se proporcionará generalmente en un recipiente sellado y puede proporcionarse como parte de un estuche. Un estuche de este tipo incluiría normalmente (aunque no necesariamente) instrucciones de uso. Puede incluir una pluralidad de dichas formas de dosis unitarias.
Todo los aspectos preferidos de los aspectos primero, segundo, tercero y cuarto de la invención se aplican también al quinto aspecto.
Un sexto aspecto de la invención proporciona un método de tratamiento para tratar a un individuo que experimenta una infección fúngica que comprende administrar al individuo un compuesto del primer aspecto de la invención. El tratamiento puede ser profiláctico o respecto a un estado existente.
El compuesto del primer aspecto puede ser administrado como una composición farmacéutica en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable descrito en el segundo aspecto de la invención. La composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos del primer aspecto.
El método de tratamiento proporcionará el compuesto del primer aspecto a una dosis eficaz de 0,1-750 miligramos/kg/día, preferiblemente 0,1-10 miligramos/kg/día. Los compuestos pueden ser administrados una o más veces al día, dos veces a la semana, semanalmente, cada dos semanas o mensualmente.
El compuesto o composición farmacéutica puede administrarse de forma simultánea, separada o secuencial con otro tratamiento antifúngico.
Una característica particular del quinto y sexto aspectos es el tratamiento de individuos que son inmunodeficientes como resultado de una terapia (por ejemplo, quimioterapia o radioterapia), trasplante de órganos o una infección (por ejemplo, VIH).
El método puede usarse para tratar infecciones tópicas causadas por especies
5 de hongos que incluyen Candida, Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton o en infecciones de las mucosas causadas por especies de hongos que incluyen Candida albicans (por ejemplo, candidosis bucal y vaginal). El método puede usarse también en el tratamiento de infecciones causadas, por ejemplo, por especies de Candida (por ejemplo, Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus
10 fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma o Blastomyces. Todas las características preferidas de los aspectos primero, segundo, tercero, cuarto y quinto de la invención se aplican también al sexto aspecto. La invención se ilustrará ahora con referencia a uno o más de los siguientes ejemplos no limitantes.
15
Ejemplo 1: 2-benciloxi-5-formilbenzoato de bencilo
Bromuro de bencilo (25,6 ml, 0,22 mol, 2,5 eq) se añadió gota a gota a una solución agitada de ácido 5-formilsalicílico (10 g, 0,06 mol, 1 eq) y carbonato de cesio 20 (84,2 g, 0,26 mol, 3 eq) en N,N-dimetilformamida (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días y se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y la solución orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera (4 x 200 ml), después se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. Esto dio un sólido gomoso, que recristalizó en el seno de acetato de etilo y éter de petróleo para dar un 25 polvo de color crema (16,1 g, 77%). RF (éter de petróleo:acetato de etilo 1:1) 0,73. 1H
NMR (CDCl3) � 9,91 (s, 1H, O=C-H), 5,38 (s, 2H, CH2Ph), 5,28 (s, 2H, CH2Ph).
Ejemplo 2: ácido 2-benciloxi-5-formilbenzoico
Se añadió hidróxido de litio (3,38 g, 0,14 mol, 3 eq) en agua (50 ml) a una solución agitada de 2-benciloxi-5-formilbenzoato de bencilo (16,13 g, 0,046 mol, 1 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (200 ml) y metanol (50 ml). La solución se agitó
5 durante la noche, se acidificó a pH 1 con HCl 10% y los disolventes orgánicos se separaron en vacío. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la solución orgánica se lavó con salmuera (200 ml), después se extrajo con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 200 ml). La solución básica se lavó con acetato de etilo (200 ml), después se acidificó hasta pH 1 con HCl 10% y se extrajo de nuevo con
10 diclorometano (3 x 200 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar un polvo de color amarillo pálido (10,83 g, 89%). 1H NMR (CDCl3) � 9,94 (s, 1H, O=C-H), 5,37 (s, 2H, CH2Ph).
Ejemplo 3: 2-(2-feniletoxi)-5-formilbenzoato de 2-feniletilo
15
Se añadió (2-bromoetil)benceno (41 ml, 0,3 mol, 5 eq) a una solución agitada de ácido 5-formilsalicílico (10 g, 0,06 mol, 1 eq), yoduro de tetra-n-butilamonio (44 g, 0,12 mol, 2 eq) y carbonato de cesio (39 g, 0,12 mol, 2 eq) en N,N-dimetilformamida (200 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días, después se concentró en
20 vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la solución orgánica se lavó con agua (200 ml), HCl 1 M (2 x 200 ml), hidróxido de sodio 1 M (2 x 200 ml) y después salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar un aceite de color marrón. El producto no se purificó adicionalmente, pero se tomó inmediatamente en la siguiente etapa. RF (éter de petróleo:acetato de etilo, 1:1) 0,88. 1H NMR (CDCl3) � 9,88 (s, 1H, O=C-H), 8,23 (d, 1H, J 2,2 Hz, ArH), 7,98 (dd, 1H, J 8,7 y 2,2 Hz, ArH), 7,06 (d, 1H, J 8,7 Hz, ArH), 4,56 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH2CH2Ph), 4,33 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH2CH2Ph), 3,11 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH2CH2Ph), 3,03 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH2CH2Ph).
Ejemplo 4: ácido 2-(2-feniletoxi)-5-formilbenzoico
Se añadió hidróxido de litio (4,32 g, 0,18 mol, 3 eq) en agua (80 ml) a una
10 solución agitada de 2-(2-feniletoxi)-5-formilbenzoato de 2-feniletilo (22,46 g, 0,06 mol, 1 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (240 ml) y metanol (80 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, después se concentró en vacío, y el residuo se diluyó con agua (100 ml), y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La solución acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml),
15 y la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Esto dio un sólido gomoso, que recristalizó en el seno de acetato de etilo y éter para dar un polvo de color amarillo pálido (8,87 g, 55% (2 etapas)). RF (éter de petróleo:acetato de etilo, 2:1) 0,35. 1H NMR (CDCl3) � 9,97 (s, 1H, O=C-H), 8,65 (d, 1H, J 2,3 Hz, ArH), 8,11 (dd, 1H, J 8,7 y 2,3 Hz, ArH), 7,18 (d, 1H, J 8,7 Hz, ArH), 4,58 (t, 2H, J 6,8 Hz, OCH2CH2Ph),
20 3,27 (t, 2H, J 6,8 Hz, OCH2CH2Ph).
Ejemplo 5: N-fenil-N-metil-2-benciloxi-5-formilbenzamida
Se añadió N-metilanilina (0,18 ml, 1,68 mmol, 2 eq) a una solución de ácido 2benciloxi-5-formilbenzoico (200 mg, 0,84 mmol, 1 eq), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (230 mg, 1,68 mmol, 2 eq), y N-metilmorfolina (0,25 ml, 2,29 mmol, 2,73 eq) en N,Ndimetilformamida (4 ml). A esto se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3
5 etilcarbodiimida (320 g, 1,68 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó secuencialmente con HCl 10% (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar un aceite de color amarillo (270 mg,
10 99%). RF (éter de petróleo:acetato de etilo 1:1) 0,73. 1H NMR (CDCl3) � 9,79 (s, 1H, O=C-H), 5,01 (s, 2H, CH2Ph), 3,47 (s, 3H, CH3). Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar: N-(2-benciloxi-5-formil)benzoilmorfolina 1-[(2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperazina
15 N,N-dibencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida 1-[(2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-bencilpiperidina N,N-di-n-pentil-2-benciloxi-5-formilbenzamida (S)-N-alfa-metilbencil-N-bencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida N,N-di-n-butil-2-benciloxi-5-formilbenzamida
20 N-n-butil-N-bencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida (R)-N-alfa-metilbencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida (S)-N-metil-N-alfa-metilbencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida N,N-di-n-pentil-2-(2-feniletoxi)-5-formilbenzamida
25 Ejemplo 6: (R)-N-bencil-N-�-(hidroximetil)bencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida
(R)-N-bencil-N-�-(hidroximetil)bencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida se preparó a partir de ácido 2-benciloxi-5-formilbenzoico (500 mg, 1,95 mmol, 1 eq) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5. Después de la preparación, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1) dio el producto en forma de un aceite incoloro (270 mg, 30%). RF (éter de petróleo:acetato de etilo, 1:1) 0,65. 1H NMR (CDCl3) � 9,91 (s, 1H, O=C-H), 8,29 (d, 1H, J 2,1 Hz, ArH), 7,99 (dd, 1H, J 8,7 y 2,2 Hz, ArH), 7,13 (d, 1H, J 8,7 Hz, ArH), 5,25 (s, 2H, OCH2Ph), 4,51 (dd, 1H, J 10,9 y 4,4 Hz, NCHCH2), 4,41 (dd, 1H, J 10,9 y 8,4 Hz, NCHCH2), 4,14 (m, 1H, NCHCH2), 3,72 (d, 1H, J 13,4 Hz, NCH2Ph), 3,53 (d, 1H, J 13,4 Hz, NCH2Ph), 2,15 (s ancho, 1H, OH).
Ejemplo 7: 2-metoxi-5-formilbenzoato de metilo
10
Se añadió yoduro de metilo (3,6 ml, 0,042 mol, 3,5 eq) gota a gota a una solución agitada de ácido 5-formilsalicílico (2,78 g, 0,017 mol, 1 eq) y carbonato de cesio (16,36 g, 0,050 mol, 3 eq) en N,N-dimetilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y la
15 solución orgánica se lavó con agua (100 ml), y salmuera (4 x 100 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar un polvo de color crema (2,8g, 86%). 1H NMR (CDCl3) � 9,92 (s, 1H, O=C-H), 4,01 (s, 3H, CH3), 3,93 (s, 3H, CH3).
20 Ejemplo 8: ácido 2-metoxi-5-formilbenzoico
Se añadió hidróxido de litio (1,04 g, 0,043 mol, 3 eq) en agua (10 ml) a una solución agitada de 2-metoxi-5-formilbenzoato de metilo (2,8 g, 0,014 mol, 1 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml). La solución se agitó durante 25 la noche, se acidificó hasta pH 1 con HCl 10% y los disolventes orgánicos se separaron en vacío. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la
solución orgánica se lavó con salmuera (100 ml), después se extrajo con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 100 ml). La solución básica se lavó con acetato de etilo (100 ml), después se acidificó hasta pH 1 con HCl 10% y se extrajo de nuevo con diclorometano (3 x 100 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar un polvo de color crema (2,01 g, 77%). 1H NMR (CDCl3) � 9,99 (s, 1H, O=C-H), 4,14 (s, 3H, CH3).
Ejemplo 9: N,N-di-n-pentil-2-metoxi-5-formilbenzamida
10 Se añadió di-n-pentilamina (873 mg, 5,55 mmol, 2 eq) a una solución de ácido 2-metoxi-5-formilbenzoico (500 mg, 2,78 mmol, 1 eq), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (755 mg, 5,55 mmol, 2 eq), y N-metilmorfolina (0,83 ml, 7,58 mmol, 2,73 eq) en N,Ndimetilformamida (10 ml). A esto se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (1,06 g, 5,55 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la
15 noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó secuencialmente con HCl 10% (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar el producto en forma de un aceite de color marrón pálido (886 mg, 99%). 1H NMR (CDCl3) � 9,83 (s, 1H, O=C-H), 3,85 (s,
20 3H, OCH3), 3,52 (m, 1H, NCH2), 3,38 (m, 1H, NCH2), 2,98 (m, 2H, NCH2). (S)-N-alfa-metilbencil-N-bencil-2-metoxi-5-formilbenzamida se preparó por un procedimiento similar.
Ejemplo 10: N,N-di-n-pentil-2-hidroxi-5-formilbenzamida
N,N-di-n-pentil-2-hidroxi-5-formilbenzamida se preparó a partir de ácido 5formilsalicílico (250 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para N,N-di-npentil-2-metoxi-formilbenzamida. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color marrón pálido (211 mg, 46%). 1H NMR (CDCl3) � 9,67 (s, 1H, O=C-H), 3,33 (m, 4H, NCH2).
Ejemplo 11: N-bencil-N-fenil-2-benciloxi-5-formilbenzamida
10 Se añadió N-fenilbencilamina (0,72 ml, 3,9 mmol, 2 eq) a una solución de ácido 2-benciloxi-5-formilbenzoico (500 mg, 1,95 mmol, 1 eq), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (530 mg, 3,9 mmol, 2 eq), y N-metilmorfolina (0,58 ml, 5,3 mmol, 2,73 eq) en N,Ndimetilformamida (10 ml). A esto se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (750 mg, 13,9 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción agitada se calentó
15 durante la noche a 50ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó secuencialmente con HCl 10% (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1) como eluyente, para dar el producto en
20 forma de un polvo de color blanco (300 mg, 37%). RF (éter de petróleo:acetato de etilo 1:1) 0,55. 1H NMR (CDCl3) � 9,78 (s, 1H, O=C-H), 5,08 (s, 2H, OCH2Ph), 5,02 (s, 2H, NCH2Ph).
Ejemplo 12: 2-(2,4-difluorobenciloxi)-5-formilbenzoato de 2,4-difluorobencilo
Se añadió bromuro de 2,4-difluoro-bencilo (0,77 ml, 6 mmol, 1 eq) gota a gota a una solución agitada de ácido 5-formilsalicílico (1 g, 6 mmol, 1 eq) y carbonato de 5 cesio (5,87 g, 18 mmol, 3 eq) en N,N-dimetilformamida (30 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y la solución orgánica se lavó con agua (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar el producto en forma de un polvo de color blanco (1,2 g, 50%). 1H NMR (CDCl3) � 9,91 (s, 1H, O=C-H), 5,37 (s, 2H,
10 CH2Ar), 5,25 (s, 2H, CH2Ar).
Ejemplo 13: ácido 2-(2,4-difluorobenciloxi)-5-formilbenzoico
Se preparó ácido 2-(2,4-difluorobenciloxi)-5-formilbenzoico a partir de 2-(2,4
15 difluorobenciloxi)-5-formilbenzoato de 2,4-difluorobencilo (1,2 g, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el ácido 2-benciloxi-5-formilbenzoico. El producto se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (746 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3) � 9,97 (s, 1H, O=C-H), 5,37 (s, 2H, CH2Ar).
20 Ejemplo 14: N,N-di-n-pentil-2-(2,4-difluorobenciloxi)-5-formilbenzamida
Se preparó N,N-di-n-pentil-2-(2,4-difluorobenciloxi)-5-formilbenzamida a partir de ácido 2-(2,4-difluorobenciloxi)-5-formilbenzoico (200 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para N,N-di-n-pentil-2-metoxi-5-formilbenzamida. El producto se
5 obtuvo en forma de un aceite de color marrón pálido (442 mg, 99%). 1H NMR (CDCl3)
� 9,89 (s, 1H, O=C-H), 5,22 (d, 1H, CH2Ar), 5,10 (d, 1H, CH2Ar), 3,74 (m, 1H, CH2), 3,14 (m, 1H, NCH2), 3,05 (m, 2H, NCH2).
Ejemplo 15: Preparación de 2-(4-trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzoato de 410 trifluorometilbencilo
Se preparó 2-(4-trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzoato de 4trifluorometilbencilo usando el mismo procedimiento que para 2-(2,4-difluorobenciloxi)5-formilbenzoato de 2,4-difluorobencilo. El producto se obtuvo en forma de un polvo de
15 color blanco (1,41 g, 50%). 1H NMR (CDCl3) � 9,91 (s, 1H, O=C-H), 5,42 (s, 2H, CH2Ar), 5,31 (s, 2H, CH2Ar).
Ejemplo 16: ácido 2-(4-trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzoico
Se preparó ácido 2-(4-trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzoico a partir de 2-(4trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzoato de 4-trifluorometilbencilo (1,41 g, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para ácido 2-benciloxi-5-formilbenzoico. El producto se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (764 mg, 67%). 1H NMR (CDCl3) � 9,97 (s, 1H, O=C-H), 5,41 (s, 2H, CH2Ar).
Ejemplo 17: N,N-di-n-pentil-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzamida
10 Se preparó N,N-di-n-pentil-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzamida a partir de ácido 2-(4-trifluorometilbenciloxi)-5-formilbenzoico (300 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para N,N-di-n-pentil-2-metoxi-5-formilbenzamida. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color marrón pálido (424 mg, 99%). 1H NMR (CDCl3) � 9,88 (s, 1H, O=C-H), 5,21 (s, 2H, CH2Ar), 3,72 (m, 1H, NCH2), 3,20 (m,
15 1H, NCH2), 3,05 (m, 2H, NCH2).
Ejemplo 18: 3-benciloxi-4-trifluorometanosulfonilbenzaldehido
Se añadió anhidrido trifluorometanosulfónico (4,4 ml, 26,3 mmol, 1,2 eq) gota a gota a una solución enfriada en hielo de 3-benciloxi-4-hidroxibenzaldehido (5 g, 21,9 mmol, 1 eq) en piridina anhidra (100 ml). La solución se agitó durante 4 h y después se
5 concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 10% (2 x 100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar el producto en forma de un aceite de color marrón oscuro (7,37 g, 91%). 1H NMR (CDCl3) � 9,97 (s, 1H, O=C-H), 5,27 (s, 2H, OCH2Ph).
10
Ejemplo 19: ácido 2-benciloxi-4-formilbenzoico
Una mezcla de 3-benciloxi-4-trifluorometanosulfonilbenzaldehido (350 mg, 0,97 mmol, 1 eq), acetato de potasio (380 mg, 3,89 mmol, 4 eq), diacetato de paladio (II) 15 (32 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq) y 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (DFFF) (108 mg, 0,19 mmol, 0,2 eq) en dimetilsulfóxido anhidro (6 ml) se purgó con monóxido de carbono y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó después hasta 60ºC y se agitó en un matraz con monóxido de carbono durante 3 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 1 con HCl 10% y se extrajo después con 20 acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, después se extrajeron con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 20 ml). Los extractos acuosos se combinaron, se lavaron con acetato de etilo (2 x 20 ml), se acidificaron hasta pH 1 con HCl 10% y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para
dar un polvo de color crema (146 mg, 59%). 1H NMR (CDCl3) � 10,08 (s, 1H, O=C-H), 5,39 (s, 2H, OCH2Ph).
Ejemplo 20: N,N-dibencil-2-benciloxi-4-formilbenzamida
5
Se preparó N,N-dibencil-2-benciloxi-4-formilbenzamida a partir de ácido 2benciloxi-4-formilbenzoico (146 mg, 1 eq) y dibencilamina (0,22 ml, 2 eq) usando el mismo procedimiento que para N-fenil-N-metil-2-benciloxi-5-formilbenzamida. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color marrón (236 g, 95%). 1H NMR
10 (CDCl3) � 9,96 (s, 1H, O=C-H), 5,24 (m, 3H, OCH2Ph y NCH2Ph), 4,33 (d, 1H, NCH2Ph), 4,11 (m, 2H, NCH2Ph).
Ejemplo 21: 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-(fenilmetoxi)benzaldehido
15 Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,50 g) a una solución agitada de 3(hidroximetil)-4-fenilmetoxibenzaldehido (4,00 g) en diclorometano (50 ml) a 0ºC. A esta solución se añadió después diisopropiletilamina (8,1 ml) durante aproximadamente 2 minutos. Después de agitar unos 5 minutos adicionales la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con
20 ácido hidroclórico diluido, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar aceite de color paja pálido. La adición de éter dietílico dio lugar a que el producto cristalizara. Este material se recogió y se lavó con más éter dietílico para dar 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxibenzaldehido (4,51 g) en forma de cristales blancuzcos. 1H NMR (CDCl3) � 9,78 (s, 1H, CHO); 5,22 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 2,83 (s, 3H); CCF (cromatografía de capa fina, sobre gel de sílice): Rf= 0,.4 (diclorometano:éter dietílico, 24:1).
Ejemplo 22: 3-[(dipentilamino)metil]-4-fenilmetoxibenzaldehido
A una solución de dipentilamina (258 mg) y diisopropiletilamina (212 mg) en dimetilformamida (2 ml) se añadió 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxibenzaldehido 10 (350mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 semanas, la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida usando éter de petróleo:éter dietílico (1:3) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 3-[(dipentilamino)metil]-4-fenilmetoxibenzaldehido (356 mg) en forma de goma. 1H 15 NMR (CDCl3) � 9,90 (s, 1H, CHO); 5,15 (s, 2H); 3,70 (s, 2H); 2,50 (m, 4H); 1,55 (m,
4H); 1,30 (m, 8H); 0,90 (t, 6H);
Ejemplo 23: 4-fenilmetoxi-3-[[N-fenilmetil-N-(2-feniletil)amino]-metil]benzaldehido
A una solución de N-bencil-N-(2-feniletil)amina (351 mg) y diisopropiletilamina (145 mg) en dimetilformamida (1,5 ml) se añadió 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4fenilmetoxibenzaldehido (355 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida usando éter de petróleo:éter dietílico (1:3) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se
5 evaporaron a presión reducida para dar 4-fenilmetoxi-3-[[N-fenilmetil-N-(2feniletil)amino]metil]benzaldehido (420 mg) en forma de goma. 1H NMR (CDCl3) � 9,89 (s, 1H, CHO); 5,20 (s, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,85 (s, 2H); 2,92 (m, 4H, CH2CH2).
Ejemplo 24: 4-fenilmetoxi-3-[[(N,N-di-(fenilmetil)amino]metil]-benzaldehido
10
A una solución de dibencilamina (370 mg) y diisopropiletilamina (130 mg) en dimetilformamida (1,2 ml) se añadió 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxibenzaldehido (500 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida y el residuo se
15 purificó por cromatografía de columna ultrarrápida usando éter de petróleo:éter dietílico (1:3) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 4-fenilmetoxi-3-[[(N,N-di(fenilmetil)-amino]metil]benzaldehido (500 mg) en forma de goma. 1H NMR (CDCl3) � 10,01 (s, 1H, CHO); 5,23 (s, 2H); 3,79 (s, 2H); 3,71 (s, 4H); CCF (cromatografía de capa fina, sobre gel de sílice): Rf= 0,7
20 (éter de petróleo:éter dietílico, 1:3).
Ejemplo 25: 4-fenilmetoxi-3-[[4-(fenil)-1-piperazinil]metil]-benzaldehido
A una solución de N-fenilpiperazina (200 mg) y diisopropiletilamina (130 mg) en dimetilformamida (1 ml) se añadió 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxibenzaldehido (320 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas la mezcla de
5 reacción se concentró parcialmente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando éter de petróleo:éter dietílico (1:3) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar una goma que se cristalizó en el seno de éter dietílico para dar 4-fenilmetoxi-3-[[(4fenil)-1-piperazinil]metil]benzaldehido (320 mg) en forma de cristales blancos. 1H NMR
10 (CDCl3) � 9,95 (s, 1H, CHO); 5,23 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,30 (m, 4H); 2,78 (m, 4H); CCF (cromatografía de capa fina, sobre gel de sílice): Rf= 0,7 (éter de petróleo:éter dietílico, 1:4).
Ejemplo 26: 4-fenilmetoxi-3-[[[N-(fenilmetil)-N-etil]amino]metil]-benzaldehido
15
A una solución de N-bencil-N-etilamina (225 mg) y diisopropiletilamina (144 mg) en dimetilformamida (1,5 ml) se añadió 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxibenzaldehido (355 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida y el residuo se
20 purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando éter de petróleo:éter dietílico (1:3) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 4-fenilmetoxi-3-[[[N-(fenilmetil)-N-etil]amino]metil]benzaldehido (344 mg) en forma de goma. 1H NMR (CDCl3) � 10,06 (s, 1H, CHO); 5,24 (s, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,81 (s, 2H); 2,73 (q, 2H, CH2CH3); 1,27 (t, 3H, CH2CH3). CCF (cromatografía de capa fina, sobre gel de sílice): Rf= 0,6 (éter de petróleo:éter dietílico, 1:3).
Ejemplo 27: 4-fenilmetoxi-3-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]metil]-benzaldehido
A una solución de 4-(fenilmetil)piperidinil (200 mg) y diisopropiletilamina (130 mg) en dimetilformamida (1ml) se añadió 3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxi10 benzaldehido (320 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando éter de petróleo:éter dietílico (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 4-fenilmetoxi-3-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]-metil]
15 benzaldehido (170 mg) en forma de goma. 1H NMR (CDCl3) � 9,95 (s, 1H, CHO); 5,20 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); CCF (cromatografía de capa fina, sobre gel de sílice): Rf= 0,2 (diclorometano: éter dietílico, 3:1).
Ejemplo 28: ácido 5-[[[3-(fenilmetoxi)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]-metilen]-4-oxo-220 tioxo-3-tiazolidinacético
Una solución de ácido rodanin-3-acético (200 mg, 1,05 mmol, 1 eq), 2benciloxi-5-formilbenzoato de bencilo (430 mg, 1,26 mmol, 1,2 eq) y acetato sódico (257 mg, 3,14 mmol, 3 eq) en ácido acético (10 ml) se calentó a reflujo (150ºC) y se
5 agitó durante la noche. A medida que la mezcla de reacción se enfriaba a temperatura ambiente el producto precipitaba y se recogió por filtración y se lavó con ácido acético, después con éter de petróleo, se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío para dar un polvo de color amarillo (379 mg, 70%). P.f. 184188ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,91 (s, 1H, C=C-H), 5,33 (s, 2H, CH2Ph), 5,30 (s, 2H,
10 CH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H).
Ejemplo 29: Ácido 5-[[[3-(N-metil-N-fenilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético;
15 Este compuesto se preparó a partir de N-metil-N-fenil-2-benciloxi-5formilbenzamida (256 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 pero el producto no precipitaba en el seno de la mezcla de reacción. En vez de eso,
la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml). La solución orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y se extrajo con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 20 ml). Los extractos básicos combinados se lavaron con acetato de etilo (20 ml), se acidificaron después hasta pH 1 con HCl 10% y se 5 extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron en vacío hasta un sólido gomoso que recristalizó en el seno de acetona y éter de petróleo. El producto se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío para dar un polvo de color amarillo (180 mg, 52%). P.f. 186-189ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,72 (s,
Ejemplo 30: ácido 5-[[[3-(N-morfolinil)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]-metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético
15 Este compuesto se preparó a partir de N-(2-benciloxi-5formilfenil)carboximorfolina (390 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (420 mg, 85%). P.f. 220-224ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,88 (s, 1H, C=C-H), 5,28 (s, 2H, CH2Ph), 4,74 (s, 2H, CH2CO2H).
20 Ejemplo 31: ácido 5-[[[3-(4-fenil-1-piperazinil)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]-metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 1-[(2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4fenilpiperazina (480 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 pero el producto no precipitaba en el seno de la mezcla de reacción. En vez de eso,
5 la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice con éter de petróleo:acetato de etilo:ácido acético (49:49:1). Esto dio un polvo de color amarillo, que se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío (390 mg, 65%). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,90 (s, 1H, C=C-H), 5,28 (s, 2H, CH2Ph), 4,74 (s, 2H, CH2CO2H).
10 Ejemplo 32: Ácido 5-[[[3-(N,N-dibencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-dibencil-2-benciloxi-5
15 formilfenilbenzamida (460 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 29 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (220 mg, 40%). P.f. 197-200ºC. 1H NMR (d6 DMSO) � 7,86 (s, 1H, C=C-H), 5,30 (s, 2H, OCH2Ph), 5,10 (d, 1H, NCH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 4,40 (d, 1H, NCH2Ph), 4,14 (d, 1H, NCH2Ph), 4,04 (d, 1H, NCH2Ph).
Ejemplo 33: ácido 5-[[[3-(4-bencil-1-piperidinil)carbonil-4-(fenilimetoxi)]fenil]-metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 1-[(2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4bencilpiperidina (490 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (340 mg, 58%). P.f. 189-194ºC:
10 1H NMR (d6 DMSO) (rotámeros) � 7,86 y 7,84 (2 x s, 1H, C=C-H), 5,25 (s, 2H, OCH2Ph), 4,64 y 4,63 (2 x s, 2H, CH2CO2H), 4,47 (m, 1H, NCH2Ph), 3,28 (m, 1H, NCH2Ph), 2,90 (m, 1H, NCH2Ph), 2,64 (m, 1H, NCH2Ph), 2,14 (m, 1H, CH).
Ejemplo 34: ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-415 oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-di-n-pentil-2-benciloxi-5formilbenzamida (370 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 pero el producto no precipitaba en el seno de la mezcla de reacción. En vez de eso, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se lavó con agua (2 x 20
5 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío para dar un sólido gomoso que recristalizó en el seno de acetato de etilo y éter de petróleo. El producto se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío para dar un polvo de color amarillo (290 mg, 65%). P.f. 211-214ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,89 (s, 1H, C=C-H), 5,24 (s, 2H, CH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 3,66 (dt,
10 1H, NCH2), 3,06 (m, 3H, NCH2).
Ejemplo 35: ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
15 Este compuesto se preparó a partir de (S)-N-bencil-N-alfa-metilbencil-(2benciloxi-5-formil)benzamida (560 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 34. El producto recristalizó en el seno de acetato de etilo y éter de petróleo, y después ácido acético. Se lavó con metanol, se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío para dar un polvo de color amarillo
20 (300 mg, 46%).. P.f. 204-209ºC: 1H NMR (d6 DMSO) (rotámeros) � 8,0, 7,95 y 7,75 (3 x s, 1H, C=C-H), 5,34 y 5,33 (2 x s, 2H, OCH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H). Anal. Encontrado: C, 67,22; H, 5,07; N, 4,39; S, 9,98. Calculado para C35H30N2O5S2 requiere C, 67,50; H, 4,86; N, 4,50; S, 10,30.
Ejemplo 36: ácido 5-[[[3-(N,N-dibutilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-di-n-butil-2-benciloxi-5-formil
5 benzamida (355 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (221 mg, 39%). P.f. 200-205ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,91 (s, 1H, C=C-H), 5,23 (s, 2H, CH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 3,69 (dt, 1H, NCH2), 3,06 (m, 3H, NCH2).
10 Ejemplo 37: ácido 5-[[[3-(N-bencil-N-butilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N-n-butil-N-bencil-2-benciloxi-5formilbenzamida (500 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 15 34 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (420 mg, 70%). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,94 y 7,84 (2 x s, 1H, C=C-H), 5,28 y 5,26 (2 x s, 2H, OCH2Ph), 5,07 (d,
0,5H, NCH2Ph), 4,74 y 4,72 (2 x s, 2H, CH2CO2H), 4,29 (m, 1,5H, NCH2), 4,02 (m, 0,5H, NCH2), 3,72 (m, 0,5H, NCH2), 3,04 (m, 0,5H, NCH2), 2,92 (m, 0,5H, NCH2).
Ejemplo 38: ácido 5-[[[3-((R)-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de (R)-N-alfa-metilbencil-2-benciloxi-5formilbenzamida (451 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (460 mg, 83%). P.f. 217-221ºC:
10 1H NMR (d6 DMSO) � 8,57 (d, 1H, NH), 7,94 (s, 1H, C=C-H), 5,32 (s, 2H, CH2Ph), 5,06 (m, 1H, CHCH3), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 1,27 (d, 3H, CHCH3).
Ejemplo 39: ácido 5-[[[3-((S)-N-metil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de (S)-N-metil-N-alfa-metilbencil-2benciloxi-5-formilbenzamida (470 mg, 1,2eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 34 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (380 mg, 74%). P.f. 181-184ºC: 1H NMR (d6 DMSO) (rotámeros) � 7,93, 7,90 y 7,86 (3 x s, 1H, C=C-H), 5,33, 5,26 y 5,26 (3 x s, 2H, CH2Ph), 5,90 y 5,29 (2 x m, 1H, CHCH3), (4,75 y 4,72 (2 x s, 2H, CH2CO2H), 2,71, 2,50 y 2,43 (3 x s, 3H, NCH3), 1,52, 1,45 y 1,34 (3 x d, 3H, CHCH3).
Ejemplo 40: ácido 5-[[[3-(N-bencil-N-fenilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
10 Este compuesto se preparó a partir de N-bencil-N-fenil-2-benciloxi-5formilbenzamida (300 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 pero el producto no precipitaba en el seno de la mezcla de reacción. En vez de eso, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se lavó con agua (2 x 20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío. El
15 producto se cromatografió sobre sílice con éter de petróleo:acetato de etilo:ácido acético (33:16:1) como eluyente, después se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío para dar un polvo de color amarillo (98 mg, 28%). P.f. 165-168ºC: RF (éter de petróleo:acetato de etilo:ácido acético 39:9:1) 0,50. 1H NMR (d6 DMSO) � 7,74 (s, 1H, C=C-H), 5,17 (s, 2H, OCH2Ph), 4,74 (s, 2H,
20 NCH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H).
Ejemplo 41: ácido alfa-propil-5-[[[3-(dibencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de ácido rodanin-3-alfa-n-propilacético (200 mg, 1 eq) y N,N-dibencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida (373 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28, pero el producto no precipitaba en el
5 seno de la mezcla de reacción. En vez de eso, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío, y el residuo se cromatografió sobre sílice con acetato de etilo:éter de petróleo:ácido acético (29:19:1) como eluyente. Esto dio un sólido gomoso, que se recristalizó en el seno de acetona y éter de petróleo,
10 después se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío para dar el producto en forma de un polvo de color amarillo (32 mg, 6%): 1H NMR (CDCl3) � 7,51 (s, 1H, C=C-H), 5,72 (m, 1H, CHCO2H), 5,34 (d, 1H, NCH2Ph), 5,23 (d, 1H, OCH2Ph), 5,15 (d, 1H, OCH2Ph), 4,40 (d, 1H, NCH2Ph), 4,10 (d, 1H, NCH2Ph), 4,09 (d, 1H, NCH2Ph), 2,25 (2H, m, CH2CH2), 1,33 (m, 2H, CH2CH2), 0,90 (t, 3H, CH3).
15 Ejemplo 42: ácido alfa-fenilmetil-5-[[[3-(dibencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de ácido rodanin-3-alfa-bencilacético (200 mg, 1 eq) y N,N-dibencil-2-benciloxi-5-formilbenzamida (309 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28. El producto precipitó en el seno de la
5 solución de reacción en forma de sólido gomoso, que se cromatografió sobre sílice con éter de petróleo:acetato de etilo:ácido acético (49:49:1) como eluyente. Esto dio un polvo de color amarillo, que se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío (81 mg, 16%). P.f. 104-107ºC 1H NMR (CDCl3) � 7,41 (s, 1H, C=CH), 5,95 (s ancho, 1H, CHCO2H), 5,33 (d, 1H, NCH2Ph), 5,22 (d, 1H, OCH2Ph), 5,15
10 (d, 1H, OCH2Ph), 4,39 (d, 1H, NCH2Ph), 4,15 (d, 1H, NCH2Ph), 4,13 (d, 1H, NCH2Ph), 3,57 (2H, d, CHCH2Ph).
Ejemplo 43: ácido (R)-5-[[[3-(N-�-(acetoximetil)bencil-N-bencilamino)carbonil-4(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de (R)-N-bencil-N-�-(hidroximetil)bencil-2benciloxi-5-formilbenzamida (140 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 40, excepto que después de cromatografiar, el producto recristalizó en el seno de acetato de etilo/éter/éter de petróleo y se obtuvo en forma de un polvo de
5 color amarillo (29 mg, 17%). P.f. 146-148ºC: 1H NMR (d6 DMSO, 25ºC, rotámeros)
�1,96, 1,93, 1,89 y 1,57 (4 x s, 3H, OCOCH3); (d6 DMSO, 120ºC) 7,74 (s, 1H, C=CH), 5,26 (s, 2H, OCH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 1,88 (s, 3H, OCOCH3).
Ejemplo 44: ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(2-feniletoxi)]-fenil]metilen]-410 oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-di-n-pentil-2-(2-feniletil)oxi-5formilbenzamida (400 mg, 0,98 mmol, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28, excepto que el producto se lavó con agua en lugar de con éter de
15 petróleo (300 mg, 53%). P.f. 181ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,89 (s, 1H, C=C-H), 7,70 (dd, 1H, J 8,7 y 2,2 Hz, ArH), 7,43 (d, 1H, J 2,2 Hz, ArH), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 4,35 (t, 2H, J 5,9 Hz, OCH2CH2Ph), 3,58 (m, 1H, NCH2), 3,15 (m, 1H, NCH2), 3,01 (m, 2H, OCH2CH2Ph), 2,80 (m, 2H, NCH2CH2).
20 Ejemplo 45: ácido 5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(N-fenil-N-2-n-propil-n-pentilcarbonil)aminometil]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de [N-fenil-N-(2-(2-feniletoxi)-5formilbencil]-2-n-propil-n-pentilamida (140 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, excepto que la reacción requería 48 h. Durante la preparación, el
5 producto comenzó a cristalizar en el seno de la capa orgánica, y se añadió éter de petróleo para acelerar este proceso. El producto resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico (57 mg, 29%). P.f. 232ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,80 (s, 1H, C=C-H), 7,60 (dd, 1H, J 8,7 y 2,1 Hz, ArH), 4,87 (s, 2H, CH2N), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 4,11 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH2Ph), 2,85 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH2Ph), 2,29 (m, 1H,
10 COCH), 0,72 (t, 6H, J 7,2 Hz, 2 x CH3).
Ejemplo 46: ácido 5-[[[3-(dipentilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético
15 Este compuesto se preparó a partir de N,N-di-n-pentil-2-metoxi-5formilbenzamida (336 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (278 mg, 54%). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,87 (s, 1H, C=C-H), 4,69 (s, 2H, CH2CO2H), 3,94 (m, 1H, NCH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,51 (m, 1H, NCH2), 3,29 (m, 1H, CH2), 2,99 (m, 1H, NCH2).
Ejemplo 47: ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de (S)-N-bencil-N-alfa-metilbencil-2-metoxi5-formilbenzamida (469 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 34 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (330 mg, 58%). P.f.
10 175-179ºC: 1H NMR (d6 DMSO) (rotámeros) � 8,03, 7,89 y 7,63 (3 x s, 1H, C=C-H), 4,76 y 4,73 (2 x s, 2H, CH2CO2H), 4,06 y 4,03 (2 x s, 3H, OCH3), 1,57, 1,54 y 1,41 (3 x d, 3H, CHCH3).
Ejemplo 48: ácido 5-[[[3-(dipentilamino)carbonil-4-hidroxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-315 tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-di-n-pentil-2-hidroxi-5formilbenzamida (211 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28, pero el producto no precipitada claramente en el seno de la mezcla de reacción. El
20 producto en bruto se disolvió en bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y la solución acuosa se lavó con acetato de etilo (20 ml), después se acidificó hasta pH 1 con HCl 10% y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron en vacío para dar un polvo de color amarillo que se suspendió
5 en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío (69 mg, 21%). P.f. 188192ºC: 1H NMR (CD3OD) � 7,75 (s, 1H, C=C-H), 4,82 (s, 2H, CH2CO2H), 3,53 (m, 2H, NCH2), 3,21 (m, 2H, NCH2).
Ejemplo 49: ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-[(2,4-difluorofenil)-metoxi]]fenil]10 metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-di-n-pentil-2-(2,4-difluorobencil)oxi5-formilbenzamida (226 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 y se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (152 mg, 48%). P.f. 158-162ºC:
15 1H NMR (d6 DMSO) � 7,91 (s, 1H, C=C-H), 5,23 (s, 2H, CH2Ar), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 3,67 (m, 1H, NCH2), 3,23 (m, 1H, NCH2), 2,99 (m, 2H, NCH2).
Ejemplo 50: ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(trifluorofenil)-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-di-n-pentil-2-(4trifluorometilbencil)oxi-5-formilbenzamida (242 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28 y se obtuvo en forma de un polvo de color
5 amarillo (267 mg, 80%). P.f. 164-168ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,90 (s, 1H, C=C-H), 5,34 (s, 2H, CH2Ar), 4,70 (s, 2H, CH2CO2H), 3,69 (m, 1H, NCH2), 3,18 (m, 1H, NCH2), 3,03 (m, 2H, NCH2).
Ejemplo 51: ácido 5-[[[4-(dibencilamino)carbonil-3-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-210 tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de N,N-dibencil-2-benciloxi-4formilbenzamida (236 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
34. La cromatografía del producto en bruto sobre sílice, con éter de petróleo:acetato
15 de etilo:ácido acético (32:16:1) como eluyente, dio un sólido gomoso que se recristalizó en el seno de una mezcla de acetato de etilo, éter dietílico y éter de petróleo. El producto, un polvo de color amarillo, se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche en vacío (140 mg, 51%). P.f. 109-113ºC: 1H NMR (d6 DMSO) � 7,90 (s, 1H, O=C-H), 5,30 (s, 2H, OCH2Ph), 5,11 (d, 1H, NCH2Ph), 4,74 (s, 2H, CH2CO2H), 4,41 (d, 1H, NCH2Ph), 4,13 (d, 1H, NCH2Ph), 4,01 (d, 1H, NCH2Ph).
Ejemplo 52: ácido 5-[[3-[(dipentilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 3-[(dipentilamino)metil]-4
10 fenilmetoxibenzaldehido (165 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28. Como no se formaba ningún precipitado sólido en el seno de la mezcla de reacción ésta se repartió entre agua y acetato de etilo. Se formó una emulsión que se dispersaba por adición de salmuera. Se empezó a formar una goma que se redisolvió por adición de metanol. La capa orgánica se pasó sobre algo de sulfato sódico y se
15 evaporó a presión reducida para dar un residuo que se redisolvió en una mezcla de acetato de etilo y metanol. La adición de éter dietílico a la solución dio un precipitado que se filtró, se lavó con éter dietílico, después se secó en vacío para dar un polvo de color amarillo, ácido 5-[[4-fenilmetoxi-3-[(dipentilamino)metil]fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético (165 mg). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,83 (s, 1H, C=C-H); 5,25 (s,
20 2H, CH2Ph); 4,68 (s, 2H, CH2CO2H); 4,07 (m, 2H); 2,75 (m, 4H); 1,57 (m, 4H); 1,19 (m, 8H); 0,81 (t, 6H).
Ejemplo 53: ácido 5-[[4-fenilmetoxi-3-[[N-fenilmetil-N-(2-feniletil)amino]-metil]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 4-fenilmetoxi-3-[[N-fenilmetil-N-(2feniletil)amino]metil]benzaldehido (143 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28. Como no se formaba ningún precipitado sólido a partir de la
5 mezcla de reacción ésta se repartía entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó parcialmente a presión reducida. El concentrado se trató con éter dietílico y éter de petróleo para dar un precipitado de color amarillo, ácido 5-[[4-fenilmetoxi-3-[[N-fenilmetil-N-(2-feniletil)amino]metil]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético (57 mg). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,74 (s, 1H,
10 C=C-H); 5,21 (s, 2H, CH2Ph); 4,75 (s, 2H, CH2CO2H); 3,73 (s, 2H, NCH2); 3,65 (s, 2H, NCH2); 2,80 (m, 2H, CH2CH2); 2,65 (m, 2H, CH2CH2).
Ejemplo 54: ácido 5-[[3-[(dibencilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 3-[(dibencilamino)metil]-4fenilmetoxibenzaldehido (129 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28. Como no se formaba ningún precipitado sólido a partir de la mezcla de reacción ésta se repartió entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió éter de petróleo para dar un precipitado de color amarillo, ácido 5-[[3-[(dibencilamino)metil]-4
5 (fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético (140 mg). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,82 (m, 2H, C=C-H y ArH); 5,20 (s, 2H, CH2Ph); 4,70 (s, 2H, CH2CO2H); 3,56 (m, 6H, NCH2).
Ejemplo 55: ácido 5-[[4-fenilmetoxi-3-[[(4-fenil)-1-piperazinil]metil]fenil]-metilen]-4-oxo10 2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 4-fenilmetoxi-3-[(4-fenil)-1piperazinil]metil]benzaldehido (110 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28. Como no se formaba ningún precipitado a partir de la mezcla de
15 reacción, ésta se diluyó con dos veces su volumen de agua (lo cual dio una emulsión) y se puso en una columna corta de resina HP20SS (fase inversa de pH estable) y se eluyó sucesivamente con ácido acético acuoso al 33%, al 75% y, por último, ácido acético 100%. Las fracciones 75% y 100% se evaporaron a presión reducida para dar un polvo de color amarillo, ácido 5-[[4-fenilmetoxi-3-[[(4-fenil)-1-piperazinil]metil]fenil]
20 metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético (148 mg). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,85 (s, 1H, C=C-H); 5,30 (s, 2H, CH2Ph); 4,68 (s, 2H, CH2CO2H); 3,68 (s, 2H, CH2N); 3,20 (s, 4H, NCH2CH2N); 2,60 (s, 4H, NCH2CH2N).
Ejemplo 56: ácido 5-[[3-[N-etil-N-(2-feniletil)amino]metil-4-(fenilmetoxi)-fenil]metilen]-425 oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 4-benciloxi-3-[[[N-(fenilmetil)-Netil]amino]metil]benzaldehido (164 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28. Como no se formaba ningún precipitado sólido a partir de la mezcla de
5 reacción, ésta se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó parcialmente a presión reducida. Éter dietílico y éter de petróleo se añadieron después para dar un precipitado de color amarillo, ácido 5[[3-[N-etil-N-(2-feniletil)amino]metil-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético (67 mg). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,86 (s, 1H, C=C-H); 5,23 (s, 2H,
10 CH2Ph); 4,73 (s, 2H, CH2CO2H); 3,69 (s, 2H, NCH2); 3,64 (s, 2H, NCH2); 2,50 (m, 2H, CH2CH3); 1,06 (t, 3H, CH2CH3).
Ejemplo 57: ácido 5-[[4-fenilmetoxi-3-[[(4-fenilmetil)-1-piperidinil]metil]-fenil]metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Este compuesto se preparó a partir de 4-fenilmetoxi-3-[[4-(fenilmetil)-1piperidinil]metil]benzaldehido (110 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 28. Como no se formaba ningún precipitado a partir de la mezcla de reacción, ésta se diluyó con agua y se puso en una columna corta de resina HP20SS (fase inversa de pH estable) y se eluyó con ácido acético acuoso 50% y después ácido acético 100%. Las fracciones 100% se evaporaron a presión reducida para dar un polvo de color naranja, ácido 5-[[4-fenilmetoxi-3-[[(4-fenilmetil)-1-piperidinil]metil]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético (105 mg). 1H NMR (d6 DMSO) � 7,83 (s, 1H, C=C-H); 5,20 (s, 2H, CH2Ph); 4,60 (s, 2H, CH2CO2H); 3,80 (s, 2H, CH2N).
Ejemplo 1. Ensayo de la PMT-1
El método de ensayo se basa en la transferencia de un resto manosa radiomarcado de dolicolfosfomanosa en un resto hidroxilo de treonina en un péptido corto, catalizado por la enzima PMT-1 de Candida albicans. Dolicolfosfo-[3H]-manosa se sintetiza enzimáticamente a partir de GDP-[3H]-manosa y se purificó mediante extracción en cloroformo:metanol.
100.000 Dpm del sustrato generado se incuban con 400 µg de fosfatidilcolina, 25 µg de péptido (DYATAV) y 25 µg de proteína de la membrana de Candida albicans en un volumen final de 50 µl en solución amortiguadora de Tris 100 mM/MgCl2 1 mM, pH 8,0. Después de 60 minutos a 25ºC, la reacción se detuvo con 50 µl de metanol. El marcado radiactivo sin reaccionar se separó por adición de 150 µl de 0,4 g/ml de sílice funcionalizada con octadecilo (C18) en metanol. El material C18 se separó por centrifugación y la actividad transferida al péptido se calculó en el sobrenadante.
Ejemplo 2. Ensayo de sensibilidad de G418
Este ensayo se basó en la sensibilidad incrementada observada de la cepa de la pmt1-l-Candida frente a Geneticin (G418) (6). 100 µl de un cultivo 0,1 OD600nm de Candida albicans (cepa SC5314) se colocó en una placa de 96 pocillos en presencia o ausencia de concentraciones variables del compuesto de ensayo. Los compuestos se disolvieron inicialmente en DMSO y se añadió a los cultivos en una concentración final de DMSO de 1%. Se añadió G418 a una concentración final de 100 µg/ml. En ausencia de inhibición de PMT1, esta concentración de G418 no tiene efecto sobre la proliferación del organismo. Los cultivos se desarrollan durante la noche a 37ºC y la densidad celular se estima mediante una medida del OD600nm. El efecto del compuesto de ensayo se calcula como la concentración que da una reducción del 50% en crecimiento celular respecto al cultivo con G418 solamente.
- Inhibición PMT-1 (IC50, µM)
- Sensibilidad G418 (IC50, µM)
- Ejemplo 34
- 2,5 1,5
- Ejemplo 35
- 0,6 0,65
- Ejemplo 49
- 0,7 0,7
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo
Fórmula I
5 en la que X es O o S,
A y B son OR2 o Y-NR3R4
en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,
o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7,
Y es CH2 o C=O,
10 Q es (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR7, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquil C1-C3 -fenilo o fenilo, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o cicloalquilo C3-C10,
15 alquenilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, alquinilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)m-(CF2)nCF3, (CH2)n-CH(R10)-(CH2)q-arilo o (CH2)p-arilo, donde arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo; en donde fenilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3. OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R9 y SONR7R8, y piridilo, tienilo o furilo son
20 opcionalmente sustituidos por F, Cl, Br, CF3, OR6 o alquilo C1-C6 de cadena ramificada
o lineal,
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o
lineal, C(=O)R6, -CH(CH2OCOR8)-arilo o CH(R8)-(CH2)p-arilo donde el arilo es fenilo,
piridilo, tienilo o furilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más
25 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R7 o fenilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes; tomados conjuntamente R3, R4 pueden formar un anillo de 4-7 miembros que incorpora, opcionalmente, un heteroátomo
adicional, seleccionado de O, N o S en donde el anillo puede estar, opcionalmente,
sustituido en cualquier posición con (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3,
alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 y fenilo,
R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3,
OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN o SO2R9,
R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C10 de cadena ramificada o
lineal o (CH2)p-fenilo,
R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3,
R9 es alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo,
R10 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, o (CH2)p-arilo en donde
arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de
entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN y
SO2R8,
y m, n y p son números enteros en donde m = 0 - 3; n = 0 - 2; p = 0 - 3.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que:
X es O o S,
A y B son OR2 o Y-NR3R4
en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,
o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7,
Y es CH2 o C=O;
Q es CH(R1);
R es OH;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil C1-C3-fenilo;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o (CH2)p-fenilo, en
donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados de F y CF3;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o
lineal, (CH2)-fenilo, C(=O)-alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, -CH(R8)fenilo, CH(CH2OCOR8)-fenilo, o R3 y R4 conjuntamente forman un grupo
morfolino, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con (CH2)-fenilo; y
R5 es hidrógeno; y en donde p es un número entero = 0-3.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que es:
ácido 5-[[[3-(N-metil-N-fenilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibutilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N-bencil-N-butilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((R)-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-metil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(dipentilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-[(2,4-difluorofenil)-metoxi]]fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(trifluorofenil)-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dibencilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dipentilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido (R)-5-[[[3-(N-�-(acetoximetil)bencil-N-bencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(2-feniletoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; o ácido 5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(N-fenil-N-2-n-propil-n-pentilcarbonil)aminometil]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético.
4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y, opcionalmente, uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
5 5. Un método para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende condensación de ácido rodanin-3-acético
o un análogo o derivado del mismo con un apropiado derivado de benzaldehido sustituido bajo las condiciones generales de catálisis acido-base (Esquema 1):
10 Esquema 1
en el que X es O o S.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para 15 uso en medicina.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un agente antifúngico.
20 8. El uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un individuo que experimenta una infección fúngica.
9. El uso según la reivindicación 8 en el que la infección fúngica es una
25 infección por Candida, Trichophyton, Microsporum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma, Blastomyces o Epidermophyton.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1
30 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas en un individuo que es inmunodeficiente.
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