JPS5817467B2 - 〔１−イミダゾリル−（１）〕−〔１−（４′−（４′′−クロルフエニル）−フエノキシ〕−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン及びその塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規な〔１−イミダゾリル−（１）
Ｉｌ −［１−（４’−（４／／−−クロルフェニル）
−フェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
及びその塩、その製造法、及びその薬剤、特に抗真菌剤
（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ ）としての使用法に関す
る。

いくつかのＮ−）！Ｊチルーイミダゾールが抗真菌効果
を有することはすでに開示されて（・る（ベルギー国特
許第７２０８０１号明細書を参照）。

抗真菌活性のイミダゾリル−（１）−エーテル−ケトン
もすでに開示されている（西独国出願公開第２１０５４
９０号及びベルギー国特許第８０４０９２号明細書を参
照）。

しかしながらこれらの公知の化合物は、特に非常に低い
薬用量で経口投与した時、必ずしも満足しうる効果を示
さない。

更にその活性スペクトルはしばしば非常に広くない。

本発明によれば、式（１） のイミダゾリル−（１）−ニーテルルケトン及びその塩
が提供される。

本発明の化合物（即ち式（Ｉ）の化合物）及びその塩は
、強力な抗真菌効果を示す。

それ故に塩である本発明の化合物の中で、製薬学的に許
容可能なものは特に重要であり、好適である。

式（Ｉ）のイミダゾリル−（１）−エーテル−ケトンは
、式（ｎ） 叶式中、Ｈａｌは・・ロゲン原子を表わす〕の化合物と
イミダゾールとを酸結合剤の存在下に反応させることに
よって製造できる。

次いでこの結果の塩基を通常の方法に従って処理してそ
の塩に変えてもよい。

塩はそれ自体公知の手段によって相互に転換できる。

驚（へきことに、式（Ｉ）のイミダゾリル＝（１）−エ
ーテル−ケトン及びその塩は、特に経口投与した場合及
び更に非経［」投与及び局所施用した場合、公知のイミ
ダゾール誘導体よりも実質的に大きい抗真菌効果を示し
、それがしばしば公知の市販品。

例えばグリセオフルビン（Ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ
）、トルナフタツ） （Ｔ ｏｌｎａｆｔａｔ ）及び
ニスタチン（Ｎｙｓｔａｔｉｎ ）より大きい。

〔１−り哩し、ｌ Ｃ１−（４”（４μクロルフエニ
ル）−フェノキシ） −３、３−ジメチル−ブタン−２
−オン及びイミダゾールを出発物質として用いる場合、
反応の過程は次の方程式で表わすことができる： 式但沖ハロゲンであるＨａｌは好ましくは塩素又は臭素
である。

式（Ｉ沖イミダゾリル−（（）−エーテル−ケトンの好
適な塩は、生理学的に許容し５る酸との塩である。

そのような酸の例は、・・ロゲン化水素酸、特に塩酸、
燐酸、硝酸、１官能性及び２官能性カルボン酸及びヒド
ロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン酢、コハク酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ンルビン
酸及び乳酸、及び１５−ナフタリンジスルホン酸である
。

出発物質として使用し５る式（ＩＩ′ｙ）ハロゲン化合
物は、従来開示されていないが、公知の方法に従い、例
えば式佃 の化合物と弐■ のハロゲノケトンとを反応させることにより製造できる
。

続いて残存した活性水素を普通の方法でハロゲンで置換
する。

本発明の化合物の製造に使用しうる好適な稀釈剤は極性
有機溶媒である。

これらは、好ましくはニトリル、例えばアセトニトリル
、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、ホルム
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ケトン、例えば
アセトン、エーテル、例えばジエチルエーテル及びテト
ラヒドロフラン、ニトロアルカン、例工ばニトロメタン
、及び非対称性クロル炭化水素、例えば塩化メチレン及
びクロロホルムヲ含ム。

反応は酸結合剤の存在下に行なわれる。

好ましくは適当に過剰量のイミダゾールを用いる。

しかしながら、普通使用しうる他の任意の有機酸結合剤
、例えばトリエチルアミン又はジメチルベンジルアミン
の如き低級第三アルキルアミン又はアラルキルアミンを
用いることも可能である。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。

一般に反応は約２０〜約１５０℃、好ましくは８０〜１
２０℃で行なわれる。

本発明の方法を行なう場合、好ましくは式＠スル合物１
モル当り約１モルのイミダゾール及び約１モルの酸結合
剤を用いる。

弐〇）の化合物を分離するためには、溶媒を真空下に蒸
発させ、残渣を極性有機溶媒中に捕捉させる。

次いで水で抽出して生成したイミダゾール塩酸塩を除去
し１、溶液を乾固するまで蒸発させる。

残渣から再結晶によって塩基を分離し、一方通常の方法
に従い酸で処理することによって対応する塩幾分離する
。

式（Ｉ）の新規な化合物及びその塩は、非常に強力な抗
真菌効果を示す。

それらは広範囲のスペクトルの作用、例えば皮膚真菌及
びイーストに対し、更に二相菌（ｂｉｐｈａｓｅ ｆｕ
ｎｇｉ ）及びカビ（ｍｏｕｌｄｓ ）に対し、並び
にブドウ状球菌及びトリコモナトに対し活性を示す。

それ故にそれらは人間及び動物の菌による感染に対して
成功裡に使用しうる。

次のものは人間の薬剤における用法例として挙げること
ができる二毛癒白鮮菌（Ｔｒｉｃｈａｐｈｙｔａｒ−ｍ
ｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ）及びトリコフィトンの
他の種、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ）、有
毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏ
ｃｃｏｓｕｍ ）、酵母菌目（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｔ
ｅｓ ）及び二相菌並びにカビによって引き起こされる
皮膚真菌症及び全身性真菌症。

次のものは獣医薬における用法例として挙げることがで
きる：上述の病原菌によって引き起されるすべての皮膚
真菌症及び全身性真菌症。

本発明によれば、本発明の化合物を活性成分として固体
もしくは液化ガス稀釈剤との混合物として又は表面活性
剤が存在する場合を除いて分子量２００以下（好ましく
は３５０以下）の溶媒以外の液体稀釈剤との混合物とし
て含有する製薬組成物が提供される。

更に本発明によれば、本発明の化合物を活性成分として
殺菌又は等張圧水溶液の形で含有することを特徴とする
製薬組成物が提供される。

更に本発明によれは、本発明の化合物を単独で又は稀釈
剤との混合物として含有する投与量単位形の薬剤が提供
される。

更に本発明によれば、本発明の化合物を単独で又は稀釈
剤との混合物として含有する錠剤（甘味人錠及び顆粒剤
を含む）、糖衣錠；カプセル、丸薬、アンプル又は生薬
形の薬剤が提供される。

こＸに・・薬剤１１とは、薬の投与に適当な物理的に区
別しうる塊りの部分を意味する。

・・投与量単位形の薬剤・・とは、本発明の化合物の一
日の投与量又はその倍数量（４倍まで（もしくは約数量
（４０分の１まで）の投与量を含有する薬の投与に適当
な物理的に区別しうる塊りの部分を意味する。

薬剤が１日の投与量又は例えば１日の投与量の１梅、１
０もしくは１４を含有するかどうかは。

薬剤を１日につき１回で又は例えば２回、３回もしくは
４回で投与するかどうかに依存するであろう。

本発明による製薬組成物は、例えば軟コウ、ゲル、ペー
スト、クリーム、噴剤（エーロゾルヲ含む）、ローショ
ン、活性成分の水性又は非水性稀釈剤中懸濁剤、液剤及
び乳剤、シロップ、粒剤又は粉剤の形を取ってよい。

錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に成形するのに適当な
製薬組成物（例えば粒剤）に用いるのに使用しうる稀釈
剤は次のものを含む： （ａ）充填剤及び増量剤、例えば殿粉、糖、マンニトー
ル、及び珪酸；（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチル
セルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン及びポリビニルピロリドン；（ｃ）付湿剤、例
えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、
炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム；（ｅ）溶解遅
延剤、例えばパラフィン；（０再吸収促進剤、例えば第
４アンモニウム化合物；（ｇ）表面活性剤、例えばセチ
ルアルコール、グリセロールモノステアレー）；（ｈ）
吸着担体、例えばカオリン及びベントナイ）；（ｉ）滑
沢剤、例えば滑石、ステアリン酸カルシウム及びマグネ
シウム及び固体ポリエチレングリコール。

本発明の製薬組成物から成形される錠剤、糖衣錠、カプ
セル、及び丸薬は、不透明化剤を含有していてもよい通
常のコーティング、包衣体及び保護体を有しうる。

それらは、好ましくは消化管の特別な部分において活性
成分をできればある期間に亘って遊離するように成形す
ることができる。

コーチイングリ包衣体及び保護体は例えば重合体物質又
はワックスから製造しうる。

成分は上述の稀釈剤の１種又はいくつかと一緒にミクロ
カプセルの形にしてもよい。

生薬に成形するのに適当な製薬組成物に使用し５る稀釈
剤は、例えば普通の水溶性又は水に不溶な稀釈剤、例え
ばポリエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及
びＣ１４アルコールとＣ１６脂肪酸との如き高級エステ
ル）又はこれらの稀釈剤の混合物である。

ペースト、クリーム及びゲルである製薬組成物は、例え
ば普通の稀釈剤、例えば動物及び植物脂、ワックス、パ
ラフィン、殿粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体
、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、
珪酸、滑石及び酸化亜鉛又はこれらの物質の混合物を含
有しうる。

粉末及び噴剤である製薬組成物は、例えば普通の稀釈剤
例えばラクトース、滑石、珪酸、水酸化アルミニウム、
珪酸カルシウム、及びポリアミド粉末又はこれらの物質
の混合物を含有し５る。

エーロゾル噴剤は、例えば普通の噴射剤、例えばクロル
フルオル炭化水素を含有し５る。

液剤及び乳剤である製薬組成物は、例えば通常の稀釈剤
（勿論表面活性剤の存在を除いて２００以下の分子量を
有する溶媒を上述の如く除く）例えば薬剤及び乳化剤を
溶解する溶媒を含有しうる。

そのような稀釈の特別な例は、水、エチルアルコール、
インクロビルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油（例えば粉砕ナツツ油）、グリコール、テト
ラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル及びソルビトールの脂肪酸エステル又はこれらの混合
物である。

非経口投与に対しては、液剤及び乳剤は殺菌され、適当
には血液と等張であるべきである。

懸濁液剤である製薬組成物は、普通の稀釈剤、例えば液
体稀釈剤例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、表面活性剤（例えばエトキシル化インステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビット及びソル
ビタンエステル）、微結晶セルロース、アルミニウムメ
タヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント
ゴム及びそれらの混合物を含有しうる。

本発明によるすべての製薬組成物は、着色剤及び保存剤
並びに香料及び風味剤（例えば・・ツカ油及びユーカリ
油）及び甘味剤（例えばサッカリン：も含有しうる。

本発明による製薬組成物は、全組成物の約ｏ、ｉ〜９９
，５、好ましくは約０．５〜９５重量係重量性成分を有
する。

本化合物に加えて本発明による製薬組成物及び薬剤は、
他の薬理学的に活性な化合物を含有していてもよい。

更にそれらは本発明の化合物を複数で含有してもよい。

本発明の薬剤における稀釈剤は、本発明の製薬組成物に
関して上述したもののいずれであってもよい。

そのような薬剤は単独の稀釈剤として分子量２００以下
の溶媒を含んでいてもよい。

本発明の薬剤を構成する区別しうる塊り部分（投与量単
位形又はそうでないかのいずれか）は例えば次のもの＼
いずれであってもよい一錠剤（甘味入側及び顆粒剤を含
む）、丸薬、糖衣錠、カプセル、生薬及びアンプル。

これらの形体のいくつかは、活性成分の遊離を遅延させ
るように作られている。

カプセルのようなものは、薬剤の部分を物理的に区別し
うる及び塊つとするようにする保護的な包衣体を含有す
る。

本薬剤の人間への投与に好適な一日の投与量は活性成分
０．５〜５０グ、好ましくは２．５〜２０？である。

上述の製薬組成物及び薬剤の製造は、技術的に公知の方
法に従い、例えば活性成分を稀釈剤と混合して製薬組成
物（例えば粒剤）を製造し、次いで組成物を薬剤（例え
ば錠剤）に成形することによって行なわれる。

活性化合物が経口的に、非経口的に（例えば筋肉内、腹
膜内又は静脈内）、直腸的に又は局所的に、好ましくは
経口的又は局所的に投与されることは理解できる。

それ故に好適な製薬組成物及び薬剤は、錠剤、丸薬、糖
衣錠及びカプセルの如き経口投与に適当なものである。

本方法の投与は好ましくは経口投与である。

一般に効果的な結果を得るためには、−日当り１０〜３
００ｑ／にダ体重、好ましくは５０〜２００Ｔ１９／Ｋ
ｇ体重の量で投与することが有利であると判明した。

それにも拘らずこれらの投与量割合から逸脱すること、
特に処置すべき人間又は動物の性質及び体重、処置すべ
きもの＼個々の反応、活性酸物を投与する処方物の種類
及び投与方法、及び投与する際の病気の進行具合又は間
隔の関数としてそうすることが時に必要である。

即ちある場合には上述の最小投与量割合以下で十分であ
り、また他の場合には上述の上限以上で望ましい結果が
得られる。

多量を投与するときには、一日に亘りこれらをいくつか
の投与に分割することが得策である。

本発明に従って使用しうる活性化合物の良好な微生物学
的活性は、次の試験管内及び生体内実験で示すことがで
きる。

これらの資料によれは、本調製剤は十分許容でき及び経
口投与及び非経口投与及び局所施用に対して広範囲スペ
クトルの作用を有する非常に効果的な抗真菌剤として記
述することができる。

それらは経口投与後の非常に低い投与量での有効性が故
にクロトリマシー／１／ （Ｃ１ｏｔｒｉｍａｚｏｌ
）、ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌ ）及びすべて
他のアゾール誘導体よりも優れており、その作用の非常
な広範囲スペクトルが故にグリセオフルビン、トルナフ
ァト、ニスタチン及びピマリシンより優れており、実質
的な低毒性が故にアムフオテリシン （Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ ） Ｂよりも優れている
ことが判明した。

（１）試験管内での活性 本発明による調製剤は、試験管内において人間及び動物
の病原菌である菌、グラム陽性バクテリヤ及びトリコモ
ナト（ｔｒ ｉ ｃｈｏｍｏｎａｄｅ ｓ ）に対して
広範囲の活性を示す。

下表は代表的な菌種、黄色ブドウ球菌（５ｔａｐｈｙｌ
ｏｃｃｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ）及び膣トリコモナ
ス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ ）
と比較して調製剤のＭＩＣ値を示す。

活性は、サブロウ・ミリオウ・テプロウブ（５ａｂｏｕ
ｒａｕｄ’ｓ ｍ１１１ｉｅｕ ｄ’ｅｐｒｅｕｖｅ）
、肉汁−グルコース、ブイヨン、フランシス血糖及びキ
ムミツヒ・モルト抽出物−ペプトン培地に基づく一連の
稀釈試験で試験した。

培養湿度は２８及び３７℃であり、培養時間は２４．４
８及び９６時間であった。

接種は各々の場合５Ｘ１０３胞子／基質−であった。

実験結果を表Ａに要約し、２つの市販品調製剤と比較す
る。

いくつかの従来公知のイミダゾリル−（１）−エーテル
誘導体の効果を表Ｂに示す。

これらの結果によれば、本発明の化合物は皮膚真菌及び
イースト菌に対し、並びに二相菌及びカビに対し及び更
にブドウ状球菌及びトリコモナトに対して活性を有する
ことがわかる。

抗真菌効果は、主に制菌的（ｆｕｎｇｉｓｔａｔｉｃ
）であり、殺菌作用は、９９％以上の接種物の減少と共
に試験管内及び生体内における最小防止濃度の２〜４倍
で達成でき、それと共に接種物が９９％以上減少する。

最初に感受性を有した胞子の耐性の発現は、継代接種法
（Ｐａｓｓａｇｅ ｍｅｔｈｏｄ）によりそしてスジパ
ルスキー法（５ｚｉｂａｌｓｋｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
）によって見出されなかった。

このことは、耐性の発現が起こったとしても徐々に且つ
くりかえしの継代の過程（ｍｕｌｔｉｐｔｅ−ｓｔｅｐ
ｓｃｈｅｍｅ ）に従って起こると言うことができる
。

（２）生体内での活性 本調製剤は、感染した試験動物に経口的にもしくは非経
口的に投与する場合又は局所的に施用する場合、皮膚真
菌症及び全身性真菌症の場合生体内で治療的効果も有す
る。

（ａ） 経口投与時の効果 （Ｉ） マウスの実験的カンシタ症のモデルについて
。

ＣＦ１ＳＰＥ系の白色マウスに、尾の静脈に穴を開ける
ことによって１〜３Ｘ１０６個の鵞口癒カンジダ（Ｃａ
ｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ）細胞を静脈内から感
染させた。

未処置の比較動物は、カンシタ症が器管内で進展する結
果として感染から３〜６日目に死滅した。

本調製剤を２Ｘ６．２５〜２Ｘ１５０ｙｎｔｉ／体重に
７の投与量で経口投与した場合、感染の日から始めて５
日目まで次の生存率が見出された（表Ｃ）。

表Ｂのすでに公知のイミダゾリル−（１）−エーテル誘
導体は、１日２回５０〜１２５７１１９／体重に９の投
与量で投与した場合、感染後６日目で約７５〜８５％の
生存率を示した。

＠）毛癒白鮮菌及びトリコフィトン・クインケアヌム（
Ｔｒｉｃｈ、 Ｑｕｉｍｃｋｅａｎｕｍ ）によって引
き起こされるマウス及びモルモットの実験的口癖症（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｓｉｓ ）のモデルについて。

マウス（ＣＦ１８ＰＦ ）及びモルモツ）（Ｘ法的明
白色）に、毛癒白癖菌及びトリコフィトン・クインケア
ヌムの胞子の懸濁液を背中に感染させた。

未処置の比較動物の場合、皮膚真菌症、典型的には病原
体による症状は感染してから１２日以内に発現した。

本発明による調製剤の感染から３〜１２日目に日日した
１×２５〜１×１１００１ｎ／体重に９（７）経口投与
量は実験的皮膚真菌症の発現を抑制した。

表Ｂのすでに公知のイミダゾリル−（１）−エーテル誘
導体はこの全効果を示さなかった。

（ｂ） モルモットの実験的口癖症のモデルに対する
局所施用の効果 重さ４００〜５００ｖの白色モルモットに、普通の形の
毛癒白癖菌の胞子の懸濁液を背中に感染させた。

局所的治療の場合、ポリエチレングリコール４００中１
％溶液としての調製剤を感染後４日目から１３３日目で
１日１回感染域に薄い層として施用し、角のスパテラで
軽くこすり込んだ。

下表は未処置の比較動物と比較して本調製剤の治療効果
を示す（表Ｄ）。

（Ｃ） 経口投与後の薬理動力学におけるガイドライ
ンテータ 本調製剤は、マウス及びモルモットに経口投与した場合
十分吸収され、５０７７９／体重胸の投与後に対して６
γ／ｒｒｌｌ に対して１２〜１６ｒ／ｒｒｌｌ の血清ピーク濃度となる。

消失半減期は約４．５〜５．５時間である；約２０係の
消失は腎臓で起こり、〜７０％は胆汁により糞となって
出る。

（ｄ） 急性毒性及び忍容性 マウス、ラット及びモルモットに経口投与した場合、上
述の調製剤は７５０〜１２００■／体重助のＬＤ５ｏを
示した。

１％液剤の局所的施用時の皮膚による忍容性は優秀であ
った。

製造例 実施例 １ （ｉ−（４’＝（４／ｌ−クロルフェニル）−フェノキ
シ） −３、３−ジメチルブタン−２−オン６０５ｒ（
２モル）を塩化メチレフ３１３に溶解した。

スルフリルクロリド１７０ｒｎ１．（２，１モル）を２
〜３時間かけて４０℃で滴下し、次いで混合物を１５時
間同一温度で攪拌した。

続いて溶媒を真空下に留去し、残渣をメチルエチルケト
ン１．５＃に溶解した。

この溶液を２０℃に僅かに冷却しながらイミダゾール２
８（１（４モル）及び粉末炭酸カリウム２８０ｆ（２モ
ル）のメチルエチルケト／３１中懸濁液に滴下した。

室温で４８時間攪拌した後、溶媒を留去した。

残渣を塩化メチレン３１に捕捉し、溶液を水１１で４回
洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下
に留去した。

残存した油状物をジイソプロピルエーテル１１から再結
晶させた。

この粗塩基を塩化メチレンＦＪ１．２１に溶解した。

塩酸の約４Ｎのエーテル溶液５５０ｍｌを注意深（添加
し、次いで溶媒を留去した。

残存した油状物に酢酸エチル１１を添加し、混合物を加
熱した。

この時自然に結晶化が起った。

一時間加熱した後、生成物を熱時沢過し、少量の酢酸エ
チルで洗浄し、真空下に乾燥した。

アセトンから２回再結晶させた後、融点１４８〜１５０
’Ｃの〔１−イミダゾリル−（１）、ｌ −［１−（４
’−（４／Ｉ−クロルフェニル）−フェノキシ、ｌ −
３、３−ジメチル−ブタン−２−オン塩酸塩２１０Ｓ’
（理論量の２６％）を得た。

粉末炭酸カリウム２８０ｒ（２モル）をメチルエチルケ
トン２１に懸濁させた。

４′−クロルヒドロキシビフェニル４０９ｆＣ２モル）
ヲ添加シ、混合物を沸騰するまで加熱した。

次いでα−クロルビナコロン２６９ｆ（２モル）を１時
間に亘って滴下し、混合物を１５時間還流下に加熱した
。

冷却後、固体残渣をｆ別し、洗浄し、リグロインから再
結晶させた。

融点９０°Ｃの（１−（４’−（４ｔｔ クロルフェ
ニル）−フェノキ７〕−３，３−ジメチル−ブタン−２
−オン５１３ ？ （理論量の７９％）を得た。

実施例 ２ 上述した方法に従い粗塩基をジインプロピルエーテルか
ら繰返し再結晶させることにより実施例１からの遊離の
塩基を得た。

融点は９８〜１００℃であった。

次の化合物を同様に製造した： なお、本発明の実施態様及び関連事項を要約１れは以下
の通りである： １、式 ％式％（４ （４１１−クロルフェニル）−フェノキシ、ｌ −３。

３−ジメチル−ブタン−２−オン又はその塩。

２、ハロゲン化水素酸、硝酸、燐酸、１もしくは２官能
性カルボン酸又はヒドロキシカルボン酸の塩の形の上記
１による化合物。

３、塩酸の塩の形の上記１による化合物。

４、上記３による化合物以外の具体的に記載した上記１
によるいずれかの化合物。

５、式 匹夫中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす〕の化合物とイ
ミダゾールとを酸結合剤の存在下に反応させ、所望によ
り得られた塩基を処理して塩に転換することを特徴とす
る〔１−イミダゾリル−（１）） −ＣＩ −（４’−
（４Ｌクロルフェニル）−フェノキシ、ｌ −３、３−
ジメチル−ブタン−２−オン又はその塩の製造法。

６、反応を２０〜１５０°Ｃの温度で行なう上記５によ
る方法。

７、反応を８０〜１２０°Ｃの温度で行なう上記５によ
る方法。

８、反応を極性有機溶媒の存在下に行なう上記５〜７の
いずれかによる方法。

９、酸結合剤が過剰なイミダゾールである上記５〜８の
いずれかによる方法。

１０、実質的に実施例１又は２に前述した如き上記１に
よる化合物の製造法。

１１、上記５〜１０のいずれかによる方法で製造した時
の上記１による化合物。

１２、上記１〜４及び１１のいずれかによる化合物を活
性成分として固体もしくは液化ガス稀釈剤との混合物と
して又は表面活性剤が存在する場合を除いて分子量２０
０以下の溶媒以外の液体稀釈剤との混合物として含有す
る製薬組成物。

１３、上記１〜４及び１１のいずれかによる化合物を活
性成分として殺菌又は等張圧水溶液の形で含有する製薬
組成物。

１４、該活性成分を０．５〜９５重量係で含有する上記
１２又は１３による組成物。

１５、上記１〜４及び１１のいずれかによる化合物を単
独で又は稀釈剤との混合物として含有する投与量単位形
の薬剤。

１６、上記１〜４及び１１のいずれかによる化合物を単
独で又は稀釈剤との混合物として含有する錠剤、丸薬、
糖衣錠、カプセル、アンプル、又は生薬の形の薬剤。

１７、上記１〜４及び１１のいずれかによる活性化合物
を単独でもしくは稀釈剤との混合物として又は上記１５
もしくは１６による薬剤の形で動物に投与することを特
徴とする人間及び人間以外の動物の真菌症の防除法。

１８、活性化合物を１日当り５０〜２００■／体重恥の
量で投与する上記１７による方法。

１９、活性化合物を経口投与する上記１７又は１８によ
る方法。

２０、実施例３〜８のいずれかに記述した如き上記１に
よる化合物。

２１、活性成分が上記２０による化合物である上記１２
〜１４のいずれかによる組成物。

２２、該化合物が上記２０による化合物である上記１５
又は１６による薬剤。

２３、活性化合物が上記２０による化合物である上記１
７〜１９のいずれかによる方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 匹夫中、Ｍａｌは・・ロゲン原子を表わす〕の化合物と
   イミダゾールとを酸結合剤の存在下に反応させ、所望に
   より得られた塩基を処理して塩に転換することを特徴と
   する〔１−イミダゾリル−（１）］ −（１−（４’−
   （４／／−クロルフェニル）−フェノキシ’） −３、
   ３−ジメチル−ブタン−２−オン又はその塩の製造法。