JPS605592B2 - 置換ジベンジルエ−テル類、その製造法及びこれを含む抗菌剤 - Google Patents
置換ジベンジルエ−テル類、その製造法及びこれを含む抗菌剤Info
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- JPS605592B2 JPS605592B2 JP54060971A JP6097179A JPS605592B2 JP S605592 B2 JPS605592 B2 JP S605592B2 JP 54060971 A JP54060971 A JP 54060971A JP 6097179 A JP6097179 A JP 6097179A JP S605592 B2 JPS605592 B2 JP S605592B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
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- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は置換ジベンジルェーテル類、その製造法及びこ
れを含む医薬に関する。
れを含む医薬に関する。
本発明の置換ジベンジル類は下記一般式
〔式中Ｒはフェニル基又はフェニルチオ基を示す〕で表
わされる化合物即ち２・４−ジクロロ−４′ーフエニル
−Ｑ−（Ｎ一イミダゾリルーメチル）ージベンジルェー
テル及び２・４ージクロロー４−フエニルチオ−Ｑ一（
Ｎ−イミダゾリルーメチル）−ジベンジルェーテルであ
り、本発明は之等の薬理的に許容される酸付加塩をも包
含する。
わされる化合物即ち２・４−ジクロロ−４′ーフエニル
−Ｑ−（Ｎ一イミダゾリルーメチル）ージベンジルェー
テル及び２・４ージクロロー４−フエニルチオ−Ｑ一（
Ｎ−イミダゾリルーメチル）−ジベンジルェーテルであ
り、本発明は之等の薬理的に許容される酸付加塩をも包
含する。
好ましい酸付加塩としては鉱酸及び有機酸の塩例えば塩
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩
、コハク酸塩、マレィン酸塩、フマール酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩等を例示できる。之等塩酸は常法に従い例
えば塩基に所望酸の等量を加えて得られる塩を適当な溶
媒を用いて結晶化させることにより製造できる。上記一
般式〔１〕で表わされる本発明の置換ジベンジル類及び
その酸付加塩は、各種の真菌類「酵母並びにグラム陽・
性好気性及び嫌気性菌に対する抗菌作用を有しており、
且つ低毒性である。
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩
、コハク酸塩、マレィン酸塩、フマール酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩等を例示できる。之等塩酸は常法に従い例
えば塩基に所望酸の等量を加えて得られる塩を適当な溶
媒を用いて結晶化させることにより製造できる。上記一
般式〔１〕で表わされる本発明の置換ジベンジル類及び
その酸付加塩は、各種の真菌類「酵母並びにグラム陽・
性好気性及び嫌気性菌に対する抗菌作用を有しており、
且つ低毒性である。
本発明化合物を公知の抗真菌性物質であるクロトリマゾ
ール即ち〔（イミダゾール−１ーイル）一２−（ｏーク
ロロフエニル）−２．２−ジフエニルメタン〕及びミコ
ナゾールと比較した所、殊に本発明化合物とミコナゾー
ル則ち２・２・４・４′−テトラクロローＱ一（Ｎーイ
ミダゾリルーメチル）−ジベンジルェーテルとにおける
抗菌活性と毒性との対比において顕著な相違が認められ
た。ミコナゾールは、その二つのペンジル基の２位及び
４位が夫々塩素原子で置換された構造を有する一方本発
明化合物はそのＱ−非置換ペンジル基の４位がフェニル
基又はフェニルチオ基で置換された新しい構造を有し、
この相違に基づいて顕著な毒性の低下（ミコナゾールに
比し３〜４倍も低毒性である）が認められ、且つ抗真菌
活性及び抗菌活性はほぼ同程度である。本発明化合物は
皮膚病例えば白鷹症及びカンジダ症等の局所治療薬とし
て、またブドウ球菌及び連鎖球菌により引き起される感
染の処置薬として利用される。本発明化合物は、薬理的
に許容される賦形剤乃至担体と混合して薬理組成物の形
態とされる。これには例えば粉末、軟膏、クリーム、懸
濁液及び分散液等の適当な形態が含まれる。生物検定結
果を第１表乃至第３表に示す。
ール即ち〔（イミダゾール−１ーイル）一２−（ｏーク
ロロフエニル）−２．２−ジフエニルメタン〕及びミコ
ナゾールと比較した所、殊に本発明化合物とミコナゾー
ル則ち２・２・４・４′−テトラクロローＱ一（Ｎーイ
ミダゾリルーメチル）−ジベンジルェーテルとにおける
抗菌活性と毒性との対比において顕著な相違が認められ
た。ミコナゾールは、その二つのペンジル基の２位及び
４位が夫々塩素原子で置換された構造を有する一方本発
明化合物はそのＱ−非置換ペンジル基の４位がフェニル
基又はフェニルチオ基で置換された新しい構造を有し、
この相違に基づいて顕著な毒性の低下（ミコナゾールに
比し３〜４倍も低毒性である）が認められ、且つ抗真菌
活性及び抗菌活性はほぼ同程度である。本発明化合物は
皮膚病例えば白鷹症及びカンジダ症等の局所治療薬とし
て、またブドウ球菌及び連鎖球菌により引き起される感
染の処置薬として利用される。本発明化合物は、薬理的
に許容される賦形剤乃至担体と混合して薬理組成物の形
態とされる。これには例えば粉末、軟膏、クリーム、懸
濁液及び分散液等の適当な形態が含まれる。生物検定結
果を第１表乃至第３表に示す。
供試化合物としては、すべて硝酸塩を用いた。第１表は
本発明化合物及び比較化合物の急性毒性（ＬＤ５ｏ）値
を示すものであり、これは常法に従いマウスに対し経口
投与して測定されたものでありの９′ｋｇで示される。
本発明化合物及び比較化合物の急性毒性（ＬＤ５ｏ）値
を示すものであり、これは常法に従いマウスに対し経口
投与して測定されたものでありの９′ｋｇで示される。
第２表は、本発明化合物及び一つの比較化合物の最小阻
止濃度（ＭＩＣ）を示す。ＭＩＣ測定のために数種のカ
ピ及び酵母の生育を阻止する最小濃度が調製される。Ｍ
Ｃ値は一連の肉汁二倍希釈法に従い求めた。第３表には
本発明化合物と二つの比較化合物とのグラム陽性菌に対
する肌Ｃ値を上記と同様に一連の肉汁二倍希釈法に従い
求めた結果を示す。
止濃度（ＭＩＣ）を示す。ＭＩＣ測定のために数種のカ
ピ及び酵母の生育を阻止する最小濃度が調製される。Ｍ
Ｃ値は一連の肉汁二倍希釈法に従い求めた。第３表には
本発明化合物と二つの比較化合物とのグラム陽性菌に対
する肌Ｃ値を上記と同様に一連の肉汁二倍希釈法に従い
求めた結果を示す。
試験条件は次の通りである。真菌類
堵地：サブロー培地ｐＨ５．７（管当り５の【）接種物
：１０日間寒天培養物を、ッィーン８０を１０％含有す
る生理溶液で洗い、次いでガーゼで炉過し、波長６５仇
肌のコールマンＪｒｏ型分光光度計で透明度（Ｔ）が５
０％となるまで（奴当り０．１の‘の胞子懸濁液）再度
生理溶液に懸濁させる。
：１０日間寒天培養物を、ッィーン８０を１０％含有す
る生理溶液で洗い、次いでガーゼで炉過し、波長６５仇
肌のコールマンＪｒｏ型分光光度計で透明度（Ｔ）が５
０％となるまで（奴当り０．１の‘の胞子懸濁液）再度
生理溶液に懸濁させる。
アスベルギルス・ニガーに対しては炉過後１／１０生理
溶液希釈液を作成した。この希釈液０．１の‘は後種物
５の【を構成する。温度及び培養時間：２５ｑ０、７日
間。
溶液希釈液を作成した。この希釈液０．１の‘は後種物
５の【を構成する。温度及び培養時間：２５ｑ０、７日
間。
酵母
培地：サブロー塔地ｐＨ５．７（管当り５の‘）接種物
：酵母類をサブロー培地で２岬時間培養する（クリプト
コツカス ネオフオルマンスは２日間）。
：酵母類をサブロー培地で２岬時間培養する（クリプト
コツカス ネオフオルマンスは２日間）。
６５０仇ｐｍの遠心分離により細胞を集め、波長６５皿
肌のコールマンＪｒｏ型分光光度計にて透明度（Ｔ）が
５０％となるように再び生理溶液に懸濁させる。
肌のコールマンＪｒｏ型分光光度計にて透明度（Ｔ）が
５０％となるように再び生理溶液に懸濁させる。
この懸濁液０−１の上で接種物５の‘を構成する。温度
及び培養時間；３７０、４期時間。
及び培養時間；３７０、４期時間。
グラム陽性菌
培地：トリプチック大豆塔地ｐＨ７．３（管当り５の‘
）接種物：試験前日供試微生物はその夫々の培地におい
て透明であった。
）接種物：試験前日供試微生物はその夫々の培地におい
て透明であった。
３７０での培養１８時間後に、各供試菌種の１：１００
肉汁希釈液０．１の‘を供試化合物を０．００９〜１６
０ｍｃｇ′の‘の一連の濃度で含有する培地５の‘に接
種した。
肉汁希釈液０．１の‘を供試化合物を０．００９〜１６
０ｍｃｇ′の‘の一連の濃度で含有する培地５の‘に接
種した。
温度及び培養時間：３７０、１斑時間。
一般式
において、Ａの構造が相違するとき（但し、クロトリマ
ゾールを除く）の、マウスについての経口投与での急性
毒性値（ＬＤ５ｏ）単位：燐／Ｋ夕第 ２ 表抗真菌活
性（ＭＩＯ ） 単 位：ｍｃタイｍそ第 ３ 表
抗真菌活性（ＭＩＯ） 単 位：ｍｃタイｎ２本発
明はまた上記一般式〔１〕で表わされる化合物の製造方
法を提供するものである。
ゾールを除く）の、マウスについての経口投与での急性
毒性値（ＬＤ５ｏ）単位：燐／Ｋ夕第 ２ 表抗真菌活
性（ＭＩＯ ） 単 位：ｍｃタイｍそ第 ３ 表
抗真菌活性（ＭＩＯ） 単 位：ｍｃタイｎ２本発
明はまた上記一般式〔１〕で表わされる化合物の製造方
法を提供するものである。
該化合物は、溶媒中で１−（２′・４ージクロロフェニ
ル）−２一（Ｎーイミダゾリル）ーエタノールと一般式
〔式中Ｒはフェニル基又はフェニルチオ基及びＸはハロ
ゲン原子好ましくは塩素原子又は臭素原子を示す〕で表
わされるハロベンジル譲導体とを縮合反応させることに
より製造される。
ル）−２一（Ｎーイミダゾリル）ーエタノールと一般式
〔式中Ｒはフェニル基又はフェニルチオ基及びＸはハロ
ゲン原子好ましくは塩素原子又は臭素原子を示す〕で表
わされるハロベンジル譲導体とを縮合反応させることに
より製造される。
上記において溶媒としては、芳香族炭化水素、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホス
ホロアミド及び（又は）これらの混合物を使用できる。
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホス
ホロアミド及び（又は）これらの混合物を使用できる。
またジメチルスルホキシドを用いる時には縮合反応がよ
り完全に行なわれる。これは高収率とより純度の高い目
的物を与える。この場合縮合反応により得られる塩基を
クロマトカラムに通して精製する必要はないが、溶媒と
してジメチルホルムアミド又はへキサメチルホスホロア
ミドを用いる場合は上記精製が必要となる。塩基溶液を
シリカゲルカラムを通して単に炉過することによれば少
量の不純物が混入する。−股式〔１〕で表わされる化合
物中Ｒがフェニル基を示すものでは上記炉週のみならず
硝酸塩の結晶化が必要であり、これにより薬理用途に充
分に使用できる目的物が得られる。上記特定の溶媒と共
に通常は、エタノール誘導体のヒドロキシル基を塩に変
換するためのアルカリ金属水素化物又はアミドが用いら
れる。また上記縮合反応においては溶媒として炭素数３
〜６の脂肪族アルコール、例えばｔ−ブタノールをも使
用でき、この場合アルカリ金属の水素化物又はアミド‘
こ代え、アルカリ金属アルコラート例えばカリウムｔー
ブチラ−ト等を使用する。
り完全に行なわれる。これは高収率とより純度の高い目
的物を与える。この場合縮合反応により得られる塩基を
クロマトカラムに通して精製する必要はないが、溶媒と
してジメチルホルムアミド又はへキサメチルホスホロア
ミドを用いる場合は上記精製が必要となる。塩基溶液を
シリカゲルカラムを通して単に炉過することによれば少
量の不純物が混入する。−股式〔１〕で表わされる化合
物中Ｒがフェニル基を示すものでは上記炉週のみならず
硝酸塩の結晶化が必要であり、これにより薬理用途に充
分に使用できる目的物が得られる。上記特定の溶媒と共
に通常は、エタノール誘導体のヒドロキシル基を塩に変
換するためのアルカリ金属水素化物又はアミドが用いら
れる。また上記縮合反応においては溶媒として炭素数３
〜６の脂肪族アルコール、例えばｔ−ブタノールをも使
用でき、この場合アルカリ金属の水素化物又はアミド‘
こ代え、アルカリ金属アルコラート例えばカリウムｔー
ブチラ−ト等を使用する。
より有効な方法としては、ハロベンジル誘導体の添加に
先立って触媒として少量のョウ化カリウムを添加するこ
とである。１一（２′・４′ージクロロフエニル）−２
−（Ｎ−イミダゾリル）−エタノールは、１−クロロア
セチルー２１４ージクｏｏ−ベンゼン（氏ｉｌｓｔｅｉ
ｎ−ＨａｎｄｂｕＣｈ ｄｅｒ Ｃがｇ‐Ｃｈｅｍ‐Ｗ
。
先立って触媒として少量のョウ化カリウムを添加するこ
とである。１一（２′・４′ージクロロフエニル）−２
−（Ｎ−イミダゾリル）−エタノールは、１−クロロア
セチルー２１４ージクｏｏ−ベンゼン（氏ｉｌｓｔｅｉ
ｎ−ＨａｎｄｂｕＣｈ ｄｅｒ Ｃがｇ‐Ｃｈｅｍ‐Ｗ
。
ｅｄ‐ｖ。１‐７、ｐ２８）からナトリウムボロハイド
ライドを用いてケト基を還元し、これをィミダゾールと
縮合させることにより得られる。
ライドを用いてケト基を還元し、これをィミダゾールと
縮合させることにより得られる。
上記還元及び縮合反応はいずれを先に行なってもよい。
還元反応はメタノール中で実施でき、縮合反応はジメチ
ルホルムアミド及びメタノール中ナトリウムの存在下に
実施できる。
還元反応はメタノール中で実施でき、縮合反応はジメチ
ルホルムアミド及びメタノール中ナトリウムの存在下に
実施できる。
一般式〔ロ〕で表わされるハロベンジル議導体は公知の
化合物である。４ークロロメチルーピフェニルの製造は
、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．６母Ｂ、１４７１、１９３３に「
また、１ーフロモメチル−４−フェニルチオ−ベンゼ
ンの製造は、米国特許第３２４２１９３号に夫々記載さ
れている。
化合物である。４ークロロメチルーピフェニルの製造は
、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．６母Ｂ、１４７１、１９３３に「
また、１ーフロモメチル−４−フェニルチオ−ベンゼ
ンの製造は、米国特許第３２４２１９３号に夫々記載さ
れている。
以下原料化合物の製造例を実施例Ａ及びＢとして、また
本発明化合物の製造例及びびこれを含む薬理組成物の例
を実施例として掲げる。
本発明化合物の製造例及びびこれを含む薬理組成物の例
を実施例として掲げる。
実施例 Ａ
１−（２′・４′ージクロロフエニル）一２−クロロー
ヱタノ−ル水素化棚素ナトリウム４９．５夕を、１一（
１′ーヒドロキシ−メークロローエチル）−２・４ージ
クロロベンゼン２３３夕をメタノール１そに溶かした液
中に凝梓下室温下に徐々に分割添加する。
ヱタノ−ル水素化棚素ナトリウム４９．５夕を、１一（
１′ーヒドロキシ−メークロローエチル）−２・４ージ
クロロベンゼン２３３夕をメタノール１そに溶かした液
中に凝梓下室温下に徐々に分割添加する。
得られる溶液を室温下に更に２時間縄拝し、次いで水浴
で冷却されている成一塩酸１そ中に投入する。酢酸エチ
ル又はクロロホルムで抽出後抽出物を水洗、ＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄次いで再度水洗（中性になる
まで）し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する
。抽出物を乾燥し、溶媒を蟹去して油状物２２０夕を得
る。この油状物は放置しておくと固化し、固体は４８〜
５１００で融解する。元素分析値（Ｃ８Ｈ？ＣＩ３０と
して） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４２．６１３．１３４７．１７ 実測値 ４２．７５３．１９４７．４３ 実施例 Ｂ １−（２′・４′−ジクロロフエニル）一２−（Ｎーイ
ミダゾリル）ーエタノールイミダゾール８８．５夕をメ
タノール６００の上に溶かした液中にナトリウム３Ｍを
添加し、溶媒を蟹去する。
で冷却されている成一塩酸１そ中に投入する。酢酸エチ
ル又はクロロホルムで抽出後抽出物を水洗、ＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄次いで再度水洗（中性になる
まで）し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する
。抽出物を乾燥し、溶媒を蟹去して油状物２２０夕を得
る。この油状物は放置しておくと固化し、固体は４８〜
５１００で融解する。元素分析値（Ｃ８Ｈ？ＣＩ３０と
して） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４２．６１３．１３４７．１７ 実測値 ４２．７５３．１９４７．４３ 実施例 Ｂ １−（２′・４′−ジクロロフエニル）一２−（Ｎーイ
ミダゾリル）ーエタノールイミダゾール８８．５夕をメ
タノール６００の上に溶かした液中にナトリウム３Ｍを
添加し、溶媒を蟹去する。
残澄をジメチルホルムアミド３００の‘に溶解し１１５
〜１２０ｑｏに加熱する。かくして得られる溶液に「１
−（２′・４ージクロロフエニル）−２ークロローエタ
ノール２２５夕をジメチルホルムアミド４００叫に溶か
した液を濃伴下に滴下する。混合物を１１５〜１２０ｏ
ｏに加熱し、同温度で２０分間保持し、４０ｑｏに冷却
後、激しい鷹梓下に氷水２５００の‘を添加する。約２
時間の濃拝により目的物が析出し、上層液をデカンテー
ションにより除去し、更に水２５００の‘を添加し櫨梓
後、すべてを炉遇する。かくして得られる沈殿を乾燥し
トルェンから結晶化する。目的物１７０夕を得る。融点
１３４〜１３５ｑｏ。元素分析値（Ｃ，．日，。ＣＩ２
Ｎ２０として）○多 Ｈ％ Ｎ％ ０２多計算値
５１．３８ ３．９２ １０．８９ ２７．５８
実測値 ５１．６２ ３．８０ １０．７３ ２７
．７６実施例 １２．４ージクロロー４′ーフエニルチ
オーＱ−（Ｎ一イミダゾリルーメチル）−ジベンジルエ
ーテル（〔１〕：Ｒ＝Ｃ６氏Ｓ）〔方法１〕 上記実施例Ｂで得た１−（２・４′ージクロロフエニル
）一２−（Ｎ−イミダゾリル）−エタノール２．５７夕
をへキサメチルホスホルアミド１０のとに溶かした液を
、水素化ナトリウム０．５２夕（５０％油中）をへキサ
メチルホスホルアミド５の上に懸濁させた液中に２５ｑ
ｏ下に滴下する。
〜１２０ｑｏに加熱する。かくして得られる溶液に「１
−（２′・４ージクロロフエニル）−２ークロローエタ
ノール２２５夕をジメチルホルムアミド４００叫に溶か
した液を濃伴下に滴下する。混合物を１１５〜１２０ｏ
ｏに加熱し、同温度で２０分間保持し、４０ｑｏに冷却
後、激しい鷹梓下に氷水２５００の‘を添加する。約２
時間の濃拝により目的物が析出し、上層液をデカンテー
ションにより除去し、更に水２５００の‘を添加し櫨梓
後、すべてを炉遇する。かくして得られる沈殿を乾燥し
トルェンから結晶化する。目的物１７０夕を得る。融点
１３４〜１３５ｑｏ。元素分析値（Ｃ，．日，。ＣＩ２
Ｎ２０として）○多 Ｈ％ Ｎ％ ０２多計算値
５１．３８ ３．９２ １０．８９ ２７．５８
実測値 ５１．６２ ３．８０ １０．７３ ２７
．７６実施例 １２．４ージクロロー４′ーフエニルチ
オーＱ−（Ｎ一イミダゾリルーメチル）−ジベンジルエ
ーテル（〔１〕：Ｒ＝Ｃ６氏Ｓ）〔方法１〕 上記実施例Ｂで得た１−（２・４′ージクロロフエニル
）一２−（Ｎ−イミダゾリル）−エタノール２．５７夕
をへキサメチルホスホルアミド１０のとに溶かした液を
、水素化ナトリウム０．５２夕（５０％油中）をへキサ
メチルホスホルアミド５の上に懸濁させた液中に２５ｑ
ｏ下に滴下する。
水素ガスの発生終了後５０℃で１時間加温して塩形成反
応を完結する。２ｙｏに冷却後１−クロロメチルー４ー
フェニルチオ−ベンゼン２．５８夕を添加する。
応を完結する。２ｙｏに冷却後１−クロロメチルー４ー
フェニルチオ−ベンゼン２．５８夕を添加する。
温度を５０℃に上昇させ、同温度で１幼時間保持する。
反応終了後混合物を水２００必中に注ぎ、目的物をジェ
チルェーテルで抽出し、溶媒を蟹去し、残澄を酢酸エチ
ルを展開溶媒として用いたシリカゲルカラム上で二度精
製し、蟹分をＴＬＣで試験する。中留分より溶媒を留去
して・目的とする塩基を黄色油状物として２．４タ得る
。これはＴＬＣの結果単一スポットを与える。元素分析
値（Ｃ２４日２ぶ２ＣＩ２０Ｓとして）○努 日※ Ｎ
多 ０２※ Ｓ％計算値 ６３．３０ ４．４４ ６．
１３１５．５７ ７．０４実測値 ６３．８６ ４．
２４ ６．４１１５．２９ ６．９７〔方法０〕１−（
２′・４′−ジクロロフエニル）一２一（Ｎーイミダゾ
リル）−エタノール３．８６夕をジメチルスルホキシド
１５の上（水素化カルシウムで乾燥）に溶かした液に、
窒素雰囲気下２０〜３０ｏｏ下に水素化ナトリウム（５
０％油中）０．６６夕を添加する。
反応終了後混合物を水２００必中に注ぎ、目的物をジェ
チルェーテルで抽出し、溶媒を蟹去し、残澄を酢酸エチ
ルを展開溶媒として用いたシリカゲルカラム上で二度精
製し、蟹分をＴＬＣで試験する。中留分より溶媒を留去
して・目的とする塩基を黄色油状物として２．４タ得る
。これはＴＬＣの結果単一スポットを与える。元素分析
値（Ｃ２４日２ぶ２ＣＩ２０Ｓとして）○努 日※ Ｎ
多 ０２※ Ｓ％計算値 ６３．３０ ４．４４ ６．
１３１５．５７ ７．０４実測値 ６３．８６ ４．
２４ ６．４１１５．２９ ６．９７〔方法０〕１−（
２′・４′−ジクロロフエニル）一２一（Ｎーイミダゾ
リル）−エタノール３．８６夕をジメチルスルホキシド
１５の上（水素化カルシウムで乾燥）に溶かした液に、
窒素雰囲気下２０〜３０ｏｏ下に水素化ナトリウム（５
０％油中）０．６６夕を添加する。
混合物を、ガス発生が完結するまで鷹伴下５０〜６０午
０に加熱する。２０〜２ｙ０に冷却後ョウ化カリウム０
．５夕を添加し、更に１ークロロメチルー４ーフェニル
チオーベンゼン３．５１夕をジメチルスルホキシド４私
に溶かした液を徐々に滴下する。
０に加熱する。２０〜２ｙ０に冷却後ョウ化カリウム０
．５夕を添加し、更に１ークロロメチルー４ーフェニル
チオーベンゼン３．５１夕をジメチルスルホキシド４私
に溶かした液を徐々に滴下する。
１−クロロメチル−４−フェニルチオ−ベンゼンの滴下
が終了するまで混合物を２０〜２５℃下に蝿拝する。
が終了するまで混合物を２０〜２５℃下に蝿拝する。
混合物を次いで水１５０の【中に注ぎ、ジェチルェーテ
ルで抽出する。エーテル溶液に無水硫酸ナトリウムで乾
燥後４Ｎ−硝酸のジェチルェーテル溶液の過剰量を加え
ると目的物が硝酸塩の形態で析出する。油状物は放置す
ることにより固化する。２畑寿間放置後エーテル溶液を
デカンテーション分離し、残澄をエタノールから結晶化
させる。
ルで抽出する。エーテル溶液に無水硫酸ナトリウムで乾
燥後４Ｎ−硝酸のジェチルェーテル溶液の過剰量を加え
ると目的物が硝酸塩の形態で析出する。油状物は放置す
ることにより固化する。２畑寿間放置後エーテル溶液を
デカンテーション分離し、残澄をエタノールから結晶化
させる。
かくして得られる完全には純粋でない硝酸塩を水に溶か
し炭酸ナトリウムの過剰量を添加して塩基を遊離させ次
いでこれを酢酸エチルから抽出する。炉過により得られ
る塩基を酢酸エチルを展開溶媒として用いたシリカゲル
カラムにて精製する。目的物を含有する留分を集め黍発
乾固する。残笹をジェチルェーテルに溶かし、再度硝酸
塩の形態に変換しエタノールから結晶化させる。収量白
色結晶粉末として３．１夕。融点１３４こ○。
し炭酸ナトリウムの過剰量を添加して塩基を遊離させ次
いでこれを酢酸エチルから抽出する。炉過により得られ
る塩基を酢酸エチルを展開溶媒として用いたシリカゲル
カラムにて精製する。目的物を含有する留分を集め黍発
乾固する。残笹をジェチルェーテルに溶かし、再度硝酸
塩の形態に変換しエタノールから結晶化させる。収量白
色結晶粉末として３．１夕。融点１３４こ○。
元素分析値（Ｃ２４日２ぶ２ＣＩ２０Ｓ・ＨＮ０３とし
て）〇多 Ｈ弟 Ｎ多 ０２％ Ｓ※計算値 ５５．
６１４．０８ ８．１１１３．６８ ６．１８４．実測
値 ５５．３２ ４．０８ ８．１６１３．５６ ６
．３２実施例 ２２・４ージクロロー４′ーフエニルー
Ｑ一（Ｎ−イミダゾリルーメチル）ージベンジルエーテ
ル（〔１〕：Ｒ＝Ｃ６＆）〔方法１〕 ｔーブタノール３０必中にカリウムｔーブチレート２．
０２夕を含む混合物を２０〜２５午０下窒素雰囲気下に
調製する。
て）〇多 Ｈ弟 Ｎ多 ０２％ Ｓ※計算値 ５５．
６１４．０８ ８．１１１３．６８ ６．１８４．実測
値 ５５．３２ ４．０８ ８．１６１３．５６ ６
．３２実施例 ２２・４ージクロロー４′ーフエニルー
Ｑ一（Ｎ−イミダゾリルーメチル）ージベンジルエーテ
ル（〔１〕：Ｒ＝Ｃ６＆）〔方法１〕 ｔーブタノール３０必中にカリウムｔーブチレート２．
０２夕を含む混合物を２０〜２５午０下窒素雰囲気下に
調製する。
実施例Ｂで製造した１−（２′・４−ジクロロフエニル
）一２−（Ｎーイミダゾリル）ーェタノール３．８６夕
を添加する。溶液を１時間還流し２０〜２５ｑ０に冷却
する。４ークロロメチルービフェニル３．０３夕を添加
し、溶液を再び５時間還流する。
）一２−（Ｎーイミダゾリル）ーェタノール３．８６夕
を添加する。溶液を１時間還流し２０〜２５ｑ０に冷却
する。４ークロロメチルービフェニル３．０３夕を添加
し、溶液を再び５時間還流する。
２０〜２５つ０に冷却後全量を水中に投入し、塩基を酢
酸エチルで抽出する。
酸エチルで抽出する。
抽出物をジェチルェーテルで洗浄し、溶媒を留去する。
残澄をジェチルェーテル８０必中に溶解し一夜放置する
。不溶物を炉去し、炉液を硝酸のジェチルェーテル溶液
で処理する。放置することにより固化する油状物を得る
。２・４−ジクロロ−４−フェニル−Ｑ−（Ｎ一イミダ
ゾリルーメチル）ージベンジルエーテル硝酸塩から成る
残澄をエタノール又は酢酸エチルから結晶化させる。
残澄をジェチルェーテル８０必中に溶解し一夜放置する
。不溶物を炉去し、炉液を硝酸のジェチルェーテル溶液
で処理する。放置することにより固化する油状物を得る
。２・４−ジクロロ−４−フェニル−Ｑ−（Ｎ一イミダ
ゾリルーメチル）ージベンジルエーテル硝酸塩から成る
残澄をエタノール又は酢酸エチルから結晶化させる。
ＴＬＣ分析の結果純粋と認められ、融点が１４０〜１４
１℃である目的物４．３夕を得る。元素分析値（Ｃ２４
日２ふ２ＣＩ２０・ＨＮ０３として）○※ Ｈ※
Ｎ多 〇Ｚ多計算値 ５９．２５ ４．３５
８．６４ １４．５７実測値 ５９．１７ ４．１
４ ８．６１ １４．４６〔方法１（ａ）〕ｎ−プロ
パノール２０の‘に金属ナトリウム０．３７夕を溶かし
た液に、１一（２・４′ージクロロフェニル）−２一（
Ｎーイミダゾリル）−エタノ−ル４．１夕を添加し、混
合物を蝿梓下に２時間還流する。
１℃である目的物４．３夕を得る。元素分析値（Ｃ２４
日２ふ２ＣＩ２０・ＨＮ０３として）○※ Ｈ※
Ｎ多 〇Ｚ多計算値 ５９．２５ ４．３５
８．６４ １４．５７実測値 ５９．１７ ４．１
４ ８．６１ １４．４６〔方法１（ａ）〕ｎ−プロ
パノール２０の‘に金属ナトリウム０．３７夕を溶かし
た液に、１一（２・４′ージクロロフェニル）−２一（
Ｎーイミダゾリル）−エタノ−ル４．１夕を添加し、混
合物を蝿梓下に２時間還流する。
室温に冷却後ョウ化カリウム０．５夕及び４−クロロメ
チルービフェニル３．２５夕を潰梓下に添加し、混合物
を再度還流する。反応終了後混合物を炉遇し、エタノー
ルで洗浄する。炉液を蒸発乾固し、残贋をジヱチルェー
テルに溶解する。不溶残澄を炉去し、透明なェ−テル溶
液を硝酸とジェチルェーテルとの混液で処理する。生成
する２０４−ジクロロ−４′ーフエニル−Ｑ−（Ｎ一イ
ミダゾリルーメチル）ージベンジルヱーテル硝酸塩をエ
タノールから結晶化させる。目的物（２．１夕）は、上
記方法と同様の理化学的性質を有し、ＴＬＣで単一スポ
ットを与えた。〔方法０〕 水素化ナトリウム０．６６夕を、１一（２・４−ジクロ
ロフエニル）一２−（Ｎ−イミダゾリル）ーェタノール
３．８６夕をジメチルスルホキシド（水素化カルシウム
で乾燥）１５机に溶かした液中に窒素雰囲気下２０〜２
５ｑｏ下に添加する。
チルービフェニル３．２５夕を潰梓下に添加し、混合物
を再度還流する。反応終了後混合物を炉遇し、エタノー
ルで洗浄する。炉液を蒸発乾固し、残贋をジヱチルェー
テルに溶解する。不溶残澄を炉去し、透明なェ−テル溶
液を硝酸とジェチルェーテルとの混液で処理する。生成
する２０４−ジクロロ−４′ーフエニル−Ｑ−（Ｎ一イ
ミダゾリルーメチル）ージベンジルヱーテル硝酸塩をエ
タノールから結晶化させる。目的物（２．１夕）は、上
記方法と同様の理化学的性質を有し、ＴＬＣで単一スポ
ットを与えた。〔方法０〕 水素化ナトリウム０．６６夕を、１一（２・４−ジクロ
ロフエニル）一２−（Ｎ−イミダゾリル）ーェタノール
３．８６夕をジメチルスルホキシド（水素化カルシウム
で乾燥）１５机に溶かした液中に窒素雰囲気下２０〜２
５ｑｏ下に添加する。
ガス発生が完結するまで混合物を５０〜６０『０に加熱
し、次いで２０〜２５ｑ０に冷却し、ョウ化カリウム０
．５夕を添加し、更に４ークロロメチルービフェニル３
．０３夕をジメチルスルホキシド（水素化カルシウムで
乾燥）７地に溶かした液を滴下する。全体を２０〜２５
ｑｏで約２畑時間燈拝し、次いで水に注ぎ入れる。生成
物を酢酸エチルで抽出し、次いで〔方法１〕と同様に処
理する。収量４．６夕。
し、次いで２０〜２５ｑ０に冷却し、ョウ化カリウム０
．５夕を添加し、更に４ークロロメチルービフェニル３
．０３夕をジメチルスルホキシド（水素化カルシウムで
乾燥）７地に溶かした液を滴下する。全体を２０〜２５
ｑｏで約２畑時間燈拝し、次いで水に注ぎ入れる。生成
物を酢酸エチルで抽出し、次いで〔方法１〕と同様に処
理する。収量４．６夕。
実施例 ３
遊離塩基のエタノール溶液と所望酸のアルコール溶液と
を反応させ、得られる塩を適当な溶媒から結晶化して、
２・４ージクｏｏ−４′ーフェニルチオ−Ｑ一（Ｎ−イ
ミダゾリルーメチル）−ジベンジルェーテルの塩を製造
する。
を反応させ、得られる塩を適当な溶媒から結晶化して、
２・４ージクｏｏ−４′ーフェニルチオ−Ｑ一（Ｎ−イ
ミダゾリルーメチル）−ジベンジルェーテルの塩を製造
する。
遊離塩基は実施例１の〔方法１〕により又は〔方法０〕
で製造した硝酸塩を炭酸ナトリウム処理、ジェチルェー
テル抽出及び蒸留して遊離させることにより製造したも
のである。第４表に得られた塩の結晶化のための溶媒、
元素分析結果及び融点を示す。
で製造した硝酸塩を炭酸ナトリウム処理、ジェチルェー
テル抽出及び蒸留して遊離させることにより製造したも
のである。第４表に得られた塩の結晶化のための溶媒、
元素分析結果及び融点を示す。
また第５表には上記と同様にして得られる２１４ージク
ロロ−４′ーフエニル−Ｑ−（Ｎ−イミダゾリルーメチ
ル）−ジフェニルェーテルの各種塩についての同様のデ
ータ一を示す。
ロロ−４′ーフエニル−Ｑ−（Ｎ−イミダゾリルーメチ
ル）−ジフェニルェーテルの各種塩についての同様のデ
ータ一を示す。
第 ４ 表
第 ５ 表
実施例 ４
本発明化合物の０．５〜５重量％、好ましくは１〜３重
量％を有効成分とし、これに薬理的に許容される賦形剤
又は坦体を混合して抗真菌剤及び抗菌剤を調製する。
量％を有効成分とし、これに薬理的に許容される賦形剤
又は坦体を混合して抗真菌剤及び抗菌剤を調製する。
軟膏、粉剤、グリコール溶液及びゲル形態の薬理組成物
の調製例を次に掲げる。軟膏２．４−ジクロロー４−フ
エニルチオーＱ−（Ｎ一イミダゾリルーメチル）ージベ
ンジルエーテル硝酸塩 ２夕
ラノリン ２０夕ワセ
リン 全体を１００９とする量グリコール
溶液２・４−ジク。
の調製例を次に掲げる。軟膏２．４−ジクロロー４−フ
エニルチオーＱ−（Ｎ一イミダゾリルーメチル）ージベ
ンジルエーテル硝酸塩 ２夕
ラノリン ２０夕ワセ
リン 全体を１００９とする量グリコール
溶液２・４−ジク。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはフエニル基又はフエニルチオ基を示す〕で表
わされる置換ジベンジルエーテル類及びその薬理的に許
容される酸付加塩。 ２ ２・４−ジクロロ−４′−フエニルチオ−α−〔（
Ｎ−イミダゾリル）メチル〕−ジベンジルエーテル及び
その薬理的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ ２・４−ジクロロ−４′−フエニル−α−〔（Ｎ−
イミダゾリル）メチル〕−ジベンジルエーテル及びその
薬理的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ 薬理的に許容される酸付加塩が塩酸塩、硝酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホ
ン酸塩又はリン酸塩である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ５ 薬理的に許容される酸付加塩が塩酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、マレイン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩又はク
エン酸塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６ １−（２′・４′−ジクロロフエニル）−２−（Ｎ
−イミダゾリル）−エタノールと一般式▲数式、化学式
、表等があります▼〔式中Ｒはフエニル基又はフエニル
チオ基及びＸはハロゲン原子を示す〕で表わされるハロ
ベンジル誘導体とを溶媒中で縮合反応させることを特徴
とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは上記に同じ〕 で表わされる置換ジベンジルエーテル類の製造方法。 ７ 溶媒が芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホロアミド又はジ
メチルスルホキシドであり、縮合反応がアルカリ金属の
水素化物又はアミドの存在下に行なわれる特許請求の範
囲第６項記載の方法。 ８ 溶媒が炭素数３〜６の脂肪族アルコールであり、縮
合反応がアルカリ金属アルコラートの存在下に行なわれ
る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ 縮合反応がヨウ化カリウムを触媒として用いて行な
われる特許請求の範囲第６項乃至第８項のいずれかに記
載の方法。 １０ 縮合反応が２０〜１００℃の温度下６〜３６時間
で行なわれる特許請求の範囲第６項乃至第９項のいずれ
かに記載の方法。 １１ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはフエニル基又はフエニルチオ基を示す〕で表
わされる置換ジベンジルエーテル類及びその薬理的に許
容される酸付加塩から選ばれた少なくとも１種の有効成
分を、薬理的に許容される賦形剤又は担体と共に含有す
る抗菌剤。 １２ 有効成分を０．５〜５重量％の範囲で含有する特
許請求の範囲第１１項記載の抗菌剤。 １３ 有効成分を１〜３重量％の範囲で含有する特許請
求の範囲第１２項記載の抗菌剤。 １４ 軟膏、粉末、グリコール溶液又はゲルの形態を有
する特許請求の範囲第１１項乃至第１３項のいずれかに
記載の抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23546/78A IT1096361B (it) | 1978-05-18 | 1978-05-18 | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
| IT23546A/78 | 1978-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54151974A JPS54151974A (en) | 1979-11-29 |
| JPS605592B2 true JPS605592B2 (ja) | 1985-02-12 |
Family
ID=11208025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54060971A Expired JPS605592B2 (ja) | 1978-05-18 | 1979-05-16 | 置換ジベンジルエ−テル類、その製造法及びこれを含む抗菌剤 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS605592B2 (ja) |
| AR (1) | AR219596A1 (ja) |
| AT (1) | AT372950B (ja) |
| AU (1) | AU523053B2 (ja) |
| CA (1) | CA1115718A (ja) |
| CH (1) | CH639075A5 (ja) |
| DD (1) | DD143608A5 (ja) |
| DE (1) | DE2917244C2 (ja) |
| DK (1) | DK153838C (ja) |
| EG (1) | EG14345A (ja) |
| ES (1) | ES480552A1 (ja) |
| FI (1) | FI71309C (ja) |
| FR (1) | FR2426047A1 (ja) |
| GB (1) | GB2025395B (ja) |
| GR (1) | GR68396B (ja) |
| HU (1) | HU182565B (ja) |
| IE (1) | IE48372B1 (ja) |
| IL (1) | IL57245A (ja) |
| IT (1) | IT1096361B (ja) |
| MX (1) | MX5927E (ja) |
| NL (2) | NL189255C (ja) |
| NO (1) | NO152840C (ja) |
| NZ (1) | NZ190412A (ja) |
| PH (1) | PH14782A (ja) |
| PT (1) | PT69537A (ja) |
| SE (1) | SE444812B (ja) |
| SU (1) | SU816399A3 (ja) |
| YU (1) | YU112279A (ja) |
| ZA (1) | ZA792015B (ja) |
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| DK79184A (da) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Sanofi Sa | Fungicide farmaceutiske midler indeholdende et imidazolderivat |
| FR2541114B1 (fr) * | 1983-02-23 | 1986-04-11 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale contenant de l'omoconazole |
| CA1250586A (en) * | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| DE3413365A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-12-19 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Substituierte phenylethylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel |
| IT1200422B (it) * | 1985-03-19 | 1989-01-18 | Ripari Gero Ist Farm Biolog | Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| ES2249992B1 (es) | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB1475271A (en) * | 1975-04-30 | 1977-06-01 | Pfizer Ltd | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
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1993
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