FI71309B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-diklor-4'-fenyl- och -4'-fenyltio-alfa-(n-imidazolylmety l)ibensyletrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-diklor-4'-fenyl- och -4'-fenyltio-alfa-(n-imidazolylmety l)ibensyletrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI71309B FI71309B FI791543A FI791543A FI71309B FI 71309 B FI71309 B FI 71309B FI 791543 A FI791543 A FI 791543A FI 791543 A FI791543 A FI 791543A FI 71309 B FI71309 B FI 71309B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- imidazolylmethyl
- dichloro
- phenylthio
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
"H rÄ, KUULUTUSJULKAISU 9-1700 B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 7l309 (45> Patent IJ 12 1220 (51) Kv.lk.Vlnt.CI.- e 07 D 233/60 SUOMI — FINLAND (21) P#tenttlhakemus — P«entansökning 79 1 5^+3 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 1 ^ g ζ yg (H) (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 15.05 79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ig ^ -j yg
Patentti- ja rekisterihallitus 144) Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 09.09.86 (86) Kv. hakemus — !nt. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 18.05.78 1 tai ia-1taiien(IT) 235^6 A/78 (71) Recordati S.A., Chemical and Pharmaceutical Company, C.so S. Gottardo 5^, Chiasso, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Dante Nardi, Milano, Elena Massarani, Milano, Alberto Tajana, Milano, Mario Veronese, Milano, I tai ia-l tai ien (IT) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4-dikloori-4'-fenyy 1 i- ja -k 1 -fenyy 1 i t io-OMN-imidatsolyyl imetyyl i )dibentsyy1 ieettereiden valmi s-tamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara 2,4-diklor-41-feny1 - och '-feny11io-06·(N-imidazolylmety1)dibensyletrar
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4-dikloori-4 '-fenyyli- ja -4 1 -fenyylitio-C^-- (N-imidatso-lyylimetyyli)dibentsyylieettereiden valmistamiseksi, joiden kaava on I
C1-^-CH-O-CH,—^ )— R
Cl CH0"-N 1
2 V-N
jossa R on fenyyli- tai fenyylitioryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 71309
Edullisia yhdisteiden I farmaseuttisesti hyväksyttäviä hap-poadditiosuoloja ovat ne, jotka on muodostettu sekä epäorgaanisista että orgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, metaani-sulfoni-, sukkiini-, maleiini-, fumaari-, sitruuna-ja viinihapoista. Näitä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi lisäämällä emäkseen haluttua happoa ekvimolaa-rinen määrä ja kiteyttämällä sitten näin saatu suola sopivasta liuot-timesta.
Yhdisteet I ja niiden suolat ovat kiinnostavia sienten, hiivojen sekä grampositiivisten aerobisten ja anaerobisten bakteerien vastaisen vaikutuksen suhteen. Vaikutukseen liittyy alhainen myrkyllisyys. Keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu kahteen hyvin tunnettuun sieniä ja bakteereja tappavaan tuotteeseen, klotrimatsoliin, ts. ΖΓ (imidatsol-l-yyli)-2-(o-kloorifenyyli)-2,2-difenyylimetaani7, ja mikonatsoliin.
Varsin mielenkiintoinen oli vertailu yhdisteiden I ja miko-natsolin eli 2,2 ' ,4,4 ' -tetrakloori-O1-- (N-imidatsolyyli-metyyli) - dibentsyylieetterin aktiivisuuden ja myrkyllisyyden välillä. Mi-konatsolissa molemmat bentsyyliryhmät ovat substituoituja 2- ja 4-asemissa klooriatomeilla, kun taas yhdisteissä I bentsyyliryhmä, joka on ot-substituoimaton, on substituoitu 4-asemassa fenyyli- tai fenyylitioryhmällä. Tämä ero saa aikaan huomattavan alenemisen myrkyllisyydessä, joka näille uusille tuotteille on 3-4 kertaa alempi kuin mikonatsolilla, kun taas sieniä ja bakteereja tappava vaikutus on suunnilleen sama. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan sopivasti käyttää ihmisterapiassa ihotautien, kuten trichophytosiksen ja candidosiksen paikalliseen hoitoon sekä lisäksi sienien staphylococci ja streptococci aiheuttamien infektioiden hoitoon. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävien laimentimien tai kantajien kanssa farmaseuttisten yhdistelmien muodostamiseksi, jotka voivat olla jossakin sopivassa muodossa, esimerkiksi jauheina, salvoina, voiteina, suspensioina ja dispersioina.
Biologisissa kokeissa saadut tulokset on esitetty taulukoissa I, II ja III.
Taulukossa I on esitetty yhdisteiden I ja kummankin vertailu-aineen akuuttiset myrkyllisyysarvot (LD^). Myrkyllisyys, annettu- 71309 na mg/kg:ssa, on arvioitu suun kautta hiirillä tavanomaisin menetelmin.
Taulukossa II on esitetty yhdisteiden I ja kummankin vertailu-aineen pienimmät estopitoisuudet (MIC). MIC:llä, vähimmäispitoisuudella tarkoitetaan kykyä estää useiden sienien ja hiivojen kasvu. MIC-arvot on määritetty tavallisen kaksinkertaisen liemilaimennus-sarjamenetelmän mukaisesti.
Tutkittavien tuotteiden ja kummankin vertailuaineen MIC-arvot, jotka on kohdistettu tiettyyn määrään grampositiivisia bakteereita ja määritetty tavanomaisenkaksinkertaisen liemilaimennussarjamenetelmän mukaisesti, on esitetty taulukossa III.
Koeolosuhteet olivat seuraavat:
Sienille Väliaine: Sabouraud-neste, pH 5,7 (5 ml/putki)
Ymppi: 10 päivän ikäinen aagari-viljely pestiin fysiologisella liuoksella, joka sisälsi 10 % Tween 80, suodatettiin sitten har-sokankaan läpi ja suspendoitiin uudelleen fysiologiseen liuokseen kunnes liuos Coleman Jr II spektrofotometrillä aallonpituudella 650 nm antoi 50 %:n valonläpäisevyyden (T) (0,1 ml itiösuspensiota/ ml). Aspergillus niger'ille valmistettiin suodattamisen jälkeen fysiologinen liuos laimennuksella 1/10. 0,1 ml tätä laimennosta muodosti ympin 5 ml:lie.
Lämpötila ja inkubointiaika: 25°C, 7 päivää.
Hiivoille Väliaine: Sabouraud-neste, pH 5,7 (5 ml/putki)
Ymppi: Hiivoja kasvatettiin Saboraud-nesteessä 24 tuntia (Cryptococcus neoformans 2 päivää). Solut koottiin linkoamalla kierrosluvulla 6500 r/min ja suspendoitiin uudelleen fysiologisena liuokseen, niin että saadaan suspensio, joka Coleman Jr II spektrofotometrillä antaa aallonpituudella 650 nm 50 %:n valonläpäisyn (T).
0,1 ml tätä suspensiota muodosti ympin 5 ml:lie.
Lämpötila ja inkubointiaika: 37°C, 48 tuntia.
Grampositiivisille bakteereille Väliaine: soijatrypsiiniliemi, pH 7,3 (5 ml/putki).
Ymppi: päivää ennen testiä testattavat mikro-organismit istutettiin vastaaviin väliaineisiinsa. 18 päivän inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa 0,1 ml 1:100 laimennettua liemessä olevan jokaisen kannan suspensiota ympättiin 5 ml:aan väliainetta, joka sisälsi tutkittavat 71309 tuotteet laimennussarjassa 0,009:stä 160:een mcg/ml.
Lämpötila ja inkubointiaika: 37°C, 18 tuntia.
Taulukko I
Akuutti myrkyllisyys mg/kg (LD 50) suun kautta hiirillä.
Kaava I Kaava I Mikonatsoli Klotrimatsoli
I: R=C6H5 I: R-CgHgS
2400 3000 870 880
Taulukko II
Sieniä hävittävä vaikutus (MIC) mcg/ml:ssa
Tautia synnyt- Kaava I Kaava I Mikonatsoli Klotrimat- tävä tekijä R=C6H5 R=CgH5S soli C.Albicans R 5 40 5 10 C.Albicans Griinenthal 5 40 5 10 C.Albicans 1040 10 80 20 40 C.Albicans 1041 20 80 20 40 C.Neoformans 0,312 0,156 0,078 0,625 T.Mentagroph.2538 0,156 0,156 0,078 0,078 T.Mentagroph.10148 0,625 0,625 0,625 1,25 T.Mentagroph.5865 1,25 1,25 0,31 0,62 T.Verrucosum 10 1,25 2,5 1,25 T.Rubrum 2121 0,625 0,625 0,312 1,25 M.Canis 28 20 2,5 5 2,5 A.Niger 20 10 40 10 P.Chrysogenum 20 5 20 40 E.Floccosum 10 5 5 5 5 71 309
Taulukko III
Bakteereja hävittävä vaikutus (MIC) mcg/ml:ssa
Tautia synnyttävä Kaava I Kaava I Mikonatsoli Klotrimatroli
tekijä R=CgH^ R=CgH^S
S.aureus SG 511 0,039 0,039 0,312 0,312 S.aureus 10 B 0,039 0,018 0,312 1,25
Str.hemolyt 8 21 0,156 0,156 1,25 2,5 B.subtilis 0,156 0,078 0,625 2,5
Cl.novyi <1,25 5,0 <1,25 >160
Str. hemolyt 203 0,312 0,078 0,625 5
Menetelmässä 1-(2',4'-dikloorifenyyli)-2-(N-imid-atsolyyli)etanoli kondensoidaan halogeenibentsyylin kanssa, jonka kaava on V
R —CH2X V
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on kloori- tai bromi-atomi, liuottimessa, ja että saatu vapaa emäs haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Liuottimena voidaan käyttää aromaattista hiilivetyä, dime-tyyliformamidia, tetrahydrofuraania, heksametyylifosforiamidia ja/tai näiden seoksia, mutta on todettu, että kondensaatio on täydellisempi jos käytetään dimetyylisulfoksidia. Tämä johtaa suurempaan saaliiseen ja puhtaampaan tuotteeseen. Tässä tapauksessa ei ole tarpeen puhdistaa kondensaatiosta saatua emästä kromatografi-pylväässä, kun taas tämä puhdistaminen on tarpeen käytettäessä liuottimina dimetyyliformamidia tai heksametyylifosforiamidia. Emäsliuoksen yksinkertainen suodattaminen piihappogeelikolonnin 6 71309 läpi pystyy itseasiassa pidättämään pienet määrät epäpuhtauksia. Yhdisteelle I, jossa R on fenyyliryhmä, ei edes suodattaminen ole tarpeen ja nitraatin kiteyttäminen johtaa tuotteeseen, joka on riittävän puhdas farmaseuttisiin tarkoituksiin. Edellä mainittujen approottisten liuottimien kanssa käytetään tavallisesti alkalime-tallihydridiä tai amidia, joka pystyy muodostamaan suolan etanoli-johdannaisen hydroksiryhmän kanssa.
Vaihtoehtoisesti kondensoimisliuotin voi olla alifaattinen alkoholi, jossa on 3-6 hiiliatomia, kuten t-butanoli, ja tässä tapauksessa alkalimetallihydridi tai -amidi tulisi korvata alkalime-tallialkoholaatilla, esimerkiksi kalium-t-butylaatilla.
Vielä eräs hyvin hyödyllinen keino on lisätä pieniä määriä kaliumjodidia katalysaattoriksi ennen halobentsyylijohdannaisen lisäämistä .
1-(2',4'-dikloorifenyyli)-2-(N-imidatsolyyli)-etanoli voidaan valmistaa l-klooriasetyyli-2,4-diklooribentseenistä (Beilstein-Handbuch der Org.Chem. IV° painos, nide 7, s. 28) herkistämällä ketoryhmä käyttäen natriumboorihydridiä ja kondensoimalla imidiat-solin kanssa. Pelkistäminen ja kondensaatio voidaan suorittaa jom-massakummassa järjestyksessä. Yhdistäminen voidaan suorittaa meta-nolissa ja kondensoiminen voidaan suorittaa dimetyyliformamidissa ja metanolissa natriumin läsnäollessa. Yleisen kaavan V mukaiset halo-bentsyyliyhdisteet ovat tunnettuja. 4-kloorimetyyli-bidenyylin valmistus on kuvattu teoksessa Chem.Ber.66B, 1471, 1933 ja 1-bromi-metyyli-4-fenyylitio-bentseenin valmistus on kuvattu US-patentissa n :o 3242193.
Seuraavat esimerkit 1-4 valaisevat keksintöä, kun taas esimerkit A ja B kuvaavat esimerkeissä 1-4 käytettyjen lähtöaineiden valmistusta.
Esimerkki A
1-(2',4'-dikloorifenyyli)-2-kloori-etanoli 49,5 g natriumboorihydridiä lisättiin hitaasti ja pienissä erissä suspensioon, jossa oli 233 g 1-(1'-hydroksi-2'-kloori-etyyli) -2,4-diklooribentseeniä 1 l:ssa metanolia sekoittaen huoneen lämpötilassa. Näin saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä kaksi tuntia ja se kaadettiin sitten 1 l:aan 5N kloorive-tyhappoa, jota jäähdytettiin jäissä. Uuttamisen jälkeen etyyliasetaatilla tai kloroformilla uute pestiin vedellä, IN natriumhydrok- 71309 sidilla, sitten jälleen vedellä kunnes se oli neutraali ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Uute kuivattiin, liuotin haihdutettiin pois ja saatiin 220 g öljyä, öljy jähmettyi seistessään ja jähmeä aine suli 48-51°C:ssa.
Analyysi CoH_Cl_.0:lie C% H% Cl%
Laskettu 42,61 3,13 47,17 Löydetty 42,75 3,19 47,43
Esimerkki B
1-(2f,4'-dikloorifenyyli)-2-(N-imidatsolyyli)-etanoli 30 g natriumia lisättiin liuokseen, jossa oli 88,5 g imid-atsolia 600 ml:ssa metanolia; liuotin haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan dimetyyliformamidia ja kuumennettiin 115-120°C:seen. Näin saatuun liuokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa oli 225 g 1-(21,4'-dikloorifenyyli)-2-kloori-etanolia 400 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seos kuumennettiin 115-120°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia ja senjäl-keen kun oli jäähdytetty 40°C:seen, lisättiin 2500 ml jäävettä voimakkaasti sekoittaen. Tuote saostui n. 2 tunnin sekoittamisen aikana, päällimmäinen neste dekantoitiin pois, lisättiin vielä 2500 ml vettä ja seisomisen jälkeen kaikki suodatettiin. Näin saatu sakka kuivattiin ja kiteytettiin tolueenista. Saatiin 170 g haluttua tuotetta, joka suli 134-135°C:ssa.
Analyysi C^H^Cl^C^lle C% H% N% Cl*
Laskettu 51,38 3,92 10,89 27,58 Löydetty 51,62 3,80 10,73 27,76
Esimerkki 1 2,4-dikloori-4 ' -fenyylitio-0*' - (N-imidatsolyyli-metyyli) -dibentsyy-lieetteri (I:R=CcH_S) _O O_
Menetelmä I
Liuos, jossa oli 2,57 g 1-(2',41-dikloorifenyyli)-2-(N-imidatsolyyli) -etanolia, joka oli valmistettu esimerkin B mukaisesti, 10 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, lisättiin tiputtaen 25°C:ssa suspensioon, jossa oli 0,52 g natriumhydridia (50-%:nen Öljyssä) 5 ml:ssa heksametyylifosforiamidia. Kun vedyn kehittyminen oli loppunut, suolan muodostusta täydennettiin kuumentamalla 1 tunti 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen 25°C:seen lisättiin 2,58 g 1-kloo-rimetyyli-4-fenyylitio-bentseeniä. Lämpötila nostettiin 50°C:seen 71309 ja pidettiin tässä lämpötilassa 12 tuntia. Reaktion päätyttyä seos kaadettiin 200 ml:aan vettä, tuote uutettiin dietyylieetterillä, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kahdesti piihappo-geelipylväässä käyttäen etyyliasetaattia eluoimisaineena ja eri jakeet testattiin ohutlevykloromatografiaa käyttäen. Liuotin haihdutettiin keskijakeesta antamaan 2,4 g haluttua emästä kellertävänä öljynä, joka anto yhden ainoan täplän ohutlevykromatografiässä.
Analyysi C24H2C)N2C12OS: lie C% HS NS CIS SS Laskettu 63,30 4,44 6,13 15,57 7,04 Löydetty 63,86 4,24 6,41 15,29 6,97.
Menetelmä II
0,66 g natriumhydridiä (50-%:nen öljyssä) lisättiin 20-30°C:ssa typpiatmosfäärissä 3,86 g:aan 1-(21,4'-dikloorifenyyli)-2-(N-imi-diatsolyyli)-etanolia 15 mlrssa dimetyylisulfoksidia (kuivattu kal-siumhydridillä).
Seosta kuumennettiin sekoittaen 50-60°C:ssa kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Jäähdyttämisen jälkeen 20-25°C:seen, lisättiin 0,5 g kaliumjodidia ja sitten lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 3,51 g l-kloorimetyyli-4-fenyylitio-bentseeniä 4 mlsssa dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin 20-25°C:ssa kunnes 1-kloo-rimetyyli-4-fenyylitio-bentseenin lisääminen oli loppuunsuoritettu. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriliuokseen lisättiin, kuivaamisen jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla, ylimäärin 4N typpihappoliuosta dietyylieette-rissä, haluttu tuote saostui nitraattina, öljynä, joka jähmettyi seistessään. 20 tunnin seisomisen jälkeen eetteripitoinen liuos de-kantoitiin pois ja jäännös kiteytettiin etanolista. Näin saatu, ei täysin puhdas nitraatti liuotettiin veteen ja lisättiin ylimäärin natriumkarbonaattia emäksen vapauttamiseksi, joka sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Suodattamalla saatu emäs puhdistettiin piihappo-geelipylväässä käyttäen etyyliasetaattia eluoimisaineena. Halutun tuotteen sisältävät yhdistetyt jakeet haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, muutettiin uudelleen nitraatiksi ja kiteytettiin etanolista.
71309
Saalis: 3,1 g valkoista kiteistä jauhetta, joka suli 134°C:ssa. Analyysi C24H2()N2C120S .HNC>3 : lie
CS HS N% CIS SS
Laskettu 55,61 4,08 8,11 13,68 6,18 Löydetty 55,32 4,08 8,16 13,56 6,32.
Esimerkki 2 2,4-dikloori-4'-fenyyli-^-(N-imidatsolyyli-metyyli)-dibentsyyli-eetteri (I: R=CgH^)
Menetelmä I
Seos, jossa oli 2,02 g kalium-t-butylaattia 30 ml:ssa t-buta-nolia, valmistettiin 20-25°C:ssa ja typpiatmosfäärissä. Lisättiin 3,86 g 1-(2’,41-dikloorifenyyli)-2-(N-imidatsolyyli)-etanolia, joka oli valmistettu esimerkin B mukaisesti. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja jäähdytettiin sitten 20-25°C:seen. Lisättiin 3,03 g 4-kloorimetyyli-bifenyyliä ja liuosta kuumennettiin jälleen palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 20-25°c:seen liuos kaadettiin veteen ja emäs uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin dietyylieetterillä ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin (80 ml) ja annettiin seistä yli yön. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodosta käsiteltiin typpihapolla, joka oli liuotettu dietyylieetteriin. Saatiin öljy, joka jähmettyi seistessään. Jäännös, joka käsitti 2,4-dikloo-ri-4 '-fenyyli--^ - (N-imidatsolyylimetyyli) -dibentsyylieetterinit-raatin, kiteytettiin etanolista tai etyyliasetaatista. Saatiin tuote (4,3 g), jonka osoitettiin ohutlevykromatografisesti olevan puhdas ja joka suli 140-141°C:ssa.
Analyysi C24H20N2C^2®.HNO^:lie C% H% N% CL%
Laskettu 59,25 4,35 8,64 14,57 Löydetty 59,17 4,14 8,61 14,46.
Menetelmä I (a)
Liuokseen, jossa oli 0,37 g natriummetallia 20 ml:ssa n-pro-panolia, lisättiin 4,1 g 1-(21,4'-dikloorifenyyli)-2-(N-imidatsolyyli) -etanolia ja seosta kiumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan lisättiin 0,5 g kaliumjodidia ja 3,25 g 4-kloorimetyyli-difenyyliä sekoittaen ja seosta kuumennettiin jälleen palautusjäähdyttdäen. Re- 10 71 309 aktion päätyttyä seos suodatettiin erilleen ja pestiin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dietyylieette-riin. Liukenematon jäännös suodatettiin pois ja näin saatua kirkasta eetteriliuosta käsiteltiin typpihapon ja dietyylieetterin seoksella. Näin muodostettu 2,4-dikloori-4'-fenyyli-^-(N-imidatsolyy-li-metyyli)-dibentsyylieetterinitraatti kiteytettiin etanolista. Saatiin tuote (2,1 g), jolla oli samat ominaisuudet kuin edellä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistetulla tuotteella ja jolla oli yksi ainoa täplä ohutlevykromatografiassa.
Menetelmä II
0,66 g natriumhydridiä lisättiin typpiatmosfäärissä ja 20-25°C:ssa liuokseen, jossa oli 3,86 g 1-(21,41-dikloorifenyyli)- 2-(N-imidatsolyyli)-etanolia 15 mlrssa dimetyylisulfoksidia (kuivattu kalsiumhydridillä). Seosta kuumennettiin 50-60°C:ssa kunnes kaasun kehitys lakkasi. Seos jäähdytettiin sitten 20-25°C:seen, lisättiin 0,5 g kaliumjodidia ja sitten lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 3,03 g 4-kloorimetyyli-bifenyyliä 7 mlrssa dimetyylisulfoksidia (kuivattu kalsiumhydridillä). Seosta sekoitettiin n. 20 tuntia 20-25°C:ssa ja kaadettiin sitten veteen. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja käsiteltiin sitten kuten menetelmässä I selostettiin, saalis 4,6 g.
Esimerkki 3 2,4-dikloori-4'-fenyylitio-dL-(N-imidatsolyyli-metyyli)-di-bentsyylieetterin suoloja valmistettiin saattamalla vapaa emäs, etanoliin liuotettuna, reagoimaan toivotun hapon alkoholiliuoksen kanssa ja senjälkeen kiteyttämällä näin saatu suola sopivasta liuotti-mesta. Vapaa emäs valmistettiin esimerkin 1, menetelmän I mukaisesti, tai vapauttamalla nitraatistaan, joka oli valmistettu menetelmän II mukaisesti, käsittelemällä natriumkarbonaatilla, uuttamalla di-etyylieetterillä ja haihduttamalla.
Taulukossa IV on esitetty kiteyttämisliuottimet, alkuaineanalyysit ja sulamispisteet joillekin suoloille.
Taulukossa V on lueteltu samat tiedot joillekin 2,4-dikloo-ri-4 '-fenyyli-^ - (N-imid atsolyyli-metyyli) -dibentsyylieetterin suoloille, jotka on saatu edellä kuvattuja menetelmiä käyttäen.
n 71309 " Γ ] σί in 'f' 'f m | r- σι οι ^ σι
LO ID in M O MO
*-P tH
o r- co o r-t v ro σ> m en o * - tH cv CV -H cv
CV tH tH tH M
^ O- O- 00 CO cv z cd Γ'- r- v —i m 't rj· tf· in <8--- § 1-1¾¾ -f O cv σι co z co in co v r-i
V <t C· C
"£5 OI T-i rl CO ID
CJ V ID CV ^ CO
co oo v σι ’—i ___in_ut_in_in_in____ -h ϊ—* co cv σι in id id cv γ- 00 * ~ ~ “ " id in —i O in
tH tH
CV tH ID O tH
H, ID H· CO CO 00
1-1 CJ I .H CV OI tH OJ
Q J CV f—I rH tH *H
-¾ -ö4 l σι O CO D D
3 2 | id σι O v o d 3 m TT m V n g ti------- ^ Vs- O co σι O σι 2 co oj co m ή T rr t C ^ t—* m m co σι
-oi iO CO V co O
^ co co v σι cv lo lo_uo_in_in _ ro co m co in co tH in oj sf • tH «H rH tH < (¾ o I III i en o t-ι o- co tn co co r^ in oj j r-J \ fH ·—1 *“l w
•H
ε
:(0 I
PC ιό
-p ·Η α ·Η -Η -H -H
>1 -P O rH Γ-l -H rH
<D o U 0 0 OO
d 2 oh cc SS
•H ·Η o <H (0 (0 <0 C
h to O .p -p -P -P
MC MW MW
Ή .
t3 I -H
·Η I -H -P
^ P -H O C -P -H
H^ O 4J MH d) C -P
o rH -P rH dj C -P
5 Λί m e-h cc e σο o e to -P m o e
C d) (ts Dl o MH MH
T3 H -PC -P >—I (0 >, to e e i e o ___^ K S S C & to En_ I-^^-12--71309 ro ro cΨ cn co ui - ld in co co t-η c\j o 1—1 <-i v m m co 0 - ....
n co co c\j v
Oi i—1 rL iH ·—I
^ CO 10 --C V Ή z oo cm σι m o
>i in m V V V
P
4J
Q) —-- Ό >i „ a o O σ> co e'en co cr> i-i co v a i - ....
__^_CO -St V V
O σ> m .π ον co o oo σι OJ V Oi co co
•~Z LO Id CO LO
LO co "c'-l r·^ U") X - <o m c- co C V co cj
r-1 rJ CO — CO LO
CJ . ....
co ro ro rj r-i O ] r-H — *—-1 Ή > -- -
O
C' Γ- CO V
M -V : O co —: co m 3 z I -
^ 1 ίο co m v V
S _I-- E-< 3 νϊ o LO cc r- co
jjj Tl I CD CM V CO LO
^ ^ V V c ro--—.......—
^ co cc LO in LO
co co ro oj in
•s. O
O - “
U O} ΙΓ O J T}· CO
O \T. ‘3 O lO
o] σ> ·$ o- O oj co
0 «—* CC — rH O
c i I i I in
rH Oi CD Oi rH
• O- O- OJ CO
_- ___
•H
-μ 1 4-) in cg 1 5
•P ·5 π! Ή ·γ4 ·Η *H
*P *r4 i-4 r-4 r-4 rH
39 £ S S B B
ö s 5 S S 3 S
Cd Cd W Cd Cd
^ I
•H -H I
P -H -H C 4) rl
O -P 4-> ffl (0 -P
cg rH 4-) -P uj CO 4-> h ^ s cg 3 s 2
Q O CO CO rH O CO
3 <44 φ Q 144 H
Ui Ό H 1-4 4J rH -P
έ1 Ui S§ tn 3 in
Claims (1)
- Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4-dikloori- 4'-fenyyli- ja -4'-fenyylitio-ot-(N-imidatsolyylimetyyli)dibent- syylieettereiden valmistamiseksi, joiden kaava on I 71309 Patenttivaatimus ci ^ ch-o-ch2 Cl CH_----N l 1 \ -β jossa R on fenyyli- tai fenyylitioryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-(2',4'-dikloorifenyyli)-2-(N-imidatsolyy-li)etanoli kondensoidaan halogeenibentsyylin kanssa, jonka kaava on V R —CH2X v jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on kloori- tai bromi- atomi, liuottimessa, ja saatu vapaa emäs haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2354678 | 1978-05-18 | ||
| IT23546/78A IT1096361B (it) | 1978-05-18 | 1978-05-18 | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791543A FI791543A (fi) | 1979-11-19 |
| FI71309B true FI71309B (fi) | 1986-09-09 |
| FI71309C FI71309C (fi) | 1986-12-19 |
Family
ID=11208025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791543A FI71309C (fi) | 1978-05-18 | 1979-05-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-diklor-4'-fenyl- och -4'-fenyltio-alfa-(n-imidazolylmety l)ibensyletrar |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS605592B2 (fi) |
| AR (1) | AR219596A1 (fi) |
| AT (1) | AT372950B (fi) |
| AU (1) | AU523053B2 (fi) |
| CA (1) | CA1115718A (fi) |
| CH (1) | CH639075A5 (fi) |
| DD (1) | DD143608A5 (fi) |
| DE (1) | DE2917244C2 (fi) |
| DK (1) | DK153838C (fi) |
| EG (1) | EG14345A (fi) |
| ES (1) | ES480552A1 (fi) |
| FI (1) | FI71309C (fi) |
| FR (1) | FR2426047A1 (fi) |
| GB (1) | GB2025395B (fi) |
| GR (1) | GR68396B (fi) |
| HU (1) | HU182565B (fi) |
| IE (1) | IE48372B1 (fi) |
| IL (1) | IL57245A (fi) |
| IT (1) | IT1096361B (fi) |
| MX (1) | MX5927E (fi) |
| NL (2) | NL189255C (fi) |
| NO (1) | NO152840C (fi) |
| NZ (1) | NZ190412A (fi) |
| PH (1) | PH14782A (fi) |
| PT (1) | PT69537A (fi) |
| SE (1) | SE444812B (fi) |
| SU (1) | SU816399A3 (fi) |
| YU (1) | YU112279A (fi) |
| ZA (1) | ZA792015B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1155853A (en) * | 1980-06-06 | 1983-10-25 | Joseph A. Martin | Imidazole derivatives and preparation thereof |
| DK79184A (da) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Sanofi Sa | Fungicide farmaceutiske midler indeholdende et imidazolderivat |
| FR2541114B1 (fr) * | 1983-02-23 | 1986-04-11 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale contenant de l'omoconazole |
| CA1250586A (en) * | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| DE3413365A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-12-19 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Substituierte phenylethylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel |
| IT1200422B (it) * | 1985-03-19 | 1989-01-18 | Ripari Gero Ist Farm Biolog | Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| ES2249992B1 (es) | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| GB1475271A (en) * | 1975-04-30 | 1977-06-01 | Pfizer Ltd | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
-
1978
- 1978-05-18 IT IT23546/78A patent/IT1096361B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1979
- 1979-04-24 PT PT69537A patent/PT69537A/pt unknown
- 1979-04-26 ZA ZA792015A patent/ZA792015B/xx unknown
- 1979-04-27 DE DE2917244A patent/DE2917244C2/de not_active Expired
- 1979-04-29 EG EG250/79A patent/EG14345A/xx active
- 1979-05-07 AR AR276430A patent/AR219596A1/es active
- 1979-05-07 HU HU79RE645A patent/HU182565B/hu unknown
- 1979-05-07 GR GR59034A patent/GR68396B/el unknown
- 1979-05-09 AT AT0345079A patent/AT372950B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 IL IL57245A patent/IL57245A/xx unknown
- 1979-05-10 NZ NZ190412A patent/NZ190412A/xx unknown
- 1979-05-10 PH PH22475A patent/PH14782A/en unknown
- 1979-05-11 CA CA327,426A patent/CA1115718A/en not_active Expired
- 1979-05-14 DK DK196579A patent/DK153838C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 NO NO791599A patent/NO152840C/no unknown
- 1979-05-14 YU YU01122/79A patent/YU112279A/xx unknown
- 1979-05-14 GB GB7916670A patent/GB2025395B/en not_active Expired
- 1979-05-14 ES ES480552A patent/ES480552A1/es not_active Expired
- 1979-05-14 DD DD79212866A patent/DD143608A5/de unknown
- 1979-05-15 FI FI791543A patent/FI71309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 NL NLAANVRAGE7903872,A patent/NL189255C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CH CH456979A patent/CH639075A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 JP JP54060971A patent/JPS605592B2/ja not_active Expired
- 1979-05-17 SU SU792771698A patent/SU816399A3/ru active
- 1979-05-17 FR FR7912638A patent/FR2426047A1/fr active Granted
- 1979-05-17 AU AU47149/79A patent/AU523053B2/en not_active Expired
- 1979-05-17 SE SE7904319A patent/SE444812B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-18 MX MX797989U patent/MX5927E/es unknown
- 1979-08-08 IE IE958/79A patent/IE48372B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-19 NL NL930014C patent/NL930014I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Litaudon et al. | Lissoclinotoxins: Antibiotic polysulfur derivatives from the tunicate Lissoclinum perforatum. Revised structure of lissoclinotoxin A | |
| EP0328000B1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4540783A (en) | 1',2'-Diacyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin and process for preparing the same | |
| Shimojima et al. | Studies on AI-77s, microbial products with gastroprotective activity. Structures and the chemical nature of AI-77s | |
| JPH0216315B2 (fi) | ||
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH674368A5 (fi) | ||
| FI71309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-diklor-4'-fenyl- och -4'-fenyltio-alfa-(n-imidazolylmety l)ibensyletrar | |
| US4221803A (en) | Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| EP0101829B1 (en) | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| US4141968A (en) | Novel salts of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine in compositions having bacteriostatic activity | |
| Paula Freitas et al. | Synthesis of 5‐azido‐4‐cyanoimidazole and its reaction with active methylene compounds | |
| EP0239667B1 (de) | 5- oder 6-substituierte-beta-carbolin-3-carbonsäureester | |
| FR2459231A1 (fr) | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments | |
| KR820002099B1 (ko) | 치환 디벤질 에테르의 제조방법 | |
| US4142050A (en) | Salts of 1,3-bis(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| US4600781A (en) | 2-formyl-2-halomalonates and compound derived therefrom | |
| IE45729B1 (en) | Rifamycin sv derivatives | |
| FR2492828A1 (fr) | Derives d'aprosamine a activite antimicrobienne contre les bacteries gram-positives et gram-negatives | |
| Fletton et al. | Reaction of cerium (IV) ammonium nitrate with 3-methylcephalosporins: synthesis of a 2-methoxy-3-methylcephalosporin | |
| FI63241C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-deoksi-tiazolo(5,4-c)rifamycin sv-derivat | |
| SK124199A3 (en) | 12,13-dihydroxy derivatives of tylozine | |
| CA1043336A (en) | SALTS OF 1,3-BIS-(.beta.-ETHYLHEXYL)-5-AMINO-5-METHYL-HEXAHYDROPYRIMIDINES, PROCESSES FOR PRODUCING THESE SALTS AND THEIR USE ESPECIALLY IN COMPOSITIONS HAVING BACTERIOSTATIC ACTIVITY |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RECORDATI S.A., CHEMICAL AND |