FI63241C - Foerfarande foer framstaellning av 4-deoksi-tiazolo(5,4-c)rifamycin sv-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-deoksi-tiazolo(5,4-c)rifamycin sv-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63241C FI63241C FI780946A FI780946A FI63241C FI 63241 C FI63241 C FI 63241C FI 780946 A FI780946 A FI 780946A FI 780946 A FI780946 A FI 780946A FI 63241 C FI63241 C FI 63241C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rifamycin
- deoxy
- thiazolo
- formula
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 title claims description 14
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- -1 rifamycin compound Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 14
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTPGUQSTSWYULT-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin P Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)c5scnc5c4c3C2=O XTPGUQSTSWYULT-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- XTPGUQSTSWYULT-TXXBDZDDSA-N rifamycin p Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=CSC4=C1NC(=O)\C(C)=C\C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O XTPGUQSTSWYULT-TXXBDZDDSA-N 0.000 description 8
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001331901 Mediterranea Species 0.000 description 2
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIVBFOGEBSZGPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)C(N)C(S)=O UIVBFOGEBSZGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWSGFHBOMQWFQZ-UHFFFAOYSA-N o-amino ethanethioate Chemical compound CC(=S)ON WWSGFHBOMQWFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
fäuXm M ,,,, KUULUTUSJULKAISU
affjf M («luTLAeONINeitKAIFT 6 3241 C ««Patentti oyönnetty 10 05 1983 V *—^ (SI) Kv.ik.Va3 C 07 D 513/18 SUOMI—FINLAND (21) PwnmKtkmu* - 780946 • . (22) H«k«mhpllv·—AmeWmrf«| 29.03.78 ' ' (M) AlkupMvt—GJMgheHdaf 29.03.78 (41) Tulkit JulklMkil — Mtvta offantllj 21.10.78
is riUsttfihilHtiM
(44) 31.01.83 (32)(33)(31) Py/tkKy «cuoHtui .«tm ptori* 20.04.77 Englanti-England(GB) 16333/77 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., Via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Renato Cricchio, Varese, Italia-Italien(lT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä 4-deoksi-tiatsolo/5,4-c/rifamysiini sv-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 4-deoxi-tiazolo/5,4-cj-rifaoycin-SV-derivat
Keksinnön kohteena on kemiallinen menetelmä 4-deoksi-tiatsolo- ^5,4—cjrifamysiini SV-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on seu- raava yleinen kaava * Me Me aVvA^\
Me I OH l| VJ? OH 0H°^Me
MeO.
f. S
° iJe 0 M = C-R (I) jossa R on vety tai suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-10 hiiliatomia, R^ on vety tai asetyyli. Nämä yhdisteet omaavat anti-mikrobi sen ominaisuuden.
Edellä esitetyn kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R-j^ on asetyyli tunnetaan rifamysiini P:nä. Se on esitetty US-paten-tissa 4- 04-2 683, jossa myös esitetään sen valmistaminen Nocardia 2 63241
Mediterranea-kantojen ATCC 3106^, 3106? ja 31066 käymisellä.
Keksintö koskee näinollen kemiallista menetelmää valmistaa *f--deoksi-tiatsolo^jp^-c] rifamysiini SV-johdannaisia, joilla on yleinen kaava
Me Me "ΙΛΛ^.
Rl°“> o3n, i Ύ OH OH T Me Μ.θϋ> jltTf'!
“72 3 N“0-R
jossa R on vety tai suora tai haarautunut alkyyliket ju, jossa on 1-10 hiiliatomia ja on vety tai asetyyli. Edellä mainitun alkyyliketjun edustavia jäseniä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neo-pentyyli, heksyyli, 2-etyylibutyyli, 2-metyylipentyyli, 3-metyylipen-tyyli, 2,3-dimetyylibu tyyli, heptyyli, 2-etyylipentyyli, 3-etyyli pentyyli, 2-metyyliheksyyli, 2,3-dimetyylipentyyli, 2,lf-dimetyylipentyyli, oktyyli, 2-metyyliheptyyli, 3-metyyliheptyyli, -rae tyyli he p tyyli, 3“ -etyyliheksyyli, 2,3,^-trimetyylipentyyli, 3,if-dime tyyliheksyyli, 2--metyyli-3-etyylipentyyli, nonyyli, 2-metyylioktyyli, 3-metyyli-k-etyyliheksyyli, 3,3,if-trioetyyliheksyyli, 3,^, 5-trimetyyliheksyyli, U-me-tyylioktyyli, ^-etyyliheptyyli, dekyyli, 5-metyylinonyyli, 3-®etyyli--2-etyyliheptyyli, 1-metyylinonyyli, 2,3,5-trimetyyliheptyyli, 3-metyyli -^-etyyliheptyyli, 2,2,3,3-tetrametyyliheksyyli, ^-propyyliheptyyli, 3,3-dimetyylioktyyli, V-etyylioktyyli ja 2,1+-dimetyyli-3-etyyliheksyyli.
Erään edullisen ryhmän yhdisteitä muodostavat nekaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-6 hiiliatomia ja R^ on vety tai asetyyli, erityisesti asetyyli.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R1 on asetyyli, vastaa luonnontuotetta, joka on määritelty rifamysiini P:nä US-paten-tissa *+ 0*+2 683. Tämä mikrobiologisesti aktiivinen metaboliitti saatiin yhdessä muiden luonnontuotteiden kanssa ATCC-numeroilla 31061*, 3IO65 ja 31066 identifioitujen Nocardia Mediterranea-kantojen käymisellä.
Keksinnön menetelmä käsittää rifamysiini S:n (tai vastaavan 25--desasetyylijohdannaisen) kondensoimisen sopivan tioaminohapon kanssa seuraavan kaavion mukaan: 3 63241 HO Π? ^ M® M® Y\Ay\ βο l ^ CvAne Ε0*ΓΧ 0\Me M«L °F ? 1 1 T OH OH °V^Me
Me0T W1 | -e» Meo“> M'AÄr-NH
J JL JL J + h-ch-csh III
l 0 ΊΓ II 1 L o^V^V^s O—1-J O nh ^_I_ T l
II *ie O III υ 2 Ϊ N=C—R
Me O
R-^ = CH^CO -► rifamysiini S
R-^ = H -►· 25-desasetyyli-rifamysiini S
Käytännössä keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yksinkertaisesti liuottamalla moolinen osuus rifamysiini S:ää tai sen 25-desasetyyli-johdannaista sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi alempaan alkanoliin, jossa on l-b hiiliatomia ja tähän liuokseen lisätään kaavan (III) mukaista, valittua tioaminohappoa määrä, joka vastaa 1-2 mooliekvivalenttia kaavan (II) mukaista lähtörifamysiiniä. Toivotun lppputuotteen muodostumisen edistämiseksi tertiääristä orgaanista typpipitoista emästä voidaan lisätä määrä, joka vastaa noin 2 moolista osuutta kaavan (II) mukaista lähtörifamysiiniä.
Sopivia amiineja, joita voidaan käyttää ovat trimetyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kinoliini, isokinoliini ja vastaavat. Nämä amiinit aikaansaavat sen, että liuoksen pH on alkalinen. On havaittu ettei väliaineen pH vaikuta reaktion kulkuun. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saannot ovat olleet yhtä hyviä myös työskenneltäessä sekä neutraaleissa että happamissa olosuhteissa. Reaktioseoksem annetaan tämän jälkeen seistä noin 2-10 tuntia lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja noin 50°C:n välillä, kunnes tarkistus ohutker-roskromatografialla osoittaa rifamysiini S:n häviämisen, uuden täplän läsnäolon R^-arvolla 0,8 ja rifamysiini SV:stä johtuvan täplän läsnäolon Rf-arvolla 0,05. Kaavan (1) mukaiset toivotut lopputuotteet otetaan lopuksi talteen ja puhdistetaan tavallisilla kemiallisilla menetelmillä.
Näitä menetelmiä ovat reaktioseoksen haihduttaminen kuiviin, jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografialla ja lopuksi uudelleen-kiteyttäminen sopivista liuottimista.
if 63241 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on uutta ja yllättävää nimenomaan tioaminohapon käyttö reaktiossa rifamysiini S:n (tai sen 25-desasetyylijohdannaisen) kanssa. Alan ammattimies ei voisi kuvitella, että reaktiossa muodostuisi tiatsolorifamysiiniä, hän voisi ehkä ajatella välituotteen syklisoitumista tiatsiinirifamysiiniksi, jossa on 6-jäseninen rengas, mutta 5-jäsenisen renkaan muodostuminen on aivan yllättävää.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän edut, tunnettuun tekniikkaan verrattuna (rifamysiini P:n valmistaminen mikrobiologisesti) on suuremmat saannot, valmistettujen yhdisteiden suurempi puhtaus ja yleensä koko menetelmän joustavuus.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan rifamysiini P:tä noin b50 mg/1. FI-patentissa 5*+ 327 esitetyn suoran mikrobiologisen menetelmän mukaan saadaan rifamysiini P:tä noin 70-90 mg/1.
Mikrobiologisella menetelmällä saadut lopputuotteet on lisäksi erotettava pylväskromatografisesti useista, samantapaisista johdannaisista (rifamysiini U,R,...), kun taas tämän menetelmän mukaisesti, rifamysiini S;n kemiallisella muutoksella saadut yhdisteet voidaan puhdistaa esim. kiteyttämällä. Toisin sanoen saadut tuotteet ovat huomattavasti puhtaampia.
Menetelmän joustavuus taas ilmenee siitä, että tämän keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa useita 2'-substituoituja tiatsolorifa-mysiinejä, jotka ovat uusia ja joita ei voida suoraan saada edellä mainitulla suoralla mikrobiologisella menetelmällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, ovat *+-deoksi-2'-alkyyli--tiatsolo ^-cjrifamysiini SV-johdannaisia ja ovat puolestaan uusia yhdisteitä, jotka omaavat antimikrobisen ominaisuuden. Niillä on laaja, spektrinen, in vitro antibakteriaalinen aktiviteetti gram-posi-tiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan kuten myös mykobakteereita vastaan, mikä voidaan nähdä seuraavasta taulukosta, joka osoittaa yhdisteiden eräiden edustavien jäsenten pienimmät estävät konsentraatiot (MIC). MIC-arvot on esitetty )ig/ml.
5 63241 CM CO ίί\
CO OrHrH,±rH(^CMUVUVMO
o r***#sv> r· r» ** **»
OOOOOOvOOiCOO
I—I I—I
CM i—I
H m OJ CM CM
O O i—1 rH iH CM
\D O O O O O H U'n U^CM
^ r» rv r· »» #n r» r*
OOOOOrOCMlrvCMiH
i—I CM i—I
CO
tv. CM CM
O i—I i—f vO M3
O O O O O CM UV
Uv O O O O O i—I Uv O Uv rH
r'rvr'f'r'r'r'rv·'^
OOOOOcOCMOCMO
i—I rH
CO MO CV. UV
o <H CM CM CM
O O iH rH rH UV rH
j- ooooocMuvouvm r< r> r» r. r> r> r» r» f' r^
O O O O O MO CM Uv CM O
' tH CM i—t
O
H 0)
S -P
vr W
•H OO MO MO 00 O Ό Cv Uv rH UV tv.
X! O rH m H O
X >> OOOOOCM CM
CO O O O O O rH Uv O Uv MO
Srf ^ rrrr.r.rr.r.rc'
•H O O O O O co CM Uv CM O
d M H CM rH
u Η Φ
S
d *h
m oO
rt (¾ Cv (—I rH rH CM
O CO CO CO MO
EH O O O O O MO CM
CM OOOOOUvUVOOMO
OOOOOrHCMUVVtVO
H CM CM
00
Λ Cv CM CM
O O CM MO MO
O O rH O O UV H
H OOOOOCMUvOUvcO
«n (s r< r< r> r· rv r* r· r»
OOOOOMOCMUvCMO
i—I CM i—t
M
2 f-, o ω d -h rt rt
O -P M Ή W ·Η Φ CO
Εη*>»·Η0·Ηγ—IrtO > rHHOPHO-HÖai MOTOrtartOÖ-H Cv d d S o d uo o ω co
rtrtrtrtrtrHrtBdW
^f^rtrtCd-Hd^ dd^{pp*>x!<i><i> -aj <J υ Ö rt H3 • · · m ·η Ά d
. . -P -P -P d p · EH
rt χΐχΐΡ,ΡνΡ,ΦΦ · -d •p ρ,ρ,φφφ-ρχ:,α2 ö ΛΛΡηΡΡΟΟΦΦΟ CO p.ppp-PPWrHCn>> y! cococococoPHtaWcug 6 63241 Tämän keksLrrttimukaiset if-deoksi^-allsyyli-tiatsolo [5,W-cJ rifamysiini SV-johdannaiset ovat myös tehokkaita rifampisiini resistenttejä Staphylococcus aureus-kantoja vastaan ja omaavat huomattavan in vivo aktiviteetin kokeellista infektiota vastaan, joka on aiheutettu Staphylococcus aureuksella, lääkettä annettaessa sekä suun kautta että ihonalaisesti. Tänä in vivo aktiviteetti, joka on esitetty ED^snä, voi vaihdella noin 0,3-1 mg/kg suun kautta ja noin 0,l-0,>+ mg/kg ihonalaisesti .
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
^-deoksi^'-etyyli-tiatsolo^JiA-c] rifamysiini SV
A) Liuokseen, jossa oli 7 g (0,01 moolia) rifamysiini S:ää 1000 ml:ssa etanolia, lisättiin 2,8 g trietyyliamiinia ja 1,5 g (0,0126 moolia) o(-amino-tiobutyyrihappoa ja räin saatua liuosta pidettiin noin 36°C:sessa 3 tuntia kunnes rifamysiini S oli täydellisesti hävinnyt (tarkistus ohutkerroskromatografiällä). Reaktioseos haihdutettiin sen jälkeen kuiviin ja saatu jäännös liuotettiin 15 ml jaan kloroformia ja kromatografoitiin piihappogeelin läpi eluoimalla kloroformi/metano- li-seoksella (99/1, til./til.). Fraktiot, jotka sisälsivät otsikossa mainittua yhdistettä, kerättiin talteen, konsentroitiin kuiviin ja saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja kaadettiin, samalla hämmentäen, 150 ml:aan heksaania. Saostuma, joka kiteytyi, kerättiin talteen ja kuivattiin. Saanto 2,0 g. Sul.p. l60-l65°C.
Alkuaineanalyysi %C #N #S
Laskettu σι+οΗ5οΝ20113 62,61+ 6,57 3,65 M8
Saatu 61,76 6,68 3,Mt 3,96 UV ja näkyvät absorptio juovat puskuri pH 7,38 Λ maks (ιημ) El^cm 1+10 166 299 329 260 W20 225 557 B) Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin myös liuottamalla edellä mainitut määrät rifamysiini S:ää ja o^-amino-tiobutyyrihappoa 1000 ml jaan metanolia ja lisäämällä 100 ml fosfaattipuskuria pH U-,6. Näin saadmliuoksen annettiin seistä 9 tuntia huoneen lämmössä. Saanto 28 %.
7 63241
Esimerkit 2-8
Seuraavat l+-deoksi-2 '-alkyyli-tiatsolo^5,^-cj rifamysiini SV--johdannaiset valmistettiin pääasiassa kuten esitettiin esimerkissä 1 A), lähtemällä kaavan (II) mukaisesta rifamysiini-yhdisteestä ja sopivasta kaavan (III) mukaisesta tioaminohaposta.
Esimerkki 2 ^-deoksi-2 '-metyyli-tiatsolo jj> ,*+-0] rifamysiini SV Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin rifamysiini Ssstä ja d -amino-tiopropionihaposta. Saanto 32 Sul.p. 157-160°C (haj.).
Alkuaineanalyysi #N %S
Laskettu Cg^H^g^O^S 62,22 6,^2 3»72 *+,26
Saatu 61,03 6,36 3,61 *+, 08 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7»38 A maks (mji) El^cm Μ·θ8 172 297 316 257 *H9
Esimerkki 3
W-deoksi-2'-propyyli-tiatsolo^_5,^-<{|rifamysiini SV Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin rifamysiini Sjstä ja o( -amino-tiovaleriaanahaposta. Saanto 26 %. Sul.p. l68-170°C. Alkuaineanalyysi %C %Ά #N #S
Laskettu C^H^^O^S 63,09 6,66 3,59 ^,11
Saatu 62,15 6,66 3,^6 3,82 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38 A maks (rap) El^cm *+0*+ 176 298 353 258 1+55
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin myös 29 #:n saannolla esimerkissä 1 B) esitetyllä menetelmällä, ainoana erona se, että käytettiin fosfaattipuskuria pH 6,8 fosfaattipuskurin pH *+,6 sijasta. Esimerkki k
1+-deoksi-2'-isopropyyli-tiatsoloj5,*+-cTjrifamysiini SV
8 63241
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini Sjstä ja cä( -amino-3-metyyli-tiobutyyrihaposta. Saanto 28 %. Sul.p. l68-172°C.
Alkuaineanalyysi %0 $H $N
Laskettu C1+1H52N2°11S 63’09 6’66 3»59 Ml
Saatu 62,22 6,72 3,*+9 ^,02 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38
Amaks (τψ) E^cm kio 162,5 299 322,1+ 260 1+21 225 5^
Esimerkki 5 l+-deoksi-2 '-isobutyyli-tiatsolojj>,i+-cjrifamysiini SV Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini S:stä ja o(-amino-l+-metyyli-tiovaleriaanahaposta. Saanto 31 %· Sul.p. I7O--175°C.
Alkuaineanalyysi %0
Laskettu C^H^I^O^S 63,1+6 6,85 3,52 1+,03
Saatu 62,1+5 7,05 3,88 3,80 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38 }\ maks (mji) El^cm 1+10 155 299 260 260 398 225 515
Esimerkki 6
i+-deoksi-2'-heksyyli-tiatsolojj>,i+-c] rifamysiini SV Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini S:stä ja o(-amino-tio-oktaanihaposta. Saanto 27 Sul.p. ll+8-l50°C (haj .). Alkuaineanalyysi %C %B. #S
Laskettu C^H^g^O^-^S 61+,21 7,10 3,^0 3,89
Saatu 63,12 7,31 3,58 3,^2 9 63241 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38 S maks (mu) E1^ 1 1 cm **10 1^3 298 278 257 356
Esimerkki 7 22^ ^2^ *+-deoksi-tiatsolo ^j^-cTJrifamysiini SV (rifamysiini P) (tunnettu: US-patentti no k 0*2 683)
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini S:stä ja °{-amino-tioetikkahaposta. Saanto 33 %. Sul.p. yhdiste sulaa yli l90°C:sessa hajoten.
Alkuaineanalyysi %C
Laskettu C^H^N^-jS 61,77 6,27 3,79 M-,3^
Saatu 60,27 6,35 3,68 k,19 UV ja näkyvät absorptiojuovat (katso kuv. 1) metanoli 0,1 N HC1 y maks (np) El^cm ^ maks (np) El^cm ^08 176 l+l6 175 350 olka 303 292 300 31*+ 231 ^50 268 3^9 228 ^
Infrapunaspektri
Merkittävimmät absorptiopiikit nujolissa esiintyvät seuraavilla taajuuksilla (cm"1): 37ΟΟ-32ΟΟ (m, br); 3120-3080 (w); 3000-2850 (vs); 1U65 (s); 138Ο (br): nujoli; 1725(m); l6^-0(m,br); I580(m); 1520(111)5 1325 (m)* 1250 (s ,br); 1155 Cm); II3O (w); 1070 (m, br); 10lf5 (w); 975'(m) 5 9^Γ(πι)·, 920 (w); 88Ο (m); 805 (w); 760 (w); 730 (w).
Identtisyys käymisellä saadun rifamysiini P:n kanssa varmistettiin myös kromatografisella käyttäytymisellä erilaisissa liuotinsys-teemeissä sekä massa- että ydinmagneettiresonanssi-spektrometrialla. (Katso kuv. 2).
Esimerkki 8
25-desasetyyli-Li--deoksi-tlat solo rifamysiini SV
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin 25-desasetyyli--rifamysiini S:stä ja o(-amino-tioetikkahaposta. Sul.p. yhdiste sulaa 63241 10 yli 155°C:ssa hajoten.
Alkuaineanalyysi %C %H %N %S
Laskettu CggH^NjO^S 62,05 6,36 4,02 4,60
Saatu 61,98 6,32 4,04 4,56 UV-spektri on käytännöllisesti katsoen identtinen rifamysiini P:n spektrin kanssa.
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineena käytetyt tioaminohapot valmistettiin menetelmän mukaan, jonka on esittänyt T. Wieland ja K.E. Euler julkaisussa Chem. Ber., 91» 2305, 1958 ja R.S. Dewey et ai. julkaisussa Journ. Org. Chem., 36, 49, 1971. Näiden tioaminohappojen sulamispisteet on esitetty seuraavassa taulukossa.
Happo sul.p. °C
-amino-tiobutyyri 250° haj.
o(-amino-tiopropioni 190° o(-amino-tiovaleriaana 200° <*(-amino-3-metyyli-tiobutyyri 300° ö(-amino-4-metyyli-tiovaleriaana 265° haj .
o(-amino-tio-oktaani 290° haj.
o(-amino-tioetikka 160°
Claims (1)
11 63241 Patenttivaatimus; Menetelmä M-deoksi-tiatsolo[5,^-0]rifamysiini SV-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on Me Me Η0/\ΛνΛ Me \ I H, 0 3· 0H oD-Me i 'y OH OH T MsO^MyLX^NH f ° Me 0 N=0-R (I) jossa R on vety tai suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-10 hiiliatomia ja R-^ on vety tai asetyyli, tunnettu siitä, että kondensoidaan raoolinen osuus rifamysiini-yhdistettä, jonka kaava on Me Me m?Toh ^ 1 Rl V « o V" Me MeO>^> o—?—1 0 (ID Me 0 noin 1-2 mooliekvivalentin kanssa tioaminohappoa, jonka kaava on 0 II R-CH-CSH (III) mz jossa R ja R^^ tarkoittavat samaa kuin edellä, orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka mieluimmin on 1-k hiiliatomia sisältävä alempi-alkanoli, ajan vaihdellessa noin 2-10 tuntiin, lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja noin 50°C:n välillä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1633377 | 1977-04-20 | ||
| GB16333/77A GB1576886A (en) | 1977-04-20 | 1977-04-20 | Rifamycin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780946A7 FI780946A7 (fi) | 1978-10-21 |
| FI63241B FI63241B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63241C true FI63241C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=10075405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780946A FI63241C (fi) | 1977-04-20 | 1978-03-29 | Foerfarande foer framstaellning av 4-deoksi-tiazolo(5,4-c)rifamycin sv-derivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4169834A (fi) |
| JP (1) | JPS6038395B2 (fi) |
| AT (1) | AT356271B (fi) |
| AU (1) | AU512144B2 (fi) |
| BE (1) | BE866193A (fi) |
| CA (1) | CA1092604A (fi) |
| CH (1) | CH640860A5 (fi) |
| DE (1) | DE2812569A1 (fi) |
| DK (1) | DK150074C (fi) |
| FI (1) | FI63241C (fi) |
| FR (1) | FR2387987A1 (fi) |
| GB (1) | GB1576886A (fi) |
| HK (1) | HK11381A (fi) |
| IE (1) | IE46728B1 (fi) |
| IL (1) | IL54245A0 (fi) |
| IT (1) | IT1158686B (fi) |
| LU (1) | LU79462A1 (fi) |
| NL (1) | NL7804206A (fi) |
| NO (1) | NO150840C (fi) |
| PH (1) | PH12521A (fi) |
| SE (1) | SE436035B (fi) |
| ZA (1) | ZA781367B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022119470A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Alexander Alexandrovich Malin | (2s)-2-aminopentanethioic s-acid for use as medicament and in therapy of amyotrophic lateral sclerosis |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3847901A (en) * | 1972-12-22 | 1974-11-12 | Lepetit Spa | 3-alkenyl substituted rifamycin sv compounds |
| AR207763A1 (es) * | 1973-07-25 | 1976-10-29 | Archifar Ind Chim Trentino | Metodo para la preparacion de 1,3-oxacino(5,6-c)rifamicinas |
| GB1470426A (en) * | 1974-08-30 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Rifamycins |
| IT1053787B (it) * | 1974-10-29 | 1981-10-10 | Pastori A | Macrolidi azotati e loro preparazione |
| GB1486118A (en) * | 1975-03-05 | 1977-09-21 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1048565B (it) * | 1975-05-15 | 1980-12-20 | Archifar Ind Chim Trentino | Amine aromatiche |
| IT1056271B (it) * | 1975-05-20 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
| GB1523198A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Thiazolo-rifamycin derivatives |
| GB1523199A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Rifamycin sv derivatives |
-
1977
- 1977-04-20 GB GB16333/77A patent/GB1576886A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-08 ZA ZA00781367A patent/ZA781367B/xx unknown
- 1978-03-09 AU AU34011/78A patent/AU512144B2/en not_active Expired
- 1978-03-09 IL IL54245A patent/IL54245A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 PH PH20893A patent/PH12521A/en unknown
- 1978-03-22 US US05/888,890 patent/US4169834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-22 DE DE19782812569 patent/DE2812569A1/de active Granted
- 1978-03-29 FI FI780946A patent/FI63241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-30 FR FR7809268A patent/FR2387987A1/fr active Granted
- 1978-04-03 NO NO781158A patent/NO150840C/no unknown
- 1978-04-11 DK DK159078A patent/DK150074C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-18 LU LU79462A patent/LU79462A1/xx unknown
- 1978-04-18 JP JP53044910A patent/JPS6038395B2/ja not_active Expired
- 1978-04-18 IT IT22418/78A patent/IT1158686B/it active
- 1978-04-19 CH CH421578A patent/CH640860A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 SE SE7804473A patent/SE436035B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 IE IE770/78A patent/IE46728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 AT AT277178A patent/AT356271B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-20 NL NL7804206A patent/NL7804206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-20 BE BE186961A patent/BE866193A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-20 CA CA301,512A patent/CA1092604A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-03-26 HK HK113/81A patent/HK11381A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO150840C (no) | 1985-01-09 |
| IT7822418A0 (it) | 1978-04-18 |
| FR2387987B1 (fi) | 1980-09-19 |
| SE436035B (sv) | 1984-11-05 |
| FI780946A7 (fi) | 1978-10-21 |
| NO150840B (no) | 1984-09-17 |
| IE780770L (en) | 1978-10-20 |
| JPS6038395B2 (ja) | 1985-08-31 |
| FI63241B (fi) | 1983-01-31 |
| JPS53132600A (en) | 1978-11-18 |
| ATA277178A (de) | 1979-09-15 |
| DE2812569A1 (de) | 1978-10-26 |
| IT1158686B (it) | 1987-02-25 |
| PH12521A (en) | 1979-04-26 |
| US4169834A (en) | 1979-10-02 |
| CH640860A5 (de) | 1984-01-31 |
| AU512144B2 (en) | 1980-09-25 |
| AU3401178A (en) | 1979-09-13 |
| HK11381A (en) | 1981-04-03 |
| SE7804473L (sv) | 1978-10-21 |
| ZA781367B (en) | 1979-08-29 |
| DE2812569C2 (fi) | 1992-02-27 |
| DK150074C (da) | 1987-12-07 |
| IL54245A0 (en) | 1978-06-15 |
| BE866193A (fr) | 1978-10-20 |
| NO781158L (no) | 1978-10-23 |
| LU79462A1 (fr) | 1978-11-28 |
| IE46728B1 (en) | 1983-09-07 |
| FR2387987A1 (fr) | 1978-11-17 |
| CA1092604A (en) | 1980-12-30 |
| GB1576886A (en) | 1980-10-15 |
| DK150074B (da) | 1986-12-01 |
| AT356271B (de) | 1980-04-25 |
| NL7804206A (nl) | 1978-10-24 |
| DK159078A (da) | 1978-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| EP0132845A2 (en) | Novel 1,8-Naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| DK162647B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| Kamal | Enzymic approach to the synthesis of the Pyrrolo [1, 4] benzodiazepine antibiotics | |
| HU197907B (en) | Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters | |
| DE4234330A1 (de) | Chinoloncarbonsäuren | |
| FI63241C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-deoksi-tiazolo(5,4-c)rifamycin sv-derivat | |
| EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
| FI71309B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-diklor-4'-fenyl- och -4'-fenyltio-alfa-(n-imidazolylmety l)ibensyletrar | |
| CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
| FI57418C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra | |
| DE69230730T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BENZO[b]NAPHTHYRIDINEN | |
| AU681703B2 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| DE69232406T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Fluoro-Chinolin-3-Carbonsäurederivate | |
| KR100248370B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 | |
| KR810000812B1 (ko) | 신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법 | |
| NO823213L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antranilsyreestere | |
| Fletton et al. | Reaction of cerium (IV) ammonium nitrate with 3-methylcephalosporins: synthesis of a 2-methoxy-3-methylcephalosporin | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| US3517061A (en) | 5h-1,4-benzodiazepin-5-ones | |
| FI78075B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol. | |
| US3364228A (en) | 3-hydroxymethyl-4-(indol-3-yl)-hexahydro-1h-azepines and method of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |