FI63241B - Foerfarande foer framstaellning av 4-deoxi-tiazolo(5,4-c)rifamycin-sv-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-deoxi-tiazolo(5,4-c)rifamycin-sv-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63241B FI63241B FI780946A FI780946A FI63241B FI 63241 B FI63241 B FI 63241B FI 780946 A FI780946 A FI 780946A FI 780946 A FI780946 A FI 780946A FI 63241 B FI63241 B FI 63241B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rifamycin
- deoxy
- thiazolo
- formula
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
fäuXm M ,,,, KUULUTUSJULKAISU
affjf M («luTLAeONINeitKAIFT 6 3241 C ««Patentti oyönnetty 10 05 1983 V *—^ (SI) Kv.ik.Va3 C 07 D 513/18 SUOMI—FINLAND (21) PwnmKtkmu* - 780946 • . (22) H«k«mhpllv·—AmeWmrf«| 29.03.78 ' ' (M) AlkupMvt—GJMgheHdaf 29.03.78 (41) Tulkit JulklMkil — Mtvta offantllj 21.10.78
is riUsttfihilHtiM
(44) 31.01.83 (32)(33)(31) Py/tkKy «cuoHtui .«tm ptori* 20.04.77 Englanti-England(GB) 16333/77 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., Via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Renato Cricchio, Varese, Italia-Italien(lT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä 4-deoksi-tiatsolo/5,4-c/rifamysiini sv-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 4-deoxi-tiazolo/5,4-cj-rifaoycin-SV-derivat
Keksinnön kohteena on kemiallinen menetelmä 4-deoksi-tiatsolo- ^5,4—cjrifamysiini SV-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on seu- raava yleinen kaava * Me Me aVvA^\
Me I OH l| VJ? OH 0H°^Me
MeO.
f. S
° iJe 0 M = C-R (I) jossa R on vety tai suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-10 hiiliatomia, R^ on vety tai asetyyli. Nämä yhdisteet omaavat anti-mikrobi sen ominaisuuden.
Edellä esitetyn kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R-j^ on asetyyli tunnetaan rifamysiini P:nä. Se on esitetty US-paten-tissa 4- 04-2 683, jossa myös esitetään sen valmistaminen Nocardia 2 63241
Mediterranea-kantojen ATCC 3106^, 3106? ja 31066 käymisellä.
Keksintö koskee näinollen kemiallista menetelmää valmistaa *f--deoksi-tiatsolo^jp^-c] rifamysiini SV-johdannaisia, joilla on yleinen kaava
Me Me "ΙΛΛ^.
Rl°“> o3n, i Ύ OH OH T Me Μ.θϋ> jltTf'!
“72 3 N“0-R
jossa R on vety tai suora tai haarautunut alkyyliket ju, jossa on 1-10 hiiliatomia ja on vety tai asetyyli. Edellä mainitun alkyyliketjun edustavia jäseniä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neo-pentyyli, heksyyli, 2-etyylibutyyli, 2-metyylipentyyli, 3-metyylipen-tyyli, 2,3-dimetyylibu tyyli, heptyyli, 2-etyylipentyyli, 3-etyyli pentyyli, 2-metyyliheksyyli, 2,3-dimetyylipentyyli, 2,lf-dimetyylipentyyli, oktyyli, 2-metyyliheptyyli, 3-metyyliheptyyli, -rae tyyli he p tyyli, 3“ -etyyliheksyyli, 2,3,^-trimetyylipentyyli, 3,if-dime tyyliheksyyli, 2--metyyli-3-etyylipentyyli, nonyyli, 2-metyylioktyyli, 3-metyyli-k-etyyliheksyyli, 3,3,if-trioetyyliheksyyli, 3,^, 5-trimetyyliheksyyli, U-me-tyylioktyyli, ^-etyyliheptyyli, dekyyli, 5-metyylinonyyli, 3-®etyyli--2-etyyliheptyyli, 1-metyylinonyyli, 2,3,5-trimetyyliheptyyli, 3-metyyli -^-etyyliheptyyli, 2,2,3,3-tetrametyyliheksyyli, ^-propyyliheptyyli, 3,3-dimetyylioktyyli, V-etyylioktyyli ja 2,1+-dimetyyli-3-etyyliheksyyli.
Erään edullisen ryhmän yhdisteitä muodostavat nekaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-6 hiiliatomia ja R^ on vety tai asetyyli, erityisesti asetyyli.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R1 on asetyyli, vastaa luonnontuotetta, joka on määritelty rifamysiini P:nä US-paten-tissa *+ 0*+2 683. Tämä mikrobiologisesti aktiivinen metaboliitti saatiin yhdessä muiden luonnontuotteiden kanssa ATCC-numeroilla 31061*, 3IO65 ja 31066 identifioitujen Nocardia Mediterranea-kantojen käymisellä.
Keksinnön menetelmä käsittää rifamysiini S:n (tai vastaavan 25--desasetyylijohdannaisen) kondensoimisen sopivan tioaminohapon kanssa seuraavan kaavion mukaan: 3 63241 HO Π? ^ M® M® Y\Ay\ βο l ^ CvAne Ε0*ΓΧ 0\Me M«L °F ? 1 1 T OH OH °V^Me
Me0T W1 | -e» Meo“> M'AÄr-NH
J JL JL J + h-ch-csh III
l 0 ΊΓ II 1 L o^V^V^s O—1-J O nh ^_I_ T l
II *ie O III υ 2 Ϊ N=C—R
Me O
R-^ = CH^CO -► rifamysiini S
R-^ = H -►· 25-desasetyyli-rifamysiini S
Käytännössä keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yksinkertaisesti liuottamalla moolinen osuus rifamysiini S:ää tai sen 25-desasetyyli-johdannaista sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi alempaan alkanoliin, jossa on l-b hiiliatomia ja tähän liuokseen lisätään kaavan (III) mukaista, valittua tioaminohappoa määrä, joka vastaa 1-2 mooliekvivalenttia kaavan (II) mukaista lähtörifamysiiniä. Toivotun lppputuotteen muodostumisen edistämiseksi tertiääristä orgaanista typpipitoista emästä voidaan lisätä määrä, joka vastaa noin 2 moolista osuutta kaavan (II) mukaista lähtörifamysiiniä.
Sopivia amiineja, joita voidaan käyttää ovat trimetyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kinoliini, isokinoliini ja vastaavat. Nämä amiinit aikaansaavat sen, että liuoksen pH on alkalinen. On havaittu ettei väliaineen pH vaikuta reaktion kulkuun. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saannot ovat olleet yhtä hyviä myös työskenneltäessä sekä neutraaleissa että happamissa olosuhteissa. Reaktioseoksem annetaan tämän jälkeen seistä noin 2-10 tuntia lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja noin 50°C:n välillä, kunnes tarkistus ohutker-roskromatografialla osoittaa rifamysiini S:n häviämisen, uuden täplän läsnäolon R^-arvolla 0,8 ja rifamysiini SV:stä johtuvan täplän läsnäolon Rf-arvolla 0,05. Kaavan (1) mukaiset toivotut lopputuotteet otetaan lopuksi talteen ja puhdistetaan tavallisilla kemiallisilla menetelmillä.
Näitä menetelmiä ovat reaktioseoksen haihduttaminen kuiviin, jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografialla ja lopuksi uudelleen-kiteyttäminen sopivista liuottimista.
if 63241 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on uutta ja yllättävää nimenomaan tioaminohapon käyttö reaktiossa rifamysiini S:n (tai sen 25-desasetyylijohdannaisen) kanssa. Alan ammattimies ei voisi kuvitella, että reaktiossa muodostuisi tiatsolorifamysiiniä, hän voisi ehkä ajatella välituotteen syklisoitumista tiatsiinirifamysiiniksi, jossa on 6-jäseninen rengas, mutta 5-jäsenisen renkaan muodostuminen on aivan yllättävää.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän edut, tunnettuun tekniikkaan verrattuna (rifamysiini P:n valmistaminen mikrobiologisesti) on suuremmat saannot, valmistettujen yhdisteiden suurempi puhtaus ja yleensä koko menetelmän joustavuus.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan rifamysiini P:tä noin b50 mg/1. FI-patentissa 5*+ 327 esitetyn suoran mikrobiologisen menetelmän mukaan saadaan rifamysiini P:tä noin 70-90 mg/1.
Mikrobiologisella menetelmällä saadut lopputuotteet on lisäksi erotettava pylväskromatografisesti useista, samantapaisista johdannaisista (rifamysiini U,R,...), kun taas tämän menetelmän mukaisesti, rifamysiini S;n kemiallisella muutoksella saadut yhdisteet voidaan puhdistaa esim. kiteyttämällä. Toisin sanoen saadut tuotteet ovat huomattavasti puhtaampia.
Menetelmän joustavuus taas ilmenee siitä, että tämän keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa useita 2'-substituoituja tiatsolorifa-mysiinejä, jotka ovat uusia ja joita ei voida suoraan saada edellä mainitulla suoralla mikrobiologisella menetelmällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, ovat *+-deoksi-2'-alkyyli--tiatsolo ^-cjrifamysiini SV-johdannaisia ja ovat puolestaan uusia yhdisteitä, jotka omaavat antimikrobisen ominaisuuden. Niillä on laaja, spektrinen, in vitro antibakteriaalinen aktiviteetti gram-posi-tiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan kuten myös mykobakteereita vastaan, mikä voidaan nähdä seuraavasta taulukosta, joka osoittaa yhdisteiden eräiden edustavien jäsenten pienimmät estävät konsentraatiot (MIC). MIC-arvot on esitetty )ig/ml.
5 63241 CM CO ίί\
CO OrHrH,±rH(^CMUVUVMO
o r***#sv> r· r» ** **»
OOOOOOvOOiCOO
I—I I—I
CM i—I
H m OJ CM CM
O O i—1 rH iH CM
\D O O O O O H U'n U^CM
^ r» rv r· »» #n r» r*
OOOOOrOCMlrvCMiH
i—I CM i—I
CO
tv. CM CM
O i—I i—f vO M3
O O O O O CM UV
Uv O O O O O i—I Uv O Uv rH
r'rvr'f'r'r'r'rv·'^
OOOOOcOCMOCMO
i—I rH
CO MO CV. UV
o <H CM CM CM
O O iH rH rH UV rH
j- ooooocMuvouvm r< r> r» r. r> r> r» r» f' r^
O O O O O MO CM Uv CM O
' tH CM i—t
O
H 0)
S -P
vr W
•H OO MO MO 00 O Ό Cv Uv rH UV tv.
X! O rH m H O
X >> OOOOOCM CM
CO O O O O O rH Uv O Uv MO
Srf ^ rrrr.r.rr.r.rc'
•H O O O O O co CM Uv CM O
d M H CM rH
u Η Φ
S
d *h
m oO
rt (¾ Cv (—I rH rH CM
O CO CO CO MO
EH O O O O O MO CM
CM OOOOOUvUVOOMO
OOOOOrHCMUVVtVO
H CM CM
00
Λ Cv CM CM
O O CM MO MO
O O rH O O UV H
H OOOOOCMUvOUvcO
«n (s r< r< r> r· rv r* r· r»
OOOOOMOCMUvCMO
i—I CM i—t
M
2 f-, o ω d -h rt rt
O -P M Ή W ·Η Φ CO
Εη*>»·Η0·Ηγ—IrtO > rHHOPHO-HÖai MOTOrtartOÖ-H Cv d d S o d uo o ω co
rtrtrtrtrtrHrtBdW
^f^rtrtCd-Hd^ dd^{pp*>x!<i><i> -aj <J υ Ö rt H3 • · · m ·η Ά d
. . -P -P -P d p · EH
rt χΐχΐΡ,ΡνΡ,ΦΦ · -d •p ρ,ρ,φφφ-ρχ:,α2 ö ΛΛΡηΡΡΟΟΦΦΟ CO p.ppp-PPWrHCn>> y! cococococoPHtaWcug 6 63241 Tämän keksLrrttimukaiset if-deoksi^-allsyyli-tiatsolo [5,W-cJ rifamysiini SV-johdannaiset ovat myös tehokkaita rifampisiini resistenttejä Staphylococcus aureus-kantoja vastaan ja omaavat huomattavan in vivo aktiviteetin kokeellista infektiota vastaan, joka on aiheutettu Staphylococcus aureuksella, lääkettä annettaessa sekä suun kautta että ihonalaisesti. Tänä in vivo aktiviteetti, joka on esitetty ED^snä, voi vaihdella noin 0,3-1 mg/kg suun kautta ja noin 0,l-0,>+ mg/kg ihonalaisesti .
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
^-deoksi^'-etyyli-tiatsolo^JiA-c] rifamysiini SV
A) Liuokseen, jossa oli 7 g (0,01 moolia) rifamysiini S:ää 1000 ml:ssa etanolia, lisättiin 2,8 g trietyyliamiinia ja 1,5 g (0,0126 moolia) o(-amino-tiobutyyrihappoa ja räin saatua liuosta pidettiin noin 36°C:sessa 3 tuntia kunnes rifamysiini S oli täydellisesti hävinnyt (tarkistus ohutkerroskromatografiällä). Reaktioseos haihdutettiin sen jälkeen kuiviin ja saatu jäännös liuotettiin 15 ml jaan kloroformia ja kromatografoitiin piihappogeelin läpi eluoimalla kloroformi/metano-li-seoksella (99/1, til./til.). Fraktiot, jotka sisälsivät otsikossa mainittua yhdistettä, kerättiin talteen, konsentroitiin kuiviin ja saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja kaadettiin, samalla hämmentäen, 150 ml:aan heksaania. Saostuma, joka kiteytyi, kerättiin talteen ja kuivattiin. Saanto 2,0 g. Sul.p. l60-l65°C.
Alkuaineanalyysi %C #N #S
Laskettu σι+οΗ5οΝ20113 62,61+ 6,57 3,65 M8
Saatu 61,76 6,68 3,Mt 3,96 UV ja näkyvät absorptio juovat puskuri pH 7,38 Λ maks (ιημ) El^cm 1+10 166 299 329 260 W20 225 557 B) Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin myös liuottamalla edellä mainitut määrät rifamysiini S:ää ja o^-amino-tiobutyyrihappoa 1000 ml jaan metanolia ja lisäämällä 100 ml fosfaattipuskuria pH U-,6. Näin saadmliuoksen annettiin seistä 9 tuntia huoneen lämmössä. Saanto 28 %.
7 63241
Esimerkit 2-8
Seuraavat l+-deoksi-2 '-alkyyli-tiatsolo^5,^-cj rifamysiini SV--johdannaiset valmistettiin pääasiassa kuten esitettiin esimerkissä 1 A), lähtemällä kaavan (II) mukaisesta rifamysiini-yhdisteestä ja sopivasta kaavan (III) mukaisesta tioaminohaposta.
Esimerkki 2 ^-deoksi-2 '-metyyli-tiatsolo jj> ,*+-0] rifamysiini SV Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin rifamysiini Ssstä ja d -amino-tiopropionihaposta. Saanto 32 Sul.p. 157-160°C (haj.).
Alkuaineanalyysi #N %S
Laskettu Cg^H^g^O^S 62,22 6,^2 3»72 *+,26
Saatu 61,03 6,36 3,61 *+, 08 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7»38 A maks (mji) El^cm Μ·θ8 172 297 316 257 *H9
Esimerkki 3
W-deoksi-2'-propyyli-tiatsolo^_5,^-<{|rifamysiini SV Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin rifamysiini Sjstä ja o( -amino-tiovaleriaanahaposta. Saanto 26 %. Sul.p. l68-170°C. Alkuaineanalyysi %C %Ά #N #S
Laskettu C^H^^O^S 63,09 6,66 3,59 ^,11
Saatu 62,15 6,66 3,^6 3,82 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38 A maks (rap) El^cm *+0*+ 176 298 353 258 1+55
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin myös 29 #:n saannolla esimerkissä 1 B) esitetyllä menetelmällä, ainoana erona se, että käytettiin fosfaattipuskuria pH 6,8 fosfaattipuskurin pH *+,6 sijasta. Esimerkki k
1+-deoksi-2'-isopropyyli-tiatsoloj5,*+-cTjrifamysiini SV
8 63241
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini Sjstä ja cä( -amino-3-metyyli-tiobutyyrihaposta. Saanto 28 %. Sul.p. l68-172°C.
Alkuaineanalyysi %0 $H $N
Laskettu C1+1H52N2°11S 63’09 6’66 3»59 Ml
Saatu 62,22 6,72 3,*+9 ^,02 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38
Amaks (τψ) E^cm kio 162,5 299 322,1+ 260 1+21 225 5^
Esimerkki 5 l+-deoksi-2 '-isobutyyli-tiatsolojj>,i+-cjrifamysiini SV Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini S:stä ja o(-amino-l+-metyyli-tiovaleriaanahaposta. Saanto 31 %· Sul.p. I7O--175°C.
Alkuaineanalyysi %0
Laskettu C^H^I^O^S 63,1+6 6,85 3,52 1+,03
Saatu 62,1+5 7,05 3,88 3,80 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38 }\ maks (mji) El^cm 1+10 155 299 260 260 398 225 515
Esimerkki 6
i+-deoksi-2'-heksyyli-tiatsolojj>,i+-c] rifamysiini SV Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini S:stä ja o(-amino-tio-oktaanihaposta. Saanto 27 Sul.p. ll+8-l50°C (haj .). Alkuaineanalyysi %C %B. #S
Laskettu C^H^g^O^-^S 61+,21 7,10 3,^0 3,89
Saatu 63,12 7,31 3,58 3,^2 9 63241 UV ja näkyvät absorptiojuovat puskuri pH 7,38 S maks (mu) E1^ 1 1 cm **10 1^3 298 278 257 356
Esimerkki 7 22^ ^2^ *+-deoksi-tiatsolo ^j^-cTJrifamysiini SV (rifamysiini P) (tunnettu: US-patentti no k 0*2 683)
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin rifamysiini S:stä ja °{-amino-tioetikkahaposta. Saanto 33 %. Sul.p. yhdiste sulaa yli l90°C:sessa hajoten.
Alkuaineanalyysi %C
Laskettu C^H^N^-jS 61,77 6,27 3,79 M-,3^
Saatu 60,27 6,35 3,68 k,19 UV ja näkyvät absorptiojuovat (katso kuv. 1) metanoli 0,1 N HC1 y maks (np) El^cm ^ maks (np) El^cm ^08 176 l+l6 175 350 olka 303 292 300 31*+ 231 ^50 268 3^9 228 ^
Infrapunaspektri
Merkittävimmät absorptiopiikit nujolissa esiintyvät seuraavilla taajuuksilla (cm"1): 37ΟΟ-32ΟΟ (m, br); 3120-3080 (w); 3000-2850 (vs); 1U65 (s); 138Ο (br): nujoli; 1725(m); l6^-0(m,br); I580(m); 1520(111)5 1325 (m)* 1250 (s ,br); 1155 Cm); II3O (w); 1070 (m, br); 10lf5 (w); 975'(m) 5 9^Γ(πι)·, 920 (w); 88Ο (m); 805 (w); 760 (w); 730 (w).
Identtisyys käymisellä saadun rifamysiini P:n kanssa varmistettiin myös kromatografisella käyttäytymisellä erilaisissa liuotinsys-teemeissä sekä massa- että ydinmagneettiresonanssi-spektrometrialla. (Katso kuv. 2).
Esimerkki 8
25-desasetyyli-Li--deoksi-tlat solo rifamysiini SV
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin 25-desasetyyli--rifamysiini S:stä ja o(-amino-tioetikkahaposta. Sul.p. yhdiste sulaa 63241 10 yli 155°C:ssa hajoten.
Alkuaineanalyysi %C %H %N %S
Laskettu CggH^NjO^S 62,05 6,36 4,02 4,60
Saatu 61,98 6,32 4,04 4,56 UV-spektri on käytännöllisesti katsoen identtinen rifamysiini P:n spektrin kanssa.
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineena käytetyt tioaminohapot valmistettiin menetelmän mukaan, jonka on esittänyt T. Wieland ja K.E. Euler julkaisussa Chem. Ber., 91» 2305, 1958 ja R.S. Dewey et ai. julkaisussa Journ. Org. Chem., 36, 49, 1971. Näiden tioaminohappojen sulamispisteet on esitetty seuraavassa taulukossa.
Happo sul.p. °C
-amino-tiobutyyri 250° haj.
o(-amino-tiopropioni 190° o(-amino-tiovaleriaana 200° <*(-amino-3-metyyli-tiobutyyri 300° ö(-amino-4-metyyli-tiovaleriaana 265° haj .
o(-amino-tio-oktaani 290° haj.
o(-amino-tioetikka 160°
Claims (1)
11 63241 Patenttivaatimus; Menetelmä M-deoksi-tiatsolo[5,^-0]rifamysiini SV-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on Me Me Η0/\ΛνΛ Me \ I H, 0 3· 0H oD-Me i 'y OH OH T MsO^MyLX^NH f ° Me 0 N=0-R (I) jossa R on vety tai suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-10 hiiliatomia ja R-^ on vety tai asetyyli, tunnettu siitä, että kondensoidaan raoolinen osuus rifamysiini-yhdistettä, jonka kaava on Me Me m?Toh ^ 1 Rl V « o V" Me MeO>^> o—?—1 0 (ID Me 0 noin 1-2 mooliekvivalentin kanssa tioaminohappoa, jonka kaava on 0 II R-CH-CSH (III) mz jossa R ja R^^ tarkoittavat samaa kuin edellä, orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka mieluimmin on 1-k hiiliatomia sisältävä alempi-alkanoli, ajan vaihdellessa noin 2-10 tuntiin, lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja noin 50°C:n välillä.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1633377 | 1977-04-20 | ||
GB16333/77A GB1576886A (en) | 1977-04-20 | 1977-04-20 | Rifamycin derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI780946A FI780946A (fi) | 1978-10-21 |
FI63241B true FI63241B (fi) | 1983-01-31 |
FI63241C FI63241C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=10075405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI780946A FI63241C (fi) | 1977-04-20 | 1978-03-29 | Foerfarande foer framstaellning av 4-deoksi-tiazolo(5,4-c)rifamycin sv-derivat |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4169834A (fi) |
JP (1) | JPS6038395B2 (fi) |
AT (1) | AT356271B (fi) |
AU (1) | AU512144B2 (fi) |
BE (1) | BE866193A (fi) |
CA (1) | CA1092604A (fi) |
CH (1) | CH640860A5 (fi) |
DE (1) | DE2812569A1 (fi) |
DK (1) | DK150074C (fi) |
FI (1) | FI63241C (fi) |
FR (1) | FR2387987A1 (fi) |
GB (1) | GB1576886A (fi) |
HK (1) | HK11381A (fi) |
IE (1) | IE46728B1 (fi) |
IL (1) | IL54245A0 (fi) |
IT (1) | IT1158686B (fi) |
LU (1) | LU79462A1 (fi) |
NL (1) | NL7804206A (fi) |
NO (1) | NO150840C (fi) |
PH (1) | PH12521A (fi) |
SE (1) | SE436035B (fi) |
ZA (1) | ZA781367B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022119470A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Alexander Alexandrovich Malin | (2s)-2-aminopentanethioic s-acid for use as medicament and in therapy of amyotrophic lateral sclerosis |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3847901A (en) * | 1972-12-22 | 1974-11-12 | Lepetit Spa | 3-alkenyl substituted rifamycin sv compounds |
AR207762A1 (es) * | 1973-07-25 | 1976-10-29 | Archifar Ind Chim Trentino | Procedimiento para la preparacion de 3-((4-metil-1-piperazin-1-il)-imino)-metil-rifamicina sv o rifampicina |
GB1470426A (en) * | 1974-08-30 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Rifamycins |
IT1053787B (it) * | 1974-10-29 | 1981-10-10 | Pastori A | Macrolidi azotati e loro preparazione |
GB1486118A (en) * | 1975-03-05 | 1977-09-21 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
IT1048565B (it) * | 1975-05-15 | 1980-12-20 | Archifar Ind Chim Trentino | Amine aromatiche |
IT1056271B (it) * | 1975-05-20 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
GB1523199A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Rifamycin sv derivatives |
GB1523198A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Thiazolo-rifamycin derivatives |
-
1977
- 1977-04-20 GB GB16333/77A patent/GB1576886A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-08 ZA ZA00781367A patent/ZA781367B/xx unknown
- 1978-03-09 IL IL54245A patent/IL54245A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 AU AU34011/78A patent/AU512144B2/en not_active Expired
- 1978-03-17 PH PH20893A patent/PH12521A/en unknown
- 1978-03-22 US US05/888,890 patent/US4169834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-22 DE DE19782812569 patent/DE2812569A1/de active Granted
- 1978-03-29 FI FI780946A patent/FI63241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-30 FR FR7809268A patent/FR2387987A1/fr active Granted
- 1978-04-03 NO NO781158A patent/NO150840C/no unknown
- 1978-04-11 DK DK159078A patent/DK150074C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-18 LU LU79462A patent/LU79462A1/xx unknown
- 1978-04-18 JP JP53044910A patent/JPS6038395B2/ja not_active Expired
- 1978-04-18 IT IT22418/78A patent/IT1158686B/it active
- 1978-04-19 AT AT277178A patent/AT356271B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 CH CH421578A patent/CH640860A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 SE SE7804473A patent/SE436035B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 IE IE770/78A patent/IE46728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-20 CA CA301,512A patent/CA1092604A/en not_active Expired
- 1978-04-20 BE BE186961A patent/BE866193A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-20 NL NL7804206A patent/NL7804206A/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-03-26 HK HK113/81A patent/HK11381A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2387987A1 (fr) | 1978-11-17 |
SE436035B (sv) | 1984-11-05 |
DE2812569A1 (de) | 1978-10-26 |
NL7804206A (nl) | 1978-10-24 |
DK150074B (da) | 1986-12-01 |
IE780770L (en) | 1978-10-20 |
FI63241C (fi) | 1983-05-10 |
NO781158L (no) | 1978-10-23 |
IT1158686B (it) | 1987-02-25 |
PH12521A (en) | 1979-04-26 |
US4169834A (en) | 1979-10-02 |
AU3401178A (en) | 1979-09-13 |
IE46728B1 (en) | 1983-09-07 |
NO150840C (no) | 1985-01-09 |
JPS53132600A (en) | 1978-11-18 |
CH640860A5 (de) | 1984-01-31 |
DK150074C (da) | 1987-12-07 |
HK11381A (en) | 1981-04-03 |
BE866193A (fr) | 1978-10-20 |
LU79462A1 (fr) | 1978-11-28 |
SE7804473L (sv) | 1978-10-21 |
JPS6038395B2 (ja) | 1985-08-31 |
DE2812569C2 (fi) | 1992-02-27 |
CA1092604A (en) | 1980-12-30 |
FR2387987B1 (fi) | 1980-09-19 |
AU512144B2 (en) | 1980-09-25 |
DK159078A (da) | 1978-10-21 |
IL54245A0 (en) | 1978-06-15 |
ZA781367B (en) | 1979-08-29 |
GB1576886A (en) | 1980-10-15 |
NO150840B (no) | 1984-09-17 |
FI780946A (fi) | 1978-10-21 |
ATA277178A (de) | 1979-09-15 |
IT7822418A0 (it) | 1978-04-18 |
AT356271B (de) | 1980-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0132845B1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
DE3546658C2 (fi) | ||
DK162647B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner | |
US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
EP0311378B1 (en) | 6-Substituted alkoxy-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxaline derivatives | |
Kamal | Enzymic approach to the synthesis of the Pyrrolo [1, 4] benzodiazepine antibiotics | |
DE4234330A1 (de) | Chinoloncarbonsäuren | |
FI63241B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-deoxi-tiazolo(5,4-c)rifamycin-sv-derivat | |
HU197907B (en) | Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters | |
US5409933A (en) | Quinoline derivatives and processes for preparing the same | |
CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
EP0574195A1 (en) | Antitumoral aza- and diazaanthracenes | |
FI71309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-diklor-4'-fenyl- och -4'-fenyltio-alfa-(n-imidazolylmety l)ibensyletrar | |
Kamikado et al. | Isolation and structure elucidation of three quinolone alkaloids from Evodia rutaecarpa | |
FI57418B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra | |
Uno et al. | Synthesis of antimicrobial agents. 3. Syntheses and antibacterial activities of 7-(4-hydroxypiperazin-1-yl) quinolones | |
DK150490B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater | |
EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
KR810000812B1 (ko) | 신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법 | |
AU596385B2 (en) | 5-or 6- substituted beta-carboline-3- carboxylic acid esters | |
KR100248370B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 | |
Singh et al. | Pericyclic Transformations at the Periphery of Chromen‐4‐one (= 4H‐1‐Benzopyran‐4‐one): An Unusual Preference for a 1, 5‐Shift of Allylic Moieties over the Ene Reaction | |
Fletton et al. | Reaction of cerium (IV) ammonium nitrate with 3-methylcephalosporins: synthesis of a 2-methoxy-3-methylcephalosporin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |