DK150490B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK150490B DK150490B DK000577AA DK577A DK150490B DK 150490 B DK150490 B DK 150490B DK 000577A A DK000577A A DK 000577AA DK 577 A DK577 A DK 577A DK 150490 B DK150490 B DK 150490B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- solution
- methylene chloride
- cyclization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
150490
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2/l-c]-pyrazinderivater med den almene formel I
. HO _ R ί^ΓΊ CH20CQ-NH-^ J-»NjAj, O ^ \ 0 R3 R4 Λ 150490 2 hvor 2 R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, 3 R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, • ' betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, benzyl
eller med alkoxy. med 1-4 carbonatomer monosubstitueret benzyl, og R5 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser med den almene formel II
R2 ^
J7-\ /0H ' II
(f y—CH2OCO - NH-- . 0
·· A. II
\ N\ v R3 R4 2 5 6 hvor R - R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner N-succinimidoxy, phenoxy/ phenylthio, methylphenoxy, methylphe-nylthio, nitrophenylthio, pentafluorphenoxy, pentachlorphenoxy, p-chlorphenylthio eller eventuelt med nitro og/eller chlor eller methyl mono- eller disubstitueret nitrophenoxy, under milde sol-volyserende betingelser cycliseres intramolekylært under fraspalt-ning af R^H, og en vunden aziform eventuelt under milde, sure betingelser på i og for sig kendt måde omdannes til den tilsvarende naturlige form eller omvendt.
Der kan anvendes et ikke-vandigt medium. Reaktionen udføres dog fortrinsvis i et vandigt medium, fortrinsvis ved en pH-værdi mellem 7,3 og 10, især mellem 7,3 og 8. Der kan være svage baser til stede, f.eks. alkalimetalsalte af organiske carboxylsyrer, f.eks. kalium- eller natriumacetat, -citrat eller -tartrat. Der kan også være et inert, med vand blandbart opløsningsmiddel til stede, f.eks. acetone, dime thylsulfoxid, dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl-formamid eller dimethylacetamid.
Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt mellem 0 og 30°C, f.eks. ved stuetemperatur.
3 150490
Hvis der forekommer 1 eller 2 substituenter i nitrophenoxygrup- g pen R , befinder disse sig fortrinsvis i ortho- og/eller para--stillingerne.
£
Som eksempel på særlig egnede grupper R skal nævnes N-succinimidoxy, pentafluorphenoxy, pentachlorphenoxy, p-chlorphenylthio og grupper med den almene formel A
8 9 hvor R betegner hydrogen, chlor eller methyl, og R betegner hydrogen eller nitro.
Foretrukne grupper er o,p-dinitrophenoxy, o-methyl-o',ρ'-dinitro-phenoxy, pentachlorphenoxy og især p-nitrophenoxy.
o
Egnede grupper R er methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl.
o e R og R kan være ens eller forskellige og er f.eks. hydrogen eller methyl.
4 C^_^-Alkoxygruppen, der er substitueret i benzylgruppen R , er især methoxy og sidder fortrinsvis i para-stilling.
Forbindelsen med formlen II kan anvendes i sterisk ren form. Således cycliserer en forbindelse med den almene formel Ila 2 r6 EU“1 CH^OCO -NH - - ϊ" I Ha
O
3V 4 R R
til dannelse af en forbindelse med den almene formel la 150490 4
HO
i2 \^ΓΊ U 7—CH OCO -HN----J 0 ^ \=J I I la -N-c An R·3 R4 dvs. i "naturlig" form, dvs. at de absolutte konfigurationer i de asymmetriske carbonatomer er de samme som konfigurationerne i dihy-droergotamin-aminocyclolerne.
Forbindelsen med den almene formel Xlb
a2 a J
I R\c^ N· ^^-CH2OCO-NHÉ^/0H fi | S '-v4 ΈΓ R4 cycliserer til dannelse af forbindelsen med den almene formel Ib
2 OH
R ’ c- ^ ^—CH20C0-NH N/ -N>/C^
o O
dvs. i den kendte azi-form.
5 150490
Aziformen og den naturlige form kan omdannes indbyrdes til en ligevægt under milde sure betingelser på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet i eksempel 2.
Forbindelsen med formlen II anvendes hensigtsmæssigt i form af sin diastereoisomerblanding af forbindelser med formlerne Ila og Ilb, hvorved der dannes både den naturlige form og azi-formen, som på i og for sig kendt måde kan opspaltes.
Forbindelserne med formlen II er almindeligvis ustabile og kan anvendes som råprodukt, som dannes ved udskiftning af gruppen med hydroxy under oxiderende eller milde hydrolytiske betingelser i forbindelser med den almene formel III
6 *5*T
r2 <Q-ch2oco-N^X° D Lo m ^-NH-- ^ N 4
ΈΓ R
hvor r^ - R® har den ovenfor anførte betydning, og R^® betegner en under oxiderende eller milde hydrolytiske betingelser fraspaltelig gruppe.
R10 betegner fortrinsvis halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, iso-cyanat, en gruppe -CH(CH2)OH eller fortrinsvis en gruppe -CH2OH. Reaktionen kan udføres på en til sådanne oxidationer eller hydrolyser kendt måde. Ved basiske hydrolytiske betingelser kan forbindelserne med formlen III direkte omdannes til forbindelserne med formlen I. Forbindelserne med formlen II fremstilles fortrinsvis ved oxidation. F.eks. kan oxidationen foretages ved hjælp af blytetraace- tat [Chem. Berichte 103, 2314 (1970)]. I dette tilfælde finder en 2 racemisering ved det carbonatom, til hvilket R er bundet, sted under reaktionen. Der fås derfor ud fra sterisk rene forbindelser med formlen III en diastereoisomerblanding, som kan anvendes til fremstilling af naturlige former og azi-former af forbindelserne med formlen I.
6 150490
Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved forestring af forbindelser med den almene formel IV
r2 HO-C' ® f-κ. ^R10 5 w (/ y-CE2OCO - NH- J,-ey,
0 s3 V
5 10 hvor - R og R har den ovenfor anførte betydning. Forestringen kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. med en forbindelse 6 R H i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid.
Forbindelserne med formlen IV kan fremstilles ved, at beskyttelsesgruppen R11 under sure betingelser spaltes fra forbindelser med den almene formel V
r5<o 7 11 ^
ΈΓ R O-C N
„ „10 « I
^^-CH20C0 " NH-O t - O
__NH - C
S /'* 0 3 '' 4
RJ R
hvor R^ - R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner en under sure betingelser fraspaltelig gruppe.
Omsætningen kan udføres på i og for sig kendt måde. R11 betegner f.éks. tert.butyl.
7 150490
Forbindelserne med formlen V kan fremstilles på i og for sig kendt måde ved kondensation af forbindelser med den almene formel VI
R O-C N
! I vi Λ H2N—
i V
hvor , R^, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, med forbindelser med den almene formel VII
R2 ^^-CHgOCO - HN—
^-OH VII
O
2 10 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning.
Reaktionen kan udføres på til kondensation af to aminosyrer kendt måde, f.eks. i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid. Forbindelserne med formlen VII kan, om ønsket, foreligge i aktiveret form, f.eks. efter omsætning med N-hydroxysuccinimid.
Såfremt forbindelserne med formlen VII foreligger i racemisk form, fås forbindelserne med formlen V i form af en diastereoisomerblan-ding, som på i og for sig kendt måde kan opspaltes. Da der ved fremstillingen af forbindelserne med formlen II ud fra forbindelserne med formlen III alligevel finder en racemisering sted, udføres der hensigtsmæssigt ingen opspaltning på dette trin.
Forbindelserne med formlen VII kan fremstilles på den i eksemplerne beskrevne måde eller på i og for sig kendt måde.
8 150490 τ *»
Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved, at gruppen Rx^ spaltes hydrogenolytisk fra forbindelser med den almene formel VIII
s*0 R^O - C' |
II I VIII
o c = o 12 '
R HN - C
3 '' 4 R R’ 3 4 5 11 12
hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og R
betegner en under hydrogenolytiske betingelser fraspaltelig gruppe, f.eks. benzyloxycarbonyl.
Forbindelserne med formlen VIII kan fremstilles ved, at forbindelser med den almene formel IX
raT1
IX
r13o -c h o 5 11
hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, kondenseres med forbindelser med den almene f ormel X
R12NH - C - COOH X
/ \ 4 R·3 R* 3 4 12 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning.
Forbindelserne med formlen X kan være naturlige, sterisk rene aminosyrer. I dette tilfælde foreligger de vundne forbindelser med formlen VIII‘i sterisk ren form.
Forbindelserne med formlen IX kan fremstilles som beskrevet i eksemplerne la) og Ib).
9 150490 Såfremt fremstillingen af udgangsforbindelserne ikke er beskrevet her, kan disse fremstilles og renses på i og for sig kendt måde.
Forbindelserne med formlen I er almindeligt kendte som mellemprodukter til fremstillingen af ergotalkaloider, f.eks. dihydroergotamin og dihydroergonin.
Forbindelserne med formlerne la eller Ib kan omdannes til de naturlige former eller azi-formerne af forbindelser med den almene formel }—>A0 A 4
IT R
2 5 hvor R - R har den-ovenfor anførte betydning, i form af syread-ditionssalte deraf, f.eks. hydrochloridet, på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hydrogenering i methanolisk mineralsyreopløsning ved hjælp af palladiumkatalysator. De kan ved kondensation med lysergsyre, 9,10-dihydrolysergsyre eller med reaktive funktionelle derivater deraf omdannes til de tilsvarende ergotalkaloider.
I dansk patentansøgning nr. 3528/74 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af cyano-, carboxamido- og alkoxycarbonyl-cycloler ved intramolekylær cyclisering af tilsvarende åbenkædede tripeptider. De således via mange trin vundne forbindelser er mellemprodukter til fremstilling af ergotalkaloider. Før omsætningen med de relevante lysergsyrederivater skal de ovenfor anførte mellemprodukter imidlertid omdannes til de tilsvarende amino-cycloler, hvilket kun er muligt via flere trin. Således fås f.eks. benzyloxycarbonylaminocycloler ud fra alkoxycarbonylderivater via følgende 5 trin: 1. hydrolyse af cyclolcarboxylsyreesteren 2. omsætning med PCl^ til cyclolcarboxylsyrechloridet 3. omsætning med NaN^ til cyclolcarhoxylsyreazidet 4. opvarmning til dannelse af cyclolisocyanatet 150490 ίο 5. omsætning med benzylalkohol til dannelse af benzyloxycarbo-nylaminocyclolen.
Disse reaktioner er også angivet i beskrivelsen til tysk patent nr. 1.194.868.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen adskiller sig derfra ved at være en intramolekylær cyclisering af benzyloxycarbonylaminode-rivater, som man i ét trin ved fraspaltning af aminobeskyttelses-gruppen kan omdanne til de tilsvarende aminoforbindelser. Det er overraskende, at de beskyttede aminoforbindelser lader sig cycli-sere ligesom tripepti-derne i dansk patentansøgning nr. 3528/74.
Således er det kendt, at a-hydroxy-a-aminosyrer er ustabile, hvorfor man måtte formode, at det åbenkædede tripeptid spaltes.
De to intramolekylære cycliseringer kan ikke sammenlignes, da der er tale om to principielt forskellige systemer med overordentlig forskellig stabilitet hos udgangsmaterialer og mellemprodukter .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, i hvilke temperaturangivelserne er ukorrigerede. Det normalt anvendte højvakuum er 0,01 mm Hg.
De enkelte optiske isomere af forbindelser med formlerne III, IV og V betegnes som tripeptider eller tripeptidestere I og II.
Eksempel 1.
Azi-form (2S,5S,10aS,10bS) og naturlig form (2R,5S,10aS,10bS) af 2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo--octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin.
2 3 [Forbindelser med formlen I, hvor R = methyl, R = hydrogen, 1 5 R = benzyl og R = hydrogen].
H 150490 6,1 g rå N-(N-benzyloxycarbonyl-DL-a-hydroxy-alanyl)-L-phenyl-alanyl-L-prolin-p-nitrophenylester (fremstilling, se trin hl, h2 eller h3 nedenfor) opløses i 300 ml acetone og sættes til 300 ml 10%'s kaliumtartratopløsning (pH-værdi 7,9). Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, hvorefter den hældes i en skilletragt, indstilles på pH-værdi 5,0 med 10%'s vinsyreopløsning og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Den heraf delvis krystalliserede rå, i overskriften nævnte forbindelse suspenderes varm med ethylacetat. Blandingen lades afkøle og krystallisere i løbet af 2 timer, hvorefter der filtreres og eftervaskes med ethylacetat. Efter tørring i højvakuum ved 90°C fås den tyndtlagschromatografisk rene azi-form af den i overskriften nævnte forbindelse (smeltepunkt 206 - 208°C; sønderdeling), [a]p0 = -28° (c = 0,5 i methanol). Moderluden fortyndes med 0,5 ml methylenchlorid og udrystes grundigt tre gange med hver gang 400 ml 0,5N sodaopløsning, og sodaekstrakterne efterekstraheres yderligere to gange med methylenchlorid. Methylenchloridfaserne tørres, inddampes og chromatograferes på si-licagel. Det med methylenchlorid/4 - 6%'s acetonitril eluerede forløb kasseres. Derefter elueres med methylenchlorid/10 - 14%'s acetonitril den i overskriften nævnte forbindelse i den naturlige form.
Den naturlige form renses ved chromatografi på aluminiumoxid (aktivitetstrin II-III), idet der elueres med methylenchlorid/acetone i forholdet 1:1. De første fraktioner krystalliseres af en blanding af fugtigt ethylacetat og en ringe mængde diisopropylether. Der fås den tyndtlagschromatografisk rene, i overskriften nævnte forbindelse (naturlig form) i form af prismer med smeltepunkt 170 -172°C, [<x]£° = +9,8 (c = 1,6 i ethanol).
Der kan endvidere fås azi-form af den i overskriften nævnte forbindelse ved ij at indstille de ovennævnte sodaekstrakter på pH-værdi 4-5 med vinsyre og ekstrahere to gange med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres, inddampes og chromatograferes på en 10 gange så stor mængde silicagel 0,06 - 0,2. Med methylenchlorid/6%1 s acetonitril elueres først nitrophenol og ikke-definerede biprodukter. Med methylenchlo-rid/20%'s acetonitril elueres derefter azi-formen af den i overskriften nævnte forbindelse, som omkrystalliseres af ethylacetat;. og 12 150490 ii) at eluere med methylenchlorid/14 - 20%'s acetonitril ved den ovennævnte chromatografi, vaske fraktionerne med 0,5N sodaopløsning og krystallisere af ethylacetat, hvorved der fås azi-formen.
ΛΛ
Smeltepunkt 206 - 208°C (sønderdeling); [ot]D = -28° (c = 0,5 i methanol).
Udgangsforbindelsen kan fremstilles på følgende måde: a) N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.butylester.
Til en opløsning af 200 ml absolut dimethylformamid i 500 ml absolut acetonitril dryppes under omrøring i løbet af 15 minutter ved -20°C 126,9 g (1 mol) oxalylchlorid. Derefter omrøres opløsningen i yderligere 15 minutter ved -20°C, og der tilsættes 249 g (1 mol) N-benzyloxycarbonyl-L-prolin. Efter yderligere 15 minutters omrøring dryppes der til den resulterende klare, gule opløsning en blanding af 250 ml absolut tert.butanol og 200 ml absolut pyridin på en sådan måde, at temperaturen i blandingen ikke overstiger -15°C. Efter ophør af kølingen lades reaktionsblandingen, som efterhånden bliver rød, færdigreagere i 3 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdning fordeles reaktionsblandingen mellem 1200 ml 2N sodaopløsning og methylenchlorid, og den i overskriften nævnte forbindelse fås fra 23 methylenchloridfasen i form af en olie (nD = 1,5015), som langsomt udkrystalliserer.
b) L-Prolin-tert.butylester [forbindelse med formlen IX].
267 g af det som beskrevet i trin a) vundne råprodukt hydrogeneres i 1,5 liter ethanol med 40 g 5%' s palladium/aktivkul-katalysator ved atmosfæretryk og stuetemperatur, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af en farveløs olie. Kogepunkt-, .
λλ λλ w/X iran Hg 43 - 46°C, n£u = 1,4435, [a]^ = -41,7° (c = 2 i ethanol).
c) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-prolin-tert.butylester [forbindelse med formlen VIII].
Til en opløsning af 157 g N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin i 500 ml methylenchlorid og 300 ml absolut diethylether sættes i løbet af 5 minutter ved 15 - 18°C 85,5 g L-prolin-tert.butylester i 100 ml diethylether og derefter i løbet af 15 minutter 114 g N,N-dicyclo" 13 150490 hexylcarbodiimid i 150 ml diethylether på en sådan måde, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 18°C. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og filtreres, og remanensen vaskes med ether. Filtratet vaskes med 2N saltsyre, vand, kaliumhydrogencarbonat og vand i den anførte rækkefølge, og de vandige faser efterekstraheres to gange med diethylether. De organiske faser tørres med natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne olie opløses i methy-lenchlorid og filtreres klar. Filtratet inddampes til tørhed og tørres i højvakuum, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse i fom af en gullig olie.
d) L-Phenylalanyl-L-prolin-tert.butylester [forbindelse med formlen VI] .
223 g N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-prolin-tert.butylester hydrogeneres analogt med den i trin b) beskrevne måde, idet der som opløsningsmiddel anvendes 2100 ml absolut tetrahydrofuran i stedet for ethanol. Der fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af en fairveløs olie.
e) N-(N-Benzyloxycarbonyl-D- og -L-a-methyl-seryl)-L-phenylalanyl--L-prolin-tert.butylester [tripeptidester I og II] [forbindelser med formlen V].
7,2 g N-benzyloxycarbonyl-DL-a-methylserin omsættes med 9,5 g L-phe-nylalanyl-L-prolin-tert.butylester i nærværelse af 6,8 g N,N-di-cyclohexylcarbodiimid og oparbejdes som beskrevet i trin c). Den vundne olie chromatograferes på silicagel under anvendelse af-me-thylenchlorid/1%1 s methanol som elueringsmiddel. Først elueres tri-peptidesteren I. Denne forbindelse fås i amorf form, [a]j^ = -28,2° (c = 2 i methylenchlorid). Ved videre eluering med methylenchlorid med stigende methanolindhold (1-4 volumen/volumenprocent) fås tripeptidesteren II, der udkrystalliseres af ethylacetat/hexan i forholdet 1:3, smeltepunkt 120 - 121°C, [a]^ .= -48,4° (c = 2 i methylenchlorid).
14 1S0A90 f) N— (N-Bertzyloxycarbonyl-D- og -L-a-methyl-seryl) -L-phenylalanyl--L-prolin-diastereoisomere [tripeptid I og II] [forbindelser med formlen IV].
fl) Tripeptid I.
2,2 g amorf tripeptidester I fra trin e) opløses i 3 ml trifluor-eddikesyre og lades henstå i 3/4 time ved stuetemperatur. En del af trifluoreddikesyren frasuges ved stuetemperatur under højvakuum, den tilbageværende harpiks opløses i methylenchlorid, og opløsningen indstilles på alkalisk reaktion med kaliumhydrogencarbonatopløsning.
Der ekstraheres tre gange med en blanding af methylenchlorid og noget ethanol, de organiske faser vaskes to gange med fortyndet kaliumhydrogencarbonatopløsning, og de vandige faser indstilles på sur reaktion ved tilsætning af ca. 16%'s saltsyre og ekstraheres derefter tre gange med methylenchlorid. De organiske faser efter-vaskes en gang med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes.
Ved krystallisation af det således vundne hvide skum af en blanding af methylenchlorid/noget methanol/ethylacetat fås det rene tripeptid I i form af hvide krystaller med smeltepunkt 134 - 136°C, [a]^ = -30,0° (c = 2 i ethanol).
f2) Tripeptid II.
Analogt med trin fl) fås under anvendelse af tripeptid II som udgangsprodukt ligeledes et hvidt skum, der efter to ganges krystallisation af ethylacetat/diisopropylether i forholdet 1:1 giver det rene tripeptid II (hvide krystaller, smeltepunkt 115 - 118°C, [a]p° = -38° (c = 1,5 i ethanol).
g) N-(N-Benzyloxycarbonyl-D- og -L-a-methylseryl)-L-phenylalanyl--L-prolin-p-nitrophenylester [tripeptid-p-nitrophenylester I og II] [forbindelser med formlen III], gi) Tripeptid-p-nitrophenylester I.
49,7 g tripeptidsyre I og 34,8 g p-nitrophenol suspenderes i 200 ml methylenchlorid. Efter ca. 10 minutters omrøring foreligger en 15 150490 opløsning. Der tildryppes derefter en opløsning af 24,7 g N,N-di-cyclohexylcarbodiimid i 200 ml absolut methylenchlorid og 50 ml absolut ether. Den gule suspension omrøres i 2 timer ved 20°C. Derefter tilsættes 5 ml 40%'s eddikesyre, der filtreres efter 10 minutter, og remanensen eftervaskes med methylenchlorid. Det gule filtrat udrystes tre gange med 20%'s kaliumhydrogencarbonatopløsning.
De vandige faser ekstraheres yderligere to gange med methylenchlorid, og de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes.
Der fås en gul harpiks, som chromatograferes på en 10 gange så stor mængde silicagel 0,2 - 0,5. Til dette formål opløses stoffet i me-thylenchlorid/diethylether i forholdet 1:1, og denne opløsning hældes på søjlen. Der elueres først med diethylether/2%'s acetonitril, og det således vundne forløb kasseres. Tripeptid-p-nitrophenylester I elueres derefter med diethylether/6%'s acetonitril med en renhed på 60 - 90% og med diethylether/8 - 10%'s acetonitril med 95 - 98%'s renhed.
g2) Tripeptid-p-nitrophenylester II.
Ved forestring af tripeptid II analogt med trin gi) fås en gul harpiks, der chromatograferes på en 15 gange så stor mængde silicagel (0,063). Til dette formål opløses stoffet i methylenchlorid/diethyl-ether i forholdet 1:1, og denne opløsning hældes på søjlen. Der elueres først et forløb med diethylether til diethylether/3%'s acetonitril, hvorefter der med diethylether/3 - 8%'s acetonitril elueres ca. 95% samt ca. 98% rent tripeptid-p-nitrophenylester II i form af et gulligt skum. Ved omkrystallisation af acetone-hexan fås tripeptid-p-nitrophenylester II i form af farveløse nåle med smeltepunkt 100 - 101,5°C, [a]^ = -70,5° (c = 1 i methylenchlorid).
h) N- (N-Benzyloxycarbonyl-DL-o-hydroxyalanyl) -L-phenylalanyl-L--prolin-p-nitrophenylester [forbindelse med formlen II].
hl) Af tripeptid-p-nitrophenylester I.
I et tørret apparatur hældes 75 ml absolut benzen og 7,5 g molekylårs! 4A. Efter 1 times forløb strøs 5,32 g højvakuum-tørret bly- 16 180490 tetraacetat indr og opløsningen omrøres i yderligere 1/2 time. t)er tilsættes en opløsning af 6,18 g tripeptid-p-nitrophenylester I [se trin gi)] i 50 ml absolut benzen, og reaktionsopløsningen opvarmes straks til kogetemperatur og videreomrøres i io minutter under tilbagesvaling. Den hvide suspension afkøles med et isbad til 15°C og filtreres, og filtratet eftervaskes med benzen, hældes i en skilletragt med methylenchlorid og vaskes to gange med isvand. Der ekstraheres yderligere to gange med methylenchlorid, den organiske opløsning tørres og filtreres over aktivkul, og opløsningsmidlet afdampes ved eii badtemperatur på ca. 35°C, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af et farveløst skum.
h2) Af tripeptid-p-nitrophenylester II.
På analog måde fås den i overskriften nævnte forbindelse ud fra tripeptid-p-nitrophenylester II [se trin g2)].
h3) Af blandingen af tripeptid-p-nitrophenylester I og II.
Trinene e), f) og g) kan, om ønsket, udføres uden opspaltning af tripeptidester I og II i trin e) , tripeptid· I og II i trin f) og tripeptid-p-nitrophenylester I og II i trin g), hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse i trin h).
Det i trin e) som udgangsmateriale anvendte N-benzyloxycarbonyl-DL--α-methylserin [forbindelse med formlen VII] kan fremstilles på følgende måde: 23,9 g DL-a-methylserin hældes i 160 ml absolut pyridin. Til denne hvide suspension dryppes i løbet af 20 minutter ved 20 - 25°C 68 g benzyloxycarbonylchlorid. Der efteromrøres i ca. 6 timer ved stuetemperatur, hvorefter der yderligere tildryppes 34 g benzyloxycarbonylchlorid, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes derpå forsigtigt ud på ca. 400 ml 2N sodaopløsning og ekstraheres to gange med ether. Den organiske fase eftervaskes en gang med 0,5N natriumcarbonatopløsning. De samlede vandige faser indstilles derefter på pH-værdi 1,0 med en blanding af koncentreret saltsyre og is i forholdet 1:1, og opløs- 17 150490 ningen ekstraheres tre gange med ethylacetat. De samlede organiske faser eftervaskes en gang med en mættet natriumchloridopløsning.
Efter tørring og inddampning fås som remanens N-benzyloxycarbonyl--DL-a-methylserin i form af en farveløs harpiks, der krystalliseres af ethylacetat/diisopropylether i forholdet 1:4, prismer, smeltepunkt 115 - 116°C.
Analogt med eksempel 1 og under anvendelse af relevante udgangsforbindelser i trinene g) og h) kan der fås den i overskriften nævnte forbindelse, idet der anvendes tilsvarende forbindelser med formlerne β
Ila og Ilb, hvor R° betegner a) phenylthio b) pentafluorphenoxy c) pentachlorphenoxy d) p-chlorphenylthio e) o-nitrophenoxy f) o,p-dinitrophenoxy eller g) o-methyl-o',p-dinitrophenoxy.
Eksempel 2.
Naturlig form (2R,5S,10aS,10bS) af 2-benzyloxycarbonylamino-2--methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin ud fra den tilsvarende azi-form.
2,2 g azi-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy--3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin (se eksempel 1) suspenderes i 13 ml iseddike, 90 ml dioxan og 100 ml vand. Suspensionen opvarmes til kogetemperatur, indtil der dannes en klar, farveløs opløsning, og den holdes derefter i yderligere 5 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med noget vand og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. De samlede organiske faser tørres og inddampes. Der udkrystalliserer rent udgangsmateriale (azi-form). Moderluden, et gulligt skum, chromatograferes på en 30 gange så stor mængde aluminiumoxid. Med methylenchlorid elueres først et forløb. Derefter elue- 18 150490 res med methylenchlorid til methylenchlorid/0,4%'s methanol ca.
95%'s ren, i overskriften nævnt forbindelse og derefter yderligere ca. 50%'s ren7 i overskriften nævnt forbindelse.
Den 95%1s rene, i overskriften nævnte forbindelse krystalliseres derefter af methylenchlorid/ethylacetat, og moderluden efterkry-stalliseres en gang af ethylacetat/diisopropylether i forholdet 1:2.
Den således vundne, i overskriften nævnte forbindelse smelter ved 171 - 172,5°C, [a]20 = +7,1° (c - 1,8 i ethanol).
Eksempel 3.
Analogt med eksempel 1 fås de nedenfor anførte naturlige former og azi-former af aminocycloler med formlen I, hvis smeltepunkter ved tilsætning af samme materiale ikke viser nogen nedgang. Azi--formerne kan omdannes til de tilsvarende naturlige former analogt med eksempel 2.
Eksempel R2 R3 R4 R5 Smeltepunkt, °C
a isopropyl H benzyl Η 207 - 209 b isopropyl H isopropyl H 212 - 214 c methyl H isopropyl H 190 - 191 d methyl H isobutyl H 212 - 213 e methyl H benzyl CH^ 185 - 187 f ethyl H benzyl H 197 - 199 g ethyl H isopropyl H 216 - 218 h ethyl H isobutyl H 212 - 214 i isopropyl H sek.butyl H 130 - 132 j isopropyl H isobutyl H 216 - 217 k ethyl CH3 methyl H 190-192 1 methyl H sek.butyl H 188 - 189 m ethyl H sek.butyl H 180,5 - 181,5
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazinderivater med den almene formel I , HO __ E :d~) CH2OCQ-NH-^ ^ 0 ^ \ 0 R3 R4 hvor 2 r betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, O R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R4 betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, benzyl eller med alkoxy med 1-4 carbonatomer monosubstitueret benzyl, og R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel II 150490 r\r^O *2 *1 /oh H // CH2OCO - NH-^ 0 „ : 11 R3 R4 •y C g hvor R - R3 har den ovenfor anførte betydning, og R betegner N-succinimidoxy, phenoxy, phenylthio, methylphenoxy, methylphenyl-thio, nitrophenylthio, pentafluorphenoxy, pentachlorphenoxy, p-chlorphenylthio eller eventuelt med nitro og/eller chlor eller methyl mono- eller disubstitueret nitrophenoxy, under milde solvolyserende betingelser cycliseres intramolekylært under fra- g spaltning af R H, og en vunden aziform eventuelt under milde, sure betingelser på i og for sig kendt måde omdannes til den tilsvarende naturlige fom eller omvendt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at cycliseringen udføres i vandigt miljø.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at cycliseringen udføres i vandige organiske opløsningsmidler.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at cycliseringen foretages ved en pH-værdi på 7,3-10. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at cycliseringen foretages ved mellem 0 og 30°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH26976A CH619468A5 (da) | 1976-01-12 | 1976-01-12 | |
| CH26976 | 1976-01-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK577A DK577A (da) | 1977-07-13 |
| DK150490B true DK150490B (da) | 1987-03-09 |
| DK150490C DK150490C (da) | 1987-10-19 |
Family
ID=4183149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK000577A DK150490C (da) | 1976-01-12 | 1977-01-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145549A (da) |
| JP (1) | JPS5287197A (da) |
| AT (1) | AT364817B (da) |
| AU (1) | AU512003B2 (da) |
| BE (1) | BE850304A (da) |
| CA (1) | CA1108128A (da) |
| CH (1) | CH619468A5 (da) |
| CS (1) | CS200205B2 (da) |
| DE (1) | DE2700234A1 (da) |
| DK (1) | DK150490C (da) |
| ES (1) | ES454917A1 (da) |
| FI (1) | FI62094C (da) |
| FR (1) | FR2337727A1 (da) |
| GB (1) | GB1571835A (da) |
| HU (1) | HU176871B (da) |
| IE (1) | IE44560B1 (da) |
| NL (1) | NL7700124A (da) |
| NZ (1) | NZ183045A (da) |
| SE (1) | SE434401B (da) |
| SU (1) | SU725565A3 (da) |
| YU (1) | YU39377B (da) |
| ZA (1) | ZA77151B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584464A (en) * | 1977-04-19 | 1981-02-11 | Farmaceutici Italia | Ergot alkaloids |
| JPS5423487U (da) * | 1977-07-19 | 1979-02-15 | ||
| EP0003286B1 (de) * | 1978-01-20 | 1982-03-24 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| YU41110B (en) * | 1978-07-19 | 1986-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing dextrorotatory ergot alcaloids acid addition salts |
| DE3303616A1 (de) * | 1982-02-12 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| RU2266906C1 (ru) * | 2004-04-29 | 2005-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533698A (en) * | 1950-12-12 | Urethanes containing the lysergic | ||
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| GB1298277A (en) * | 1969-04-18 | 1972-11-29 | Sandoz Ltd | Preparation of ergot peptide alkaloids |
| JPS4735440A (da) * | 1971-03-29 | 1972-11-25 | ||
| CH581136A5 (da) * | 1972-09-26 | 1976-10-29 | Sandoz Ag | |
| SE397093B (sv) * | 1973-07-09 | 1977-10-17 | Sandoz Ag | Forfarande for framstellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivat |
| CH587858A5 (da) * | 1973-11-28 | 1977-05-13 | Sandoz Ag | |
| DE2525962A1 (de) * | 1974-06-21 | 1976-01-08 | Sandoz Ag | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| CH601321A5 (da) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag |
-
1976
- 1976-01-12 CH CH26976A patent/CH619468A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-01-03 DK DK000577A patent/DK150490C/da not_active Application Discontinuation
- 1977-01-03 FI FI770008A patent/FI62094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 SE SE7700084A patent/SE434401B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 DE DE19772700234 patent/DE2700234A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-07 NL NL7700124A patent/NL7700124A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-07 US US05/757,616 patent/US4145549A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-10 IE IE43/77A patent/IE44560B1/en unknown
- 1977-01-10 HU HU77SA3003A patent/HU176871B/hu unknown
- 1977-01-10 NZ NZ183045A patent/NZ183045A/xx unknown
- 1977-01-10 CA CA269,389A patent/CA1108128A/en not_active Expired
- 1977-01-10 ES ES454917A patent/ES454917A1/es not_active Expired
- 1977-01-11 CS CS77170A patent/CS200205B2/cs unknown
- 1977-01-11 AT AT0008777A patent/AT364817B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-11 AU AU21228/77A patent/AU512003B2/en not_active Expired
- 1977-01-11 GB GB916/77A patent/GB1571835A/en not_active Expired
- 1977-01-11 JP JP123977A patent/JPS5287197A/ja active Pending
- 1977-01-12 SU SU772439829A patent/SU725565A3/ru active
- 1977-01-12 YU YU62/77A patent/YU39377B/xx unknown
- 1977-01-12 BE BE174010A patent/BE850304A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 FR FR7700760A patent/FR2337727A1/fr active Granted
- 1977-01-12 ZA ZA00770151A patent/ZA77151B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU725565A3 (ru) | 1980-03-30 |
| FI62094C (fi) | 1982-11-10 |
| FR2337727B1 (da) | 1980-04-30 |
| CH619468A5 (da) | 1980-09-30 |
| SE434401B (sv) | 1984-07-23 |
| FR2337727A1 (fr) | 1977-08-05 |
| IE44560B1 (en) | 1982-01-13 |
| HU176871B (en) | 1981-05-28 |
| BE850304A (fr) | 1977-07-12 |
| IE44560L (en) | 1977-07-12 |
| GB1571835A (en) | 1980-07-23 |
| CS200205B2 (en) | 1980-08-29 |
| FI62094B (fi) | 1982-07-30 |
| YU6277A (en) | 1982-10-31 |
| ES454917A1 (es) | 1978-04-01 |
| AU2122877A (en) | 1978-07-20 |
| ZA77151B (en) | 1978-08-30 |
| NL7700124A (nl) | 1977-07-14 |
| DK577A (da) | 1977-07-13 |
| AU512003B2 (en) | 1980-09-18 |
| CA1108128A (en) | 1981-09-01 |
| DE2700234A1 (de) | 1977-07-14 |
| DK150490C (da) | 1987-10-19 |
| US4145549A (en) | 1979-03-20 |
| NZ183045A (en) | 1979-03-16 |
| FI770008A (da) | 1977-07-13 |
| JPS5287197A (en) | 1977-07-20 |
| ATA8777A (de) | 1981-04-15 |
| AT364817B (de) | 1981-11-25 |
| YU39377B (en) | 1984-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0206283B1 (en) | Optically active pyridobenzoxazine derivatives | |
| DK173703B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler | |
| KR101216885B1 (ko) | 10-데아세틸-ｎ-데벤조일-파클리탁셀의 반합성 제조 방법 | |
| KR20200131241A (ko) | 2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법 | |
| US5654318A (en) | Bicyclic amine derivatives | |
| KR20220127839A (ko) | Khk 억제 효과를 갖는 화합물 | |
| KR960015002B1 (ko) | 광학 활성 8-메톡시 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 중간체 | |
| DK150490B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater | |
| Bose et al. | HojiH zyxwvuts | |
| Langlois et al. | Creation of quaternary stereocentres: synthesis of new polyhydroxylated indolizidines | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| CZ211196A3 (en) | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridonecarboxylic acid | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| JP2886586B2 (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 | |
| Noguchi et al. | Stereoselective Azepine‐Ring Formation Through Ene Reactions of 3‐(Alk‐2‐enyl) amino‐2‐cyanoacrolein Derivatives | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| JP3225107B2 (ja) | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 | |
| CN117720540A (zh) | 西格列汀中间体及西格列汀的制备方法 | |
| PL105918B1 (pl) | Sposob wytwarzania aminocykloli | |
| KR900002051B1 (ko) | N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 | |
| Slabko et al. | Oxidative Coupling of 4α, 9-Diaza-1, 2, 4α, 9α-tetrahydrofluorenes. 5. Reaction with o-Aminophenol and o-Aminothiophenol | |
| Eisner et al. | Derivatives of morphine. V. Structure of anhydrometathebainol | |
| JPS5810563A (ja) | Ｎ−置換プロリン誘導体の鏡像異性体の選択的製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment |