SU725565A3

SU725565A3 - Способ получени производных октагидрооксазоло/3,2-а/пирроло /2,1-с/пиразина

Info

Publication number: SU725565A3
Application number: SU772439829A
Authority: SU
Inventors: Штадлер Пауль
Original assignee: Сандос Аг (Фирма)
Priority date: 1976-01-12
Filing date: 1977-01-12
Publication date: 1980-03-30
Also published as: AU2122877A; HU176871B; ZA77151B; US4145549A; YU39377B; ES454917A1; FI62094B; CH619468A5; FR2337727B1; DE2700234A1; BE850304A; CS200205B2; YU6277A; IE44560L; AU512003B2; IE44560B1; FI770008A; NZ183045A; AT364817B; JPS5287197A

Description

Изобретение относится к новому способу получения производных октагидроокса з ол о [ 3,2 - а ] п и ррол о [ 2,1 -с ] пиразина формулы I где Rj ^R5 ^R4

— обозначает карбобенэокси- группу; , — алкил с 1-4 атомами углерода;

— атом водорода или алкил с

1-4 атомами углерода;

— ^том водорода, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или бензил, монозаме- — щенный алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода;

— атом водорода или алкид с

1-4 атомами углерода, обладающих биологически активными свойствами(

Известен многостадийный способ получения производных октагидрооксазоло[3,2-а]пирроло[2,1-е]пиразина, со- *** держащих в положении 2 карбобензоксиаминогруппу, последовательным превращением соответствующего соединения с 2-карбоэтоксигруппой в соединение с 2-карбоксигруппой, соединения с 2-карбоксигруппой в соединение с 2-галоидкарбонильной группой и затем соединения с 2-галоидкарбонильной группой в целевой продукт.

Исходные 2-карбоэтоксйпроизводные получают циклизацией соответствующих 2- (<А -этоксикарбонил-еХ-бензилоксибутирил) -1,4-диоксооктагидропирроло[ 1,2—а) пиразинов [1].

Недостатком известного способа является его многостадийность.

Цель изобретения — упрощение процесса . . '

Эта цель достигается настоящим способом, который заключается в том, что соединение формулы II

Ri RS

где R — R, имеют вышеуказанные значения;

R& обозначает N-сукцинимидокси, фенокси-, фенилтио-, метилфенокси-, метилфенилТИО-, нитрофенилтио-, пентафторфенокси-, пентахлорфенокси-, п-хлорфенилтио, или незамещенный или мойойли дизамещенный нитрогруппой и/или хлором или метилом нитрофёноксйрадйкдп, 'подвергают внутримолекулярной циклизации в водном органическом раст- ’. йорителе при pH 7,3-10 и температуре 0-30^оС.

В качестве водного органического растворителя предпочтительно используют водные ацетон,даметилсульфок~ сид, димётоксиэтан; дйоксан, тетрагид-* рофурац, димётилформамид или диметйлацетамид.

Соединение формулы .11 можно применять в любой стерической форме*. Так, соединение формулы 11а.'

ЙбКзПП V^ойί I ^Еа' 0^Ъ< . ^v Я * 'Ч циклизуется в соединение формулы 1а \ ·

$3 8.4

т. ё.' й ’ природную' ф орму, где абсолют· ные конфигурации асимметрических мов углерода является такими же, и у дигидроэрготаминамициклола.

Соединение формулы НЬ

I

7¹¾ ^ρ·4 цйклизуётся в соединение Формула

а

С

0’ «А

Hi

Ib^;

•вГ'·* I . Кз »4 так и аци-форма, которые можно разделить.

Соединения формулы II в основном Являются неустойчивыми и могут применяться в качестве сырья, которое' об. разуется путем обмена группы R_l0 на * гидроксил при окисляющих или.мягких .Гидролитических условиях из соедине-, ний формулы III

ΤΊ · ’ . 15^ю -'ч* ’Ш L * ' /значения- й R_IQ означает группу, от- цепляемую'при окисляющих или мягких

.... .гидролитических условиях., ' •ja R© означает, например, галоген, хлор, бром или йод, изоцианат, груп' \ пу “СН {СН₃}ОН или предпочтительно ' группу CHgОН. При основных гидролитических условиях соединения форму- '/ , лы III. непосредственно переводят в.

соединения формулы I. Соединения формулы..!!, получают преимущественно’ пУ- тем окисления. Например, окисление можно осуществлять с помощью тетра- ацетата ’свинца, в .этом случае во вре-

30’. мя реакций при углероде, с которым связан Rg, имеет место рацемизация. Поэтому, исходя из стерической смеси 'Соединений формулы III, получают но применять для получения природной. ,й ’аци'-форм’соединений’ формулы I.

К соединениям формулы III можно прийти путем этерификациисоединений формулы IV .·..

смесь диастероизомеров/ которую мож35

I.

й которой R,-R₅ и 3R₎₀ имеют вышеназванные значения. Этерификацию может осуществлять с помощью, соединения Н_в’Н;в” прйсУтствйидйцйклогёксилкарбо50 имида. ?. /; · ._? ·.

Соединения формулы IV можно полу?чатьотщеплением при кислых условиях защитйой группы R_H ^: от соединений формулы V _ ’ 55 . ' · й которой R,-R осуществлять с помощью, соединения с' Ч

Я с=о

Rj R.4

т.е,. в .известную ами-форму.

Аци^форму и естественную форму при: мягких кислых условиях можно привес- ¢0 ти в равновесие друг с другом.

Соединение формулы II целесообразно применять в виде диастереоизомерной смеси соединений формул На й lib, ___,____________ „_г„ ...________, причем, образуются как естественные, ° 65 ток, например^трет-бутил?

в которбй R^ -Rg и R_|0 имеют вышеназванные значения, и Rh означает отщепляемый при кислых условиях оста5

Соединения формулы V можно получать конденсацией соединения формулы VI ___

Ό »η»-ί ? И О С=0

V s

Ъ »4 в которой R₅-R₅ и R₍₍ имеют вышеназванные значения, с соединением Формулы VI’ та >

имеют вышеназин в которой R, ,R₂ и R,_oванные значения.

Реакцию можно осуществлять по способу, известному для связывания двух аминокислот, например в присутствии дициклогексилкарбодйимида. Соединения формулы VII могут находиться в активированной форме, например, после реакции с N-оксисукцинимидом.

Если соединения формулы VII имеются в рецемической форме, то получают соединения формулы V в виде их диастрерёойзомерной смеси, которую! можно раздёлйть. Так как при получении соединений формулы II из соединений формулы III все равно имеет место рацемизация, то нецелесообразно на этой стадии осуществлять разделение.

Соединения формулы Vi можно получать гидрогенолитическимотщеплением остатка R₍₂ от соединений формулы VIII Ό

II е = о о / , •»3 *4 в которой R,-R₅названные значения, таток, отщепляемый тических условиях, бензоксирадикал.

' К соединениям формулы прийти, путем конденсации формулы IX и R„

И R,_zпри гидрогенолинапример, карбоимеют вышеозначает осVIII можно соединений *5

I > я

Я_и0-С

П , 0 в которой R₅ и R_1f ные значения, с соединениями формулы X _

R „ЯН - с - СООН имеют вышеназванΖ'χ Bj В 4 в которой Rj ,Rj, и R|2 названные значения.

Соединения формулы X .природными аминокислотами. В этом Г имеют вышемогут быть случае полученные соединения;формулы VII существуют в виде смеси сте- ’ рических изомеров.

Соединения формулы IX могут быть получены как описано в примерах 1а и 1Ь. ·

В нижеследующих Примерах температуры указаны в градусах Цельсия. Обычно применяемый высокий вакуум составляет 0,01 мм рт.ст.

Отдельные оптические изомеры соединений формул III, IV и V охарак- * териэованы с помощью трипептидов или сложных эфиров трипёптидов I и II.

Пример 1. Аци-форма (2S, 5S, 10aS, 10bS) и естественная форма (2R, 5S, 10aS, 10bS) 2-карбобензоксиамино-2-метил-5-бензил-10Ь-окси-3,б-диоксооктагидЬо-6Й-оксаз0ло[3,2-а] пирроло[2,1~с]пиразина.

Соединения формулы 1, где R,-кар20бобензокси, R₂-метил, R_}-водород, ; -бензил, R_g -водород.

6,1 г сырого п-нитрофенилового эфира N- (N-Kap6o6eH3pKCH-DL-(X-oKCHаланил)-Ь-фенилаланил-Ь-пролина раст-. воряют в 300 мл ацетона, прибавляют . к 300 мл 10%-ноГо раствора тартрата калия (pH 7,9).

Реакционную смесь перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре, помещают в делительную воронку, устанавливают с помощью 10%-ного раствора винной кислоты pH до 5,0 и затем трижды экстрагируют метиленхлоридом. Частично закристаллизовавшееся сырое соединение теплым суспендируют с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Оставляют примерно на 2 ч для ох’лаждения и кристаллизации, затем отфильтровывают и дополнительно промывают этиловым эфиром.уксусной кислоты. После Сушки в высоком вакууме при 90°С остается чистая .по данным тонкослойной хроматографии аци-форма соединения (т.пл. 206-208°С; разл.) [<Х]щ = -28°(с=0,5-, в метаноле). Маточный раствор разбавляют 0,5 л метил енхлорида, трижды хорошо встряхивают, каждый раз с 400 мл 0,5 н. раствора соды и экстракты соды еще два раза дополнительно! экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные фазы сушат, выпаривают и хроматографируют на. силикагеле. Головные фракции, элюированные смесью метиленхлорида с 4-6% ацетонитрила, отбрасывают. Затем элюируют смесью метиленхлорида с 10-14% ацетонитрила целевое соединение в естественной форме. Естественная форма очищается с помощью хроматографии на окиси алюминия (активность ΊΙ-ΙΙΙ), причем ее элюируют смесью метиле:нхлорид—ацетон (1:1). Первые фракции кристаллизуются из смеси влажного этилового эфира уксусной кислоты и небольшого количества 65 диизопропилового эфира. Получают Чисj 50 тое по данным тонкослойной хроматографии соединение (естественная форма) в виде призм (т.пл. 170-172°С; [<Л]р =+9,8° (с=1,6 в этаноле).

Другую аци-форму целевого соединения можно получить тем, что содовые экстракты, с помощью винной кислоты доводят до pH 4-9 и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на 10-кратном количестве силикагеля 0,06-0,2. В первую очередь смесью метиленхлорида с 6% ацетонитрила элюируют нитрофенол и неопределенные побочные продукты. Затем смесью метиленхлорида с 20% ацетонитрила элюируют аци-форму соединения, которое кристаллизуется из этилового' эфира уксусной кислоты.

Затем элюируют в вышеуказанной хроматографии смесью метиленхлорида с 14-20% ацетонитрила, фракции промывают 0,5 н. содовым раствором и кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты, причем получают аци-· форму

Исходные соединения можно получить следующим образом.

A. . Третичный бутиловый эфир N-карбобензокси-Е-пролина.

К раствору из 200 мл абс.диметилформамида в 500 мл абс. ацетонитрила при перемешивании при -20°С прикапывают 126,9 г (1 моль) оксалилхлорида в течение 15 мин. Затем раствор перемешивают еще 15 мин при -20°С и вносят в него 249 г (1 моль) N-карбобензокси-Е-пролина, После вновь осуществленного 15-минутного перемешивания к образовавшемуся прозрачному желтому раствору прикапывают смесь 250 мл абс. тре.т-бутанола и 200 мл абс. пиридина таким образом, чтобы температура Смеси не превышала -15°С. После удаления охлаждения постепенно становящуюся красной реакционную смесь оставляют реагировать на 3 ч при комнатной температуре. Для разделения распределяют между 1200 мл 2 н. содового раствора и метйленхлоридом и из метиленхлоридной фазы получают соединение в виде масла Пр⁵ -г 1,5015, которое’медленно превращается й кристаллы.

Б. Третичный бутиловый эфир Б-пролина (соединение формулы. IX). 2.6 7 г сырогс» продукта, полученного на стадии А^гидрируют в 1,5 л этанола с помощвю-катализатора палладий-активированный уголь (5% Р<3) при нормальном давлении и комнатной температуре. Получают указанное в заголовке соединение в' виде бесцветного масла; т.кип. 43-46°С (0,01 мм рт.ст.); ηξ° 1,4435; = -41,7° (с-2, в этаноле).

B. Трет-Бутиловый эфир N-карбобе'нз· оксй-Е-фенилаланил-Е-пролина (соединение формулы VIII). '

К раствору, состоящему на 157 г N-карбобензокси-Б-фенилаланина в 500 мл метиленхлорида и 300 мл абс. диэтилового эфира, прибавляют при 15-18°С 85,5 г трет-бутилового эфира L-пролина в 100 мл диэтилового эфира в течение 5 мин и затем 114 г Ν,Ν¹-’· -дициклогексилкарбодиимида в 150 мл диэтилового эфира в течение 15. мин таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 18°С. ι Смесь перемешивают 1. ч при комнатной температуре, фильтруют и остаток промывают эфиром. После этого фильтрат поочередно обрабатывают 2 н. хлористоводородной кислотой, водой, бикарбонатом калия и водой, водные фазы два раза дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы сушат сульфатом натрия и концентрируют, Оставшееся масло растворяют в метиленхлориде 'и фильтруют до прозрачности. Фильрат для осушки’концентрируют и сушат при высоком вакууме, причем получают указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла.

Г. Трет-Бутиловый эфир Б-фенилаланил-Б-пролина (соединение формулы VI ) , '

223 г трет-бутилового эфира Ν-карбобензокси-Б-фенилаланил-Б-пролина гидрируют аналогично стадии Б, причем применяют в- качестве растворителя 2100 мл абс, тетрагидрофурана , вместо этанола. Получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

Д. Трет-Бутиловые эфиры N-(N-Kapбобензокси-D- и Б-гХ-метилсерин)-Б-фенилаланил-Б-пролина (эфиры трипептидов I и II; соединение формулы V) .

7,2 г М-карбобензокси-0Б-<Х-метил~ серина вводят во взаимодействие с

9,5 г трет-бутилового эфира Б-фенилаланил-Е-пролина в присутствии 6,8 г Ν,Ν¹ -дициклогексилкарбодиимида и обрабатывают как описано в стадии В. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюирующего средства смеси метиленхлорида с 1% метанола. Сначала элюируется эфир трипептида 1. Это соединение получают в аморфном виде'; [<Л]2° = -28,2° (в метиленхлориде).

Дальнейшее элюирование метиленхлоридом с увеличивающимся содержанием метанола (1-4% о.бъем/объем) приводит к эфиру трипептида II, который кристаллизуется из смеси этилового эфира, уксусной кислоты и гексана (1:3) и имеет температуру плавления 120-121°; [<Л]р = -48,4° (с=2, в метиленхлориде) .

. . Е. Диастероизомеры Ν-(N’-карбобензокси-D- и Ε^-Λ-метилсерил) -Ь-фенилаланил-Е-пролина (трйпептиды I и II, соединения формулы IV).

Трипептид I. 2,2 г аморфногр эфира трипептида I стадии D растворяют в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставляют стоять 3/4 ч при комнатной температуре. Часть трифторуксусной кислоты отсасывают при комнатной температуре в высоком вакууме, оставшуюся смолу растворяют в метиленхлориде, и раствор с помощью раствора бикарбоната калия делают щелочным. Экстрагируют трижды смесью' метиленхлорида с некоторым количеством этанола, промывают дважды органические фазы разбавленным раствором бикарбоната калия, с помощью 16%-ной хлористоводородной кислоты подкисляют водные фазы и затем экстрагируют их трижды метиленхлоридом. Органические фазы дополнительно промывают один раз водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют. Путем кристаллизации полученной таким образом белой пены из смеси метиленхлорид .(некоторое количество метанола) — этиловый эфир уксусной кислоты получают чистый трипептид I в виде белых кристаллов; т. пл. 134-136°С; = -30,0° (с=2, в этаноле).

Трипептид II. Аналогично при применении трипептида II в качестве исходного продукта получают подобным образом белую пену, которая после двухкратной кристаллизации из смеси этилацетата и диизопропилового эфира (1:1) дает чистый трипептид II (белые кристаллы; т.пл. 115-118°С, = -38° (с-1‘,5, в этаноле).

Ж. п-Нитрофениловые эфиры N-(N-карбобензокси-D- и L-tX-метилсерил) -Ь-фенилаланйл-Ь-пролина (п-нитрофениловые эфиры трипептидов I и II, соединения формулы III).

п-Нитрофениловый эфир трипептида I. 49,7 г трипептидной кислоты I и 34,8 г п-нитрофенола суспендируют в 200 мл метиленхлорида. После примерно 10-минутного перемешивания получают раствор. Затем к нему прикапывают раствор из 24,7 г Ν,Ν -дициклогексилкарбодиимида в 200 мп абс. метиленхлорида и 50 мл абс. эфира. Желтую суспензию перемешивают в течение 2 ч при 20°С. После этого прибавляют 5 мл 40%-ной уксусной кислоты, по прошествии 10 'мин фильтруют и дополнительно промывают остаток метиленхлоридом. Желтый фильтрат трижды встряхивают с 20%-ным раствором бикарбоната калия. Водные фазы экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат объединенные органические .фазы над сульфатом' натрия и концентрируют их. .

Остается желтая смола, которую хроматографируют на 10-кратном количестве силикагеля 0,2-0,5. Для этого вещество растворяют в смеси метиленхлорида и диэтилов'огО эфира (1:1) и этот раствор загружают в колонну.

Сначала элюируют смесью, состоящей из диэтилового эфира и 2% ацетонитрила, полученные таким образом первые 'фракции отбрасывают. Затем смесью ди.этилового эфира и 6% ацетонитрила элюируют п-нитрофенйловый эфир трипептида I 60-90%-ной чистоты и смесью диэтилового эфира и 8-10% ацетонитрила. Продукт 95-98%-ной чистоты.

п-Нитрофениловый эфир трипептида II. Путем этерификации трипептида II аналогично получают желтую смолу, которую хроматографируют на 15-кратном количестве силикагеля (0,063). Вещество растворяют в смеси, состоящей из метцленхлорида и диэтилового эфира (1:1). Этот раствор помещают в колонну. Элюируют сначала первые фракции диэтиловым эфиром — смесью диэтилового·эфира с 3% ацетонитрила, а затем с помощью смеси, состоящей из диэтилового эфира и 3-8% ацетонитрила, получают п-нитрофениловый эфир трипептида II примерно 95- 11%-ной чистоты в виде желтоватой пены. Путем перекристаллизации из смеси ацетон—гексан получают п-нитрофениловый эфир трипептида II в виде бесцветных игол; т.пл. 100-101,5°С;

= -70,5° (с=1, в метиленхлориде).

п-Нитрофениловый эфир N-(N-карбобензокси-ОЬ-<2(-оксиаланил) -L-фенилаланил-Ь-пролина (соединение формулы II) .

3. Из п-нитрофенилового эфира трипептида I.

В сухом приборе имеется 75 мл абс. бензола и 7,5 г молекулярных сит . 4 А. Через 1 ч к этому всыпают 0,3 2 г высушенного в высоком вакууме тетраацетата свинца й раствор перемешивают далее 1/2 ч. К нему прибавляют раствор, состоящий из 6,18 г п-нитрофенилового эфира трипептида I в 50 мл . абс. бензола, сразу же нагревают реакционный раствор до температуры кйпения и далее перемешивают в течение 10 мин при наличии флегмы. Белую суспензию охлаждают при- помощи ледяной бани до 15°С, отфильтровывают. Фильтрат дополнительно промывают бензолом, с помощью метиленхлорида переносят в делительную воронку и дважды промывают ледяной водой. Экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат органический раствор, фильтруют его через активированный уголь и выпаривают растворитель при температуре бани приблизительно 35°С, причем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены.

Из п-нитрофенилового эфира трипептида II.

Аналогично получают указанное в заголовке соединение, исходя из п-нитрофенилового эфира трипептида II.

Из смеси п-нитрофениловых эфиров трипептида I и II.

'725565 ’По желанию можно осуществлять стадии Д, Е и Ж, без разделения' эфиров трипептидов I и II на стадии Д, трипептидов I и II на стадии Е и п-нитрофёййловых эфиров трипёптидов I и II’ на стадии Ж, причём получают указанное в заголовке соединение на стадии 3 > ' ' . ' ’ '

К примененному на стадии р в качестве исходного соединения N-карбобензокси-DL-d-метилсерину (соединение формулы VII) можно прийти следующим образом.

Суспендируют 23,9 г DL-^-метилсерийа в 160 мл абс. пиридина. К этой белой суспензии в течение 20 Мин При температуре 20-25^еС прикапывают 68 г карбобензоксихлорида. Пёремешивают приблизительно 6 ч при комнатной температуре, еще раз прикапывают 34 г карбобензоксйхлорйда и дополнительно. .-перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затейп^ёЙЦйОнную смесь осторожно выливают прибли- ! эительно в 400 мл 2 н. содового раствора, дважды экстрагируют эфиром. Органическую фазу дополнительно промывают 0,5 н. раствором карбоната натрия . После этого объединённые водные фазы с помощью смеси, сОстойЩей из ; концентрированной хлористоводородной кислоты и льда (1:1) , доводят до. рй 1,0 и раствор трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Дополнительно промывают объединенные органические фазы один раз насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки и концентрирования остается М-карб0беиэокси-М.-Ь-мётилсерин в виде бесцветной смолы, которая кристаллизуется из смеси этилового эфира уксусной кислоты и' дййэопропйлового Эфира (1:4) (призмы, т.пл. 115-116°С)

Аналогично примёру 1 и при применении соответствующих исходных соединений на стадиях Ж и 3 можно получить указанное в заголовке соединение тем, Что используют соответствующие соеди. нения формул На и 11Ь ,в которых R^ означает: фенилтио, пентахлорфенокси, п-хлорфе'нилтио, о-нитрофёнокси, о,п-дйнитрофенокси или о-метил-о,п-ди~’ нйтрофёнркси. ¹

Пр и м е р 2. Естественная форма (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-карбобенэоксйамино-2-метил-5-бензил-10Ь-окси-3,б-диоксооктагидро-8Н-оксазоло {3,2-а}пирроло[2,1-с]пиразина из соответствующей аци-формы.

2,2 г аци-2-карбобензоксиамино-2-ме тил- 5-бен з ил-10-окси-3,6-диоксооктагидро-8Н-оксазоло[3,2-а]пирроло (2,1-с]пиразина (см. пример 1) суспендируют в 13 мл ледяной уксусной кислоты, 90 мл диоксана и 100 мл воды, Суспензию нагревают до температуры кипения, пока не образуется прозрачный бесцветный раствор, и затем еще в течение 9 часов выдерживают при температуре флегмы. Раствор охлаж дают до комнатной температуры,разбавляют небольшим количеством воды и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют. Выпадают кристаллы чистого исходного материала (аци-формы). Маточный раствор, желтоватую пену хроматографируют на 30кратном количестве Окиси алюминия.

to

Сначала метиленхлоридом элюируют первые фракции. Затем метиленхлоридом — смесью метиленхлорида с 0,4% метанола элк5ируют указанное в заголовке соединение примерно 95% чистоты и ._ после еще указанное в заголовке соеэ динение примерно 50% чистоты.

После этого Указанное в заголовке соединение 95% чистоты кристаллизуют из смеси мётиленхлорид - этиловый . эфир уксусной кислоты, а маточный 20 раствор один раз кристаллизуют из смесиэтиловый эфир уксусной кислоты дийэОПропиловый эфир (1:2).

Полуденное таким образом указанное в заголовке соединение имеет Т.пл. 171-172,5°С; (<А]²⁰ = +7,1° <

(с=1,8, в этаноле).

смеси этиловый эфир уксусной кислоты

Claims

R обозначает N-сукцинимидокси , фенсжси-, фенилтио-, метилфенокси-, метилфенилгио-/ нитрофенилтио-, пен . тафторфенокси-, пентахлорфенокси- , п-хлорфенилтйо, ИЛИ незамещенный или моноИЛИ дизамёщенный нитрО1 руп пой и/или хлором или метилом нйтрофеноксйрадйк,ал, подвергают внутримолекул рной цик лшзации в водном органическом раст .йорителе при рН 7,3-1.0 и температуре 0-зо°с, . : -. в качестве водного органического растворител предпочтительно исйользуют водные ацетон, диметнлсульфок сид, Димёто ссиэтан; диоксан, тетраги рофуран., диметилфор/ амид или диметйл ащетамид. . . -.. ,-. :Сбедннение формулы ll -можно приме н ть в любой стерической Так, соединение формулы Ila, ,,. .. .. , , „ . йбйгГП Rr«S-V. I IEd .. «, -H,x «3 4 ....; .:;.. ./v ииклизуетс в соединение формулы la B.,-3JH- 3 4 .ё. fi ирирбдную форму, где абсолютHbje конфигурации асимметрических ато мов углерода вл етс такими же, как и у дигидрЬэрготаминамициклола. , Сдединенйе фop 5yлыlib. .-::/.:,. ... йу-1 ;:;;;;. I It- :y:..;,.,....,:. . . . ;% 4 . ; циклизуётс в соединение Формула Ib Bj-m-j- -н, :. :-. Ч й4 / т.е. в .йзвеса}зую ацн-форму. Аци- форму и естественную форму пр м гких кислых услови х можно привести в равновесие друг с другом. Соединение формулы II целесообраз но примен ть в виде диастереоизрмерной смеси Соединений форрлул На и li . причем, образуютс как естественные, так и аци-форма, которые можно раз- делить. Соединени формулы II в основном вл ютс неустойчивыми и могут примен тьс в качестве сырь , которое образуетс путем обмена группы R,Q на гидроксил при окисл ющих или.м гких гидролитических услови х из соедине-, НИИ формулы III .-- . - . :-v-- :,: .:./,...... ...,.. .. В которой R)-Rg имеют вышеназванные ййачёнй - и R,Q означает группу, отцепл емую при окисл ющих иЛи гидролитических услрви к.. ..... . R,Q .бзначает, например, галоген, хлор, бром или йод, йзоцианат, группу -СН{ ОН,) ОН или предпочтительно группу C.HgОН. При основных гидрблити;чес1сих услови х соадййени фррмулы ill. нёпосредственно.п.еревод .т в. сзоёдинёни формулы I, Соединени формул а.. II.подучай .ественно окислени , Например, окисление . можно рсущест вл ть с помощью тетраадетата свинца,, .этом случае вбврем реакций при .углероде, с которым . Св зан Н -имеет место рацемизаци ,Поэтому , исход из стерическ.ой смеСи :Соёдинёний формулы 111, получают ;. . смеЬь дйастероизомеров / KOTopjrto можно примен ть.дл . получени природной и auH-0opvj соединений формулы I, К соединени ш Формулы 11 можно прийти, путем этерифйкацйи Соединений формулы IV ййи Я , I I ж . ,х««0 , Н 3 44 i в которой Rj-Rg 10 имеют вышеназванные значени Этерификацию может осуЬ}ес вЛ ь с помощью- соединени RgH в присутствии дйциклогёксилкарбоимида , --:/-.J-;-; ;--. ... ; . v Соединени формулы IV можно получйтьотщеплением при кислых услови х зайдатйой группы R,, ; от ;соединений. формулы V . . . . « V-NH-f o о Кв которой и RIP имеют вышеназванные значени , и Н„ означает отщепл емый при кислых услови х остаток , например трет-бутил. Соединени формулы V можно полу;чать конденсацией соединени формулы VI 1 . Ш О . ..--, S в которой RJ-RS имеют вышеназванные значени , с соединением формулы VI )1,-1Щ-|-а„ та /-ОЯ . ,0 в которой R, ,Пу и Rjo имеют вышеназ ванные значени . Реакцию можно осуществл ть пр спо собу, известней дл св з ывани двух аминокислот, например в присутствии дициклогексилкарбодИимида. Соединени формулы VII могут находитьс в активированной форме, например, пос ле реакции с N-оксисукцинимидом. Если соединение- формулы VII имею , с в рецемической форме, то получаю соединёни формулы V в виде их диастрерёоизомерной смеси, которую мо но разделить. Tai как при получений соединений формулы II из соединений формулы ill вс,е .равно имеет место ;рацемизаци ,т6нецелесообразно на этой стадии о уЦёйтвл ть разделение Соединений формулы Vl можно полу чать гидрргенолитйчёскйм отщепление остатка R,, 6т сЬедййенйй формулы V ;ЧГП - / f дЙН-С Из 4 в которой Rj-R5 и R, имеют выше названные значени , и R,2 означает о таток, отщепл емый при гидрюгенолитйЧеских услови х, например, карбо-бензоксирадикал . К соедийени формулы VIII мр сйо прийти, путем конденсации соединений формулы IXJ R«0-C , Я Н Д в которой R и имеют вышеназван ные значени , с соединени ми формулы X . ЕцМ1-С -СбоН af а, X в которой Rj ,R4 и R,2 имеют выше названные значени . Соединени формулы X могут быть .природными аминокислотами, В этом Случае полученные сгбедйнейЙй формулы VII существуют в виде смеси стерических изомеров. Соединени формуль IX могут быть получены как описано в примерах 1а и Ib, . В нижеследующих Примерах температуры указаны в градусах Цельси . Обычно примен емый высокий вакуум составл ет 0,01 мм рт.ст. Отдельные оптические изомеры соеинений формул III, IV и V охарактеризованы с помощью трипептидов или сложных зфиров трипёптидов I и II. Пример 1. Ади-форма {2S, 5S, lOaS, lObS) и естественна форма (2R, 5S, lOaS, lObS) 2-кapбoбeнзoкcиaминo-2-мeтил-5-бeнзил-lOb-oкcи-3 ,б-диoкcooктaгид| )b-8Й-oкcaз6лo 3 ,2-а пирроло 2,1-е)пиразина. Соединени формулы I, где R,-кар6o6eH3OKCH ,R2-метил, Rj-водород, -бензил, Rg -водород. . 6,1 г сырого п-нитрофенилового эфира Ы-(Ы-карбобензокси-ОЬ-л-оксиаланйл )-Ь-фениЛаланил-Ь-пролина раст-t ор ют в 300 МП ацетона, прибавл ют . к 300 мл 10%-ного раствора тартрата кали (рН 7,9). Реакционную смесь перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре , помещают -в делительную воронку, устанавливают с помощью 10%-ного раствора винной кислоты рН до 5,0 и затем трижды экстрагируют метиленхлоридом. Частично закристаллизовавшеес сырое соединение теплым суспендируют с помощью этилового эфира уксусной кислоты . Оставл ют примерно на 2 ч дл охлаждени и кристаллизации, затем отфильтровывают и дополнительно промыВают этиловым эфиром.уксусной кислоты . После йушки в высоком вакууме при остаетс чиста .по данным тонкослойной хроматографии а ци-ф6рма соединени (т.пл. 206-208 С; разл.) ( -28°(ct:0,5 в метаноле). Маточны .й раствор разба1вл ют 0,5 л метил енхлорида, трижды хорошо встр хивают , каждый раз с 400 мл 0,5 н. раствора соды и экстракты содй еще два раза дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные фазы сушат, выпаривают и хроматографируют на. силикагеле. Головные фракции, элюированные смесью метиленхлорида с 4-6% ацетонитрила, отбрасывают. Затем элюируют смесью метиленхлорида с 10-14% ацетонитрила целевое соединение в естественной форме. Естественна форма очищаетс с помощью хроматографии на окиси алюмини (активность TI-III) , причем ее элюируют смесью метиленхлорид-ацетон (1:1). Первые фракции кристаллизуютс из смеси влажного этилового эфира уксусной кислоты и Небольшого количества диизопропилового эфира. Получают Ч:истое по данным тонкослойной хроматографии соединение (естественна форма ), в виде призм (т.пл. 170-172°С; ( +9,8 (,6 в этаноле). Другую аци-форму целевого соедине ни можно получить тем, что содовые экстракты с помощью винной кислоты довод т до рН 4-9 и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Экстракты су шат, концентрируют и хроматографируют на 10-кратном количестве силикагел 0,06-0,2, В первую очередь смесью метиленхлорида с 6% ацетонитрила элюируют нитрофенол и неопределенные побочные продукты. Затем смесью метиленхлорида с 20% ацетонит рила элюируют аци-форму соединени , которое кристаллизуетс из этилового эфира уксусной кислоты. Затем элюируют в вышеуказанной хроматографии смесью метиленхлорида с 14-20% ацетонитрила, фракции промывают 0,5 н. содовым раствором и кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты, причем получают ациформу . - . Исходные соединени можно получить следующим образом. А., Третичный бутиловый эфир N-карбобензокси-Ь-пролина . К раствору из 200 мл абс.диметилформамида в 500 мл абс. ацетонитрила при перемешивании при прикапывают 126,9 г (1 моль) оксалилхлорида в течение 15 мин. Затем раствор перемешивают еще 15 мин при -20-С и внос т в него 249 г (1 моль) N-карбобензокси-Ь-пролина . После вновь осуществленного 15-минутного шивани к образовавшемус прозрачноМУ желтому раствору прикапывают .смесь 250 мл абс. трет-бутанола и 200 мл абс. пиридина таким образом, чгобы температура Смеси не прёвьппала -15°С. После удалени охлаждени постепенно станов щуюс красной реа ционную смесь оставл ют реагировать на 3 ч при комнатной температуре. Дл разделени распредел ют между 1200 мл 2 н. содового раствора и ме тиленхлоридом и из метиленхлоридной фазы получают соединение в виде масла п -г 1,5015, котороемедленно превращаетс s кристаллы. Б. Третичный бутиловый эфир L-ripo лина (соединение формулы.IX). 2,67 г Ьырогс) продукта, полученного на стадии А гидрируют в 1,5 л этанола с помощБЮ-катализатора палладий-активи рованный уголь (5% Pd) при нормальном давлении и комнатной температур Получают указанное в заголовке соеди нение в виде бесцветного масла; т.кип. 43-4бС (0,01 мм рт.ст.); 4 1,4435; Л -41,7° (с-2, в этаноле) . В, Трет-БутйлЬвый эфир N-карбобеН оксй-Ь-фенилаланил-Ь-пролина (соеди нение формулы VIII). к раствору, состо щему на 157 г Ы-карбобензокси-Ь-фенилаланина в 500 мл метиленхлорида и 300 мл абс. диэтилового эфира, прибавл ют при 15-18с 85,5 г трет-бутилового эфира L-пролива ri 100 мл диэтилового эфирав течение 5 мин и затем 114 г N,N-дициклогексилкарбодиимида в 150 мл диэтилового эфира в течение 15 мин таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 18с. i Смесь перемешивают 1.ч при комнатной температуре, фильтруют и остаток промывают эфиром. После этого фильтрат поочередно обрабатывают 2 н. хлористоводородной кислотой, водой, бикарбонатом кали и водой, водные фазы два раза дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы сушат сульфатом натри и концентрируют . Оставшеес масло раствор ют в метиленхлориде и фильтруют до прозрачности . Фильрат дл осушкиконцентрируют и сушат при высоком вакууме, причем получают указанное .в заголовке соединение в виде желтоватого масла. Г. Трет-Бутиловый эфир L-фенилаланил-Ь-пролина (соединение формулы VI) . 223 г трет-бутилового эфира N-карбобензокси-Ь-фенилаланил-Ь-пролина гидрируют аналогично стадии Б, причем примен ют в- качестве растворител 2100 мл абс. тетрагидрофурана , вместо этанола. Долучают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Д. Трет-Бутиловые эфиры N-(N-Kapбобензокси-D- и (-метилсерин)-Ь-фенилаланил-Ь-пролина (эфиры трипептидов I и II; соединение формулы V) . 7,2 г Н-карбобензокси-ОЬ-|Л-метилсерина ввод т во взаимодействи-е с 9,5 г трет-бутилового эфира L-фенилаланил-Ъ-пролина в присутствии 6,8 г N,N -дициклогексилкарбодиимида и обрабатьшают как описано в стадии В. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюирующего средства смеси метиленхлорида с 1% метанола. Сначала элюируетс эфир трипептида 1. Это соединение получают в аморфном виде; f -28,2- (в метиленхлориде). Дальнейшее элюировани-е метиленхлоридом с увеличивающимс содержанием метанола (1-4% о,бъем/объем) приводит к эфиру трипептида II, который кристаллизуетс из смеси этилового эфира, уксус ной кислоты и гексана (1:3) и имеет температуру плавлени 120-121°; -48,4 (, в метиленхлориде ) . . . Е. Диастероизомеры N-(N-карбобензокси-D- и Ь-(Л-метилсерил) -L-фенилаланил-Ь-пролина (трипептиды I и II, сое&1нени формулы IV). Трипептид I. 2,2 г ам9рфногЬ эфира трипёптида I стадии D раствор ют в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставл пот сто ть 3/4 ч при комнатной температуре. Часть трифторуксусной кислоты отсасывают при комнатной тем пературе в высоком вакууме, оставшу с смолу раствор ют в метиленхлориде , и раствор с помощью раствора би карбоната кали делают щелочным. Эк трагируют трижды смесью метиленхлорида с некоторым количеством этанол промывают дважды органические-фазы разбавленным раствором бикарбоната кали , с помощью 16%-ной хлористово дородной кислоты подкисл ют водные фазы и затем экстрагируют их трижды метиленхлоридрм. Органические фазы дополнительно промывают один раз во дой, сушат сульфатом натри и концентрируют . Путем кристаллизации по лученной таким образом белой пены и смеси метиленхлорид . (некоторое коли чество метанола) - этиловый эфир ук сусной кислоты получают чистый трипептид I в виде белых кристаллов; т. пл. 134-136С -З0,0 (, в этаноле). Трипептид II. Аналогично при применении трипёптида II в качестве -исходного продукта получают подобным образом белую пену, котора после двухкратной кристаллизации из смеси этилацетата и диизопропилового эфира (1:1) дает чистый трипептид II (белые кристаллы; т.пл. 115-118с, -38° (с-Г,5, в этаноле). Ж. п-Нитрофениловые эфиры N-(N-карбобензокси-D- и L-сЛ-метилсерил) -Ь-фенилаланйл-Ь пролина (п-нитрофениловые эфиры трипептидов I и II, соединени формулы III). п-Нитрофениловый эфир трипёптида I. 49,7 г трипептидной кислоты I и 34,8 г п-нитрофенола суспендируют в 200 мл метиленхлорида. После примерно 10-минутного перемешивани получают раствор. Затем к нему прикапы вают раствор из 24,7 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в 200 мл абс. метиленхлорида и 50 мл абс. эфира. Жел тую суспензию перемешивают в течение 2 ч при . После этого прибавл ют 5 мл 40%-ной уксусной кислоты, по прошествии 10 мин фильтруют и дополнительно промывают остаток метиленхлоридом . Желтый фильтрат трижды встр хивают с 20%-ным раствором бикарбоната кали . Водные фазы экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат объединенные органические .фазы над сульфатом натри и концентрир тот их. ., Остаетс желта смола, которую хроматографируют на 10-кратном количестве силикагел 0,2-0,5. Дл этого вещество раствор ют в смеси метиленхлорида и диэтилов огС эфира (Ijl) и этот раствор загружают в колонну. Сначала элюируют смесью, состо щей из диэтилоерго эфира и 2% ацетонитрила , полученные таким образом первые фракции отбрасывают. Затем смесью ди ,этилового эфира и 6% ацетонитрила элюируют п-нитрофенйловый эфир трипёптида I 60-90%-ной чистоты и смесью диэтилового эфира и 8-10% ацетонитрила . Продукт 95-98%-ной чистоты. п-Нитрофениловый эфир трипептида II. Путем этерификации трипёптида TI аналогично получают желтую смолу , которую хроматографируют на 15-кратном количестве силикагел (0,063). Вещество раствор ют в смеси, состо щей из мeт Iлeнxлopидa и диэтилового эфира (1:1). Этот раствор помещают в колонну. Элюируют сначала первые фракции диэтиловым эфиром - смесью диэтилового-эфира с 3% ацетонитрила , а затем с помощью смеси, состо щей из диэтилового эфира и 3-8% ацетонитрила, получают п-нитрофениловый эфир трипёптида II примерно 95- /р%-ной чистоты в виде желтоватой пены. Путем перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают п-нитрофениловый эфир трипёптида II в виде бесцветных игол; т.пл. 100-101, М -70,5 , в метиленклориде ) . п-Нитрофениловый эфир N-(N-карбобензок (::и-ПЬ- 1-оксиаланил) -L-фенилаланил-Ь-пролина (соединение формулы II) . 3. Из п-нитрофенилового эфира трипептида 1. В сухом приборе имеетс 75 мл абс. бензола и 7,5 г молекул рных сит . 4 А. Через 1 ч к этому всыпают 0,3 2 г высушенного в высоком вакууме тетраацетата свинца .и раствор перемешивают далее 1/2 ч. К нему прибавл ют раствор , состо щий из 6,18 г п-нитрофенилового эфира трипёптида I в 50 мл . абс. бензола, сразу же нагревают реакционный раствор до температуры кйпени и далее перемещивают в течение 10 мин при-наличии флегмы. Белую суспензию охлаждают при- помощи лед ной бани до , отфильтровывают. Фильтрат дополнительно промывают бензолом, с помощью метиленхлорида перенос т в делительную воронку и дважды промывают лед ной водой. Экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат органический раствор, фильтруют его через активированный уголь и выпаривают растворитель при температуре бани приблизительно , причем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. Из п-нитрофенилового эфира трипептида II. Аналогично получают указанное в заголовке соединение, исход из п-нитрофенилового эфира трипёптида II. Из смеси п-нитрофениловых эфиров трипёптида I и II. По желанию можно осуществл ть стадии Д, Е и ж, без разделени эфирЬв трип птидов I и 11 на стадии Д, трипептидов I и II на стадии Е и п-нитрофевиловых эфирбв трипёптидов I и II на стадии ж, причем получают указанное S заголовке сседанение на стадии 3, V. ,, . . . .... . .--...... .,.--..J... К примененному на стадии р в качестве исходного соединени Ы-кар-„ (сбедикекие формулы VII) можно прийти следующим образом. Суспендируют 23/9 г ПЬ-(-йетилсе на в 160 МП абс. пиридина. К этой белой суспензии в течение 20 ftrtJf при температуре 20-25 С прикапьюают 68 г сар(5р«5ёнзоксихлорида. Пёремещивгйот Прнблйэйтельнб 6 ч при комнатной темfltepaVype/ еще раз прикапываютг 34 г карвЬЬёнзоксйхлорида и дополнит ельНб . перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Зат еМ реакцион ную смесь осторожно выливают приблизчтельно в 400 мл 2 . сбдового раетвора , два;жда экстрагируют эфиром. Органическую фазу дополнительно про «лва т 0,5 н. раствором карбоната натри . После этого oft-bejciHHieWH e твЬдййе фазы с помощью смеси, с6сто(Т11|ей из ЧКонвентрйрованной хлористой одо хэднОй к слоты и льда (1:1)/довод т до. рй 1/0 и pactebp т{Я1жды экстрагируют таловым эфиром уксусной кислоты. ДоП1ЕзлнитёльнЬ промывают объединенные органические фазы один раз насьйеи ым раетворбм хлористого HatpHH. Пор суйк и концентрировани остаетс Й-карГовШ адксй-Ьь-Ь-метилсерин в Иде бесцветной смолы, котора ;кристашлиэуетс из смеси этилрвогЬ эфира уксуснсЛ кислоты и дййэопрвпйлЬвого Вфйра (1:4) (призмы/ т.пл, IIS-IIS C Аналогично примеру 1 и при примет )бйии сс ответствукиаиэ исходных средние НИИ ff а стади х ж и 3 можно получить уйа1занное в заголовке соединение тем Ч№ Шп6льэу11дт сойтвётйтвунмдаё соеди . нени формул lia ,в Kotdp&x R рэначает: фенилтио, пентахлорфенокси п-хлорфенилтио/ о-нитрофёнокси, о,п-динитрофенокси или о-метил-о/П- иннтрюфенркси .. Пример 2. Естественна форма (2R/ 5S/ 1OaS/ 1ObS)-2-k арбо бе нзс :снамЙно-2-метил-5-бензил-10Ь-окси- 3/6-дйоксооктагидро-8Н-оксазодО: ДЗ,2-а}пирроло 2/1-с пиразина из со6 вётствуюией аци-формы. 2,2 г аци-2-кар6обензоксиамино-2-метил-5-бензил-10-ркси-3 ,б-диоксооктагидро-8Н-ок саз ,2-а пирроло С2/l-c пиразина (см. пример 1) суспёнди{руют в 13 мл лед ной уксусной кислоты, 90 мл диоксана и 100 Мл вода . Суспензию нагревают до температу|ы кипени , пока не образуетс проэрачньлй бесцветный раствор, и затем еще в течение 9 часов выдерживают при температуре флегмы. Раствор охлажают до комнатной температуры/разавл ют небольшим количеством врды триждал экстрагир1пот метиленхлори- ом. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют. Выпадают кристаллы чистого исзсодного материала (аци-формы). Маточный раствор/ желтоатую пену хроматографируют на 30ратном количестве окиси алюмини . Сначала метиленхлоридрм элюируют первые фракции. Затем метиленхлоридом - смесью мётиленхлорида с 0,4% метанола эл1бируют указанное в заголовке соединение примерно 95% чистоты и после еще указанное в заголовке соединение пркмёрнр 50% чистоты. После StdrcJWaga Hpe в заголовке соединение 9S% чистоты кристаллизуют . из смеси мбТйлейхлррид - этиловый . эфир уксусной кислоты, а маточный растйРр оЖн раз кристаллизуют из смеси этиловый эфир уксусной кислрты дййзбйропиловый эфир (1:2). Полущённое таким образом указанНре в заголовке соединение имеет т.пл. 171-172,5С; Г s +7,1° : (,8, в этаноле).. . Формула изобретени .Способ получени производных оклгагйдрооксазоло 3 ,2-а пирроло 2,1-е пиразина формулы , где R, карбобензоксигруппа; алкил с 1-4 атомами углероRn да.; .;. водород или алкил с 1-4 атр-. МаМй углерода; водород, алкил с 1-4 атомаМй углерода, фенил, бензил или бензил, монозамещенный алкокси с 1-4 атомами углерода; ,. водород или алкил с 1-4 ато мами угЛерода, отличающийс тем, что, С целью упрощени процесса, соединение фРрмулы нО fi 1 о Х где R,-R. имеют вышеуказанные значе jj означает М-сукцини№1локсифенокси- , фенилтио-, метилфенокси- , метилфенилтио,нитрофенилтйо- , пентафторфенокси- , пентахлорфеноксир п-хлорфенилтисз- или незамещенный или моно- или диза««ющенный нитрогруппо) и/или хлором или метилом нйтрофеноксирадикал ,. подвергают внутримолекул рной циклизации в водном органическом растворителе прирН ,7,3-10 при температур г 0-30°С.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а щ и и с тем, что в качестве водного органического растворител используют воднее ацетон или димётилсульфоквд , или диметоксйэтан, или диоксан или тётраг дрофуран, или диметилфо амид. щш диметилсщётамид. Источники информации, прин тые вс ввймание при экспертизе . i, Патент № 563393, кл. С О f) 498/14, опублик. 1975 (прототип).