HU176871B - Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives - Google Patents

Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176871B
HU176871B HU77SA3003A HUSA003003A HU176871B HU 176871 B HU176871 B HU 176871B HU 77SA3003 A HU77SA3003 A HU 77SA3003A HU SA003003 A HUSA003003 A HU SA003003A HU 176871 B HU176871 B HU 176871B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
square bracket
compounds
methylene chloride
azi
Prior art date
Application number
HU77SA3003A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Stadler
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU176871B publication Critical patent/HU176871B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 2-amino-oktahidro-oxazolo[3,2-a]pirrolö[2,l-c]pirazinszármazékok — ebben a képletben Rj benziloxikarbonilcsoportot, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R4 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot és
R5 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű prolin-származékot — ebben a képletben Rh R2, R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek, és R6 lehasítható csoportot jelent — intramolekulárisan ciklizálunk.
Az I általános képletű aminociklolok például az 1 194 868 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismertek.
A 169 768 számú magyar szabadalmi leírás (24 31 963 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat) eljárást ismertet ciano-, karboxamido- és alkoxikarbonil-ciklolok előállítására a megfelelő, nyílt szénláncú tripeptidek intramolekuláris ciklizálásával. Az így előállított vegyületeket anyarozsalkaloidok szintetikus előállítására alkalmazzák, azonban lizergsavszármazékokkal való reagáltatásuk előtt a megfelelő aminociklolokká kell ezeket átalakítani; ez csak több lépésben lehetséges. Például az alköxikarbőnil-származékbÓl 'az ÍlH^ák elő (563 393 számú svájci szabadalmi leírás).
A találmány szerinti eljárás benziloxikarbonil-aminoszármazékok intramolekuláris ciklizálására vonatkozik, és egy lépésben, az aminocsoport védőcsoportjának lehasításával a megfelelő aminoszármazékot kapjuk. Nem volt várható, hogy a védett aminovegyületek a 169 768 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett tripeptidekhez hasonlóan ciklizálhatók, mivel ismert, hogy az α-hidroxi-a-aminosavak nem stabilak, ezért az lett volna várható, hogy a nyíltláncú tripeptid felhasad.
A találmány szerinti, intramolekuláris ciklizálást szolvolízis körülményei között az R6H általános képletű vegyület lehasításával végezhetjük. A kiindulási vegyület szerkezetének érzékeny jellege miatt enyhe körülményeket kell alkalmazni. Reakcióközegként vizes vagy nem-vizes közeg használható, azonban előnyösen vizes közegben, célszerűen 7,3 és 10 pH-érték között, elsősorban 7,3 és 8,0 pH-érték között dolgozunk. Gyenge bázisok, például szerves karbonsavak alkálifémsói, például kálium- vagy nátriumacetát, -citrát vagy tartarát is jelen lehetnek. Iners, vízzel elegyedő oldószer, például aceton, dimetilszulfoxid, dimetoxietán, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy dimetilacetamid hozzáadható a közeghez. A reakció hőmérséklete célszerűen 0 és 30 °C között lehet, például szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az R6 jelű csoport előnyösen fenoxi- vagy feniltiocsoport lehet. A fenoxi- vagy feniltio-csoport legalább ! egy 1—4 szénatomos alkifcsoportlal, például metilcsoporttal, halogénatommal, példáid bróm-, llór- vagy fluoratommal és/vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva. Ha 1—3 szubsztituens van jelen, akkor ezek előnyösen orto- és/vagy para-helyzetben vannak. Az alkalmas R6 jelű csoportok közül példaképpen megemlíthetjük az Ν-szukcinimidoxi-, pentafluorfenoxi-, pentaklórfenoxi-, p-klórfeniltio-csoportot. Előnyös R6 jelű csoport az ο,ρ-dínitrofenoxi-, o-metil-o’-p’-dinitrofenoxi-, pentaklórfenoxi- és elsősorban a p-nitrofenoxicsoport.
A II általános képletű vegyület sztérikusan egységes alakban alkalmazható. így egy Ila általános képletű vegyület la általános képletű vegyületté ciklizálható, azaz természetes formává, és így az aszimmetrikus szénatomok abszolút konfigurációja megegyezik a dihidroergotamin-aminociklolokéval.
A Ilb általános képletű vegyületek Ib általános képletű vegyületekké, azaz az ismert azi-formává ciklizálható.
Az azi-forma és a természetes forma enyhe savas körülmények között ismert módon, például a második példa szerint egymásba egyensúlyig átalakítható.
A II általános képletű vegyületet célszerűen a Ila cs íIb általános képletű vegyületek diasztereoizomer keveréke alakjában alkalmazzuk, és így a természetes és azi-forma is képződik, amelyek ismert módon szétválaszthatok.
A II általános kcpletű vegyületek általában instabilak és nyers termékként, amelyet III általános képletű vegyülctből ebben a képletben R| —R6 a fenti jclcntésück és Rin oxidációval vagy enyhe hidrolízissel lehasítható csoportot jelent az R|o jelű csoportnak oxidációs vagy enyhe hidrolitikus körülmények között hidroxilcsoporttá történő kicserélésével állítunk elő, használhatók fel.
Az R i0 jelű csoport például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, izocianát-csoportot, —CH(CH3)OH vagy előnyösen —CH2OH csoportot jelent. A reakciót a hasonló jellegű oxidációs és hidroliziscs módszerekkel hajthatjuk végre. Bázikus hidrolitikus körülmények között a III általános képletű vegyületek közvetlenül I általános képletű vegyületekké alakíthatók. A II általános képletű vegyületek előállítása előnyösen oxidációval történik. Az oxidációt például ólomtetraacctáttal végezhetjük [Chem. Berichte 103, 2314 (1970)]. Ebben az esetben a reakció során az a szénatom, amelyhez az R2 jelű csoport kapcsolódik, racemizálódik. így sztérikusan egységes III általános képletű vegyületből kiindulva diasztereoizomer keveréket kapunk, amely az 1 általános képletű vegyület természetes és azi formájának előállításához használható.
A III általános kcpletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, R5 és Rt0 a fenti jelentésűek — észterezünk. Az észterezést ismert módon végezhetjük, például R6H általános képletű vegyülettel diciklohexilkarbodiimid jelenlétében.
A IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületről —ebben a képletben R,—R5 és Rl0 a fenti jelentésűek, és Rn savas körülmények között lehasítható csoportot jelent — az Rn jelű védöcsoportot savas körülmények között lehasítjuk.
A reakciót ismert módon végezhetjük. Rn például terc-butil-csoportot jelenthet.
Az V általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő úgy, hogy egy VI általános képletű vegyületét — ebben a képletben R3, R4, R5 és Rn a fenti jelentésűek — egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rb R2 és R10a fenti jelentésűek — kondenzálunk.
A reakciót két aminosav összekapcsolására ismert módon, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre. A VII általános képletű vegyületek kívánt esetben például N-hidroxiszukcinimiddel aktivált alakban lehetnek.
Ha a VII általános képletű vegyületek racém alakban vannak, akkor az V általános képletű vegyületeket diasztereoizomer keverékük alakjában kapjuk, és ez ismert módon szétválasztható. Mivel a II általános képletű vegyületeknek a III általános képletű vegyületekből történő előállítása során úgyis racemizálódás játszódik le, célszerűen ebben a lépésben nem végzünk szétválasztást.
A VII általános képletű vegyületek a példákban leírt vagy ismert módon állíthatók elő.
A VI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületről — ebben a képletben R3, R4, Rs és Rn a fenti jelentésűek, és Rn hidrogenolitikusan lehasítható csoportot, például benziloxikarbonilcsoportot jelent, az R)2 jelű csoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk.
A VIII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rs és Rn a fenti jelentésűek —egy Xáltalános képletű vegyülettel kondenzálunk — ebben a képletben R3, R4 és RI2 a fenti jelentésűek —.
A X általános képletű vegyületek természetes, sztérikusan egységes aminosavak lehetnek. Ebben az esetben a kapott VIII általános képletű vegyületek is sztérikusan egységesek.
A IX általános kcpletű vegyületek az 1. példa a) és b) pontjában leírt módon állíthatók elő.
Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását itt nem ismertettük, ismert módon állíthatók elő és tisztíthatók.
Az I általános képletű vegyületek általánosan ismert közbülső termékek ergotalkaloidok, például dihidroergotamin és dihidroergonin előállításához.
Azok az la vagy Ib általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 benziloxikarbonilcsoport, ismert módon, például metanolos ásványi sav oldatában palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezve természetes vagy azi-formájú B általános képletű vegyületek savaddíciós sójává, például hidrokloridjává alakíthatók. Ezután lizergsavval, 9,10-dihidrolizergsavval vagy reakcióképes funkciós származékaikkal kondenzálva a megfelelő ergotalkaloidokká alakíthatók.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg és nem korrigáltak. A szokásosan használt kisva· kuum 0,01 Torr.
A III, IV és V általános képletű vegyületek egyes op· tikai izomerjeit I és JI tripeptidként vagy tripeptidészterként jelöljük.
1. példa
2-Benziloxikarbonil-amino-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin azi-formája (2S,5S,10aS,10bS) és 5 természetes formája (2R,5S,10aS,10bS) (I általános képletű vegyület; Rj -benziloxikarbonilcsoport, R2 = metilcsoport, R3 = hidrogénatom, R4 = benzilcsoport, R5 = hidrogénatom) 10
6,1 g nyers N-(N-benziloxikarbonil-DL-a-hidroxi-alanil)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilésztert (készül a későbbiekben ismertetett h 1, h2 vagy h3 lépések szerint) feloldunk 300 ml acetonban és hozzáadjuk 300 ml, 10%-os káliumtartarát-oldathoz (pH = 7,9). A reakció- 15 keveréket 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük, választótölcsérbe helyezzük, pH-értékét 10%-os borkősavoldattal 5,0-ra állítjuk, majd 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. A kapott nyers, részben kristályos, cím szerinti vegyületet melegen etilacetátban szuszpendáljuk. 20 Körülbelül 2 óra hosszat hűlni és kristályosodni hagyjuk, majd szűrjük és etilacetáttal mossuk. Kisvákuumban 90°-on végzett szárítás után a cím szerinti vegyület vékonyrétegkromatográfiásan tiszta azi-formáját kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 206—208°. [a]“ = --28° 25 (c=0,5, metanolban). Kitermelés 34%.
Az anyalúgot 0,5 liter metilénkloriddal hígítjuk, 3 ízben 400—400 ml 0,5 n nátriumkarbonát-oldattal jól kirázzuk, és a nátriumkarbonátos kivonatokat még 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos 30 fázisokat szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk. A metilénkloriddal és 4—6% acetonitrillel eluált előfrakciókat eldobjuk. Ezután metilénkloriddal és 10—14% acetonitrillel a cím szerinti vegyület természetes formáját előállítjuk. A természetes formát alumí- 35 niumoxidon (II—III aktivitás), kromatografálva tisztítjuk és 1: 1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk. Az első frakciókat vizes etilacetát és kevés diizopropiléter elegyéből kristályosítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan tiszta, cím szerinti vegyület természetes 40 formáját prizmák alakjában kapjuk. Olvadáspontja 170 —172°. [α]ο = +9,8° (c = l,6, etanolban). Kitermelés */<)·
A cím szerinti vegyületből további azi-formát úgy 45 kaphatunk, hogy
i) a fent kapott nátriumkarbonátos kivonatot borkősavval 4—5 pH-értékre állítjuk és 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk, bepároljuk és 50 10-szeres mennyiségű, 0,06—0,2 mm szemcseméretü kovasavgélen kromatografáljuk. Először 6% acetonit- rilt tartalmazó metilénkloriddal nitrofenolt és nemdefiniált melléktermékeket eluálunk. Ezután 20% acetonitrilt tartalmazó metilénkloriddal a cím szerinti vegyü- 55 let azi-formáját eluáljuk, amelyet etilacetátból kristályosítunk, és ii) a fenti kromatografálás során 14—20% acetonitrilt tartalmazó metilénkloriddal eluálunk, a frakciókat 0,5 n 60 nátriumkarbonát-oldattal mossuk, és etilacetátból kristályosítva az azi-formát kapjuk.
A kiindulási vegyületet a következő módon állíthatjuk elő. 65 aj N-Bcnziloxikarbonil-L-prolin-tcrc-butilcsztcr
200 ml vízmentes dimetilformamid 500 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához —20c-on keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 126,9 g (1 mól) oxalilkloridot. Ezután az oldatot további 15 percig — 20°-on keverjük és hozzáadunk 249 g (1 mól) N-benziloxíkarbonil-L-prolint. További 15 percig keverjük, majd a kapott víztiszta sárga oldathoz hozzácsepegtetjük 250 ml vízmentes terc-butanol és 200 ml vízmentes piridin keverékét úgy, hogy a reakciókeverék hőmérséklete -~15°-ot ne lépje túl. A hűtés megszüntetése után a fokozatosan vörössé váló reakciókeveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A feldolgozáshoz 1200 ml 2 n nátriumkarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk, és a cím szerinti vegyületet a metilénkloridos fázisból lassan kristályosodó olaj alakjában kapjuk. ng= 1,5015.
b) L-Pro!in-terc-butilészter (IX képletű vegyület)
267 g, a) pontban kapott nyers terméket 1,5 liter etanolban 40 g palládium-aktivszén-katalizátor (5% palládium) jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezve a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk. Forráspontja 0,01 Torr nyomáson 43—46°. ηθ=1,4435 [α&° -41,7° (c 2, etanolban).
Kitermelés 72%.
c) N-Benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-prolin-terc-butilészter (VIII képletű vegyület)
157 g N-benziloxikarbonil-L-fenilalanin 500 ml metilénkloriddal és 300 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához 15—18°-on 5 perc alatt hozzáadunk 85,5 g L-prolin-terc-butilésztert 100 ml dietiléterben, majd 15 perc alatt hozzáadunk 114 g N,N-diciklohexilkarbodiimidet 150 ml dietiléterben olyan ütemben, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 18° fölé ne emelkedjen. Ezután a keveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a maradékot éterrel mossuk. A szüredéket sorban 2 n sósavval, vízzel, káliumhidrogénkarbonáttal és vízzel feldolgozzuk és a vizes fázist 2 ízben dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat metilénkloridban feloldjuk és víztísztára szűrjük. A szüredéket szárazra bepároljuk és kisvákuumban szárítjuk, amikoris a cim szerinti vegyületet sárgás olaj alakjában kapjuk.
d) L-fenilalanil-L-prolin-terc-biMilészter (VI képletű vegyület)
223 g N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-prolin-terc-butilésztert a b) pontban leírtakkal analóg módon hidrogénezünk, de oldószerként etanol helyett 2100 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk. Kitermelés 100%.
e) N-(N-Benziloxikarbonil-D- és -L-a-metil-szeril)-L-fenilalanil-L-prolin-terc-butilészter [I és II tripeptidészter] (V képletű vegyületek)
7,2 g N-benziloxikarbonil-DL-a-metilszerint 9,5 g L-fenilalanil-L-prolin-terc-butilészterrel 6,8 g N,N-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében reagáltatunk és a c) pontban leírt módon feldolgozzuk. A kapott olajat kovasavgélen 1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálva kromatografáljuk. Először az I tripeptidésztert eluáljuk. Ezt a vegyületet amorf formában kapjuk. [α]“— —28,2° (c=2, metilénkloridban). Ezután növekvő metanol tartalmú (1—4 térfogat%) metilénkloriddal eluálva a II tripeptidésztert kapjuk, amelyet 1: 3 arányú etilacetát-hexán elegyből kristályosítunk. Olvadáspontja 120—121°. [α]π = —48,4° (c=2, metilénkloridban). Kitermelés 33%.
f) N-(N-Benziloxikarbonil-D- és -L-a-metil-szeril)-L-fenilalanil-L-prolin-diasztereoizomerek [I és II tripeptidek] (IV képletű vegyületek) fi) I tripeptid
Az e) pontban kapott 2,2 g amorf I tripeptidésztert feloldjuk 3 ml trifluorecetsavban és 3/4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A trifluorecetsav egy részét szobahőmérsékleten kisvákuumban leszívatjuk, a kapott gyantát metilénkloridban feloldjuk és az oldatot káliumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezután 3 ízben metilénklorid és kevés metanol keverékével extraháljuk, a szerves fázisokat 2 ízben híg káliumhidrogénkarbonát-oldattaí mossuk, a vizes fázist körülbelül 16%-os sósavval megsavanyítjuk, majd 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat 1 ízben vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott fehér habot metilénklorid, kevés metanol és etilacetát elegyéböl kristályosítva a tiszta 1 tripeptidet kapjuk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 134—136°. [α]ο = — 30,0°, (c=2. etanolban). Kitermelés 50%.
f2) 11 tripeptid
Az/,; pontban leírtakkal analóg módon eljárva és kiindulási anyagként II tripeptidésztert használva szintén fehér habot kapunk, amelyet 2 ízben 1 : 1 arányú etilacetát-diizopropiléter elegyéböl kristályosítva tiszta II tripeptidet kapunk (kitermelés 83%) fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 115—118°. [α]β=-— 38° (c= 1,5, etanolban).
g) N-(N-Benziloxikarbonil-D- és -L-a-meti1-szeril)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilészter [I és II tripeptid-p-nitrofenilészterj (III képletű vegyületek) gi) I tripeptid-p-mtrofeniiészter
49,7 g I tripeptidsavat és 34,8 g p-nitrofenolt 200 ml metilénkloridban szuszpendálunk és körülbelül 10percig keverve oldatot kapunk. Ezután hozzácsepegtetjük 24,7 g N.N-diciklohexilkarbodiimid 200 ml vízmentes metilénkloriddal és 50 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A sárga oldatot 2 óra hosszat 20°-on keverjük, ezután hozzáadunk 5 ml, 40%-os ecetsavat, 10 perc múlva szűrjük és a maradékot metilénkloriddal mossuk. A sárga szüredéket 3 ízben 20%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. Ezután a vizes fázisokat még 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Sárga gyantát kapunk, amelyet 10-szeres menynyiségű, 0,2—0,5 mm-es kovasavgélen kromatografálunk. Az anyagot 1: 1 arányú metilénklorid és dietil5 éter elegyben oldva visszük az oszlopra. Először 2% acetonitrilt tartalmazó dietiléterrel eluálunk, és a kapott frakciót félretesszük. Az I tripeptid-p-nitrofenilésztert ezután 60—90%-os tisztaságban 6% acetonitrilt tartalmazó dietiléterrel és 95—98% tisztaságban 8—10% ace10 tonitrilt tartalmazó dietiléterrel eluáljuk. Kitermelés 68%.
g2) II tripeptid-p-nitrofenilészter
A II tripeptidet a gy) pontban leírtakkal analóg módon észterezve sárga gyantát kapunk, amelyet 15-szörös mennyiségű kovasavgélen (0,063) kromatografáljuk. Az anyagot 1: 1 arányú metilénklorid és dietiléter elegyben oldva visszük az oszlopra. Először dietiléterrel és 3% acetonitrilttartalmazó dietiléterrel eluálunk,majd 3—8% acetonitrilt tartalmazó dietiléterrel eluálva körülbelül 95%, és körülbelül 98%-os tisztaságú II tripeptid-p-nitrofenilésztert kapunk sárgás hab alakjában. Aceton és hexán elegyéböl átkristályosítva a II-tripeptid-p-nit25 rofenilésztert (kitermelés 72%) színtelen tűk alakjában kapjuk. Olvadáspontja 100—101,5°. [α]θ=~—70,5’ (c=l, metilénkloridban).
h) N-(N-Benziloxikarbonil-DL-a-hidroxialanil)-L-
-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilészter (II képletű vegyület) hi) I tripeptid-p-nitrofenilészterből
Száraz készülékbe 75 ml vízmentes benzolt és 7,5 g 4A molekulaszűrőt helyezünk. Egy óra múlva beleszórunk 5,32 g, kisvákuumban szárított ólomtetraacetátot és az oldatot fél óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadjuk
6,18 g I tripeptid-p-nitrofenilészter (lásdgt) pontot) 50ml 40 vízmentes benzollal készült oldatát, a reakcióoldatot azonnal felforraljuk és 10 percig visszafolyatás közben keverjük. A kapott fehér szuszpenziót jégfürdön 15°-ra lehűtjük, szűrjük, a szüredéket benzollal mossuk, metilénkloriddal együtt választótölcsérbe helyezzük és 2 íz45 ben jeges vízzel mossuk. Ezután még 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk, a szerves oldatot szárítjuk, aktívszénen szűrjük, és az oldószert körülbelül 35° fürdőhőmérsékleten elpárologtatva a cím szerinti vegyületet színtelen hab alakjában kapjuk.
h2) II tripeptid-p-nitrofenilészterböl
A cím szerinti vegyületet a fentiekkel analóg módon eljárva kapjuk II tripeptid-p-nitrofenilészterből kiindulva (g2) pont).
h3) I és II tripeptid-p-nitrofenilészter elegyéböl
Az e),f) és g) pontokat kívánt esetben az e) pontban az I és II tripeptidészter, az f) pontban az I és II tripeptid és a g) pontban az I és II tripeptid-p-nitrofenilészter szétválasztása nélkül is végrehajthatjuk, és a h) pont szerinti vegyületet kapjuk.
Az e) pontban kiindulási anyagként használt N-ben4 ziloxikarbonil-DL-a-metilszerint (VII képletű vegyület) a következő módon állíthatjuk elő:
23,9 g DL-a-metilszerint 160 ml vízmentes piridinhez adunk. Ehhez a fehér szuszpenzióhoz 20 perc alatt 20— 25°-on 68 g benziloxikarbonilkloridot csepegtetünk. 5 Ezután körülbelül 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ismét hozzácsepegtetünk 34 g benziloxikarbonilkloridot és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket óvatosan körülbelül 400 ml 2 n nátriumkarbonát-oldathoz öntjük és 2 ízben éterrel 10 extraháljuk. A szerves fázist 1 ízben 0,5 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat ezután 1: 1 arányú tömény sósav és jég keverékével 1 pHértékre állítjuk és az oldatot 3 ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 ízben telített 15 nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után színtelen gyanta alakjában N-benziloxikarbonii-DL-a-metilszerint kapunk, amelyet 1:4 arányú etilacetát-diizopropiléter elegyből kristályosítunk. A kapott prizmák olvadáspontja 115—116°. Kitermelés 59%. 20
Az 1. példával analóg módon és a g) ésh) pontokban megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet úgy, hogy olyan megfelelő Ha és Ilb általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében R6 25
a) feniltiocsoportot, bj pentafluorfenoxi-csoportot,
c) pentaklórfenoxi-csoportot,
d) p-klórfeniltio-csoportot,
e) o-nitrofenoxi-csoportot, 30
f) o,p-dinitrofenoxi-csoportot vagy
g) o-metil-o’,p’-dinitrofenoxi-csoportot jelent.
2. példa 35
2-BenziJoxikarbonilamino-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 -cjpirazin természetes formája (2R,5S,10aS,10bS) a megfelelő azi-formából 40
2,2 g azi-2-benziloxikarbonilamino-2-metiI-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint (lásd 1. példát) 13 ml jégecet, 90 ml dioxán és 100 ml víz elegyébe szuszpendálunk. A szusz- 45 penziót addig forraljuk, amíg víztiszta színtelen oldatot kapunk, majd még 5 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, némi vízzel hígítjuk és 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és 50 bepároljuk. Tiszta kiindulási anyag (azi-forma) kristályosodik ki. Az anyalúgot, amely sárgás hab, 30-szoros mennyiségű alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az előfrakciót metilénkloriddal eluáljuk. Ezután tiszta metilénkloriddal és 0,4% metanolt tartalmazó metilén- 55 kloriddal körülbelül 95% tisztaságú, cím szerinti vegyületet, majd még körülbelül 50% tisztaságú, cím szerinti vegyületet eluálunk.
A 95% tisztaságú vegyületet ezután metilénklorid és etilacetát elegyéből kristályosítjuk és az anyalúgot 1 íz- 60 ben 1: 2 arányú etilacetát és diizopropiléter elegyéből is kristályosítjuk.
A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 171— 172,5°. [a]p = +7,1° (c=l,8, etanolban). Kitermelés 14,1%. 65
3. példa
Az 1. példával analóg módon eljárva állíthatjuk elő a következő táblázatban megadott I általános képletű aminociklolok természetes és azi-formáit, és R| benziloxikarbonil-csoportot jelent. A termékek olvadáspontja azonos anyag hozzáadására nem mutat depressziót. Az azi-formákat a 2. példával analóg módon eljárva a megfelelő természetes formákká alakíthatjuk.
Példa r2 r3 R„ r5 Olvadáspont, °C
a) i-propil H benzil H 207—209
b) i-propil H i-propil H 212—214
c) metil H i-propil H 190—191
d) metil H i-butil H 212—213
e) metil H benzil metil 185—187
f) etil H benzil H 197—199
g) etil H i-propil H 216—218
h) etil H i-butil H 212—214
i) i-propil H szek-butil H 130—132
j) i-propil H i-butil H 216—217
k) etil metil metil H 190—192
l) metil H szek-butil H 188—189
m) etil H szek-butil H 180,5—181.5
Az 1. példa e) pontjában kiindulási anyagként használt DL-a-izopropilszerint a következő módon állíthatjuk elő.
g L-valinhoz és 96 g nátriumkarbonáthoz 3 liter vízben 22,5 g rézszulfát-pentahidrátot és 500 ml, 35%-os formaldehid-oldatot adunk. A kapott keveréket nitrogéngáz alatt 1,5 óra hosszat forraljuk és így színtelen oldatot kapunk (pH-értéke: 9). Ehhez hozzáadunk 11,5 g rézszulfátpentahidrátot és a keveréket 1 óra hosszat forraljuk, és így 7,3 pH-értékű oldatot kapunk. Az oldat lehűlése után szűrjük, ecetsavval 4 pH-értékre állítjuk és hidrogénion-cserélő oszlopon, például Amberlite ÍR 120 (H+ forma) műgyantán átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel semlegesre mossuk, majd 10%-os ammóniumhidroxidoldattal eluáljuk. A ninhidrin-reakciót mutató frakciókat egyesítjük, 50 ml térfogatra bepároljuk, majd vízmentes etanollal hígítjuk és víz és metanol elegyéből átkristályosítva DL-a-izopropilszerint kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 302—303°.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az 1 általános képletű 2-amino-oktahidro-oxazolo[3,2-a]pirrolo(2,l-c]pirazin-származékok előállítására azi-formában vagy természetes formában — ebben a képletben
    Rt benziloxakarbonilcsoportot,
    R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
    R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
    R4 1—4 szénatomos alkil- vagy benziicsoportot és
    Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű prolinszármazékot — ebben a képletben Rb R2, R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek, és R6 lehasítható csoportot, elönyö5 sen feniltio-, pentafluorfenoxi-, pentaklórfenoxi-, p-klórfeniltiocsoportot vagy adott esetben nitrocsoporttal és/vagy 1—4 szénatomos al élcsoporttal mono- vagy diszubsztituált nitrofenoxicsoportot jelent — enyhe szolvolitikus körülmények között egy R6H általános képletű vegyület lehasítása közben intramolekulárisan ciklizálunk, és kívánt esetben egy kapott azi-alakot természetes alakjává, kívánt esetben egy kapott természetes alakot azi-alakká alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a ciklizálást vizes közegben végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a ciklizálást vizes, szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofurán, aceton, dimetil szulfoxid, dimetoxietán, dioxán, dimetilformamid vagy dimetilacetamid jelenlétében végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 7,3 és 10 pH-érték
  5. 5 között végezzük.
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 0 és 30 °C között végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-
  7. 10 ja 2-benziloxikarbonilamino-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin előállítására azzal jellemezve, hogy N-(N-benziloxikarbonil-DL-a-hidroxi-alanil)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilésztert intramolekulárisan ciklizálunk.
HU77SA3003A 1976-01-12 1977-01-10 Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives HU176871B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH26976A CH619468A5 (hu) 1976-01-12 1976-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176871B true HU176871B (en) 1981-05-28

Family

ID=4183149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77SA3003A HU176871B (en) 1976-01-12 1977-01-10 Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4145549A (hu)
JP (1) JPS5287197A (hu)
AT (1) AT364817B (hu)
AU (1) AU512003B2 (hu)
BE (1) BE850304A (hu)
CA (1) CA1108128A (hu)
CH (1) CH619468A5 (hu)
CS (1) CS200205B2 (hu)
DE (1) DE2700234A1 (hu)
DK (1) DK150490C (hu)
ES (1) ES454917A1 (hu)
FI (1) FI62094C (hu)
FR (1) FR2337727A1 (hu)
GB (1) GB1571835A (hu)
HU (1) HU176871B (hu)
IE (1) IE44560B1 (hu)
NL (1) NL7700124A (hu)
NZ (1) NZ183045A (hu)
SE (1) SE434401B (hu)
SU (1) SU725565A3 (hu)
YU (1) YU39377B (hu)
ZA (1) ZA77151B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584464A (en) * 1977-04-19 1981-02-11 Farmaceutici Italia Ergot alkaloids
JPS5423487U (hu) * 1977-07-19 1979-02-15
EP0003286B1 (de) * 1978-01-20 1982-03-24 Sandoz Ag Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
YU41110B (en) * 1978-07-19 1986-12-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing dextrorotatory ergot alcaloids acid addition salts
DE3303616A1 (de) * 1982-02-12 1983-08-25 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2533698A (en) * 1950-12-12 Urethanes containing the lysergic
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
GB1298277A (en) * 1969-04-18 1972-11-29 Sandoz Ltd Preparation of ergot peptide alkaloids
JPS4735440A (hu) * 1971-03-29 1972-11-25
CH581136A5 (hu) * 1972-09-26 1976-10-29 Sandoz Ag
DK140017B (da) * 1973-07-09 1979-06-05 Sandoz Ag Fremgangsmåde til fremstilling af octahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater.
CH587858A5 (hu) * 1973-11-28 1977-05-13 Sandoz Ag
DE2525962A1 (de) * 1974-06-21 1976-01-08 Sandoz Ag Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
CH601321A5 (hu) * 1975-01-06 1978-07-14 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
AU512003B2 (en) 1980-09-18
CS200205B2 (en) 1980-08-29
CH619468A5 (hu) 1980-09-30
IE44560L (en) 1977-07-12
BE850304A (fr) 1977-07-12
ES454917A1 (es) 1978-04-01
NZ183045A (en) 1979-03-16
US4145549A (en) 1979-03-20
YU6277A (en) 1982-10-31
DK150490C (da) 1987-10-19
YU39377B (en) 1984-12-31
JPS5287197A (en) 1977-07-20
SU725565A3 (ru) 1980-03-30
SE434401B (sv) 1984-07-23
FI62094B (fi) 1982-07-30
FR2337727A1 (fr) 1977-08-05
AU2122877A (en) 1978-07-20
DK577A (da) 1977-07-13
CA1108128A (en) 1981-09-01
DK150490B (da) 1987-03-09
FR2337727B1 (hu) 1980-04-30
ATA8777A (de) 1981-04-15
FI770008A (hu) 1977-07-13
AT364817B (de) 1981-11-25
IE44560B1 (en) 1982-01-13
FI62094C (fi) 1982-11-10
DE2700234A1 (de) 1977-07-14
GB1571835A (en) 1980-07-23
ZA77151B (en) 1978-08-30
NL7700124A (nl) 1977-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
HU197896B (en) Process for producing chiral azetidinone derivatives
HU176871B (en) Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives
US5179212A (en) Process for the preparation of 3-pyrrolidinols and intermediates therefor
EP0906255B1 (en) Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid
Bose et al. HojiH zyxwvuts
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
US4000139A (en) Organic compounds
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
US5288860A (en) Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative
HU200459B (en) New process for producing 7-bromo-beta-carboline compounds
HU181503B (en) Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione
US5118831A (en) Amino acid derivatives, their production and use in preparing carbapenem and carbapenam compounds
FI85264C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat.
US5959141A (en) 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives
SU351369A1 (ru) Способ получения алкалоидов
Bose et al. Studies on lactams. Part 65. N-Unsubstituted. beta.-lactams from. beta.-hydroxy-. alpha.-amino acids. Facile preparation of intermediates for isocephalosporins
US4587049A (en) Azetidinone acetic acid derivatives and process for the preparation thereof
HU182778B (en) Process for preparing 4-/n-alkyl-carbamoyloxy/-l-proline
CN117720540A (zh) 西格列汀中间体及西格列汀的制备方法
US5204459A (en) Process for preparing carbapenem compounds
KR0127750B1 (ko) 피톨리돈 유도체의 제조방법
SE453083B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat
HU179786B (en) Process for preparing 5,6-dehydro-6-amino-2,2-dimethyl-penem-3-carboxylic acid derivatives
IE76273B1 (en) Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives