SU351369A1 - Способ получения алкалоидов - Google Patents
Способ получения алкалоидовInfo
- Publication number
- SU351369A1 SU351369A1 SU1262060A SU1262060A SU351369A1 SU 351369 A1 SU351369 A1 SU 351369A1 SU 1262060 A SU1262060 A SU 1262060A SU 1262060 A SU1262060 A SU 1262060A SU 351369 A1 SU351369 A1 SU 351369A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- pyrazine
- dioxo
- loas
- oxazolo
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 title description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYUTWHTOOWSS-MWBPXRJMSA-N Ergonine Natural products O=C(N[C@@]1(CC)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 XWTYUTWHTOOWSS-MWBPXRJMSA-N 0.000 description 2
- JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N Ergoptin Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@@H](CC(C)C)N2C(=O)[C@]3(CC)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N 0.000 description 2
- WXGQWNXTPSGPIX-UHFFFAOYSA-N Liridine Chemical compound C1=CC2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(C=3C(=CC=CC=3)C3=O)=C2C3=N1 WXGQWNXTPSGPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- -1 acetic ester ester Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- XDBBZHXTFQZTEO-ZWNOBZJWSA-N Ergoline Chemical class C1C([C]23)=CN=C3C=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1NCCC2 XDBBZHXTFQZTEO-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N HCl HCl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005246 galvanizing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon(0) Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-O oxolan-1-ium Chemical compound C1CC[OH+]C1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229910052904 quartz Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к области получейи новых производных алкалоида спорыньи, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получени алкалоидов общей формулы
R4 Н CONH-р уЧ
. .
,Уч N-CH R2 Ri
где Ri - метил, водород, Rj - алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода , Rg - алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, бензил, либо R2 и Rs вместе с атомом азота образуют насыщенное карбоциклическое кольцо, содерл ащее четыре - семь атомов углерода, R4 - алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода , ХУ- группа -СНгСН или -СН С
Способ заключаетс в том, что соединение общей формулы
H.N-f-°4 Y
,
где Rs, Ra, R4 имеют вышеуказанные значени , нодвергают взаимодействию с соответствующим реакционноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты в присутствии основного конденсирующего агента в среде органического растворител или без него. Продукты выдел ют известным снособом в свободном виде или в виде солей.
Предлагаемый способ получени алкалоидов общей формулы
T,-Nгде RI - водород, метил, R2 - изопронил,
бутил, ХУ группа -СН2СН( или -СН
Сх , основан на известной реакции. Способ
заключаетс в том, что соединение общей формулы
Н.С
HpN
где R2 имеет выщеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соответствующим производным лизергиновой кислоты или ее реакционным производным, таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты, в присутствии основного конденсируюидего агента, например третичного амипа или карбоната щелочного металла. Процесс преимущественно провод т в среде инертного органического растворител или в смеси органических растворителей при температуре -15 -0°С. Продукты выдел ют известпым способом в свободном виде или в виде солей.
Полученные новые алкалоиды общей формулы 1 вл ютс при комнатной температуре кристаллическими веществами, которые образуют с неорганическими или сильными органическими кислотами устойчивые кристаллические при комнатной температуре соли. В качестве кислот дл солеобразовани могут примен тьс минеральные кислоты (сол на , бромистоводородна , сериа кислоты) или
сильные органические кислоты (винна , щавелева , метансульфонова кислоты).
Определени рК были проведены в системе метилцеллюлозольва/вода в объемном соотнощении 80 : 20.
Пример 1. Эргонин, аргонинин.
В охлажденную до -10°С суспензию из 3,3 г хлорангидрида (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2амино-2-этил-5 - изопропил - 3,6-диоксо - lOb оксиоктагидро-8Н-оксазоло - (3,2-а) - пирроло (2,1-е)-пиразина и 6 г хлоргидрата хлорангидрида (i-лизергиновой кислоты в 40 мл абсолютного метиленхлорида при размешивании
прикапывают в течение 15 мин 7,9 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура оставалась посто пной. Затем размешивают бурую суспензию 30 мин при 0°С и еще 3 час при 20°С. После этого разбавл ют реакционную смесь 100 мл метиленхлорида и взбалтывают со 100 мл 2 н. водного раствора соды. Затем дополнительно экстрагируют три раза при Помощи 50 мл метиленхлорида, содержащего 5% .пиридина, промывают соединенные
органические фазы один раз 50 мл 10%-ноге раствора поваренной соли и сущат над сульфатом натри . После отгонки растворител в вакууме при температуре 60°С в бане удал ют оставщийс пиридин промыванием остатка два раза по 40 мл теплым толуолом с последующей его отгопкой. Полученную светло-бурую пену сушат 1 час при 60°С в высоком вакууме и хроматографируют 50кратным количеством окиси алюмини (активность II-III). При помощи 0,1% метанола в метиленхло1риде элюируют эргонинин, который получаетс из метанола в виде бесцветных призм с т. пл. 206-207°С.
После двукратной перекристаллизации из
метиленхлорида/метанола точка плавлени поднимаетс до 219-220°С, а ° +424° (, хлороформ), с помощью 0,5% метанола в метиленхлориде элюируют эргонин, который кристаллизуетс из этанола. Т. пл. 207-
208°С, -182° (с I, хлороформ).
Бималеинат.
Пз этанола, т. пл. 183-185°С, +88° (с 1, пиридин).
Примен емый в качестве исходного продукта хлоргидрат (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амиНО2-этил-5-изопроппл-3 ,6-диоксо-10Ь - оксиоктагидро-8П-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1 -с) - пиразина получают так:
а) (3S, 8aS, aS)-2-(a - этоксикарбонил-абензилоксибутирил )-3-изопропил-1,4 - диоксооктагидропирроло- (1,2-а)-пиразин.
Смесь из 19,6 г (3S, 8а5)-1,4-диоксо-3 - изопропилоктагидропирроло - (1,2-а) - пиразина,
15 мл абсолютного пиридина, 28,5 г сложного этилового моноэфира хлорангидрида S( + )-2этил-2-бензилоксималоновой кислоты и 12 мл диоксана размешивают I час при комнатной тем.пературе и затем 1,5 час при 75°С. После
700 мл простого эфира, взбалтывают с лед ной 2 и. сол ной кислотой, промывают водным раствором NaHCO:) и сушат над Na2S04. После отгонки растворител при пониженном давлении и температуре 50°С в бане получают красноватое в зкое масло, которое можно сейчас же обрабатывать дальше.
б) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-этоксикарбонил-2этил-5-изопропил-3 ,6-диоксо-10Ь - оксиоктагид ;опропил-3,6-диоксо-10Ь - оксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пира
Я 9- Vnunnnnn- 9 }-с - ггип ЗИН .
(3S, 8aS, а5)-2-(ос-этоксикарбонил-а - бензилoкcибyтиpl л )-3-изoпpoпил - 1,4 - диоксооктагидропирроло- (1,2-а)-Пиразин гидрируют в 800 мл 70%-ной водной уксусной кислоты на 10 г .предварительно гидрированного Pd (5% Pd в катализаторе) при комнатной температуре и нормальном давлении. Примерно через 20 час заканчиваетс поглощение водорода . Дл дальнейшей обработки отфильтровывают катализатор и концентрируют фильтрат в вакууме при 50°С. Остаток хроматографируют на 20-кратном количестве силикагел . С помощью 1 % метанола в метиленхлориде элюируют (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-этоксикарбонил-2-этил-5-изопропил-3 ,6-диоксо - lOb - оксиоктагидро - 8Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло (2,1-е)-пиразин и получают его после кристаллизации из простого изопропилового эфира в виде бесцветиы.х кристаллов с т. пл. 90-93°С. Чистый дл анализа (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2этоксикарбонил-2-этил-5-изопропил - 3,6-диоксо-ЮЬ - окси - октагидро-8П-оксазоло-(3,2-а)пирроло - (2,1-е)-пиразин плавитс после однократной перекристаллизации при 94-95°С, 0,8° (с 2, этанол). рК„ез 11,1.
в) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-карбокси-2-этил-5изопропил-3 ,6-диоксо-10Ь-оксиоктагидро - 8Ноксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-е) -пиразин.
35,4 3 (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-этоксикарбонил-2-этил-5-изопропил-3 ,б-диоксо-10Ь - оксиоктагидро-8П - оксазоло - (3,2 - а) - пирроло (2,1-е)-пиразина раствор ют в 150 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри и размешивают 2 час при комнатной температуре. Слегка мутный раствор взбалтывают один раз со сложным эфиром уксусной кислоты, затем подкисл ют 2 н. лед ной сол ной кислотой и сейчас же провод т экстракцию, исиользу 4 ipasa по 300 м.л сложного эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натри и концентрируют при температуре 30°С в бане под вакуумом, причем получаете (2R, 5S, lOaS, l6bS)-2карбоксил-2-этил-5-изопропил-3 ,6-диоксо - lObоктагидро - 8Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло ,1-е)-пиразин с 1 моль кристаллизационного ;ложного эфира уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. разл. 154-155°С. Свободную от растворител кислоту можно получить после однократного переосажденп из смееи сложного эфира уксусной кислоты
(н-гептана; т. разл. 147-148 С, ,2° (с 2, пиридин), pKi 3,92 в MCS, ,4 в MCS.
г) (2R, 5S, lOaS, lObS) - 2-хлороформил-2этил-5-изопропил-3 ,6-диоксо-10Ь - оксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а)-пирроло -(2,1-е) - пиразин . 32,6 г (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-карбокси-2этил-5-изопро .пил-3,б - диоксо - lOb - оксиоктагидро-8П-оксазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-с)пиразина выливают в охлажденный до 0°С раствор из 23,1 г свежесублимированного пентахлорида фосфора в 500 м.л абсолютного иростого эфира и размеишвают 90 мин при комнатной температуре. После добавлени 700 мл абсолютного петролейного эфипа оставл ют смесь дл дальнейшей кртсталлизации 1 час при О и -10°С. После отфчльтровьтвани получают кристаллический бесцветный (2R, 5S, lOaS, 10Ь51-2-хлопформил-2-этил-5-изопропил3 ,6-диокси-10Ь- оксиоктагидро - 8П - оксазоло (3,2-а)-пирроло-(2.1-е)-пиразин, который очень чувствнтелен к влаге и который нужно сейчас
же перерабатывать дальше,
д){2Р„ 5S, lOaS, 10Ь5)-2-азидокарбонпл-2этил-5-изопропил-3 ,6 - диоксо - lOb - оксиоктагидро-8П-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1 -с) - пиразин ,
34,4 г (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-хлорформил-2этил-5-изопропил-3 ,6-диоксо- lOb - оксоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пиразина раствор ют в 500 мл абсолютного метиленхлорида , охлаждают до и сильно
тр сут 4 мин после отслаивани холодным оаствором 15 г азида натри в 70 мл воды. После добавлени 100 мл иасыщеииого раствора гидрокарбоната кали тр сут enie 1 .««« прн 0°С и после разделени в делительной
воронке экстрагируют водную фазу еще два
раза при помощи 300 мл метиленхлорида,
Соединенные органические фазы сушат над
сульфатом натри и концентрируют при 20°С
в бане в вакууме в желтую пену, которую
сейчае же перерабатывают дальше.
е)(2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-бензилокеикарбониламино-2-этил - 5 - изопропил - 3,6 - диоксо10Ь-оксиоктагидро-8П-океазоло- (3,2-а)- пир:роло- (2,1-е)-пиразин.
Сырой (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2 - азидокарбонил-2-этил-5-изопропил-3 ,6-диоксо - lOb - оксиоктагидро - 8Н - оксазоло - (3,2-а) - нирроло (2,1-е)-пиразин раствор ют в 400 мл абсолютного хлороформа и разогревают его 15 мин с
обратным холодильником. После добав,тени 30 .ил абсолютного бензилового спирта нагревают еще 45 мпн с обратным холодильником и концентрнруют реакционную емееь при пониженном давлении, затем в высоком вакууме
при 80°С. Часть кристаллического остатка поглон ают 100 мл сложного эфира уксусной кислоты и фильтруют его после сто ни 1 час нри 0°С, Получают чистый дл ана,11за (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2 - бензилокеикарбонилсиоктагидро-8Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло (2,1-е)-пиразин в форме мелкого, кристаллического , белого порошка с точкой разложени 216-218°С, 4-40,2° (, этанол), +41° , хлороформ). ж) Хлоргидрат (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2амино-2-этил-5-изопр01ПИл - 3,6 - диоксо-lOb оксиоктагндро-8Н-оксазоло - (3,2-а - пирроло (2,1-е)-пиразина. 43,1 г (2R, 5S, lOaS, lObS) - 2 - бензилоксикарбаниламино-2-этил-5-изопропил-3 ,6 - диоксо-10Ь-оксиоктагидро-8Н - оксазоло - (3,2-а) (2,1-е)-пиразина раствор ют в 800 мл абсолютного тетрагидрофурана, содержащего 4,2 г растворенного хлористоводородного газа , и гидрируют на 25 г предварительно гидрированного Pd (10% Pd в катализаторе) при комнатной температуре и нормальном давлении . Примерно через 40 мин водород больше не поглош,аетс . Отфильтровывают катализатор (фильтрат можно уничтожить) и в нескольких порци х промывают его 1 л метиленхлорида/метанола (1 : 1). При температуре 20°С в бане сгущают элюат под вакуумом в желтоватую пену, из которой получают после поглощени ее в 300 мл абсолютного диметокеиэтана , кварцевани и сто ни в течение 30 мин при температуре между О и --10°С гидрохлорид (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2амино-2-этил - 5 - изо1пропил-3,6 - диоксо - lOb оксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло (2,1-е)-пиразина в желтоватых мелких кристаллах с т. разл. 172-173°С. Дл дальнейшей переработки соединение довольно чистое и оно 1не кристаллизуетс без разложени . + 17° (,9, метиленхлорид/метанол 1:1). Пример 2. 9,10-Дигидроэргонин. В охлажденную до -15°С, размешанную суспензию 6 г гидрохлорида хлорангидрида 9,10-дигидролизврниновой кислоты в 30 мл абсолютного ацетонитрила и 30 мл диметилформамида прикапывают 20 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура осталась поето нной. Затем к образовавшейс , густой бурой кашице добавл ют при хорошем перемешивании 3,3 г хлоргидрата (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино-2-этил-5-изопропил-3,6- диокео 10Ь-оксиоктатидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло - (2,1-е)-пиразина и повышают реакционную температуру в течение 90 мин до 0°С. Хорошо охлажда , осторожно разлагают реакционную емесь при помощи 40 мл 2 н. сол ной кислоты, выливают ее в 200 мл 2 н. водного раствора соды и экстрагируют выделившийс 9,10-дигидроэргонин п ть раз, использу по 200 мл метиленхлорида, содержащего 10% этанола. Соединенные органические фазы промывают один раз 100 мл водного раствора аммиака и один раз водным раствором поваренной соли, сушат над Na2S04 и обесцвечивают 1 г активированного угл . После отгонки растворител поглощают остаток еще два раза 40 мл толуола и азеотропной отгонкой удал ют оставшийс пиридин. Остаток хро,матографируют на 30-кратном количестве окиси алюмини (активность II-III), причем элюируют 9,10-дигидроэргонин при помощи 0,6% метанола в метиленхлориде. После кристаллизации из ацетона и трехчасовой сушки при 100°С в высоком вакууме он содержит еще 0,5 моль метиленхлорида; т. разл. 245-247°С, {а +3,8° (, метанол ). Гидрохлорид. Из метанола (простого эфира, т. разл. 244- 245°С; +26,r (, метиленхлорид/метанол 1:1). Пример 3. 9,10-Дигидроэргоптин. К охлажденной до -15°С размешанной суспензии из 6 г хлоргидрата 9,10-дигидролизергиновой кислоты в 30 мл абсолютного ацетонитрила и 30 мл диметилформамида добавл ют 20 мл абсолютного пиридина по капл м, так чтобы темнература оставалась посто нной . К Oiбpaзoвaв:шeйc густой кашице прибавл ют затем при хорошем перемешивании 3,44 г хлоргидрата (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2амино-2-этил-5-изо ,бутил-3,6-диоксо - lOb-оксигидро-8Н-оксазоло- (3,2-а)-пирроло - (2,1-е) пиразина , причем реакционна температура поднимаетс в течение 90 мин до 0°С. При хорошем охлаждении разлагают реакционную смесь при помощи 40 мл 2 н. сол ной кислоты , выливают ее в 200 мл 2 н. водного раствора соды и экстрагируют выделившийс 9,10-дигидроэргоптин, использу п ть раз по 200 мл метиленхлорида, содержащего 10% этанола. Соединенные органические фазы промывают один раз 100 мл водного раствора аммиака и один раз водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри и обесцвечивают с помощью 1 г активированного угл . После отгонки растворител поглощают остаток еще два раза в 40 мл толуола и после азеотропной отгонки удал ют оставшийс еще пиридин. Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве окиси алюмини (активность II-III), причем элюируют 9,10-дигидроэргоптин при помощи 0,6% метанола и метиленхлорида. После кристаллизации из этанола и следующего осаждени из сложного эфира уксусной киелоты прибавлением простого эфира получают 9,10-дигидроэргонтин . Поеле четырехчасового высушивани в высоком вакууме при 100°С т. разл. 218-220°С, afo° -f4,5° (,75, метиленхлорид/метанол-1 : 1). Гидрохлорид. Из этанола (проетого эфира; т. разл. 225- 226°, af° + 17,6° (,5, метиленхлорид/метанол 1:1). П р И м е р 4. Эргоптин, эргоптинин.
В охлажденную до -10°С, размешанную суснензию из 3,44 г хлоргидрата (2R, 5S; lOaS, lObS) -2-амино-2 - этил - 5-изобутил-3,6 диоксо - lOb - оксиоктагидро - 8Н - оксазоло (3,2-а)-пирроло-(2,1-е)-пиразина и 6 г хлоргидрата хлорангидрида drлизepгинoвoй кислоты в 40 мл абсолютного метиленхлорида прикапывают в течение 15 мин 7,9 мл абсолютного так, чтобы температура осталась nocTOHBHoft. Образовавшуюс бурую реакционную смесь размешивают зател 30 мин при 0°С и 3 час при комнатпой температуре. Дл дальнейшей обработки разбавл ют реакционную смесь 100 мл метиленхлорида и взбалтывают со 100 л«уг 2 и. водного раствора соды. Затем дополнительно экстрагируют еще три раза 50 мл метиленхлорида, содержащего 5% пиридина, промывают соединенные органические фазы один раз 50 мл 10%-ного раствора поваренной соли и сушат над сульфатом патри . После отгонки растворител в вакууме при 60°С удал ют оставшийс пиридин диспергированием остатка, использу два раза по 40 мл теплого толуола, и последующей отгонкой. Оставшуюс бурую пену сушат 1 час при 60°С в высоком вакууме и хроматографируют на 50-кратном количестве окиси алюмини (активность II-III). При омощи 0,1% метанола в метиленхлориде элюируют эргоптинин , который перекристаллизовываетс из метанола в виде бесцветных плиток, с т. разл. 198-200°С (начина с 193°С, наблюдаетс воронение), а 4-408° (,5, хлороформ). При помощи 0,5% метиленхлорида элюируют эргоптин, который выкристаллизовываетс из 70%-iHoro водного ацетона в виде светло-бежевых Призм. После четырехчасовой сушки в высоком вакууме при 100°С, т. разл. 198- 200°С, alg -180° (с 1, хлороформ).
Бималеинат - моногидрат.
Из этанола, т. разл. 176-178°, а 4-100,5° (, метиленхлорид/метанол 1:1).
Примен емый в качестве исходного продукта хлоргидрат (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино-2этил-5-изобутил-3 ,6-диоксо-1 Ob -оксиоктагидро8Н-оксазоло- (3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пиразина получают следующим образом.
а) (3S, 8aS, а5)-2-(.(х-этоксикарбонил - абензилоксибутирил )-3-изобутил-1,4 - диоксооктагидропирроло- (1,2-а)-пиразин.
К разогретой до 70°С размешанной суспензии 21,0 г (3S, 8а5)-1,4-диоксо-3-изобутилоктагидропирроло- (1,2-а)-пиразина в 50 мл абсолютного диоксана и 17,4 г N-этил-ди-изоггропиламина прикапывают 5 мин 34 г сложного этилового моноэфнра хлораигидрида 5( + )-2-этил-2-бензилоксималоновой кислоты и размешивают реакционную смесь еще 2,5 час при этой температуре. Затем разбавл ют при помощи 600 мл простого эфира, промывают два раза 100 мл лед ной 2 н. со10
л ной кислоты, один раз 100 мл лед ной воды и один раз 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натри и после дистилл ции растворител в вакууме при 50°С получают (3S, 8aS, а5)-2-(а-этоксикарбонил-а-бензилоксибутирил )-3 - изобутил1 ,4-диоксооктагидро-пирроло-(1,2-а)-пиразин в виде масла, которое сейчас же перерабатывают дальше.
Экстракцией метиленхлоридом, сушкой над сульфатом натри , отгонкой растворител и по следующей кристаллизацией из ацетона получают из соединенных водных фаз чистый
(3S, 8а5)-1,4-диоксо - 3 - изобутилоктагидропирроло- (1.2-а)-пиразин с т. пл. 163-165°С.
б)(2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-этоксикарбонил-2этил-5-изобутил-3 ,6 - диоксо-10Ь - окси - октагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-с)ниоазин .
(3S, 8aS, а5)-2-(а-этоксикарбонил-а-бензилоксибутирил ) -З-изобутил-1,4 -диоксооктатидропирроло- (1,2-а)-пиразин гидрируют пои 50°С при нормальном давлении на 20 г Pd (10%
Pd в катализаторе) в 800 мл неденатурированного спирта. Через 4-6 час поглощение водорода заканчиваетс . Отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтоат в оотационном выпарном аппарате при 50°С. Остаток поглощают в 100 мл изонропилового эфира , причем получают уже часть чистого (2R, 5S, lOaS. 10Ь5)-2-этоксикарбонил-2-этил-5-изобутил-3 ,6-диоксо-10Ь-оксиоктагидро-8Н - оксазоло- (3,2-а)-пирроло-(2,1-с)-пиразина с т. пл.
94-95°С. Фильтрат концентрируют оп ть и хроматографиоуют на 20-кратном количестве силикагел . При помощи 1 % метанола в метиленхлориде и путем следующей кристаллизации можно еще значительно повысить
выход чистого (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-этоксикарбонил-2-этил-5-изобутил - 3,6-диоксо - ЮЬоксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло (2,1-е)-пиразина с т. пл. 94-96°С. a
-3,5° (, метиленхлорид), рКмс5 10,8.
в)(2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-карбокси-2-этил5-изобутил-3 ,6-диоксо-10Ь-оксо-октагидро - 8Ноксазоло- (3,2-а)-пирроло-(2,1-е)-пиразин.
36,8 г (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-этоксика:рбонил-2-этил-5-изобутил-3 ,6 - ДИОКСО - ЮЬ-оксиоктагидро - 8Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло (2,1-е)-пиразина раствор ют в 150 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри и размешивают 2 час при комнатной температуре.
После охлаждени прозрачного раствора до 0°С подкисл ют 2 н. лед ным раствором сол ной кислоты и провод т исчерпывающую экстракцию при помощи сложного эфира уксусной кислоты. После промывани водой,
высушивани «ад сульфатом натри и концентрировани растворител при 30°С в вакууме примерно до 300 мл, пр,иба вл ют 300 мл гексана и оставл ют раствор на 1 час между О и -10°С дл улучшени .крнсталли11
ни кристаллов В течение 16 час лри «омнаткой темлературе в высоком вакууме получают (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-карбокси-2-этил-5-изобут ,ил-3,6 - диоксо - lOb - оксиоктагидро - 8Н оксазоло- (3,2-а)-пирроло- (2,1-е) - пиразин в виде моногидрата с т. разл. 138-140°С. Безводную кислоту можно получить растворением моиогидрата в абсолютном сложном эфире уксусной кислоты при двухчасовом
сто нии над молекул рным ситом 4А Линдэ и последующей кристаллизацией путем разба.влени н-гексаном, вследствие чего т. разл. поднимаетс до 142-143:, сс - 17° (с 1, лиридин), рКмс5 3,98 и 12,3.
-г) (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-хлороформил - 2этил-5-изобутил-3 ,6-диоксо-1 ОЬ-оксиоктагидро 8Н-оксазоло- (3,2-а) - пи-рроло - (2,1-е) - пиразин .
К охлажденному до 0°С размешанному раствору 23 г свежесубл.имироваНного пентахлор да фосфора в 1400 мл абсолютного простого эсЬиоа прибавл ют 34,0 г (2R, 5S. lOaS, 10Ь5Ь2-каобокси-2-этил-5-изобутил - 3,6 - диоксо-10Ь-оксиоктагидро-8Н-оксазоло - (3,2-а)пи1рроло- (2,1-е)-пиразина, после чего размепливагот реакщионнуго смесь при комнатной температуре до получени про оачного раствора (примерно через 1 час. После кондентрировани до половины при температуре 20°С осторожно прибавл ют с мварцеванием абсолютный п,и)клогекса« пока «е начнетс WPMсталлизаци хлорангидрила кислоты. После одночасового сто ни между О и -10°С получают чистый, чрезмерно чувствительный к влажности (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-хлорформил-2-этил-5-изобутил-3 ,6 - диоксо - 1 Ob - оксиоктагидро- 8Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло (2,1-с)-пиразин с т. разл. 113-115°С, который нужно сейчас же перерабатывать дальше.
д) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-азидокарбонил-2этил-5-изобутил-3 ,6-диоксо - lOb - оксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а)-пирроло - (2,1-с)-оиразин .
38,6 г СвежеперекристаллИзоВанного (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-хлороформил-2 - этил-5 - изобутил-3 ,6-диоксо-10Ь - о«сиокта1Гидро-8Н-оксазоло - (3,2-а)-пирроло-(2,1-с)-пиразина раствор ют в 1000 мл абсолютного метиленхлорида при 0°С и интенсивно перемешивают смесь 4 мин между -5 и 0°С с раствором 55 г азида натри в 250 мл воды. После добавлени 300 мл насыш,енного водного раствора бикарбоната кали вибрируют еще 1 мин при этой температуре и после разделени фаз экстрагируют еще два раза при помощи 300 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты промывают лед ной водой, сушат над сульфатом натри и .выпаривают при 20°С в вакууме. Остаток перекристаллизовываетс из смеси абсолютного простого эфира/петролейното эфира. Точка плавлени нехарактерна , со вспышкой. Полученный так (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-азидо.карбонил-2этил-5-изобутил-3 ,6 - диоксо - lOb - оксиокта12
гидро-8Н-оксазоло - (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) пиразин перерабатывают сейчас же дальше, е) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-бензилоксикарбониламино-2-этил - 5 - изобутил - 3,6 - диоксо10Ь-оксиоктагидро-8Н - оксазоло-(3,2 - а) - пирроло- (2,1-с) -пиразин.
39,3 г Свежеперекристаллизованного (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-азидокарбонил - 2 - этил - 5изобутил-3 ,6-диоксо-10Ь-оксиоктагидро - 8Н оксазоло -(3,2-а) - пирроло - (2,1-с)-пиразина раствор ют в 750 мл абсолютного .хлороформа , прибавл ют 32 мл бензилового спирта и по возможности скорее погружают смесь в предварительно нагретую баню, так что сейчас же начинаетс выделение азота. После нагревани до кипени в течение 40 мииут с обратным холодильником отгон ют растворитель и освобождают остаток от излишнего бензилового спирта в высоком вакууме при
температуре 80°С. После кристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты получают мелко кристаллический поронок с т. разл. 212-214°С. Па тонкослойной хроматографии получают чистый (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-бензилоксикаобониламино-2-этил-5-изобутил -3,6диоксо - lOb - окооктагндро - 8П - оксазоло (3,2-а)-пирроло-(2,1-е)-пиразин, alg -2,8°
(с 2, метиленхлорид).
ж) Хлоргидрат (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино-2-этил-5-изобутил - 3,6 - диоксо-1 Ob - оксиоктагидро - 8П - оксазоло - (3,2-а) - пирроло (2,1-е)-пиразина. В суспензию 30 г поедварительно гидрированного Pd (10% Pd в катализато-ре) в 400 мл абсолютного тетрагидрофураиа прикапывают раствоп 44,5 г (2R. 5S, lOaS, 10bS)-2бензилоксика .рбониламино-2-этил-5- изобутил 3 .6-диоксо-10Ь- оксиоктагидро - 8Н - оксазоло (3,2-а)-пирроло-(2,1-е)-пиразина в 480 мл абсолютного тетра-гидрофурана, содержащего 120 ммоль растворенного хлористоводородного газа. Затем гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Через
40 мин заканчиваетс гидрирование, причем, поглощаетс примерно 2 л водорода. Затем фильтруют катализатор и уничтожают фильтрат . Катализатор хорошо промывают в неекольких фракци х метиле1нхлорида/метанола
f : 1) и концентрируют фильтрат при 20°С в вакууме, получа желтую пену. Из диметокси-этана кристаллизуетс хлоргидрат (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино-2-этил - 5-изобутил - 3,6диоксо - 1 Ob - оксиоктагидро - 8Н - оксазоло (3,2-а)-пирроло-(2.1-с)-пиразина, который содержит еще примерно А моль кристаллизационного диметокси-этана после суШки в течение ночи в высоком вакууме. Т. разл. 181 - 182°С.
Предмет изобретени
Способ получени алкалоидов общей форМУЛЫ сош-i---f N-CH.K, где RI - водород, метил, Rj - изопро бутил, ХУ группа-CH2CHv или -С отличающийс тем, что соединение формулы де R2 имеет вышеуказанные значени , подергают взаимодействию с реакционноспособым фун кциональным производным лизергиновой кислоты общей формулы где ХУ, RI имеют выщеуказанные значени , таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты , ;в присутствии основиого кОНденсирующего агента, например третичного амина или карбоната щелочного металла, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей. 2.Способ :по п. I, отличающийс тем, что процесс ведут в среде ннертного органического растворител или в смеси органических растворителей. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс тем, что .процесс провод т три температуре /-15/-0°С.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU351369A1 true SU351369A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2145959C1 (ru) | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли | |
CN111170855A (zh) | 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 | |
Reinhold et al. | Synthesis of L-. alpha.-methyldopa from asymmetric intermediates | |
JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
NZ577293A (en) | A new method for preparing 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione) | |
PL78658B1 (ru) | ||
IE59396B1 (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2.2.2)octan-3-yl)amino-benzamides | |
SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
DK150490B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater | |
SU439982A1 (ru) | Способ получени производных эрголена или эрголина | |
JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
JP2886586B2 (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 | |
KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
FI113859B (fi) | Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet | |
PL72585B1 (en) | 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives[us3583991a] | |
JPH0530835B2 (ru) | ||
HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
SU372813A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
KR0184340B1 (ko) | N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법 |