SU372813A1 - Способ получения алкалоидов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых алкалоидов, относ щихс  к группе алкалоидов спорыньи, которые по некоторым показател м активнее известных аналогов.

Известен способ получени  алкалоидов группы алкалоидов спорыньи при взаимодействии лизергиновой кислоты с 2-амино-3,6-диоксо-10-оксиоктагидро-8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2 ,1-е -пиразином с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлагаемый способ получени  алкалоидов общей формулы

Н/. CHj НО

со-хн-- N

н

где R - водород, метил, или их солей, основан на известной реакции и заключаетс  в том, что функциональное производное лизергиновой кислоты общей формулы

соон

10

где R имеет выщеуказанные значени , обрабатывают солью (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-aминo3 ,6-диoкco-10b-oкcи-2-изoпpoпил-5 -(пропил-1)октагидро-8Н-оксазоло- 3 ,2-а - пирроло- 2,1с -пиразина в среде инертного растворител , такого, как метиленхлорид, диметилформамид, в присутствии конденсирующего агента, например слабого неорганического основани  или третичного органического основани , такого , как пиридин.

Процесс обычно провод т при (-10)-0°С.

Продукты выдел ют известным способом в свободном виде или в виде соли.

В качестве функционального производного используют хлоргидрат хлорангидрида лизергиновой кислоты, смешанный ангидрид этой кислоты с серной кислотой или азид этой кислоты .

Полученные соединени  представл ют собой кристаллические вещества, образующие с сильными органическими и неорганическими кислотами кристаллические соли, устойчивые при комнатной температуре. Дл  получени  солей используютс  сол на , бромистоводородна , серна , щавелева , малеинова , винна  и метансульфоно/ва  кислоты.

Пример 1. 2-р-Изопропил-5-а-н-пропил9 ,10-дигилроэрго1пептин.

39 г (120 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 20 г (58 ммоль) хлоргидрата (2R,5S, lOaS, lObS)2-амино-3 ,6-Д|Иоксо-10Ь - окси-2 - изопропил-5 (пропил-1)-октагидро - 8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2 ,1-е -пиразина суспендируют в 300 мл диметилформамида и перемешивают при -10°С. В течение 15 мин .прибавл ют по капл м 12 мл безводного пиридина, перемешивают еще 90 мин при 25°С, наблюда  выделение кристаллического осадка. После -прибавлени  10 мл 4 н. раствора карбоната натри  выпаривают досуха при 30°С в вакууме, раствор ют остаток в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8 : 2) и 20 Л1л 4 н. раствора карбоната натри . Органическую фазу промывают 3X20 мл 4 н. раствором карбоната натри , объединенные водные фазы экстрагируют 4X50 мл смесью метиленхлорида и метанола (8:2), органические фазы сушат над сульфатом натри  и активированным углем , выпаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из уксусного эфира и получают целевой продукт, т. пл. 218-221°С (разл.); а ° + 18° (, диметилформамед).

Пример 2. 1-Метил-2-р-изопропил-5-а-нпропил-8 ,10-дигидроэ;ргоп1ептин.

в растворе 1,6 г металлического натри  в 1000 мл жидкого аммиака П(ри -30°С раствор ют 7,5 2 (13,4 ммоль) высушенного в высоком вакууме 2-р-изопропил-5-а-н-|Пропил9 ,10-дигидрозргопептина и при -30°С прибавл ют по капл м раствор 11,3 г (80 мл) метнлйодида в 10 мл абсолютного эфира. Полученную суспензию перемешивают 30 мин при -40°С, отгон ют аммиак в вакууме, обрабатывают остаток охлажденным до 0°С раствором поташа и экстрагируют смесь три раза метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой, сушат и отгон ют растворитель в вакууме. Теплый остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.

После повторной перекристаллизации из уксусного эфира получают чистый целевой продукт, т. пл. 256°С; -31° (,5, пиридин), который с реактивом Келлера дает фиолетово-синее окрашивание.

Дл  синтеза исходного (2R, 5S, lOaS, lObS)2-амино-3 ,6-диоксо-10Ь-окси-2 - изопропил - 5 (пропил-1) - октагидро-8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2 ,1-с -пиразин-гидрохлор1Ида к раствору 24,9 г (0,1 моль) Ы-карбобензокси-ЬпролиНаи 13,3 г (0,1 моль) свежеперегнанного сложного метилового эфира i-норвалина в

100 мл уксусного эфира прикапывают при 5- 10°С и перемешивании 22,6 г (0,11 моль) дициклогексилкарбодиимйда в 25 мл уксусного эфира, перемешивают 1 час лри 40°С, отфильтровывают дищиклогексилмочевину и промывают фильтрат 1 н. сол ной кислотой и 1 н. нашатырным спиртом. После сгущени  фильтрата прибавл ют петролейный эфир и отфильтровывают выкристаллизовавшийс  сложный метиловый эфир N-карбобензокси-Л-пролил- -норвалина , т. пл. 98°С, а о +8° (, уксусна  кислота).

36,2 г (0,1 моль) полученного эфира раствор ют в 400 мл метанола и гидрируют 2 г паллади  (10%-ного) на активированном угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделени  катализатора растворитель удал ют в вакууме и масл нистый остаток раствор ют в 100 мл и-ксилола. К раствору прибавл ют 20 мг бензойной кислоты, отгон ют приблизительно 20 мл растворител , кил т т 5 час с обратным холодильником, охлаждают и выдерживают несколько дней при - 0°С. Получают кристаллический (3S,8aS)1 ,4-диоксо-З - (пропил-1) - октагидропирроло 1 ,2-а -пиразин, т. пл. 134°С; а -135 ±2° (, этанол).

78,4 г (400 ммоль) (35,8а5)-1,4-диоксо-3 (пропил-1)-октагидропирроло- 1,2-а - пиразина раствор ют в 200 мл диоксана, прибавл ют 144 г N-этилдиизопропиламина и 120 г (400 ммоль) сложного этилового моноэфира хлорида й -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты и нагревают 3 час до 70°С при перемешивании. Полученную густую массу раствор ют в 600 мл лед ной уксусной 1кислоты и гидрируют в присутствии 25 г (10%-ного) паллади  на угле при 50°С и нормальном давлении . По окончании поглощени  водорода прибавл ют еще 5 г катализатора и продолжат лидрирование. Катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают досуха, раствор ют остаток в уксусном эфире, промывают

1 н. сол йой кислотой и 1 н. раствором бикарбоната натри  и выпаривают досуха. Полученный (2R, 5S, lOaS, 10Ь8)-2-этокоикарбонил-3 ,6-диоксо-10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1 )-октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а - пирроло- 2 ,1-с -пиразин раствор ют в смеси 100 мл диоксана и 550 мл 2 н. натрового щелока и выдерживают 4 час при 25°С. После охлаждени  до 0°С -подкисл ют 4 н. серной кислотой до рП 7,5, упаривают наполовину, промывают

уксусным эфиром и подкисл ют водную фазу 4 н. серной кислотой до рН 1 и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракт сушат над сульфатом натри , выпаривают досуха и перекристаллизавывают остаток из эфира. Получают

(2R,5S, lOaS, 10bS)-2 - карбокси-3,6 - диоксо10Ь-окси-2-изопропил-5- (пропил-1)- оксагидро8Н-оксазоло- 3 ,2-а -пирроло- 2,1-с - пиразин,

т. пл. 147-149°С (разл.); а о -29° (, диметилформамид). 27 г (130 ммоль) п тихлористого фосфора

суспендируют в 320 мл безводного диэтилового эфира и 320 мл петролейного эфира, перемешивают 60 мин при 25°С, охлаждают до 10°С, прибавл ют 34 г (100 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-карбокси-3,6 - диоксо-lOb - окси2-изопропил-5- (пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло - 3,2 - а -1пИ|р:роло - 2,1 - с - пиразина и перемешивают 4 час при 25°С. Кристаллы отдел ют, промывают смесью эфира и петролейного эфира (1 : 1), сушат в вакууме в отсутствие влаги и получают (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-хлорформил-3,6-диоксо - lOb - окси - 2изопропил-5- (пропил-1)-октагидро - 8Н - оксазоло- 3 ,2-а -пирроло- 2,1-с -пиразин, т. пл.

115-117°С (разл.); а о + 33° (, метиленхлорид ), который быстро разлагаетс . При использовании п тибромистого фосфора получают соответствующее (2R, 5S, lOaS, lObS) -2-бромформилпроизводное.

К смеои 250 мл метиленхлорида, 34 мл воды и 11,3 г (173 ммоль) азида натри  при -5°С и интенсивном перемешивании постепенно прибавл ют 23,5 г (67 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-хлорформил-3,6-диоксо - ЮЬ-окси-2-изопропил-5- (пропил-1) -октагидро - 8Ноксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1 -с -пиразина и перемешивают 6 MUI-I. Водную фазу экстрагируют 100 мл метиленхлорида, объединенные органические фазы промывают 1 н. раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха. Остаток раствор ют В 130 мл безводного и не содержащего спирта хлороформа, прибавл ют 10,3 г {96мл) бензилового спирта, нагревают 90 мин с обратным холодильником, выпаривают, перекристаллизовывают кристаллический остаток из дйэтилового эфира и получают (2R, 5S,lOaS, 10Ь5)-2-бензилокси-карбониламино-3,6 - диоксо-10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1 -с - пиразин , т. пл. 204-205°С; а о +35° (, пиридин), который может быть синтезирован , исход  из (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-бромформил-3 ,6-диоксо-10Ь-окси-2 - изопропил - 5 (прапил-1)-октагидро-8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2,1 -с -пиразина.

49,5 г (111 ммоль (2R,5S, lOaS, 10bS)-2бензилоксикарбониламино-3 ,6-диоксо - lOb-окси-2-изопропил - 5-(пропил-1) - октагидро-8Ноксазоло- 3 ,2-а -пирроло- 2,1-с -пИ;разина раствор ют в смеси 200 мл диметилформамида и 500 мл диоксана, прибавл ют 34 мл 4 н. сол ной кислоты в диоксане и 12 г (10%-ного) паллади  на угле и гидрируют -при нормальном давлении и комнатной температуре. По окончании поглощени  водорода отдел ют катализатор , промывают его метиленхлоридом и выпаривают фильтрат досуха. После кристаллизации остатка из 100 мл тетрагидрофурана получают (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино-3,6-диоксо-10Ь-окои-2- изопропил-5-(пропил-1)- октагидро-8Н-оксазоло- 3 ,2-а -пирроло- 2, пиразин-гидрохлорид , т. пл. 142°С (разл.);

+15° (, диметилформамид).

Дл  синтеза используемого в качестве исходного продукта сложного эт1илового моноэфира хлорида -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты к 133 г (0,5 моль) сложного диэтилового эфира 2-бензилаксималоновой кислоты и ПО г (0,6 моль) диизопропилсульфата в течение 90 мин прибавл ют при перемешивании и слабом охлаждении (35- 45°С) раствор алкогол та натри , полученный

из 15 г натри  и 300 мл абсолютного этанола, перемешивают 2 час при 45°С и 1 час при 60°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют лед ной уксусной кислотой, прибавл ют 1,5 л воды и

экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают разбавленным раствором карбоната натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают растворитель . Оставшеес  желтое масло перегон ют при 0,1 мм и температуре ванны 200°С и получают сложный диэтиловый эфир 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты.

Указанный эфир можно получить и другим

способом. Дл  этого раствор 5,75 г (0,25 моль) натри  в 125 мл абсолютного этанола прибавл ют за 2,5 час по капл м при 45°С в токе азота и интенсивном перемешивании к смеси 53,2 г (0,2 моль) сложного диэтилового эфира

2-бензилоксималоновой кислоты и 51,0 г (0,3 моль) изопропилйодида и желтый, как золото, в зкот гучий реакционный раствор перемешивают 2,5 час при 45°С. После охлаждени  до комнатной температуры прибавл ют

50 мл лед ной воды, довод т рН до 5 10 н. фосфорной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу нейтрализуют насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри  и сгущают. Остаток после отгонки в высоком вакууме при разделении незначительного головного погона дает бесцветное масло с т. кип. 125-127°С/0,03 мм; п о 1,4827. Масло газохроматографически чисто, ЯМР-спектр подтверждает структуру соединеВИЯ .

По другому способу получени  сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты к 6,3 г (1,3 моль) 50%-ной дисперсии гидрида натри  в парафиновом

масле при 20-30°С прибавл ют по капл м 218 г (1 моль) сложного диэт1илового эфира 2-окси-2-изопропилмалоновой кислоты. По окончании выделени  водорода реакционную смесь нагревают до 70°С, прибавл ют то капл м при слабом охлаждении 205 г (1,2 моль) бензилбромида, нагревают 2 час до 75°С, прибавл ют 130 мл абсолютного спирта -: выдерживают 30 мин при 75°С. После охлаждени  до комнатной температуры нейтрализуют лед ной уксусной кислотой, прибавл ют 4 л воды , экстрагируют эфиром и промывают экстракт водой и раствором бикарбоната натри . Эфирную фазу сушат над сульфатом натри , отгон ют эфир и перегон ют остаток в высоком вакууме при температуре бани 180°С. Получают чистый сложный диэтиловый эфир 2бензилокси-2-изопроп1ИлмалоноБОЙ кислоты, т. .кип. 120-140°С/0,2 мм.

924 г (3,0 ммоль} сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-2-изоиропилмалоновой кислоты раствор ют в 2400 мл этанола, при перемешивании прибавл ют 4400 мл (6,15 ммоль} 1,40 н. едкого кали в этаноле и перемешивают 16 час при 25°С. После прибавлени  3000 г льда довод т рН до 8,0 с помош ,ью 120 мл концентрированной фосфорной кислоты и удал ют этанол в вакууме при 30-40°С. После прибавлени  3000 мл дистиллированной воды довод т рН до 8-9, тарибавл   180 мл 4 н. натрового шелока. Полученный светло-желтый раствор экстрагируют 3X1000 мл эфиром, эфирный экстракт каждый раз экстрагируют 60 мл 10%-ного раствора бикарбоната натри  и объединенные неорганические фазы охлаждают до -5°С, добавл ют 3000 мл эфира, подкисл ют при интенсивном перемешивании - 840 мл концентрированной фосфорной кислоты до рН 2, раздел ют фазы « водную фазу еще раз экстрагируют 2X600 мл эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают 4-5x600 мл водой до рП 4, причем воду каждый раз экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 2X600 жл 30%-ным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри , фильтруют, сгушают и сушат в высоком вакууме до посто нного веса. Получают в зкот гучее желтоватое масло, п. о 1,4988, которое  вл егс  гомогенным по данным тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ : метанол (7:3). Это вешество представл ет собой сложный этиловый моноэф|ир 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты.

К раствору 2330 г (8,32 моль} полученного моноэфира в 15 л н аход щегос  над натрием эфира при интенсивном перемешивании и в отсутствие влаги прибавл ют 1460 г (8,83 моль} высушенного в течение 16 час при 50°С в высоком вакууме 1-псевдоэфедрина, добавл ют 1 г полученного из 1-псевдоэфедрина и сложного этилового моноэфира S(-)-2-бензилокси2-изопропилмалоновой кислоты диастереомера и выдерживают 2 дн  при 0°С. Образовавшуюс  кристаллическую корку декантируют, промывают 1000 мл безводного эфира, к эфирному раствору прибавл ют 300 г льда и осторожно подкисл ют концентрированной фосфорной кислотой при интенсивном перемешивании . После разделени  фаз водную фазу экстрагируют ЗХЮОО мл эфиром, объединенные эфирные фазы промывают 5X2000 мл водой (рН последней промывной воды должно быть 4) и промывную воду каждый раз экстрагируют 500 мл эфира. После промывани  2000 мл 30%-ного раствора поваренной соли эфирную фазу сушат над сульфатом натри  и сгущают. В зкот гучий остаток сушат в высоком вакууме при 30°С в течение 16 час в ротационном испарителе до посто нного веса. Масло , обогащенное сложным этиловым моноэфиром К(-4-)-2-бензило1КСи-2-изопропилмалоновой кислоты, раствор ют в 12 л наход щегос  над натрием эфира, прибавл ют в отсутствие влаги и при интенсивном перемешивании 1127 г (6,81 моль} высушенного в течение 16 час при 50°С в 1высоком вакууме с -псевдоэфедрина . После растворени  (2-3 мин} и

введени  диастереомера, образованого из of-псевдоэфедрнна и -сложного этилового эфира R (-f )-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты, выдерживают раствор 2 дн  при 0°С. Кристаллическую корку декантируют, промывают 5X1000 мл безводным эфиром, суспендируют в 500 мл эфира, прибавл ют при перемешивании 300 г льда и 685 мл концентрированной фосфорНой кислоты, раздел ют фазы и экстрагируют ЗХЮОО мл эфиром. Соединенные эфирные растворы промывают 5X1000 мл водой, промыва  каждый раз промывные воды 300 мл эфира. рП последней промывной воды должно быть 4. Объедин ют эфирные растворы , промывают 1000 мл 30%-ного раствора

поваренной соли, сушат над сульфатом натри , выпаривают досуха и сушат в высоком вакууме при медленном вращении в ротационном испарителе. Остаток  вл етс  гомогенным по данным тонкослойной хроматографии

на оиликагеле в системе хлороформ : метанол (7:3). Разделение осушествл ют с помощью перманганата кали . Получают сложный этиловый моноэфир R ( + )2-бензилокси-2-изоПропилмалоновой кислоты, а о 8,2° (с 5,0 этанол).

Раствор 981 г (3,5 моль} сложного этилового моноэфира R ( + )-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты в 1500 мл метиленхлорида охлаждают до -20°С, прибавл ют раствор 560 мл (3,85 моль} диметилформамида в 530 мл метиленхлорида, приливают ло капл м при интенсивном перемешивании раствор 328 мл (4,55 моль} тионилхлорида в 328 мл

метиленхлорида и перемешивают 16 час при 25°С. Мет1иленхлорид выпаривают в вакууме при 30°С, температуру ванны повышают до 70°С и по окончании отгонки выдерживают 3 час в высоком вакууме при 70°С, наблюда 

сублимацию белого побочного продукта, бурно реагирующего с водой. Остаток - гетерогенную темно-коричневую смесь выдерживают в течение ночи при -15°С. Образуетс  темна  кристаллическа  масса. Жидкость декантируют в отсутствие влапи и перегон ют два раза в BbicoKOM вакууме в отсутствие влаги без фракционировани  при температуре ванны 140°С, причем желательно, чтобы кажда  дистилл ци  не длилась дольше 3 час (температура дистилл ции 120С/0,3 мм и 105°С/ 0,5 мм}. Получают слабо-желтую жидкость, представл ющую собой сложный этиловый моноэфир хлорида S(-f )-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты, п 1,5008; а о

51,3° (с 5,0, бензол). Предмет изобретени  Способ получени  алкалоидов общей формулы Н,С СН: СН о CO-NH--V н где R - водород, метил, или их солей, отличающийс  тем, что реакционноспособное функ- 20 15 циональное производное лизергиновой кислоты общей формулы где R имеет вышеуказанные значени , обрабатывают солью (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино3 ,б-Д1ИОксо-10Ь-окси-2-нзопропил-5 -(пропил-)октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а -пирроло - 2,1с -пиразина в присутствии конденсирующего агента, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном В1иде или в виде соли.