SE453083B - Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat

Info

Publication number
SE453083B
SE453083B SE8207475A SE8207475A SE453083B SE 453083 B SE453083 B SE 453083B SE 8207475 A SE8207475 A SE 8207475A SE 8207475 A SE8207475 A SE 8207475A SE 453083 B SE453083 B SE 453083B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
trans
dioxolan
oxo
general formula
Prior art date
Application number
SE8207475A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8207475D0 (sv
SE8207475L (sv
Inventor
K Lempert
G Doleschall
J Fetter
G Hornyak
P Huszthy
J Nyitrai
G Simig
K Zauer
T Gizur
K Harsanyi
G Fekete
L Szporny
G Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8207475D0 publication Critical patent/SE8207475D0/sv
Publication of SE8207475L publication Critical patent/SE8207475L/sv
Publication of SE453083B publication Critical patent/SE453083B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

453 085 malonsyra- semiestersalt ë 'g CO H C00 m z CH2 C 2 Q w I m H _ ä *i O få 1 R u -ià 'Q sulfonsyra~ ä azid w '° i E. = pnzcocuzcoog ______' N /' O Reaktionsschema A fi r/í CHZCOOX , 1/ N 0 \ 1. 2. förestring h; reduktion 2* L' å' _ z nu O N O O x avlagsnande av R O 3 reduktion H. = cnzcoon }_NH malonsyra- semiestersalt \ O 4.
E cazcocnzcooq 4» W aßíö 453 083 COOQ O-acyler ing ,merkaptan , saltbildning. lflfi SR" Oš z /'\ COOQ ' 10 15 20 25 30 35 453 083 I de i reaktionsschema A visade formlerna har Y1, Y2 och R ovan angivna betydelser och X är en selek- tivt avlägsningsbar förestringsgrupp, Q är en C1_5- alkylgrupp eller en substituerad bensylgrupp, Q' är en C1_5-alkylgrupp, en substituerad bensylgrupp, väte- atom eller en alkalimetalljon och R" är en bensyl-, aminoetyl- eller N-acylaminoetylgrupp.
Thienamycin, ett antibiotikum med bredspektrum- aktivitet, framställdes först mikrobiologiskt (US 3 950 375) och senare genom kemisk syntes (DE-OS 2 751 597).
Syftet med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt sätt att syntetisera thienamycin och dess analoger, där azetidinonskelettet och siaokeajan eller en siaokeaja. som lätt kan omvandlas till en °(-hydroxietylgrupp, samtidigt bildas i ett tidigt skede av syntesen och den erhållna nyckelmellan produkten därefter omvandlas till den önskade slut- produkten.
Det har visat sig att när ett dialkyl-(skyddad amino)-malonat acyleras med diketen och den erhållna acylerade produkten omsätts med jod och ett alkali- metallalkoholat man erhåller en azetidinonförening med den allmänna formeln VI O H H c - c (cooz) 3 I 2 VI r----'N a \ R O innehållande en°(-acetylsidokedja, vilken förening kan användas som nyckelmellanprodukt vid syntesen.
I ovan angivna formeln har R samma betydelse som angivits ovan och Z är en C1_5-alkylgrupp.
Mellanprodukterna med den allmänna formeln VI och framställningen därav beskrivs i detalj i ungerska patentansökan 2262/80. Framställningen av dessa mellan- produkter beskrivs även i utföringsexemplen nedan. 10 15 20 25 30 35 453 083 Det har även visat sig att det före omvandling av mellanprodukten med den allmänna formeln VI till thienamycin eller en analog därav är föredraget att skydda ketogruppen i0(-C-acetylsidokedjan med en grupp, i synnerhet en ketalgrupp eller en tioanalog därav, som lätt kan avlägsnas i ett senare skede av syn- tesen. Etylenglykol eller en tioanalog därav, såsom merkaptoetanol, kan i synnerhet användas för att bil- da etylenketal- eller hemitioketalskyddsgruppen. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln V 1 Y2 \ / H C - C 3 ñ (cooz)2 v L~_. 04 N \- Y R vari R, Z, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelse, om sätts därefter med en alkalimetallhalid i pyridin eller ett besläktat lösningsmedel eller i vattenhal- tid dimetylsulfoxid för erhållande av en förening med den allmänna formeln IV SQ/Yz h! å] cooz r Iv Ö7L_____ N\*R n 2 vari R, Y1, Y och Z har ovan angivna betydelser.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln IV är en blandning av cis- och trans-isomerer. Isome- rerna kan separeras från varandra.mede1st kromatografi eller på basis av deras olika lösligheter. Den separera- de trans-isomeren med den allmänna formeln IVa 1 \ / gi cooz Iva HBC - c 10 15 20 25 30 35 453 085 kan omvandlas till trans-karboxylsyran med den allmänna formeln III i H H *C f Hsc _ c = coon III l/ N o \ R genom hydrolys. Det är emellertid mera föredraget att underkasta själva isomerblandningen hydrolys, eftersom reaktionen är selektiv, det vill säga endast trans- estern omvandlas till respektive karboxylsyra.
Vissa av föreningarna med de allmänna formlerna V, IV och IVa är beskrivna i den ungerska patentansökan 2263/80, medan andra representanter för dessa föreningar och föreningarna med den allmänna formeln III är be- skrivna i samtidigt med denna ansökan av oss ingivna ansökningar. Framställningen av föreningarna med de allmänna formlerna VI-III beskrivs även i utförings- exemplen nedan.
Den separerade trans-karboxylsyran med den allmänna formeln III omsätts först med en aktivator för karboxi- gruppen och därefter med diazometan och den erhållna föreningen med den allmänna formeln II I 2 Y1 Y .
\. H C _ d/ 1 g COCHN2 3 II á N o \R vari R, Y1 och R2 har ovan angivna betydelser, under- kastas diazoketonutbyte (Wolffs omlagring) i närvaro av vatten. I detta sistnämnda steg erhålls de önskade produkterna med den allmänna formeln I.
Föreningarna med de allmänna formlerna I-VI är racemiska blandningar.
Baserat på det ovan sagda avser uppfinningen även ett förfarande för framställning av nya föreningar med den allmänna formel I, vari Y1 och Y2 tillsammans är 10 15 20 25 30 35 453 083 enetylenketalgruppellerentioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxi- substituenter eller en fenylgrupp uppbärande eventuellt en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter, vilket för- farande utmärks av att en förening med den allmänna 1 och Y2 har ovan angivna be- formeln III, vari R, Y tydelser, aktiveras på karboxigruppen och därefter om- sätts med diazometan, varefter den erhållna föreningen med den allmänna formeln II, vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, underkastas diazoketonutbyte Wolffs omlagring i närvaro av vatten, eller en förening med den allmänna formeln II, vari R, Yl och Y2 har ovan angivna .betydelser, underkastas diazoketonutbyte i närvaro av vatten och den erhållna produkten med den allmänna for- meln I separeras.
Framställningen av utgångsföreningarna med den all- männa formeln III beskrivs närmare i utföringsexemplen nedan.
Azetidinkarboxylsyran med den allmänna formeln III aktiveras först på karboxigruppen. Man kan för detta ändamål använda vilket som helst aktiveringsmedel, som är kompatibelt med P-daktamringen. Det är före- draget att aktivera karboxigruppen såsom en blandan- hydrid, för vilket ändamål etylklorformiat har visat sig vara en speciellt lämplig reaktant. Blandanhydriden bildas i närvaro av ett syrabindande medel, företrädes- vis en tertiär amin.
Saltet av den tertiära aminen, som separerar från reaktionsblandningen, kan lätt avlägsnas..Den aktiverade formen av föreningen med formeln III omsätts därefter med diazometan. Diazometan framställs företrädesvis ut- gående från N-metyl-N-nitrosokarbamid och sätts till reaktionsblandningen företrädesvis såsom en eterlös- ning. När gasutvecklingen har upphört sönderdelas över- skottet diazometan företrädesvis med ättiksyra och den erhållna föreningen med den allmänna formeln II separeras 10 15 20 25 30 35 453 083 från reaktionsblandningen. Om så erfordras kan denna produkt renas exempelvis medelst kolonnkromatografi.
Därefter underkastas föreningen med den allmänna formeln II Wolffs omlagring, varefter 01-diazoketon- sidokedjan först omvandlas till keten genom kväveelimi- nering och därefter omsätts med vatten för bildning av den önskade produkten med den allmänna formeln I.
Wolff-omlagringen kan befrämjas med en katalysator, genom bestrålning av blandningen med ultraviolett ljus, genom termisk behandling eller någon kombination därav.
Bestrålning med ultraviolett ljus har visat sig vara speciellt föredraget. Bestrâlningen kan utföras exem- pelvis i en fotoreaktor, företrädesvis under inert gasatmosfär, i närvaro av vatten och eventuellt ett inert organiskt lösningsmedel. ' Den erhållna produkten kan separeras från reak- tionsblandningen genom indunstning och/eller fasöver- föringsmetoder och kan renas exempelvis genom omkristal- lisation, om så erfordras.
Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följan- de utföringsexempel.
Exempel 1 (trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra En blandning av 2,25 g (e mmnlfïrnns-Lz-(aiazo- acetyl)-1-(2,4-dimetoxibensy1)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-2-azetidinon, 100 ml peroxidfri.tetrahydrofuran och 50 ml vatten bestrålas cirka 4 timmar med en hög- tryckskvicksilverlampa (HPK~125), som är nedsänkt i det av pyrexglas tillverkade reaktíonskärlet, under argon- atmosfär. Lösningen indunstas i vakuum till en slut- volym av 50 ml och koncentratet späds med vatten till 130 ml. 4,2 ml av 10 %-ig vattenlösning av natrium- hydroxid sätts till den vattenhaltiga blandningen och den alkaliska blandningen tvättas tre gånger &ryar_ dera 20 ml diklormetan. Därefter surgjörs vattenfasen till pH = 2 med en koncentrerad vattenlösning av klor- vätesyra. Den sura lösningen extraheras-tre gånger med 10 15 20 25 30 35 453 083 vardera 20 ml diklormetan, extrakten kombineras, tor- kas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas till torrhet. Aterstoden kristalliseras ur eter. 1,82 g (83 %) av den önskade produkten erhålls som en vit kristallin substans med smältpunkten 124°C (eter).
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm_1.
Analys: beräknat för C18H23NO7 (365,37): C: 59,17 %, H: 6,34 %, N: 3,83 %; funnet: C: 59,22 %, H: 6,49 %, B: 4,07 %.
Utgångssubstansen kan framställas på följande sätt: a) En blandning av 109,7 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi- bensaldehyd, 72 ml (0,66 mol) bensylamin och 660 ml metanol omrörs 20 minuter vid rumstemperatur, varvid en klar lösning erhålls från suspensionen. Lösningen kyls med isvatten och 13,2 g (0,33 mol) natriumbor- hydrid tillsätts i små portioner.
Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskroma- tografi (Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslös- ningsmedel: en 9:1-blandning av bensen och aceton), och vid slutet av reaktionen indunstas blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden blandas med 300 ml vatten och vattenblandningen extraheras med eterportioner om 500 ml, 200 ml och 200 ml. Eterlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och-filtreras och därefter sätts 112 ml (0,65 mol) dietylbrommalonat och 93 ml (0,66 mol) trietylamin till filtratet. Reaktionsbland- ningen omrörs vid rumstemperatur 2-3 dagar. Den sepa- rerade trietylammoniumbromiden avfiltreras och tvättas med eter. Moderluten indunstas och återstoden omkristal- liseras ur 150 ml etanol. Den erhållna råprodukten om 210 g omkristalliseras ånyo ur 400 ml etanol för er- hållande av 197 g (72 %) dietyl-N-bensyl-N-(2,4-di- metoxibensyl)-aminomalonat med smältpunkten 62-63°C (etanol). 10 15 20 25 30 35 10 453 083 IR (xsrn 1750/1725 cm'1, a. b) 61,7 g (0,149 mol) dietyl-N-bensyl-N-(2,4- dimetoxibensyl)-aminomalonat, framställs såsom beskri- vits under a) ovan, hydreras i 500 ml etanol under at- mosfärstryck i närvaro av cirka 20 g av en katalysator av palladium på träkol. Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas; 47,1 g (97 %) dietyl-(2,4-dimetoxi- bensylamino)-malonat erhålls. Produkten kan omvandlas till sin hydroklorid genom omsättning med klorvätesyra.
Hydrokloriden smälter vid 122-124°C efter omkristallisa- tion ur etylacetat.
Analys: beräknat för C16H24ClNO6 (361.82): C: 53,11 %, H: 6,69 %, Cl: 9,80 %, N: 3,87 %; funnet C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl: 10,30 %, N: 4,09 %; IR(film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm_1f . 1 (s, an), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 211), 6,4-6',6 (m, 211) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (bred s, 1H) Ppm. c) En blandning av 39,6 g (0,122 mol) dietyl-(2,4- dimetoxibensylamino)-malonat, framställt såsom beskri- vits under b) ovan, 80 ml isättika och 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Isättikan avdestil- leras i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden tritureras med 150 ml vatten. Den erhållna kristalli- na substansen upplöses i 60 ml etylacetat och utfälls med petroleumeter. Man erhåller 29,6 g (60 %) dietyl- N -(2,4-dimetoxibensyl)-3-hydroxi-3~metyl-5-oxo~2,2- pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tautomer med smäitpunktsn 106-1o7°c .
Analys: beräknat för C2oH27NO8 (409.43):- C: 58,67 %, H: 6,65 %, N:.3,42; funnet: C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.
Ia (man: 3400, 2950, zsso, 1730, (1740 sh), 1710 cm' H man (cnc13)= J= 1,1 (t, an), 1,17 (t, an), 1,52 (s,~3H), 2,8 (<0,1 H), 2,65 (bred s, 211), 3,75 (s, en), 1 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (bred s, 2H), 6,25-6,45 (m) + HNMR (cnc13)¿' = 1,3 (s, en), 3,78 (s, 3:1), 3,02 1 10 15 20 25 30 35 11 453 D83 7,0-7,25 (m, 3H) PPm. d) 20,5 g (50 mmol) av den under c) ovan fram- ställda produkten suspenderas i 50 ml torr eter och en lösning av 3,45 g (150 mmol) metalliskt natrium i 100 ml torr etanol och en lösning av 12,7 g (50 mmol) jod i 150 ml torr eter tillsätts samtidigt ur tvâ se- parertrattar till den kraftigt omrörda suspensionen under kylning med isvatten. Därefter sätter man till den omrörda blandningen 5 g natriumhydrosulfit, upp- löst i 200 ml av en mättad vattenlösning av natrium- klorid. Blandningen införs i en separertratt och 60 ml vatten tillsätts för att upplösa de utfällda oorganiska salterna. Den organiska fasen avlägsnas, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.
Den oljiga återstoden, som väger 18,5 g, kristalliseras ur 30 ml 2-propanol. Man erhåller 10,9 g (54 %) dietyl-3- acetyl-1-(2,4~dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarb- oxylat med smältpunkten 84-85°C (2-propanol).
Analys: _ beräknat för CZOHZSNO8 (407. 41): C: 58,96 %, H: 6,19 %, N: 3,44 %; funnet: C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %. 111 mm (cnclanJ = 1,12 (e, 3H), 1,21 (t, an), 2,31 (s, 3H), 3,76 (S, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, ZH) + 7,07 (d 1H) PPm. e) 179 ml (206 g, 1,452 mol) bortrifluoriddietyl- eterat sätts droppvis till en kraftigt omrörd lösning av 179 g (0,484 mol) dietyl-3-acetyl-1-(2,4-dimetoxi- bensyl)-4-oxo~2,2-azetidin-dikarboxylat och 107 ml (120 g, 1,936 mol) etylenglykol i 500 ml torr dioxan under kylning med isvatten. Reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur 1 dag och under denna tid omrörs blandningen då och dâ. Därefter sätter man 415 g (1,452 mol) Na2CO3. 10H2O långsamt till den omrörda blandningen under kylning med isvatten och blandningen omrörs 15 minuter. Därefter tillsätts 1 1 eter och 1 1 vatten och faserna separeras från varandra. Vattenfasen ska- kas tvâ gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eter- 10 15 20 25 30 35 12 455 083 fasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Man sätter 33,9 g (0,58 mol) natriumklorid, 17,4 ml (0,968 mol) vatten och 220 ml dimetylsulfoxid till återstoden och blandningen omrörs på oljebad vid 180°C. Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslösningsmedel: en 6:4-bland- ning av bensen och etylacetat). Motslutet av reak- tionen, dvs. efter cirka 15 timmar, hälls blandningen i 1100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid_ och den erhållna blandningen skakas med 1000 ml och därefter två gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eter- lösningarna kombineras, avfärgas med träkol och torkas över magnesiumsulfat och filtratet indunstas till en slutvolym av cirka 200 ml. Denna koncentrerade lösning kyls med isvatten, varvid man erhåller 59 g (35 %) trans- etyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2- yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylat med smältpunkten 95°C. f) En blandning av 0,5 g (1,2 mmol) dietyl-3- acetyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin~dikarb- oxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, 3 ml torr tetrahydrofuran och 0,53 g (3,6 mmol) mer- kaptoetanol kokas 4 timmar och därefter sätts 10 ml vatten och 10 ml kloroform till reaktionsblandningen.
Den organiska fasen avskiljs, tvättas med en 5 %-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och produkten separeras från filtratet medelst preparativ tunnskiktskromato- grafi (adsorbermedel: Kieselgel 60 PF254+366, fram- kallningslösningsmedel: en 8:2-blandning av toluen och aceton). Man erhåller 0,30 g (53 %) dietyl-1-(2,4-di- metoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-oxatiolan-2-yl)-4-oxo-2,2- azetidin-dikarboxylat. 111 Nm (cDc13)= J= o,s-1,ss (m, en), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, GH), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) ppm. 10 15 20 25 30 35 13 453 083 g) En lösning av 5,21 g (0,13O mol) natriumhydr- oxid i 60 ml vatten sätts till en suspension av 41,2 g (0,109 mol) trans-etyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-y1)-4-oxo-2-azetidin-karboxylat, fram- ställt såsom beskrivits under e) ovan, i 50 ml etanol under omröring och kylning med isvatten och omröringen fortsätts till dess en klar lösning erhålls (cirka 20 minuter). 100 ml vatten sätts därefter till lösningen och blandningen skakas med 100 ml eter. Vattenfasen surgjörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och skakas därefter snabbt med 100 ml och två gånger med vardera 50 ml diklormetan. Diklor- metanlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga åter- s toden omkristalliseras ur en blandning av toluen och petroleumeter för erhållande av 35 g (92 %) trans-1- (2,4~dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azetidin~karboxylsyra med smältpunkten 117-118°C (toluen).
Analys: beräknat för C17H21NO7 (351,35): C: 58,11 %, H: 6,03 %, H: 3,99 %; funnet: C: 58,17 %, H: 6,30 %, N: 4,24 %. 1:a (kan: ssoo-zsoo, 2900, 1760, 1720 m4. g *u nun (cnc13)= J= 1,39 (s, an), 3,50 (a, m, j = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H J = 2,5 Hz), 3,96 (m, AH), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB= 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (bred s, 1H) PPm. h) 7,3 ml (52,5 mmol) trietylamin sätts till en lösning av 17,6 g (50 mmol) trans-1-(2,4-dimetoxibensyl- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxyl- syra, framställs såsom beskrivits under g) ovan, i 150 ml torr tetrahydrofuran och därefter sätts 5,0 ml (52,5 mmol) etylklorformiat till blandningen under kylning med is. Blandningen kyls till -15°C och omrörs vid denna temperatur under 20 minuter och därefter avfiltreras det separerade trietylaminsaltet vid samma temperatur 10 15 20 25 30 35 14 453 083. under argonatmosfâr. En lösning av 150 mmol diazometan i 230 ml kall dietyleter sätts till filtratet. Bland- ningen omrörs och får anta rumstemperatur och efter 2 timmars omröring índunstas den till torrhet. Den bruna tjocka återstoden upplöses i 20 ml bensen och produk- ten separeras medelst kolonnkromatografi (adsorber- medel: 150 g Kieselgel 60, ø .= 0,063-0,200 mm, elue~ ringsmedel, en 7:2-blandning av bensen och aceton).
Man erhåller 12,0 g (64 %) trans-4-(diazoacetyl)-1- (2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 2-azetídinon.
Analys: beräknat för C18H21N306 (375,37): C; 57,59%, H; 5,64%; funnet: C: 57,78%, H: 5,39%.
IR man; 2900, 2110, 1760 cm“1_ Exempel 2 (Trans-3-(2-metyl-1,3-dio¶olan-2-yl)-1-(4-metoxi- fenyl-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-2~azetidinon upp- löses i en blandning av 50 ml vatten och 100 ml tetra- hydrofuran. Blandningen bestrâlas med en högtryckskvick- silverlampa i en fotoreaktor under kväveatmosfär vid rumstemperatur och reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G en- ligt Stahl; framkallningslösningsmedel: en 7:1-bland- ning av bensen och aceton). Efter avslutad reaktion avdestilleras tetrahydrofuranen i vakuum, återstoden alkaliseras med en 20 %-ig vattenlösning av natrium- hydroxid och lösningen tvättas två gånger med vardera 15 ml diklormetan. Vattenfasen surgjörs till pH 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 20 ml diklor- metan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.
Man erhåller 1,6 g (50 %) av den önskade föreningen. 10 15 20 25 30 35 15 453 oss) Analys: beräknat för C16H19NO6 (321,33): C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %; funnet: C: 59,60 %, H: 5,76 %, N: 4,08 %.
IR (film): 3500-2500, 1760-1700 om_1.
Utgångssubstansen kan framställas pâ följande sätt: a) En blandning av 24,6 g (0,2 mol) 4-metoxianilin och 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) dietylbrommalonat omrörs tvâ dagar vid rumstemperatur. Den erhållna massan tri- tureras med 100 ml dietyleter, den utfällda 4-metoxi- anisidin-hydrobromiden avfiltreras och tvättas med en liten mängd dietyleter. Moderluten indunstas och äter- stcden kristalliseras ur utspädd ättiksyra. Man erhåller 13,2 g (47 %) dietyl-(4-metoxianilino)-malonat med smält- punkten 64-65°C (etanol).
Analys: beräknat för C14H19NO5 (281.31): C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %7 funnet: C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.
IR (man: ssoo, 1775, 1725 cm”. 111 nun (cnclsnJ = 1,23 (t, en, J = 7,2 m), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (bred s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. b) En blandning av 11,2 g (0,04 mol) dietyl-(4- metoxianilino)-malonat, framställt såsom beskrivits under a) ovan, 15 ml isättika och 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Lösningen indunstas i vakuum, den oljiga återstoden tritureras med dietyleter och det fasta materialet avfiltreras. Man erhåller 10,5 g (72 %) dietyl-1-(4-metoxifenyl)-3-hydroxi-3-mety1-5- oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tauto- mer med smältpunkten 136-137°C (etylacetat).
Analys: beräknat för C18H23NO7 (365.38): C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %; funnet: C: 58,98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %. 10 15 20 25 30 35 16 453 083 IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm_1. 114 man (cDc13)=J' = 1,07 (t, 311, J,= 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB!, J = 9 Hz) ppm. _ c) 9,1 g (0,025 mol) dietyl-1-(m-metoxifenyl)- 3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under b) ovan, suspenderas i 50 ml torr dietyleter och en lösning av 1,72 g metallisk natrium i 30 ml torr etanol och en lösning av 6,35 g (0,025 mol) jod i 50 ml torr dietyleter in- förs samtidigt droppvis i suspensionen under kraftig omröring och kylning med is. Därefter hälls blandningen i 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och 2 g natriumhydrosulfit och 2 ml isättika tillsätts.
Eterfasen avskiljs och vattenfasen extraheras tre gånger med vardera 50 ml díetyleter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtra- tet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med 2- propanol, varvid man erhåller 6,2 g (68 %) kristallint dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin- aikarboxyla: med smältpunkten 7o-71°c (etanol) _ Analys: _ beräknat för C18H21NO7 (363.38): C: 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %; funnet: C: 59,04 %, H: 5,84 %, B: 4,08 %.
IR (Kan: 1760, 1735, 1720 om”. 111 NMR (cnc13)=J = 1,20 (t, sa, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. d) 6 g (0,0165 mol) dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxi- fenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt så- som beskrivits under c) ovan, upplöses i 20 ml torr dioxan och 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) etylenglykol. 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) bortrifluoriddietyleterat- 10 15 20 25 30 35 17 453 083 komplex sätts droppvis till den omrörda lösningen under iskylning och reaktionsblandningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur. Lösningen alkaliseras med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och där- efter tillsätts 100 ml vatten och blandningen extra- heras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De or- ganiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga åter- stoden tritureras med dietyleter för erhållande av 6 g (89 z) kristanint aietyl-s-(z-metylflß-aioxolan-z-yn- 1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten 82-s3°c (etanol).
IR (KBr): 1740 cm_1 (bred) 111 NMR (cnc13)=J =1,17 (t, an, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
Analys: beräknat för CZOHZSNOB (407,43): C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %; funnet: C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %. e) 11 g (0,0245 mol) dietyl-3-(2-metyl-1,3-di- oxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses i 20 ml dimetylsulfoxid, 1,72 g (0,0295 mol) natriumklorid och 0,9 ml (0,049 mol) vatten tillsätts och blandningen omrörs vid 175°C till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsförloppet följs medelst tunn- skiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat).
Blandningen kyls, hälls i 150 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den erhållna oljiga återstoden, som väger 6 g, upplöses i 25 ml 96 %-ig etanol och en lösning av 0,72 g (0,018 mol) natrium- 10 15 20 25 30 35 18 453 083 hydroxid i 10 ml vatten sätts till den alkoholiska blandningen under kylning med isvatten. Blandningen omrörs 0,5 timmar, späds därefter med 50 ml vatten och tvättas två gånger med vardera 25 ml diklormetan.
Vattenfasen aurgörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 25 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga åter- stoden kristalliseras med bensen. Man erhåller 4 g (54 %) trans-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxi- fenyl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra.
Analys: beräknat för C15H17N06 (307,32): _ _ C: 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %; funnet: C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.
IR (xßrn 3400-2700, 1150 (bred) om”. 1H NMR (cDc13)= Ã= 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 111, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (mh 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA'BB', J = 9 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm. f) 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) torr trietylamin sätts till en lösning av 3 g (0,01 mol) av en förening, framställd såsom beskrivits under e) ovan, i 20 ml torr tetrahydrofuran. Lösningen kyls till -15°Ö och 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) etylklorformiat sätts dropp- vis till den omrörda lösningen. Efter 20 minuters om- röring avskiljs det utfällda saltet under kväveatmosfär och en lösning av 4,8 g (0,025 mol) diazometan i dietyl- eter sätts-till filtratet vid rumstemperatur. Efter 2 timmars omröring sönderdelas överskottet diazometan med ättiksyra och lösningen indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliserar långsamt. Man erhåller 3 g (90 %) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxo- lan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-2-azetidinon med smält- punkten 95-96°C (bensen och eter).
IR (Kan: 2200, 1160, 1640 cmq. 111 NMR (cncl3h J= 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, va, J = 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J = 10 15 20 25 30 35 19 453 083 2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) f 7,30 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
Exemgel 3 (Trans-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacety1)-1-fenyl- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon upplöses i en blandning av 100 ml tetrahydrofuran och 50 ml vatten och lösningen bestrålas med en högtryckskvick- silverlampa i en fotoreaktor vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Reaktionsförloppet följs medelst tunn- skiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösníngsmedel: en 7:1-blandning av bensen och aceton). Mot slutet av reaktionen av- dunstas tetrahydrofuranen i vakuum, återstoden alkali- seras med en 20 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid och den alkaliska lösningen tvättas tre gånger med vardera 15 ml diklormetan. Vattenfasen surgörs till pH = 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorväte- syra och extraheras därefter tre gånger med vardera 20 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtra- tet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 1,8 g (50 %) kristallin (trans- 1-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidi- nyl)-ättiksyra med smältpunkten 128-129°C (etanol).
Analys: beräknat för C15H17NO5 (291,29): C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,82 %; funnet: C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5,08 %.
IR (mar), 1760, 1740 auf”.
Hz NMR (cnc13)= 51,848 (a, an), 2,65 (aa, m, 1gem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 (dä, 1H, Jgem 15 Hz, Jvic = 8 H2), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m 1H), 7,3 (m, SH), 9,33 (bred s, 1H) Ppm.
Utgångssubstansen kan framställas på följande sätt: a) jan blandning av se g (o,1s2 mol) diafiylaniiino- malonat /R. Blank: Ber. 31 (1898) 1815/, 38 ml isättika 10 15 20 25 30 35 20 453 083 och 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketen kokas 0,5 tim- mar. Isättika indunstas i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden kristalliseras genom triture- ring därav med eter. Man erhåller 36,5 g (72 %) dietyl- (N-fenyl-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin- dikarboxylat) och/eller dess tautomer med smältpunkten 98-99°C (etylacetat och petroleumeter).
Analys: beräknat för C17H21N06 (335,35): C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %; funnet: .C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1. 1:1 una (cnc13)= J= 1,o2 (t, 3H), 1,3 (t, sm, 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (bred s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) ppm. I b) 50 g (O,149 mol) dietyl-(N-fenyl-3-hydroxi- 3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under a) ovan, sätts till en lösning av 10,2 g (O,447 mol) metalliskt natrium i 250 ml torr etanol och därefter tillsätts en lösning av 37,9 g (0,149 mol) jod i 200 ml torr eter under kraftig om- röring. När reaktionen är fullbordad sätts 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) isättika, 200 ml vatten och 100 ml eter till blandningen, den organiska fasen avskiljs och vattenfasen extraheras med 100 ml eter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristal- liseras ur 50 ml 2-propanol, varvid man erhåller 31 g (62 %) dietyl-(3-acetyl-1-fenyl-4-oxo-2,2-azetidin~di- karboxylat) med smältpunkten 55-5600 (2-propanol).
Analys: beräknat för C17H19NO6: C: 61, 25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; funnet: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.
IR (man: 1770, 1740, 1720 cmq. 1:1 NMR (cnc13)=¿' 1,12 (t, gm. 2,3 (s, 911), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, SH) ppm. 10 15 20 25 30 35 21 453 083 c) 28,5 g (0,085 mol) dietyl-3-acetyl-1-fenyl- 4-oxo-2,2fazetidin-dikarboxylat, framställt såsom be- skrivits under b) ovan, upplöses i en blandning av 90 ml torr dioxan och 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) torr etylen- glykol och 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) bortrifluorid- dietyleteratkomplex sätts droppvis till lösningen un- der kraftig omröring och kylning med isvatten. Lös- ningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur och neutraliseras därefter med en mättad vattenlösning av natriumkarbonat. Den neutrala lösningen späds med 100 ml vatten och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombi- neras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliseras genom triturering därav med eter. Man erhåller 28,5 g (90 %) dietyl-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten s9-s1°c (bensin) .
Analys: beräknat för C19H23N07: C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %: funnet: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %. in (man: 1770, -1740 en”. 111 man (cnc13)=¿' =1,1a (t, an, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H)f 4,3 (m, SH), 7,2 (m, 5H) ppm. d) En blandning av 28,5 g (0,075 mol) dietyl-1- fenyl-3~(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under c) ovan, 44 ml dimetylsulfoxid, 5,6 g (0,1 mol) natriumklorid och 3,115 m1 (o,17 mol) vatten onrörs vid 175°c till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösningsmedel: en 6:4~blandning av bensen och etylacetat). Lösningen hälls i 200 ml av en mättad vattenlösning av natrium- klorid och extraheras tre gånger med vardera 150 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas 10 15 20 25 30 35 22 453 083 över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. De erhållna 16,4 g oljiga återstod upplöses i 100 ml etanol och en lösning av 2,15 g (0,054 mol) natriumhydroxid i 30 ml vatten tillsätts under omröring på isbad. Efter 0,5 timmars omröring späds blandningen med 150 ml vatten och extraheras tre gånger med var- dera 2O ml dietyleter. Vattenfasen surgörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. Den oljiga återstoden kristalliseras ur bensen för erhållande av 12 g (56 %) trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra med smältpunkten 165°C (hensen).
Analys: beräknat för C14H15NO5 (277,27): C: 60,64 %, H: 5,45 %, N; 5,05 %; funnet: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.
“H NMR (cnc13)= 6 = 1,5 (S, sn), 3,69 (a, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,3 (m, SH), 7,55 (s, 1H) ppm. e) 13,8 g (0,05 mol) trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)~4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra, fram- ställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses i 100 ml torr tetrahydrofuran och 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) etylklorformiat sätts till lösningen vid -15°C. Efter 20 minuters omröring avfiltreras det utfällda saltet under kväveatmosfär och en eterlösning av 22,6 g (0,15 mol) diazometan sätts till filtratet under omröring.
När gasutvecklingen upphör sönderdelas överskottet diazometan med isättika och lösningen indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 11,5 g (37 %) kristallin trans-4-(diazoacetyl)-1- fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-azetidinon med smältpunkten 96-9700 (bensen och eter).
IR (xßr)= 2150, 1760, 1635 cm'1. 23 453 agg 111 Nm (cnc13)= ¿'= 1,50 (s, an), 3,5 (a, m, J = 2,6 Hz)y (my (dy 1Hy J = 2,6 Hz)|

Claims (11)

453 o-sz 1* 10 15 20 25 PATENTKRAV
1. l. Förfarande för framställning av nya föreningar med den allmänna formeln I 1 2 *å /Y H f! -E HBG _ c_ Cflzcoou I áL"“"' N o *\ vari Y1 och Y2 tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera Cl_4-alkoxisubstituenter eller en fenylgrupp upp- bärande eventuellt en eller flera Cl_4-alkoxisubstituenter, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) omsätter en förening med den allmänna formeln III li, coon o N~\\R 12 I) III vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, med en akti- vator för karboxigruppen och därefter omsätter med diazo- metan, varefter den erhållna föreningen med den allmänna formeln II _ . _1_ Y- /Y H I; Hae -\c ___.-L---í/°°CHN2 . II N då \\ R 10 15 20 25 30 25 453 083 vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, underkastas diazoketonutbyte (Wolffs omlagring) i närvaro av vatten eller (b) underkastar en förening med den allmänna formeln II, vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, diazoketonutbyte i närvaro av vatten, och att man separerar den erhållna produkten med den allmänna formeln I.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att karboxigruppen i föreningen med den allmänna formeln III aktiveras med etylklorformiat.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att diazoketonutbytet utförs under bestràlning med ultraviolett ljus.
4. Förfarande enligt krav 1 för framställning av (trans-l-(2,4-dimetoxibensyl)-3~(2-metyl-1,3-dioxolan-2 yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-azetidinkarboxylsura aktiveras på karboxigruppen och därefter omsätts med diazometan och att den erhållna trans-4-(diazoacetyl)~l-(2,4-dimetoxibensyl)- 3-(2-metyl-1.3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinonen underkastas diazoketonutbyte i närvaro av vatten.
5. Förfarande enligt krav 1 för framställning av (trans- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan~2-yl)-l-(4-metoxifeny1)-4-oxo-2- azetidinyl)-ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att trans-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)- 4-oxo~azetidin-karboxylsyra aktiveras på karboxigruppen och därefter omsätts med diazometan och att den erhållna trans-(4-diazoacetyl)~3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-y1)-1- (4-metoxifenyl)-2-azetidinonen underkastas diazoketonut- byte i närvaro av vatten. 453 083 10 15 20 25 30 35
6. Förfarande enligt krav l för framställning av (trans- l-fenyl-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)~4-oxo~2-azetidinyl)- ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att trans-l- fenyl-3-(2-netyßi,3-dioxolan~2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxyl- syra aktiveras på karboxigruppen och därefter omsätts med diazometan och att den erhållna trans-4-(diazoacetyl)-l- fenyl~3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinonen under- kastas diazoketonutbyte i närvaro av vatten.
7. Föreningar med den allmänna formeln I 1 2 - ï/YHH BBC _ C_ cnzcoou I 0 N O \\ R vari Yl och Y2 tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter eller en fenylgrupp uppbärande eventuellt en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter.
8. (Trans-l-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-l,3-dioxo- lan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra enligt krav 7.
9. (Trans~3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-metoxifenyl)- 4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra enligt krav 7.
10. (Trans-l~fenyl-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra enligt krav 7.
11. Farmaceutiskt preparat innehållande en förening med den allmänna formeln I _ 1 2 Y Y H H \ / 3 cuzcoou aac - C- L__N I / o" \R vari Y1, YZ och R har i kravet l angivna betydelser, till- sammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8207475A 1981-12-30 1982-12-29 Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat SE453083B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814012A HU184495B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing new azetidinone-acetic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207475D0 SE8207475D0 (sv) 1982-12-29
SE8207475L SE8207475L (sv) 1983-07-01
SE453083B true SE453083B (sv) 1988-01-11

Family

ID=10966505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207475A SE453083B (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118566A (sv)
AT (1) AT379147B (sv)
AU (1) AU554739B2 (sv)
BE (1) BE895489A (sv)
CA (1) CA1189865A (sv)
CH (1) CH655926A5 (sv)
DE (1) DE3248672A1 (sv)
ES (1) ES518720A0 (sv)
FI (1) FI824516L (sv)
FR (1) FR2518998B1 (sv)
GB (1) GB2112393B (sv)
GR (1) GR78428B (sv)
HU (1) HU184495B (sv)
IT (1) IT1210968B (sv)
LU (1) LU84568A1 (sv)
NL (1) NL8205064A (sv)
PL (1) PL137593B1 (sv)
SE (1) SE453083B (sv)
ZA (1) ZA829593B (sv)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190404B (en) * 1982-07-30 1986-09-29 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid
HU187424B (en) * 1982-11-05 1986-01-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new azetidinyl-acetic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
JPS57167964A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Toyama Chem Co Ltd Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ES8405761A1 (es) 1984-06-16
SE8207475D0 (sv) 1982-12-29
BE895489A (fr) 1983-06-28
ZA829593B (en) 1983-10-26
CA1189865A (en) 1985-07-02
LU84568A1 (fr) 1984-10-22
JPS58118566A (ja) 1983-07-14
SE8207475L (sv) 1983-07-01
PL137593B1 (en) 1986-06-30
GB2112393B (en) 1985-08-14
NL8205064A (nl) 1983-07-18
GB2112393A (en) 1983-07-20
FR2518998A1 (fr) 1983-07-01
DE3248672A1 (de) 1983-07-07
AT379147B (de) 1985-11-25
PL239885A1 (en) 1984-01-02
AU9196882A (en) 1983-07-07
AU554739B2 (en) 1986-09-04
HU184495B (en) 1984-08-28
IT1210968B (it) 1989-09-29
ES518720A0 (es) 1984-06-16
FR2518998B1 (fr) 1986-02-28
CH655926A5 (de) 1986-05-30
FI824516L (fi) 1983-07-01
FI824516A0 (fi) 1982-12-30
ATA450782A (de) 1985-04-15
IT8225060A0 (it) 1982-12-30
GR78428B (sv) 1984-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
HU180358B (en) Process for producing substituted cyclopropane derivatives
DK170667B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner
SE453083B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat
US4559406A (en) Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid
EP1864973A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
CA1215715A (en) Heterocyclic acetic acid esters
SE453085B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat
US4220794A (en) Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
US4434099A (en) Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5463075A (en) Process for preparing 1,2-pyrazolidine-4-yl-disulfide compound
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
GB2112391A (en) New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
HU199136B (en) Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
HU183488B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
SE453496B (sv) Nya 4-oxo-2-azetidinyl-ettiksyra-derivat till anvendning som mellanprodukt till thienamyciner
SE453082B (sv) Azetidinonkarboxylsyror och forfarande for framstellning derav
HU183486B (hu) Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új azetidinon-származékok előállítására
HU185492B (en) Process for producing new azetidinyl-butanoates
SE453084B (sv) Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav
JPH05255245A (ja) ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8207475-8

Effective date: 19890427

Format of ref document f/p: F