SE453084B - Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE453084B
SE453084B SE8207476A SE8207476A SE453084B SE 453084 B SE453084 B SE 453084B SE 8207476 A SE8207476 A SE 8207476A SE 8207476 A SE8207476 A SE 8207476A SE 453084 B SE453084 B SE 453084B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
general formula
group
compound
aminophenyl
oxo
Prior art date
Application number
SE8207476A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8207476D0 (sv
SE8207476L (sv
Inventor
K Lempert
G Doleschall
J Fetter
G Hornyak
J Nyitrai
G Simig
K Zauer
T Gizur
K Harsanyi
G Fekete
L Szporny
G Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8207476D0 publication Critical patent/SE8207476D0/sv
Publication of SE8207476L publication Critical patent/SE8207476L/sv
Publication of SE453084B publication Critical patent/SE453084B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

453 Û84 thienamycin eller thienamycinanaloger.
Thienamycin, ett antibiotikum med bredspektrum- aktivitet, framställdes först på mikrobiologiskt sätt (amerikanska patentskriften 3 950 375) och senare genom kemisk syntes (DE-OS 2 751 597).
Syftet med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt sätt att syntetisera thienamycin och dess analoger, där azetidinonskelettet och d-hydroxietylsidokedjan eller en sidokedja, som lätt kan omvandlas till en 4- hydroxietylgrupp, samtidigt bildas i ett tidigt skede av syntesen och den erhållna nyckelmellanprodukten där- efter omvandlas till den önskade slutprodukten.
Det har visat sig att när ett dialkyl (skyddad amino)-malonat acyleras med diketen och den erhållna acylerade produkten omsätts med jod och ett alkalimetall- alkoholat man erhåller en azetidinonförening med den allmänna formeln IX o ¿____ . gíc-ocmg (J¿--- IX innehållande en w-acetylsidokedja, vilken förening kan användas som nyckelmellanprodukt vid syntesen. I denna formel är Z en C1_5-alkylgrupp.
Mellanprodukterna med den allmänna formeln IX och framställningen därav beskrivs i detalj i ungerska pa- tentansökan 2262/80. Framställningen av dessa mellan- produkter beskrivs även i utföringsexemplen nedan.
Det har även visat sig att det före omvandling av mellanprodukten med den allmänna formeln IX till thienamycin eller en analog därav är föredraget att skydda ketogruppen i a-C-acetylsidokedjan med en gruppï- i synnerhet en ketalgrupp eller en tioanalog därav, som kan avlägsnas i ett senare skede av syntesen. Etylen- glykol eller en tioanalog därav, såsom merkaptoetanol; 453 Û84 kan i synnerhet användas för att bilda etylenketal- eller hemitioketalskyddsgruppen. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VIII ' Y: fr? q cooz) M*- VIII vari Y1 och Y2 tillsammans bildar en grupp för tempo- rärt skydd av karbonylgruppen, företrädesvis en etylen- ketalgrupp eller en tioanalog därav, och Z har ovan angivna betydelser, omsätts därefter med en alkali- metallhalid i pyridin eller ett besläktat lösnings- medel eller i vattenhaltig dimetylsulfoxid för erhållan- de av en förening med den allmänna formeln VII xlxzlï H \ .
H50 _ COOZ I i ~ __... * VII ()f vari Z, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VII är en blandning av cis- och trans-isomerer. Isome- rerna kan separeras från varandra medelst kromatografi eller på basis av deras olika lösligheter. Den separera- de trans-isomeren med den allmänna formeln VIIa 1 2 ' :Vi H H '_ 1 a H50 C _---fl: _ ___' vIIa of kan omvandlas till trans-karboxylsyran med den allmänna formeln VI 453 084 COOH \ 1' I a Hß° ' - 1 I _ ___... VI genom hydrolys. Det är emellertid mera föredraget att underkasta själva isomerblandningen hydrolys, efter- som reaktionen är selektiv, det vill säga endast trans- estern omvandlas till respektive karboxylsyra.
Den separerade trans-karboxylsyran med den all- männa formeln VI omsätts först med en aktivator för karboxigruppen och därefter med diazometan och den er- hållna föreningen med den allmänna formeln V I / H , COOHN f-ifd V underkastas en Wolff-omlagring i närvaro av vatten för erhållande av en azetidinoättiksyra med den allmänna formeln 1 2 _ a Y I H. H GH OOH H50 :af g J/ EC """' ' IV j: Q/ som kan användas som utgängssubstans vid förfarandet enligt uppfinningen. I föreningarna med den allmänna formeln VI-IV har Y1 och Y2 ovan angivna betydelser.
De nya föreningarna med de allmänna formlerna VIII-IV och framställningen därav beskrivs i detalj 453 os4< i SE 8207474-l och SE 8207477-4; Framställ- ningen av dessa nya föreningar beskrivs även i utförings- exemplen nedan.
Vid nästa steg av syntesen avlägsnas fenylskydds- gruppen på amidogruppen. Detta utförs enligt uppfin- ningen medelst en indirekt metod, så att fenylgruppen först nitreras, nitrofenylgruppen därefter omvandlas till en aminofenylgrupp genom reduktion och sistnämnda skyddsgrupp avspjälkas efter förestring av ättiksyra- sidokedjan. Så vitt vi vet är hittills icke känt något förfarande för avlägsnande av en fenylskyddsgrupp från kväveatomen i en ß-laktamring och därför är dessa steg vid förfarandet enligt uppfinningen att betrakta som en pionjäruppfinning.
Baserat på det ovan sagda avser uppfinningen ett förfarande för framställning av nya föreningar med den allmänna formeln I, vari Y1 och YZ tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och X är en 'fenylmetyl- eller difenylmetylgrupp, varvid en före- ning med den allmänna formeln IV, vari Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, nitreras och därefter redu- ceras, den erhållna föreningen med den allmänna formeln III, vari Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser och A är en nitrogrupp och därefter en aminogrupp, omvandlas till en ester med den allmänna formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna betydelser,_pà i och för sig känt sätt och aminofenylskyddsgruppen i den erhållna före- ningen med den allmänna formeln II avspjälkas eller en förening med den allmänna formeln III, vari 1 och Y2 har ovan angivna betydelser och A är en amino- Y grupp, omvandlas till en ester med den allmänna formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna betydelser, på i och för sig känt sätt och aminofenylskyddsgruppen i den erhållna föreningen med den allmänna formeln II avspjälkas eller aminofenylskyddsgruppen i en förening med den all- 453 084 männa formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna betydelse, avspjälkas.
- De nya föreningarna med de allmänna formlerna III, II och I, vilka är racemiska blandningar, kan omvandlas till thienamycin eller en thienamycinanalog exempelvis såsom visas i reaktíoneschema A. I de i reak- tionsschema A angivna formlerna har Y1, Y2 och X ovan angivna betydelser, Q är en C1_5-alkylgrupp eller sub- stituerad bensylgrupp, Q' är en C1_5-alkylgrupp, en substituerad bensylgrupp, väteatom eller en alkali- metalljon och R" är en bensyl-, aminoetyl- eller N- acylaminoetylgrupp.
Reaktionsschema A 1 2 H Y H H z CH \ /¥ l ä CHZCOOX ____._/ Zcoon H C - C f \ 3 \ /._..__..NH f, ----NH o' 0 malonsyra- semiestersalt V *i å* .=. cnzcocnzcooQ - CHZQO Tf; sulfonsyraazid CF2 <*-'““'"*”“""_" NH ---- coo 0,/ NH 04 Q Rh-salt COOQ O-acylering + merkaptan- saltbildning 453 084 Föreningarna med den allmänna formeln IV, som upp- bär en fenylskyddsgrupp på amidokväveatomen, nitreras först. Det är föredraget att använda en blandning av salpetersyra och ättiksyraanhydrid som nitreringsbland- ning. Reaktionen utförs vid en temperatur av cirka 0°C, företrädesvis vid en temperatur från -10°C till +5°C.
Acetylnitrat, som bildas vid omsättning av salpetersyra och ättiksyra och är lösligt i överskottet ättiksyra, tjänstgör som nitreringsmedel vid denna reaktion.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln III, vari A är en nitrogrupp, reduceras därefter före- trädesvis genom katalytisk hydrering. Därefter separeras aminoderivatet med den allmänna formeln III från reak- tionsblandningen eller, vilket är mera föredraget, för- estras direkt i reaktionsblandningen, där det har bil- dats, för erhållande av en förening med den allmänna formeln II.
Man använder fenyldiazometan eller difenylazometan som förestringsmedel för införande av den selektivt avlägsningsbara förestringsgruppen X i mole- kylen.
Därefter avlägsnas amidofenylskyddsgruppen i mellan- produkten med den allmänna formeln II. Oxidationsmedel, såsom en blandning av ett ceriumsalt och en mineralsyra eller företrädesvis kromoxid i isättika, kan användas för detta ändamål. Den erhållna produkten med den all- männa formeln I separeras därefter från reaktionsbland- ningen.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempel.
Exempel Benshydryl-trans-(3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azetidinyl)-acetat 0,45 g (1 mmol) benshydryl-trans-(1-(2-aminofenyl)- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-acetat upplöses i 2 ml isättika och en lösning av 0,2 g (2 mmol) kromtrioxid i 2 ml isättika och 0,2 ml vatten sätts droppvis till ovan angivna lösning vid rumstemperatur. 453 084.
Blandningen omrörs vid rumstemperatur 3 timmar, hälls därefter i 10 ml etylacetat och tvättas med en 5 %-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat till dess den upp- visar neutral reaktion. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Återstoden renas genom preparativ tunnskikts- kromatografi (adsorbent: Kieselgel 60 PF254+366, fram- kallningslösningsmedelz en 7:3-blandning av bensen och aceton). Man erhåller 0,09 g (30 %) av den önskade före- ningen med smältpunkten 129-130°C (etanol). “n man (cnc13)=¿' = 1,39 (s, an), 2,63 (aa, zu, a = 4,4 Hz) och 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 3,97 (m, SH), 6,12 (s, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.
Utgångssubstansen framställs på följande sätt: a) en blandning av 38 g (0,152 mol) dietylanilino- malonat [R. Blank: Ber. 31 (1898) 1815], 38 ml isättika och 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketen kokas 0,5 tim- mar. Isättika indunstas i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden kristalliseras genom triture- ring därav med eter. Man erhåller 36,5 g (72 %) dietyl- (N-fenyl-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin- dikarboxylat) och/eller dess tautomer med smältpunkten 98-99°C (etylacetat och petroleumetery Analys: _ beräknat för C17H21NO6 (335,35): C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %; funnet: C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1.
“H NMR (cnc13)= å =1,oz (t, sn), 1,3 (t, an), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (bred s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, SH) ppm. b) 50 g (0,149 mol) dietyl-(N-fenyl-3-hydroxi- 3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat), framställt såsom beskrivits under a) ovan, sätts till en lösning av 10,2 g (0,447 mol) metalliskt natrium i 250 ml torr etanol och därefter tillsätts en lösning av 37,9 g (0,149 mol) jod i 200 ml torr eter under kraftig om- röring. När reaktionen är fullbordad sätts 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) isättika, 200 ml vatten och 100 ml 453 084 eter till blandningen, den organiska fasen avskiljs och vattenfasen extraheras med 100 ml eter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristal- liseras ur 50 ml 2-propanol, varvid man erhåller 31 g (62 %) dietyl-(3-acetyl-1-fenyl-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat) med smältpunkten 55-56°C (2-propanol).
Analys: beräknat för C17H19NO6: C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; funnet: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.
:R (KBr)= 1770, 1740, 1720 cm'1. 1n NMR (cnc13)=<¶ = 1,12 (t, sn), 2,3 (S, an), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, SH) ppm. c) 28,5 g (0,085 mol) dietyl-3-acetyl-1-fenyl- 4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt såsom be- skrivits under b) ovan, upplöses i en blandning av 90 ml torr dioxan och 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) torr etylen- glykol och 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) bortrifluorid- dietyleteratkomplex sätts droppvis till lösningen un- der kraftig omröring och kylning med isvatten. Lös- ningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur och neutraliseras därefter med en mättad vattenlösning av natriumkarbonat. Den neutrala lösningen späds med 100 ml vatten och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombi- neras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliseras genom triturering därav med eter. Man erhåller 28,5 g (90 %) dietyl-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten 59-61°C (bensin).
Analys: beräknat för C19H23NO7: C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %; funnet: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.
IR (Kßr)= 1770, 1740 cm'1- 'Ü 11 453 084 1H nun (cnc13)= 5'= 1,18 (t, sn, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, SH) ppm. d) En blandning av 28,5 g (0,075 mol) diety1-1- fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azeti- din-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under c) ovan, 44 ml dimetylsulfoxid, 5,6 g (0,1 mol) natrium- klorid och 3,05 ml (0,17 mol) vatten omrörs vid 175°C tillldess reaktionen fortskrider. Reaktionsförloppet övervakas medelst tunnskiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslösningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat). Lösningen hålls i 200 ml av en mättad vattenlösning av natrium- klorid och extraheras tre gånger med vardera 150 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. De erhållna 16,4 g oljiga återstod upplöses i 100 ml etanol och en lösning av 2,15 g (0,054 mol) natrium- hydroxid i 30 ml vatten tillsätts under omröring över isvattenbad. Efter 0,5 timmars omröring späds blandningen med 150 ml vatten och extraheras tre gånger med vardera ml dietyleter. Vattenfasen surgörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extra- heras därefter tre gånger med vardera 50 ml diklormetan.
De organiska faserna kombineras, torkas över magnesium- sulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den ol- jiga återstoden kristalliseras ur bensen för erhållande av 12 g (56 %) trans-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra med smältpunkten 16s°c (bensen).
Analys: beräknat för C14H15NO5 (277,27): C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; funnet: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.
IR (KBr)= 3soo-27oo, 1770, 1730 cm'1. 1n NMR (cDc13): ¿'= 1,5 (S, sn), 3,69 (a, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (1H, d, J = 3 Hz), 7,3 (m, SH), 7,55 (S, 1H) ppm. 12 453 084 e) 15,8 g (0,05 mol) trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra, fram- ställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses 1 100 ml torr tetrahydrofuran och 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) etyl- klorformiat sätts till lösningen vid -15°C. Efter 20 minuters omröring avfiltreras det utfällda saltet un- der kväveatmosfär och en eterlösning av 22,6 g (0,15 mol) diazometan sätts till filtratet under omröring.
När gasutvecklingen har upphört sönderdelas överskottet diazometan med isättika och lösningen indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 11,5 g (77 %) kristallin trans-4-(diazoacetyl)-1- fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-azetidinon med smältpunkten 96-97°C (bensen och eter).
In (Karm 2150, 1760, 1635 cm'1. 11-1 NMR (cnc13)= å' = 1,50 (s, 314), 3,5 (a, 1H, J = 2,6 Hz), 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,25 (m, SH) ppm. f) 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacetyl)-1-fenyl- 3-(2-metyl-1,3-díoxolan~2-yl)-2-azetidinon, framställd såsom beskrivits under e) ovan, upplöses i en blandning av 100 ml tetrahydrofuran och 50 ml vatten och lösningen bestrålas med en högtryckkvicksilverlampa i en foto- reaktor vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Reak- tionsförloppet övervakas medelst tunnskiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslös- ningsmedel: en 7:1-blandning av bensen och aceton). Mot slutet av reaktionen avdrivs tetrahydrofuran i vakuum, återstoden alkaliseras med en 20 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid och den alkaliska lösningen tvättas tre gånger med vardera 15 ml diklormetan. Vattenfasen sur- görs till pH = 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med var- dera 20 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 1,8 g (50 %) kristallin (trans-1-fenyl-3- 13 453 084 (2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl“-ättik- syra med smältpunkten 128-129°C (etanol).
Analys: beräknat för C15H17NO5 (291,29): C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,84 %; funnet: C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5,08 %.
In (Kan: 1760, 1740 cm'1. 1n NMR (cnc13)=<§ = 1,48 (S, an), 2,65 (aa, 1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 9,33 (bred s, 1H) ppm. g) 0,81 ml koncentrerad salpetersyra (9 = 1,5) sätts droppvis under konstant omröring och kylning med is till 3 ml ättiksyraanhydrid så att blandningens tempe- ratur icke överstiger +5°C. Den erhâlllna nitrerande blandningen sätts droppvis vid -5°C till en omrörd lös- ning av 2,9 g (0,01 mol) (trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra, fram- ställd såsom beskrivits under f) ovan, i 20 ml torr di- klormetan. Efter 1 timmes omröring hälls lösningen på isvatten och faserna separeras från varandra. Vatten- fasen extraheras två gånger med vardera 25 ml diklor- metan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 1,95 g (58 %) kristallin (trans-3-(2- metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-aze- tidinyl)-ättiksyra med smältpunkten 175-176°C (etanol).
Analys: beräknat för C15H16N2O7 (336,22): C: 53,57 %, H: 4,79 %, N: 8,33 %; funnet: C: 53,31 %, H: 4,68 %, N: 8,21 %.
IR (kan: 3600-2900, 1140, 1540, 1340 01151.
H) 0,336 g (1 mmol) (trans-3-(2-metyl-1,3-dioxo- lan~2-yl)-1-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra, framställd såsom beskrivits under g) ovan, upplöses i ml metanol och lösningen hydreras under atmosfärs- 14 453 084 o tryck i närvaro av 0,05 g av en pal1adiumrpå-ko1- katalysator. Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas. Den oljíga återstoden upplöses i 10 ml di- klormetan, 0,17 g (1 mmol) difenyldiazometan tillsätts och blandningen omrörs 24 timmar. Därefter indunstas blandningen för erhållande av 0,4 g (90 %) benshydryl- trans-(1-(2-aminofenyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azetidinyl)-acetat.
IR (un: 1740, 1720 cmq.
Masspektrum: m/z = 472 (M+).

Claims (9)

1' 455 084 PATENTKRÄV '
1. Föreningar med den allmänna formeln I ïlrz H H50 fc/-il f cflzcçox I /íi__ 0/ vari Y1 och Y2 tillsammans bildar en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och X är en fenylmetyl- eller difenylmetylgrupp.
2. Benshydryl-trans-(3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- -4-oxo-2-azetidinyl)-acetat enligt krav 1.
3. Förfarande för framställning av nya föreningar enligt krav l med den allmänna formeln I H 5 I vari Y1 och Y2 tillsammans bildar en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och X är en fenylmetyl- eller difenylmetyl- grupp, k ä n n e t e c k n a t därav att man (a) nitrerar en förening med den allmänna formeln IV 1 . Y Ya H H CHÉIOOH ' _____ Iv vari Y och YZ har ovan angivna betydelser, för erhållande av en förening med den allmänna formeln III 16 453 084 Il H2 H H ' ' H c _\c/ I, = cHZcOoH 5 Å 9)? i ' III . 1 vari Y och Y2 har ovan angivna betydelser och A är en nitrogrUPP, reducerar nitrogruppen A till en aminogrupp A och omvandlar den erhallna aminoföreningen till en ester med den allmänna formeln II If /Iz H H H50 _ c ___J CHZGÛOX m2 II OJ? 1 vari Y , Y2 och X har ovan angivna betydelser, på i och för sig känt sätt och avspjälkar aminofenylskyddsgruppen i den erhållna föreningen med den allmänna formeln II, eller (b) omvandlar en förening med den allmänna formeln III, vari Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser och A är en aminogrupp, till en ester med den allmänna formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna betydelser, på i och för sig känt sätt och därefter avspjälkar aminofenylskyddsgruppen i den erhållna föreningen med den allmänna formeln II, eller (c) avspjälkar aminofenylskyddsgruppen i en förening med den allmänna formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna bety- delser.
4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man nitrerar en förening med den allmänna formeln IV med en blandning av salpetersyra och ättiksyraanhydrid.
5. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man reducerar en förening med den allmänna formeln III, vari A är en nitrogrupp, genom katalytisk hydrering. 10 15 20 “ 453 os4
6. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man förestrar en förening med den allmänna formeln III, vari A är en aminogrupp, med fenyl- eller difenyldiazometan.
7. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man avspjälkar aminofenylskyddsgruppen med ett lämpligt oxidationsmedel.
8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att man avspjälkar aminofenylskyddsgruppen med krom- trioxid i isättika.
9. Förfarande enligt krav 3 för framställning av bens- hydryl-(trans-3-(2-metyl-1,3-dioxolan~2-yl)-4-oxo-2-aze- tidinyl)-acetat, k ä n n e t e c k n a t därav, att man nitrerar och därefter reducerar (trans-l-fenyl-3- (2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)~ 4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra, omsätter den erhållna (trans-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2~yl)- -l-(2~aminofenyl)-4-oxo-2-azetidinyl)ättiksyran med difenyl- diazometan och därefter avspjälkar aminofenylskyddsgruppen i det erhållna benshydryl-trans-(l~(2-aminofeny1)-3-(2-metyl- -l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-acetatet.
SE8207476A 1981-12-30 1982-12-29 Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav SE453084B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814013A HU184496B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207476D0 SE8207476D0 (sv) 1982-12-29
SE8207476L SE8207476L (sv) 1983-07-01
SE453084B true SE453084B (sv) 1988-01-11

Family

ID=10966510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207476A SE453084B (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118564A (sv)
AT (1) AT378770B (sv)
AU (1) AU555597B2 (sv)
BE (1) BE895487A (sv)
CA (1) CA1189866A (sv)
CH (1) CH656123A5 (sv)
DE (1) DE3248673A1 (sv)
ES (1) ES8405762A1 (sv)
FI (1) FI824519L (sv)
FR (1) FR2518996B1 (sv)
GB (1) GB2114125B (sv)
GR (1) GR77071B (sv)
HU (1) HU184496B (sv)
IT (1) IT1210969B (sv)
LU (1) LU84565A1 (sv)
NL (1) NL8205068A (sv)
PL (1) PL137594B1 (sv)
SE (1) SE453084B (sv)
ZA (1) ZA829594B (sv)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
JPS57167964A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Toyama Chem Co Ltd Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
NL8205068A (nl) 1983-07-18
GR77071B (sv) 1984-09-05
ATA453282A (de) 1985-02-15
CA1189866A (en) 1985-07-02
AT378770B (de) 1985-09-25
FI824519A0 (fi) 1982-12-30
ZA829594B (en) 1983-10-26
LU84565A1 (fr) 1984-10-22
BE895487A (fr) 1983-06-28
CH656123A5 (de) 1986-06-13
DE3248673A1 (de) 1983-07-07
PL137594B1 (en) 1986-06-30
GB2114125B (en) 1985-09-25
SE8207476D0 (sv) 1982-12-29
ES518721A0 (es) 1984-06-16
IT1210969B (it) 1989-09-29
ES8405762A1 (es) 1984-06-16
PL239886A1 (en) 1984-01-02
HU184496B (en) 1984-08-28
FR2518996B1 (fr) 1986-02-28
JPS58118564A (ja) 1983-07-14
FR2518996A1 (fr) 1983-07-01
AU555597B2 (en) 1986-10-02
FI824519L (fi) 1983-07-01
SE8207476L (sv) 1983-07-01
AU9196982A (en) 1983-07-07
IT8225061A0 (it) 1982-12-30
GB2114125A (en) 1983-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1767538B1 (en) Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative
EP1686131A2 (en) Process for preparation of penam derivatives
US4536334A (en) Preparation of β-lactam derivatives
DE69918050T2 (de) Verfahren zur herstellung von (2r,3s)-3-amino-1,2-oxiran
SE453084B (sv) Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav
US5631366A (en) Process for making 3-formylcephem derivatives
US4566996A (en) Process for preparing azetidinone derivatives
HU181503B (en) Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione
KR20000030018A (ko) 광학활성에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산에스테르류및해당부티르산류의제조방법
HU190404B (en) Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
SE453083B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat
EP0122002A1 (en) Process for preparing azetidinone derivatives
GB2112391A (en) New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
SU1325052A1 (ru) Способ получени 5,5-бис-/2-метил-5-нитро-1,3-диоксанила/
KR0132532B1 (ko) 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 신규 제조방법
GB1598039A (en) 4-thia-2,6diazabicyclo(3,2,3)heptane derivatives
DE2615621A1 (de) Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren
AU657624B2 (en) Hydroxy protecting group removal in penems
IE57626B1 (en) Improvements in or relating to the preparation of azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones
SE453085B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat
HU208954B (en) Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
EP0239354A2 (en) 2,2-Dinitrophenylethane derivatives and their application as protecting compounds
JPS58167566A (ja) （４ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8207476-6

Effective date: 19881108

Format of ref document f/p: F