HU184496B - Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives - Google Patents

Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184496B
HU184496B HU814013A HU401381A HU184496B HU 184496 B HU184496 B HU 184496B HU 814013 A HU814013 A HU 814013A HU 401381 A HU401381 A HU 401381A HU 184496 B HU184496 B HU 184496B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
group
protecting group
Prior art date
Application number
HU814013A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Lempert
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Gyula Hornyak
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
Tibor Gizur
Kalman Harsanyi
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Gyoergy Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU814013A priority Critical patent/HU184496B/hu
Priority to AT0453282A priority patent/AT378770B/de
Priority to JP57234852A priority patent/JPS58118564A/ja
Priority to BE1/10674A priority patent/BE895487A/fr
Priority to FR8221974A priority patent/FR2518996B1/fr
Priority to LU84565A priority patent/LU84565A1/fr
Priority to SE8207476A priority patent/SE453084B/sv
Priority to CH7606/82A priority patent/CH656123A5/de
Priority to PL1982239886A priority patent/PL137594B1/pl
Priority to FI824519A priority patent/FI824519L/fi
Priority to AU91969/82A priority patent/AU555597B2/en
Priority to IT8225061A priority patent/IT1210969B/it
Priority to CA000418740A priority patent/CA1189866A/en
Priority to GB08236915A priority patent/GB2114125B/en
Priority to NL8205068A priority patent/NL8205068A/nl
Priority to GR70188A priority patent/GR77071B/el
Priority to ES518721A priority patent/ES518721A0/es
Priority to ZA829594A priority patent/ZA829594B/xx
Priority to DE19823248673 priority patent/DE3248673A1/de
Publication of HU184496B publication Critical patent/HU184496B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

általános képletben Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - majd a (II) általános képletű vegyületből az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy a3) egy (II) általános képletű vegyületből - ahol Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasíljuk.
Az előállított vegyületek a thienamycin és rokonvegyületei intermedierjei.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására — ebben a képletben
Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsziituensként etiíén-ketál-csoport, vagy tioanalogonja, és
X redukciós úton eltávolítható észterezőcsoportként, benzhidril-csoport
Az (!) általános képletű azetidinon-ecetsav-származékok, valamint a (II) és (III) általános képletű vegyületek valamennyien újak és elsősorban a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. A (II) általános képletben Y1, Y2 és X, és a (III) általános képletben Y1, Y2 és (I) általános képletnél megadott jelentésű, A jelentése pedig nitro-, vagy aminocsoport.
A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat).
Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az α-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyidet thicnamyeinnc vagy analogonjaivá való feldolgozását.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védetl amino)-malonát]-ot diketénnel aeile2 zünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (IX) általános képletű, c-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre
í.lkalmas.
Az (IX) általános képletben Z 1-5 szénatomos < lkilcsoportot jelent.
A (IX) általános képletű intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük.
A (IX) általános képletű vegyület C-acetil-oldalláncában a ketoncsoportot a thienamycinné vagy rokonvegyületévé való továbbalakítás előtt célszerű egy, a későbbiekben iehasitható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalogonjával megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilénketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és Z jelentése a már megadott - piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifémhalogeniddel reagáltatjuk. így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y* és Y2, valamint Z jelentése a már megadott.
A (VII) általános képletű vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elváaszthatjuk, majd az elválasztott (Vlla) általános képletű transz-izomert elhidrolizáljuk és a kapott (VI) általános képletű transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-izomer hidrolizál).
A továbbiakban a (VI) általános képletű transzkarbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánnal regáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet a Wolff-féle diazo-keton átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében. Ekkor kapjuk a jelen találmány kiiíndulási anyagait, a (IV) általános képletű azetidinon-ecetsavakat. A (VI)-(IV) általános képletekben Y1 és Y2 az (I) általános képletnél megadott jelentésű.
A (Vili)-(IV) általános képletű új vegyületeket és elöállításmódjukat a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésekben védjük, de az előállítási receptúrát ebben a bejelentésben is megadjuk a példában.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagból az amidcsoportot védő fenilcsoportot kellett eltávolítani. A feladatot közvetve sikerült megoldani: nitrálással először nitro-fenil, majd redukcióval amino-fenil védőcsoportot alakítottunk ki, majd az amino-fenilcsoportot az ecetsav-oldallánc észterezése után lehasítottuk. Legjobb tudomásunk szerint β-laktám nitrogénről fenil-védőcsoport eltávolítását eddig még nem tudták megoldani, ezért a találmánynak ezt a részét pionír-megoldásnak tartjuk.
A találmány tárgya tehát eljárás az (Ij általános
184 496 képletű új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására — ebben a képletben
Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport vagy tioanalogonja és
X redukciós úton eltávolítható észterezőcsoportként, benzhidril-csoport — oly módon, hogy a2) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol
Y* és Y2 jelentése a fenti - nitrálunk, majd katalitikusán hidrogénezünk és a kapott (III) általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 jelentése a fenti és A jelentése nitro —, majd aminocsoport a (II) általános képletű észterré alakítjuk - a (II) általános képletben Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott — majd a (II) általános képletű vegyületből az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy a2) egy, a (III) általános képletű vegyületek körébe eső oly vegyületet, melyben Y1 és Y2 a már megadott jelentésű és A aminocsoportot jeleni, a (II) általános képletű észterré alakítunk - a (II) általános képletben Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott — majd a (II) általános képletű vegyületből az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy a3) egy (II) általános képletű vegyületből - ahol Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - az amino-fenil oxidációval védőcsoportot lehasítjuk.
A (III), (II) és (I) általános képletű vegyületek valamennyien újak, és racém módosulatok.
A találmány értelmében egy (ÍV) általános képletű, amidcsoportján fenilcsoporttal védett azetidinon-ecetsavból indulunk ki. A kiindulási anyagot először nitráljuk. Nitráló-keverékként célszerűen salétromsav és ecetsavanhidrid elegyét alkalmazzuk 0 °C körüli, előnyösen - 10.°C és + 5 °C közötti hőmérsékleten. A nitráló ágens az ecetsavanhidrid és salétromsav egymásrahatásával keletkező acetil-nitrát, mely a fölöslegben alkalmazott ecetsavanhidridben oldódik.
A kapott, A helyén nitrocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet ezután redukáljuk. A redukciós módszerek közül a katalitikus hidrogénezést találtuk a legmegfelelőbbnek. A kapott, A helyén aminocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet ezután a reakcióelegyből kinyerjük, vagy előnyösen azonnal, önmagában ismert módon a (II) általános képletű észterré alakítjuk.
A (II) általános képletű észtereket, melyekben X redukciós úton eltávolítható észterezöcsoport, az X-csoportot szolgáltató észterező szerekkel alakítjuk ki. Erre a célra legalkalmasabbnak a fenildiazometánt vagy difenil-diazometánt találtuk.
A kapott (II) általános képletű vegyületekből ezután az amidcsoporlol védő szubsztituenst (aniinofenilcsoporttá alakított fenilcsoport) eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítást alkalmasan megválasztott oxidálószerekkel, pl. valamely cerium(IV)-só és ásványi sav elegyével, vagy előnyösen jégecetés króm(IV)-oxiddal végezzük, majd a kapott (I) általános képletű terméket a reakcióelegyből kinyerjük.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünkéi a példákra korlátoznánk.
Példa
Benzhidril - {transz - [3 - (2 - metil -1,3 - dioxolan
- 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acetát}
0,45 g (1 mmól) Benzhidril - {transz - [1 - (2 arrino - fenil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acetát] - ot 2 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,2 g (2 mmól) króm(VI)-oxid (CrO3) 2 ml jégecet és 0,2 ml víz elegyével készült oldatát csepegtetjük. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, m; jd 10 ml etilacetátba öntjük és végül 5 %-os vizes ná*rium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesiljük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (adszorbens: Kieselgel 60 PF2544J66; kifejlesztő elegy: benzol : acélon — 7 : 3).
Kitermelés: 0,09 g (30 %) cím szerinti vegyület. Op.: 129- 130°C (etanol) >H-NMR(CDC13): δ 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H,
J = 4.4 Hz) és 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (1 H), 6,9 s (I H), 7,28 s (10 H).
A példa kiindulási anyagát a következőképpen áll lőttük elő:
,i) 38 g (0,152 mól) dietil-(anilino-malonát)-ot [R Blank: Bér. 31, 1815 (1898)] 38 ml jégecetben
15.3 g (13,9 ml; 0,182 mól) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
Kitermelés: 36,5 g (72 %) dietil - (N - fenil - 3 hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin dil· arboxilát) és/vagy tautomerje.
Op .: 98 — 99 °C (etil-acetát-petroléter). Ekmanalizis a CI7H21NO6 (335,35) összegképletre; számított %: C 60,88; H 6,31; N 4,18;
talált %: C 60,83; H 6,15; N 4,43.
IR(KBr): 3350; 2950; 1760 + 1750 d, 1700 cm-'. H-NMR(CDCI3): δ 1,02 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,8 (s, 2H); 3,6 (sz, s, 1H); 4-4,45 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
b) 10,2 g (0,447 mól) fém nátriumot 250 ml vízmentes etanolban okiunk és először 50 g (0,149 mól) a 3a) példa szerint előállított dietil - (N - fenil
- 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin
- dikarboxilát) - ot, majd erős keverés közben 37,9 g (0,149 mól) jód 200 ml vízmentes éteres oldatát ad uk hozzá. Miután a reakció végbement, 8,5 ml
184 49( (8,9 g; 0,149 mól) jégecetet, 200 ml vizet és 100 ml étert adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 31 g (62 %) dietil - (3 - acetil - 1 - fenil
- 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát)
Op.: 55 — 56 °C (2-propanol)
Elemanalízis a C17H19N06 összegképletre: számított %: C 61,25; H 5,75; N 4,20;
talált %: C 61,38; H 5,89; N 4,24.
IR(KBr): 1770, 1740, 1720 cm'1. ’H-NMRíCDClj): δ 1,12 (t, 6H); 2,3 (s, 3H); 4,25 (q, 4H); 4,75 (s, 1H); 7,0-7,6 (m, 5H).
c) 28,5 g (0,085 mól) a b) példa szerint előállított dietil - [1 - fenil - 4 - oxo - 3 - acetil - 2,2 - azetidin
- dikarboxilát] - ot 90 ml vízmentes dioxán és 21 g (18,8 ml, 0,34 mól) vízmentes etilénglikol keverékében oldunk, majd küiső jeges-vizes hűtés és erős keverés mellett hozzácsepegtetünk 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mól) bórtrifluorid-dietil-éterát komplexet. Szobahőfokon két órát keverjük az oldatot, majd telített vizes nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vizmenlesítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék éterben eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 28,5 g (90 %) dietil - [1 - fenil - 3 - (2
- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2,2 azetidin - dikarboxilát].
Op.: 59-61 °C (benzin).
Elemanalízis a C,<>H23NO7 összegképletre: számított %: C 60,47; H 6,14; N 3,71;
talált %: C 60,74; H 6,21; N 3,79.
IR(KBr): 1770, 1740 cm“'.
^-NMRíCDClj): { 1.18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t,3H,J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H),
3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H).
d) 28,5 g (0,075 mól) dietil - [1 fenil -3-(2- metil
- 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin dikarboxilát] - ot 44 ml dimetil-szulfoxid 5,6 g (0,1 mól) nátrium-klorid és 3,05 ml (0,17 mól) víz elegyében 175 °C-on keverünk a reakció lejátszódásának végéig. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük (adszorbcns: Kieselge! G, Stahl szerint: benzol-etilacelát = 6:4). Az oldatot 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 150 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 16,4 g olajos maradékot 100 ml etilalkoholban oldjuk, majd jeges-vizes hűtés és keverés mellett hozzáadjuk 2,15 g (0,054 mól) nátrium4 hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát. Fél órás keverés után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk és háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz tömény vizes sósavat adunk erősen savas kémhatásig (pH = 1) és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az olajos termék benzolból kristályosodik.
Kitermelés: 12 g (56 %) transz - 1 - fenil -3-(2netil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin
- karbonsav.
Op.: 165 °C (benzol).
Elemanalízis a Ci4H15NO5 (277,27) összegképletre: számított %: C 60,64; H 5,45; N 5,05;
talált %: C 60,64; H 5,72; N 4,99.
IR(KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm-'. ‘H-NMR(CDC13): δ 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
e) 13,8 g (0,05 mól) transz -1 - fenil -3-(2- metil
-1,3- dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinkarbonsavat 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és - 15 °C-on 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mól) etil-(klórformiát)-ot adunk az oldathoz. Húsz perces keverés után a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szürlethez keverés közben 22,6 g (0,15 mól) diazo-metán dietil-éteres oldatát adjuk. A gáz fejlődés megszűnése után a diazometán felesleget jégecettel megbontjuk és’az oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsölve a termék kristályosodik. ________________________
Kitermelés: 11,5 g (77 %) transz - 4 - (diazo - acetil) • 1 - fenil - 3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) 2 - azetidinon.
Op.: 96-97 °C (benzol-éter).
R(KBr): 2150, 1760, 1635 mól). H-NMR(CDC13): δ 1,50 s(3H), 3,5 d (1H, J = 2,6 Hz), 3,50 m (4H), 4,34 d (1H, J = 2,6 Hz), 5,45 s(lH), 7,25 m (5H). '
f) 3,8 g (0,0126 mól) transz - 4 - (diazo - acetil)
- 1 - fenil -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) 2 - azetidinon - t 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában fotoreaktorban nagynyomású higanygőzlámpával besugározzuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan (Kieselgen G. Stahl szerinti adszorbensen, benzo1 : aceton — 7:1) követjük. A reakció lejátszódása után a telrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk és kirázzuk háromszor 15 ml diklórmetánnal. A vizes fázist tömény vizes sósavval pH 1 — 2 eléréséig megsavanyítjuk, majd extraháljuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szeres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik.
184 496
Kitermelés: 1,8 g (50 %) [transz - 1 - fenil - 3 - (2
- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) -4 - oxo - 2 azetidinil] ecetsav.
Op.: 128-129’C (etanol).
Elemanalízis a C15H17NO5 (291,29) összegképletre: számított %: C 62,00; H 5,88; N 4,82;
talált %: C 61,75; H 5,86; N 5,08.
IR(KBr)7 1769, 1740 cm-'. ’H-NMRÍCDClj): δ
g) 0,81 ml tömény salétromsavat (δ= 1,5) állandó keverés és külső jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 3 ml ecetsavanhidridhez úgy, hogy az oldat hőmérséklete + 5 “C fölé ne emelkedjen. Az 1 így készített nitráló keveréket belecsepegtetjük -5 °C-on, keverés közben 2,9 g (0,01 mól) [transz
- 1 - fenil -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) 4 - oxo - 2 - azetidinil] - ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatába. Egy órai keve- 2 rés után az 50 ml oldatot jeges vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumben bepárol- 2 juk. Az olajos maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik:’
Kitermelés: 1,95 g (58 %) [transz - 3-(2- metil - ,
1,3 - dioxolan - 2 - il) - 1 - (2 - nitro - fenil) - 4 - oxo
- 2 - azetidinil] - ecetsav.
Op.: 175—176 °C (etanol).
Elemanalízis a C15H16N2O7 (336,33) összegképletre: , számított %: C 53,57; H 4,79; N 8,33;* talált %: C 53,31; H 4,68; N 8,21.
IR(KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm-'.
h) 0,336 g (1 mmól) [transz -3-(2- metil - 1,3 L
- dioxolan - 2 - il) - 1 - (2 - nitro - fenil) - 4 - oxo
- 2 - azetidinil] - ecetsavat 15 ml metanolban oldunk és 0,05 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Az < olajos maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 24 órát keverjük 0,17 g (1 mmól) difenil-diazometánnal. Az oldatot bepároljuk.
Kitermelés: 0,4 g (90 %) benzhidril - {[1 - (2 - amino !
- fenil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 oxo - 2 - azetidinil] - acetát}.
IR(KBr): 1749, 1720 cm-'.
MS: m/z 472 (M + .

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1 Eljárás az (I) általános képletű új azetidinonecetsav-származékok előállítására — ebben a képletben
    Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport vagy trioanalogonja és
    X redukciós úton eltávolítható észterezőcsoportként benzhidril-csoport azzal jellemezve, hogy a,) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol
    Y1 és Y2 jelentése a fenti — nitrálunk, majd katalitikusán hidrogénezünk és a kapott (III) általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 jelentése a fenti és A jelentése aminocsoport — a (II) általános képletű észterré alakítjuk - a (II) általános képletben Y'és Y2 és X jelentése a már megadott — majd a (II) általános képletű vegyületből az amino-fenilvéfőcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy a2) egy, a (II) általános képletű vegyületek körébe eső oly vegyületet, melyben Y1 és Y2 a már megadott jelentésű és A aminocsoportot jelent, a (II) általános képletű észterré alakítunk - a (II) általános képletben Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - majd a (II) általános képletű vegyületből az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy a3) egy (II) általános képletű vegyületből - ahol Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - az anrino-fenil védőcsoportot oxidációval lehasítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képlet i vegyület nitrálását salétromsav és ecetsavan'iidrid elegyével végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mó'dja azzal jellemezve, hogy az amino-fenil-védőcsoport eltávolítását jégecetes króm(Vl)-oxiddal végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja benzhidril - {transz - [3 - (2 - metil - 1,3 dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acetát} ele állítására, azzal jellemezve, hogy [transz - 1 fenil -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo
    - 2- azetidinil] - ecetsavai nitrálunk, majd katalitikusán hidrogénezünk és a kapott [transz -3-(2metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 1 - (2 - amino - fenil) -4 - oxo - 2 - azetidinil] - ecetsavat difenil - diazometánnal reagáltatjuk, majd a kapott benzhidril {transz - [1 - (2 - amino - fenil) -3-(2- metil - 1,3
    - eioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acetát}
    - ból az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval eltávolítjuk.
HU814013A 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives HU184496B (en)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814013A HU184496B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives
AT0453282A AT378770B (de) 1981-12-30 1982-12-14 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen essigsaeurederivaten
JP57234852A JPS58118564A (ja) 1981-12-30 1982-12-27 新規な複素環式酢酸誘導体
BE1/10674A BE895487A (fr) 1981-12-30 1982-12-28 Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et un procede pour leur preparation
FR8221974A FR2518996B1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et un procede pour leur preparation
LU84565A LU84565A1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et un procede pour leur preparation
SE8207476A SE453084B (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav
CH7606/82A CH656123A5 (de) 1981-12-30 1982-12-29 Heterocyclische essigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.
PL1982239886A PL137594B1 (en) 1981-12-30 1982-12-30 Process for preparing novel derivatives of heterocyclic carboxylic acids
FI824519A FI824519L (fi) 1981-12-30 1982-12-30 Nya heterocykliska aettikssyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning
AU91969/82A AU555597B2 (en) 1981-12-30 1982-12-30 Azethidine acetic acid derivatives
IT8225061A IT1210969B (it) 1981-12-30 1982-12-30 Derivati eterociclici dell'acido acetico e procedimento per la loro preparazione.
CA000418740A CA1189866A (en) 1981-12-30 1982-12-30 Heterocyclic acetic acid derivatives and a process for the preparation thereof
GB08236915A GB2114125B (en) 1981-12-30 1982-12-30 Azetidinones
NL8205068A NL8205068A (nl) 1981-12-30 1982-12-30 Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.
GR70188A GR77071B (hu) 1981-12-30 1982-12-30
ES518721A ES518721A0 (es) 1981-12-30 1982-12-30 Procedimiento para la preparacion de derivados del acido acetico trans-3-sustituido-4-oxo-2-acetidinilo.
ZA829594A ZA829594B (en) 1981-12-30 1982-12-30 New heterocyclic acetic derivatives and a process for the preparation thereof
DE19823248673 DE3248673A1 (de) 1981-12-30 1982-12-30 Neue heterocyclische essigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814013A HU184496B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184496B true HU184496B (en) 1984-08-28

Family

ID=10966510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU814013A HU184496B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118564A (hu)
AT (1) AT378770B (hu)
AU (1) AU555597B2 (hu)
BE (1) BE895487A (hu)
CA (1) CA1189866A (hu)
CH (1) CH656123A5 (hu)
DE (1) DE3248673A1 (hu)
ES (1) ES518721A0 (hu)
FI (1) FI824519L (hu)
FR (1) FR2518996B1 (hu)
GB (1) GB2114125B (hu)
GR (1) GR77071B (hu)
HU (1) HU184496B (hu)
IT (1) IT1210969B (hu)
LU (1) LU84565A1 (hu)
NL (1) NL8205068A (hu)
PL (1) PL137594B1 (hu)
SE (1) SE453084B (hu)
ZA (1) ZA829594B (hu)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
JPS57167964A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Toyama Chem Co Ltd Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ES8405762A1 (es) 1984-06-16
ATA453282A (de) 1985-02-15
AU555597B2 (en) 1986-10-02
PL239886A1 (en) 1984-01-02
FI824519L (fi) 1983-07-01
FI824519A0 (fi) 1982-12-30
SE453084B (sv) 1988-01-11
JPS58118564A (ja) 1983-07-14
FR2518996A1 (fr) 1983-07-01
AU9196982A (en) 1983-07-07
NL8205068A (nl) 1983-07-18
AT378770B (de) 1985-09-25
FR2518996B1 (fr) 1986-02-28
GB2114125A (en) 1983-08-17
DE3248673A1 (de) 1983-07-07
ZA829594B (en) 1983-10-26
CA1189866A (en) 1985-07-02
BE895487A (fr) 1983-06-28
SE8207476L (sv) 1983-07-01
PL137594B1 (en) 1986-06-30
LU84565A1 (fr) 1984-10-22
IT1210969B (it) 1989-09-29
IT8225061A0 (it) 1982-12-30
GR77071B (hu) 1984-09-05
CH656123A5 (de) 1986-06-13
SE8207476D0 (sv) 1982-12-29
GB2114125B (en) 1985-09-25
ES518721A0 (es) 1984-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0023097B1 (en) De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
EP0106652B1 (en) Beta-lactam compounds and production thereof
KR100406020B1 (ko) 아미노테트라론유도체및그제조방법
HU184496B (en) Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives
KR100491748B1 (ko) 광학활성 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산에스테르류및 해당 부티르산류의 제조방법
HU184495B (en) Process for preparing new azetidinone-acetic acids
HU190404B (en) Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid
HU185493B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
EP0038661B1 (en) Process for the preparation of beta-lactams
JP2604794B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
HU185492B (en) Process for producing new azetidinyl-butanoates
FR2518995A1 (fr) Procede de preparation de derives heterocycliques d&#39;acide acetique et derives ainsi obtenus
HU184494B (en) Process for producing new azetidinone-caraoxylic acids
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
IE44231B1 (en) 3-amino-4-oxazetidine derivatives
JPH05255245A (ja) ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体
HU187424B (en) Process for preparing new azetidinyl-acetic acids
FR2572727A1 (fr) Nouveau procede de preparation de 2-azetidinones optiquement actives, produits intermediaires de ce procede et produits finals obtenus par le procede
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
JPH05310691A (ja) 新規な２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
HU187186B (en) Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids
JPH06279372A (ja) 光学活性２−アミノプロパナールの製造法
JPH04283530A (ja) ４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体の製造方法
JPH0314301B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee