NL8205068A - Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8205068A NL8205068A NL8205068A NL8205068A NL8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- oxo
- aminophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- 1 - W--
N/31.252-Kp/Pf/vdM
Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten met de algemene formule 1 van het 1 2 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare car-bonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-5 analoog ervan vormen en X een selectief verwijderbare vereste-ringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethyl-groep is, alsmede ook een werkwijze voor de bereiding ervan.
De azethidineazijnzuurderivaten met de algemene formule 1, alsmede hun uitgangsstoffen met de algemene formu- 12 10 les 2 en 3, waarin Y , Y en X de boven gedefinieerde betekenissen hebben en A staat voor nitro- of aminogroep, zijn nieuwe verbindingen en kunnen in de eerste plaats worden gebruikt als tussenprodukten voor de synthese van thienamycine of thienamycineanalogen.
15 Thienamycine, een antibioticum met breed activi teit sspectrum, werd voor het eerst bereid langs microbiologische weg (Amerikaans octrooischrift 3.950.357) en later ook langs chemische weg (Duitse octrooiaanvrage 2.751.597).
Het doel van de uitvinding was een nieuwe weg te 20 verschaffen voor de synthese van thienamycine en zijn analogen waarbij het azethidinonskelet en de α-hydroxyethylzijketen, of een zijketen, die eenvoudig kan worden omgezet in een a-hydro-xyethylgroep, tegelijkertijd worden gevormd in een vroeg stadium van de synthese en het verkregen sleuteltussenprodukt 25 daarop wordt omgezet in het gewenste eindprodukt.
Gevonden werd dat wanneer een dialkyl (beschermd amino)-malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen geacyleerde produkt tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de 30 algemene formule 9 van het formuleblad, bevattende een oi-acetylzijketen, wordt verkregen, die kan worden benut als sleuteltussenprodukt in de synthese. In deze formule staat Z voor een -alkylgroep.
De tussenprodukten met de algemene formule 9 en 35 hun bereiding worden in detail beschreven in de oudere 8205068 -2-
* V
Hongaarse octrooiaanvrage 2262/80. De bereiding van deze tus-senprodukten wordt ook beschreven in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.
Tevens werd waargenomen dat voorafgaande aan de 5 omzetting van het tussenprodukt met de algemene formule 9 in thienamycine of een analoog ervan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de a-C-acetylzijketen te beschermen met een groep, in het bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog ervan, die in een later stadium van de synthese kan worden ver-10 wijderd. Ethyleenglycol of een thioanaloog ervan, zoals mer-captoethanol, kunnen worden gebruikt met bijzondere voorkeur voor de vorming van de ethyleenketal- of hemithioketalbe- schermgroep. De verkregen verbinding met de algemene formule 8 1 2 van het formuleblad, waarin Y en Y te samen een groep voor 15 de tijdelijke bescherming van de carbonyleenheid vormen, bij voorkeur ethyleenketalgroep of een thioanaloog daarvan, en Z als boven gedefiniëerd is, wordt daarop tot reactie gebracht met een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soortgelijk oplosmiddel of in waterig dimethylsulfoxide, onder oplevering 20 van een verbinding met de algemene formule 7, waarin Z, Y1 en 2 Y als boven gedefiniëerd zijn.
De verkregen verbinding met de algemene formule 7 is een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kunnen van elkaar worden gescheiden door chromatografie of op 25 basis van hun verschil in oplosbaarheid. De afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 7a van het formuleblad kan worden omgezet in het trans-carbonzuur met de algemene formule 6 van het formuleblad door middel van hydrolyse. Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydro-30 lyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, d.w.z. slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbonzuur.
Het afgescheiden trans-carbonzuur met de algemene formule 6 wordt allereerst tot reactie gebracht met een 35 activator voer de carboxygroep en daarop met diazomethaan en de verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad wordt in aanwezigheid van water onderworpen aan een Wolff-omlegging, onder oplevering van een azethidinoazijnzuur 8205068 W—----- ...
- 3 - met de algemene formule 4 van het formuleblad, dat kan worden gebruikt als uitgangsstof bij de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. In de verbindingen met de algemene formules 1 2 6-4 hebben Y en Y dezelfde betekenis als eerder gedefini-5 eerd.
De nieuwe verbindingen met de algemene formules 8-4 en hun bereiding worden beschreven in samenhangende octrooiaanvragen. De bereiding van deze nieuwe verbindingen wordt tevens beschreven in de voorbeelden van de onderhavige 10 aanvrage.
In de volgende trap van de synthese wordt de fenylbeschermgroep van de amidoeenheid verwijderd. Dit wordt volgens de uitvinding uitgevoerd door een indirecte methode op zodanige wijze dat de fenylgroep allereerst wordt geni-15 treerd, de nitrofenylgroep daarop wordt omgezet in een amino-fenylgroep door reductie en deze laatste beschermgroep wordt afgesplitst na verestering van de azijnzuurzijketen. Voor zover aanvraagster bekend is was tot dusver geen methode bekend voor de verwijdering van een fenylbeschermgroep van het stik-20 stofatoom van een β-lactamring. Daarom moeten deze trappen van de werkwijze volgens de uitvinding als een geheel nieuwe oplossing worden beschouwd.
Op basis van bovenstaande heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe ver- 1 2 25 bindingen met de algemene formule 1, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, vormen en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyΙοί een diaryImethylgroep is, waarbij 30 een verbinding met de algemene formule 4, waarin 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt genitreerd en daarop gereduceerd, de verkregen verbinding met de algemene l 2
formule 3, waarin Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en A
staat voor nitrogroep en vervolgens voor aminogroep, wordt om- 1 2 35 gezet in een ester met de algemene formule 2, waarin Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn, op op zich bekende wijze en de aminofenylbeschermgroep van de verkregen verbinding met de algemene formule 2 wordt afgesplitst, of 8205068 f % - 4 - een verbinding met de algemene formule 3/ waarin 1 2 Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en A een aminogroep is, wordt omgezet in een ester met de algemene formule 2, waarin 1 2 Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn, op op zich bekende 5 wijze en de aminofenylbeschermgroep van de verkregen verbinding met de algemene formule 2 wordt afgesplitst, of de aminofenylbeschermgroep van een verbinding 1 2 met de algemene formule 2, waarin Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn, wordt afgesplitst.
10 De nieuwe verbindingen met de algemene formules 3, 2 en 1, welke racemische mengsels zijn, kunnen worden omgezet in thienamycine of een thienamycineanaloog, bijv. op de wijze getoond in schema (A). In de in schema (A) getoonde 1 2 formules hebben Y , Y en X de reeds gedefiniëerde betekenis-15 sen, is Q een C1_5~alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl-groep, is Q' een C-^-alkylgroep, een gesubstitueerde benzyl-groep, een waterstofatoom of een alkalimetaalion en is R" een benzyl-, aminoethyl- of N-acylaminoethylgroep.
De verbindingen met de algemene formule 4, welke 20 een fenylbeschermgroep'voor het amidostikstofatoom dragen, worden eerst genitreerd. Het verdient de voorkeur een mengsel van salpeterzuur en azijnzuuranhydride als nitreringsmengsel te gebruiken. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ca. 0°C, bij voorkeur tussen -10°C en +5°C. Acetylnitraat, 25 dat wordt gevormd bij de inwerking van salpeterzuur op azijnzuur en oplosbaar is in de overmaat azijnzuur, dient als het nitreringsmiddel in deze reactie.
De verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin A een nitrogroep is, wordt daarop bij voorkeur door 30 katalytische hydrogenering gereduceerd. Daarna wordt het aminoderivaat met de algemene formule 3 afgescheiden uit het reactiemengsel, of meer bij voorkeur, direct veresterd in het reactiemengsel waarin het was gevormd, onder oplevering van een verbinding met de algemene formule 2.
35 Het verdient de voorkeur fenyldiazomethaan of difenyldiazomethaan als veresteringsmiddel te gebruiken ter invoering van de selectief verwijderbare veresteringsgroep X in het molecuul.
8205068 ψ--- r.* - 5 -
* J
Daarna wordt de amidofenylbeschermgroep van het tussenprodukt met de algemene formule 2 verwijderd. Oxidatiemiddelen, zoals een mengsel van een cerizout en een miner.aal zuur, of met grotere voorkeur, chroomoxide in ijsazijn, kunnen 5 hiertoe worden gebruikt. Het verkregen produkt met de algemene formule 1 wordt dan afgescheiden uit het reactiemengsel.
De uitvinding wordt thans nader in detail toegelicht aan het volgende niet beperkende voorbeeld.
VOORBEELD
10 Benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2- yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.
In 2 ml ijsazijn werd 0,45 g (1 mmol) benzhy-dryl-trans-^ΐ-(2-aminofenyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat opgelost en een oplossing van 0,2 15 g (2 mmol) chroomtrioxide in 2 ml ijsazijn en 0,2 ml water werd bij kamertemperatuur druppelsgewijs aan boven genoemde oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 h bij kamertemperatuur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 10 ml ethylacetaat en gewassen met een 5 % waterige natriumwater-20 stofcarbonaatoplossing tot aan neutrale reactie. De organische fase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laagchromatografie (adsorbens: Kieselgel 60 PF254+366' ontwikk®lin9s°Pl°smiddel: een 7:3- 25 mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 0,09 g (30 %) van het gewenste produkt; smp: 129-130°C (ethanol).
XH NMR (CDC13): δ - 1,39 (s, 3H), 2,63 (dd, 2H, J = 4,4 Hz) en 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 3,97 (m, 5H), 6,12 (s, 1H) , 7,28 (s, 10H) ppm.
30 De uitgangsstof werd als volgt bereid: a) Een mengsel van 38 g (0,152 mol) diethyl-anilinomalonaat ^R. Blank: Ber. 31, 1815 (1898χ7» 38 ml ijsazijn en 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Het ijsazijn werd op een waterbad 35 onder vacuum afgedampt en het olieachtige residu werd gekristalliseerd door het onder ether fijn te wrijven. Verkregen werd 36,5 g (72 %) diethyl-(N-fenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo- 2,2-pyrrolidine-dicarboxylaat) en/of zijn tautomeer; smp: 98-99°C (ethylacetaat en petroleumether).
8205068 * - 6 -
Analyse: berekend voor ci7H2lN06 (335,35): C: 60,88 %, H: 6,31, N: 4,18 %; gevonden: C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
5 IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1.
1H NMR (CDC13): δ = 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (breed s, 1H), 4,4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) ppm.
b) Aan een oplossing van 10,2 g (0,447 mol) 10 metallisch natrium in 250 ml droge ethanol werd 50 g (0,149 mol) diethyl(N-fenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrroli-dine-dicarboxylaat), bereid als beschreven onder bovenstaand punt a), toegevoegd, waarna een oplossing van 37,9 g (0,149 mol) jodium in 200 ml droge ether onder heftig roeren werd 15 toegevoegd. Toen de reactie was afgelopen werden 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) ijsazijn, 200 ml water en 100 ml ether toegevoegd aan het mengsel, werd de organische fase afgescheiden en werd de waterige fase geëxtraheerd met 100 ml ether. De etherfasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, 20 gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit 50 ml 2-propanol, onder oplevering van 31 g (62 %) diethyl(3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidine-diicarboxylaat) , smp: 55-56°C (2-propanol).
Analyse: 25 berekend voor C^H^NOg: C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; gevonden: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.
IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1.
XH NMR (CDC13): δ = 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 30 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H), ppm.
c) In een mengsel van 90 ml droog dioxan en 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) droog ethyleenglycol werd 28,5 g (0,085 mol) diethyl-3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidine-dicarboxy-laat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt b),opge- 35 lost en 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) boriumtrifluoride-diethyl-etheraatcomplex werd druppelsgewijs onder heftig roeren en koelen met ijswater aan de oplossing toegevoegd. De oplossing werd nog gedurende 2 h bij kamertemperatuur geroerd en daarop 8205068 ' J» - 7 - geneutraliseerd met verzadigde waterige natriumcarbonaatoplossing. De neutrale oplossing werd verdund met 100 ml water en daarop drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsul-5 faat, gefiltreerd en het filtraat werd in vacuum drooggedampt.
Het olieachtige residu werd gekristalliseerd door het onder ether fijn te wrijven. Verkregen werd 28,5 g (90 %) diethyl-1-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidine-dicarboxylaat; smp.: 59-61°C (petroleumether).
10 Analyse: berekend voor C19H23N07: C: 60,47 *, H: 6,14 *, N: 3,71 *; gevonden: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.
IR (KBr): 1770, 1740 cm”1.
15 1H NMR (CDC13): S = 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5Hj ppm.
Een mengsel van 28,5 g (0,075 mol) diethyl-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidine-20 dicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt c), 44 ml dimethylsulfoxide, 5,6 g (0,1 mol) natriumchloride en 3,05 ml (0,17 mol) water werd bij 175°C geroerd totdat de reactie was afgelopen. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie (adsorbens: Kieselgel G 25 volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen en ethylacetaat). De oplossing werd uitgegoten in 200 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en drie maal geëxtraheerd met 150 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefil-30 treerd en het filtraat werd drooggedampt. De verkregen 16,4 g olieachtig residu werd opgelost in 100 ml ethanol en een oplossing van 2,15 g (0,054 mol) natriumhydroxide in 30 ml water werd hieraan onder roeren boven een ijsbad toegevoegd. Na roeren gedurende 0,5 h werd het mengsel verdund met 150 ml water 35 en drie maal geëxtraheerd met 20 ml diethylether. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 50 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium- 8205068 - 8 - sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen, onder oplevering van 12 g (56 %) trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dio-xolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidine-carbonzuur; smp.: 165°C 5 (benzeen).
Analyse: berekend voor Cl4H15NC>5 (277,27): C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; gevonden: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.
10 IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm”1.
XH NMR (CDC13): 6 = 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (1H, d, J = 3 Hz) , 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) ppm.
e) In 100 ml droog tetrahydrofuran werd 13,8 g 15 (0,05 mol) trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azethidine-carbonzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), opgelost en 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) ethylchloorformiaat werd bij -15°C aan de oplossing toegevoegï. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout afge-20 filtreerd onder stikstofatmosfeer en werd een etheroplossing van 22,6 g (0,15 mol) diazomethaan onder roeren aan het filtraat toegevoegd. Toen de gasontwikkeling was opgehouden werd de overmaat diazomethaan met ijsazijn ontleed en werd de oplossing drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewre-25 ven onder ether, onder oplevering van 11,5 g (77 %) kristallijn trans-4-(diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2-yl)azethidinon; smp.: 96-97°C (benzeen en ether).
IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm”1.
1H NMR (CDC13): δ = 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, 1H, 30 J = 2,6 Hz), 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,25 (m, 5H) ppm.
f) In een mengsel van 100 ml tetrahydrofuran en 50 ml water werd 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon, bereid als 35 beschreven onder bovenstaand punt e), opgelost en de oplossing werd onder stikstofatmosfeer bestraald met een hoge-drukkwik-lamp in een fotoreactor bij kamertemperatuur. De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie 8205068
/•I
* - 9 - (adsorbens: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmid-del: een 7 : 1-mengsel van benzeen en aceton). Aan het eind van de reactie werd het tetrahydrofuran onder vacuum afgedampt, werd het residu alkalisch gemaakt met een 20 S waterige 5 natriurahydroxide-oplossing en werd de alkalische oplossing drie maal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1-2 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium-10 sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven onder ether, onder oplevering van 1,8 g (50 %) kristallijn ^trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur; smp.: 128-129°C (ethanol).
15 Analyse: berekend voor C1gH1yN0% (291,29): C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,84 %; gevonden: C:6l,75%, H: 5,86%, N: 5,08%.
IR (KBr): 1760, 1740 cm”1.
20 XH NMR (CDC13): δ - 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, J =15 Hz, J . = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1H, J = 15 Hz, J .
= 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4ΐή, 4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 9,33 (breed s, 1H) ppm.
g) Onder constant roeren en koeling met ijs werd 25 0,81 ml geconcentreerd salpeterzuur (p = 1,5) druppelsgewijs toegevoegd aan 3 ml azijnzuuranhydride op zodanige wijze dat de temperatuur van het mengsel niet boven +5°C steeg. Het verkregen nitreringsmengsel werd druppelsgewijs bij -5°C toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,9 g (0,01 mol) ^trans-30 l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7~ azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt f), in 20 ml droog dichloormethaan. Na roeren gedurende 1 h werd de oplossing uitgegoten over ijswater en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterfase werd twee maal geëxtraheerd met 35 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met ether, onder oplevering van 1,95 g (58 %) 8205068 - 10 - kristallijn ^trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitro-fenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7-azijnzuur; smp.: 175-176°C (ethanol).
Analyse: 5 berekend voor ci5Hi6N2°7 (336,33): Cï 53,57 %, H: 4,79 %, N: 8,33 %? gevonden: C: 53,31 %, H: 4,69 %, N: 8,21 %.
IR (KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm”1.
h) In 15 ml methanol werd 0,336 g (1 mmol) 10 /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(2-nitrofenyl)-4-oxo- 2-azethidinyl7azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt g), opgelost en de oplossing werd onder atmosferische druk gehydrogeneerd in aanwezigheid van 0,05 g palladium-op-koolstofkatalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en 15 het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd opgelost in 10 ml dichloormethaan, 0,17 g (1 mmol) difenyl-diazomethaan werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 h geroerd. Daarna werd het mengsel drooggedampt, onder oplevering van 0,4 g (90 %) benzhydryl-trans-^ï-(2-aminofenyl)-20 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.
IR (KBr): 1740, 1720 cm”1.
Massaspectrum: m/e = 472 (M+).
25 8205068
Claims (14)
1. Werkwijze voor de bereiding van een nieuwe verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, 1 2 waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbescherm- 5 groep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, vormen en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl-of een diarylmethylgroep is, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene l 2 formule 4 van het formuleblad, waarin Y en Y als boven gede- 10 finiëerd zijn, genitreerd wordt en vervolgens gereduceerd wordt, de verkregen verbinding met de algemene formule 3 van 1 2 het formuleblad, waarin Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en A voor nitrogroep, resp. aminogroep staat, op bekende wijze wordt omgezet in een ester met de algemene formule 2 van het 12 15 formuleblad, waarin Y en Y en X als boven gedefiniëerd zijn en de aminofenylbeschermgroep van de verkregen verbinding met de algemene formule 2 wordt afgesplitst, of een verbinding met de algemene formule 3, waarin 12 Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en A staat voor een 20 aminogroep, op bekende wijze wordt omgezet in een ester met de 1 2 algemene formule 2, waarin Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn en de aminofenylbeschermgroep van de verkregen verbinding met de algemene formule 2 wordt afgesplitst, of de aminofenylbeschermgroep van een verbinding 1 2 25 met de algemene formule 2, waarin Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn, wordt afgesplitst.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 4 genitreerd wordt met een mengsel van salpeterzuur en azijnzuur- 30 anhydride.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 3, waarin A nitrogroep is, gereduceerd wordt door katalytische hydrogenering.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 3, waarin A aminogroep is, veresterd wordt met een aryl- of diary ldiazomethaan . 8205068 - 12 -
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat de aminofenylbeschermgroep wordt afgesplitst met een geschikt oxidatiemiddel.
6. Werkwijze volgens conclusie 1 of 5, met 5het kenmerk, dat de aminofenylbeschergroep wordt afgesplitst met chroomtrioxide in ijsazijn.
7. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van benzhydryl-^trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat, met het kenmerk, 10 dat //trans-l-fenyl-3- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-az.ethidinyl7azijnzuur wordt genitreerd en vervolgens gereduceerd, het verkregen^trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-aminofenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur tot reactie wordt gebracht met difenyldiazomethaan en de aminofenylbeschermgroep 15 van het verkregen benzhydryl-trans-^ï-(2-aminofenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat wordt afgesplitst.
8. Verbinding met de algemene formule 1 van het 1 2 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbo-20 nylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-analoog daarvan, vormen en X een selectief verwijderbare ver-esteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diaryl-methylgroep is.
9. Benzhydryl-trans-j/3- (2-methyl-l,3-dioxolan-25 2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.
10. Verbinding met de algemene formule 2 van het 1 2 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbo-nylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-analoog daarvan, vormen en X een selectief verwijderbare ver-30 esteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of diarylmethyl-groep is.
11. Benzhydryl-trans-^/ï- (2-aminofenyl) -3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.
12. Verbinding met de algemene formule 3 van het 1 2 35 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbo-nylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-analoog daarvan, vormen en A nitro- of aminogroep is.
13. ^trans-1-(2-aminofenyl)-3-(2-methyl-l,3- 8205068 # /.%.. - 13 - if dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur.
14. /trans-3-(2-metIiyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur. 5 8205068
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU814013A HU184496B (en) | 1981-12-30 | 1981-12-30 | Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives |
| HU401381 | 1981-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8205068A true NL8205068A (nl) | 1983-07-18 |
Family
ID=10966510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8205068A NL8205068A (nl) | 1981-12-30 | 1982-12-30 | Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118564A (nl) |
| AT (1) | AT378770B (nl) |
| AU (1) | AU555597B2 (nl) |
| BE (1) | BE895487A (nl) |
| CA (1) | CA1189866A (nl) |
| CH (1) | CH656123A5 (nl) |
| DE (1) | DE3248673A1 (nl) |
| ES (1) | ES518721A0 (nl) |
| FI (1) | FI824519L (nl) |
| FR (1) | FR2518996B1 (nl) |
| GB (1) | GB2114125B (nl) |
| GR (1) | GR77071B (nl) |
| HU (1) | HU184496B (nl) |
| IT (1) | IT1210969B (nl) |
| LU (1) | LU84565A1 (nl) |
| NL (1) | NL8205068A (nl) |
| PL (1) | PL137594B1 (nl) |
| SE (1) | SE453084B (nl) |
| ZA (1) | ZA829594B (nl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| JPS57167964A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative |
| JPS57176982A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use |
-
1981
- 1981-12-30 HU HU814013A patent/HU184496B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT0453282A patent/AT378770B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57234852A patent/JPS58118564A/ja active Pending
- 1982-12-28 BE BE1/10674A patent/BE895487A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 SE SE8207476A patent/SE453084B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 FR FR8221974A patent/FR2518996B1/fr not_active Expired
- 1982-12-29 LU LU84565A patent/LU84565A1/fr unknown
- 1982-12-29 CH CH7606/82A patent/CH656123A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 DE DE19823248673 patent/DE3248673A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-30 FI FI824519A patent/FI824519L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 GR GR70188A patent/GR77071B/el unknown
- 1982-12-30 ES ES518721A patent/ES518721A0/es active Granted
- 1982-12-30 IT IT8225061A patent/IT1210969B/it active
- 1982-12-30 AU AU91969/82A patent/AU555597B2/en not_active Ceased
- 1982-12-30 CA CA000418740A patent/CA1189866A/en not_active Expired
- 1982-12-30 PL PL1982239886A patent/PL137594B1/pl unknown
- 1982-12-30 ZA ZA829594A patent/ZA829594B/xx unknown
- 1982-12-30 GB GB08236915A patent/GB2114125B/en not_active Expired
- 1982-12-30 NL NL8205068A patent/NL8205068A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1189866A (en) | 1985-07-02 |
| SE8207476D0 (sv) | 1982-12-29 |
| SE453084B (sv) | 1988-01-11 |
| ES8405762A1 (es) | 1984-06-16 |
| BE895487A (fr) | 1983-06-28 |
| GB2114125A (en) | 1983-08-17 |
| FR2518996B1 (fr) | 1986-02-28 |
| GB2114125B (en) | 1985-09-25 |
| FR2518996A1 (fr) | 1983-07-01 |
| PL239886A1 (en) | 1984-01-02 |
| CH656123A5 (de) | 1986-06-13 |
| AU555597B2 (en) | 1986-10-02 |
| GR77071B (nl) | 1984-09-05 |
| HU184496B (en) | 1984-08-28 |
| AU9196982A (en) | 1983-07-07 |
| SE8207476L (sv) | 1983-07-01 |
| IT8225061A0 (it) | 1982-12-30 |
| FI824519A0 (fi) | 1982-12-30 |
| JPS58118564A (ja) | 1983-07-14 |
| LU84565A1 (fr) | 1984-10-22 |
| ZA829594B (en) | 1983-10-26 |
| PL137594B1 (en) | 1986-06-30 |
| DE3248673A1 (de) | 1983-07-07 |
| IT1210969B (it) | 1989-09-29 |
| ES518721A0 (es) | 1984-06-16 |
| FI824519L (fi) | 1983-07-01 |
| AT378770B (de) | 1985-09-25 |
| ATA453282A (de) | 1985-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| US4435322A (en) | Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group | |
| NL8205068A (nl) | Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| JPH07267931A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| Gunda et al. | 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones | |
| EP3110791B1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique | |
| GB1566262A (en) | 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives | |
| NL8205070A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten. | |
| DE60024540T2 (de) | Synthese von alpha-amino-alpha',alpha'-dihaloketonen und verfahren zur herstellung von beta)-aminosäurederivaten durch verwendung derselben | |
| NL8205065A (nl) | Nieuwe bicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| NL8205064A (nl) | Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
| JP2739506B2 (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
| EP0064797B1 (en) | N-diarylmethyl-3-amino-4-alkenaryl-2-azetidinones and their preparation | |
| JPH10298152A (ja) | ジアゾ化合物の製造方法 | |
| KR100250838B1 (ko) | 3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란 유도체의 제조방법 | |
| DE2615621A1 (de) | Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren | |
| KR100684081B1 (ko) | 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| JP2739505B2 (ja) | 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 | |
| NL8205069A (nl) | Nieuwe heterocyclische carbonzuren en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| KR880001540B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| FR2784379A1 (fr) | Derives de quinazolinedione, leurs preparations et leurs applications en therapeutique | |
| IL119561A (en) | Substituted benzodioxane derivatives | |
| JPS6043340B2 (ja) | 塩素化アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |