NL8205068A - NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. - Google Patents
NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8205068A NL8205068A NL8205068A NL8205068A NL8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A NL 8205068 A NL8205068 A NL 8205068A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- oxo
- aminophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- 1 - W--- 1 - W--
N/31.252-Kp/Pf/vdMN / 31.252-Kp / Pf / vdM
Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.New heterocyclic acetic acid derivatives, as well as a method for their preparation.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten met de algemene formule 1 van het 1 2 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare car-bonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-5 analoog ervan vormen en X een selectief verwijderbare vereste-ringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethyl-groep is, alsmede ook een werkwijze voor de bereiding ervan.The invention relates to new heterocyclic acetic acid derivatives of the general formula 1 of the 12 formula sheet, wherein Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio-5 analog thereof, and X a selectively removable esterified ring group, preferably an arylmethyl or a diarylmethyl group, as well as a process for its preparation.
De azethidineazijnzuurderivaten met de algemene formule 1, alsmede hun uitgangsstoffen met de algemene formu- 12 10 les 2 en 3, waarin Y , Y en X de boven gedefinieerde betekenissen hebben en A staat voor nitro- of aminogroep, zijn nieuwe verbindingen en kunnen in de eerste plaats worden gebruikt als tussenprodukten voor de synthese van thienamycine of thienamycineanalogen.The azethidine acetic acid derivatives of the general formula 1, as well as their starting materials of the general formulas 2 and 3, in which Y, Y and X have the meanings defined above and A stands for nitro or amino group, are new compounds and may be in the primarily used as intermediates for the synthesis of thienamycin or thienamycin analogs.
15 Thienamycine, een antibioticum met breed activi teit sspectrum, werd voor het eerst bereid langs microbiologische weg (Amerikaans octrooischrift 3.950.357) en later ook langs chemische weg (Duitse octrooiaanvrage 2.751.597).Thienamycin, a broad activity spectrum antibiotic, was first prepared by microbiological means (US patent 3,950,357) and later also by chemical means (German patent application 2,751,597).
Het doel van de uitvinding was een nieuwe weg te 20 verschaffen voor de synthese van thienamycine en zijn analogen waarbij het azethidinonskelet en de α-hydroxyethylzijketen, of een zijketen, die eenvoudig kan worden omgezet in een a-hydro-xyethylgroep, tegelijkertijd worden gevormd in een vroeg stadium van de synthese en het verkregen sleuteltussenprodukt 25 daarop wordt omgezet in het gewenste eindprodukt.The object of the invention was to provide a new path for the synthesis of thienamycin and its analogs in which the azethidinone skeleton and the α-hydroxyethyl side chain, or a side chain, which can be easily converted into an α-hydroxyethyl group, are simultaneously formed in an early stage of synthesis and the resulting intermediate key 25 is converted to the desired final product.
Gevonden werd dat wanneer een dialkyl (beschermd amino)-malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen geacyleerde produkt tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de 30 algemene formule 9 van het formuleblad, bevattende een oi-acetylzijketen, wordt verkregen, die kan worden benut als sleuteltussenprodukt in de synthese. In deze formule staat Z voor een -alkylgroep.It was found that when a dialkyl (protected amino) malonate is acylated with diketene and the resulting acylated product is reacted with iodine and an alkali metal alcoholate, an azethidinone compound of the general formula 9 of the formula sheet containing an oi-acetyl side chain which can be used as a key intermediate in the synthesis. In this formula, Z represents an -alkyl group.
De tussenprodukten met de algemene formule 9 en 35 hun bereiding worden in detail beschreven in de oudere 8205068 -2-The intermediates of the general formulas 9 and 35 and their preparation are described in detail in the older 8205068-2-
* V* V
Hongaarse octrooiaanvrage 2262/80. De bereiding van deze tus-senprodukten wordt ook beschreven in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.Hungarian patent application 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the examples of the present application.
Tevens werd waargenomen dat voorafgaande aan de 5 omzetting van het tussenprodukt met de algemene formule 9 in thienamycine of een analoog ervan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de a-C-acetylzijketen te beschermen met een groep, in het bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog ervan, die in een later stadium van de synthese kan worden ver-10 wijderd. Ethyleenglycol of een thioanaloog ervan, zoals mer-captoethanol, kunnen worden gebruikt met bijzondere voorkeur voor de vorming van de ethyleenketal- of hemithioketalbe- schermgroep. De verkregen verbinding met de algemene formule 8 1 2 van het formuleblad, waarin Y en Y te samen een groep voor 15 de tijdelijke bescherming van de carbonyleenheid vormen, bij voorkeur ethyleenketalgroep of een thioanaloog daarvan, en Z als boven gedefiniëerd is, wordt daarop tot reactie gebracht met een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soortgelijk oplosmiddel of in waterig dimethylsulfoxide, onder oplevering 20 van een verbinding met de algemene formule 7, waarin Z, Y1 en 2 Y als boven gedefiniëerd zijn.It was also observed that prior to the conversion of the intermediate of the general formula 9 to thienamycin or an analog thereof, it is preferable to protect the keto group of the αC-acetyl side chain with a group, in particular a ketal group or a thio analog thereof which can be removed at a later stage of the synthesis. Ethylene glycol or a thioanalogue thereof, such as mer-captoethanol, can be used with particular preference for the formation of the ethylene ketal or hemithio ketal protecting group. The resulting compound of the general formula 8 1 2 of the formula sheet, in which Y and Y together form a group for the temporary protection of the carbonyl unit, preferably ethylene ketal group or a thio analog thereof, and Z is as defined above, is then added to reacted with an alkali metal halide in pyridine or a similar solvent or in aqueous dimethyl sulfoxide to yield a compound of the general formula 7 wherein Z, Y1 and 2 Y are as defined above.
De verkregen verbinding met de algemene formule 7 is een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kunnen van elkaar worden gescheiden door chromatografie of op 25 basis van hun verschil in oplosbaarheid. De afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 7a van het formuleblad kan worden omgezet in het trans-carbonzuur met de algemene formule 6 van het formuleblad door middel van hydrolyse. Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydro-30 lyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, d.w.z. slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbonzuur.The compound of the general formula 7 obtained is a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated from each other by chromatography or based on their difference in solubility. The separated trans isomer of the general formula 7a of the formula sheet can be converted into the trans-carboxylic acid of the general formula 6 of the formula sheet by hydrolysis. However, it is preferable to subject the isomer mixture itself to hydrolysis, since the reaction is selective, i.e., only the transester is converted to the corresponding carboxylic acid.
Het afgescheiden trans-carbonzuur met de algemene formule 6 wordt allereerst tot reactie gebracht met een 35 activator voer de carboxygroep en daarop met diazomethaan en de verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad wordt in aanwezigheid van water onderworpen aan een Wolff-omlegging, onder oplevering van een azethidinoazijnzuur 8205068 W—----- ...The separated trans-carboxylic acid of the general formula 6 is first reacted with an activator for the carboxy group and then with diazomethane and the resulting compound of the general formula 5 of the formula sheet is subjected to a Wolff rearrangement in the presence of water, with delivery of an azethidinoacetic acid 8205068 W —----- ...
- 3 - met de algemene formule 4 van het formuleblad, dat kan worden gebruikt als uitgangsstof bij de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. In de verbindingen met de algemene formules 1 2 6-4 hebben Y en Y dezelfde betekenis als eerder gedefini-5 eerd.- 3 - with the general formula 4 of the formula sheet, which can be used as starting material in the process of the present invention. In the compounds of the general formulas 1 2 6-4, Y and Y have the same meaning as previously defined.
De nieuwe verbindingen met de algemene formules 8-4 en hun bereiding worden beschreven in samenhangende octrooiaanvragen. De bereiding van deze nieuwe verbindingen wordt tevens beschreven in de voorbeelden van de onderhavige 10 aanvrage.The new compounds of general formulas 8-4 and their preparation are described in copending patent applications. The preparation of these new compounds is also described in the examples of the present application.
In de volgende trap van de synthese wordt de fenylbeschermgroep van de amidoeenheid verwijderd. Dit wordt volgens de uitvinding uitgevoerd door een indirecte methode op zodanige wijze dat de fenylgroep allereerst wordt geni-15 treerd, de nitrofenylgroep daarop wordt omgezet in een amino-fenylgroep door reductie en deze laatste beschermgroep wordt afgesplitst na verestering van de azijnzuurzijketen. Voor zover aanvraagster bekend is was tot dusver geen methode bekend voor de verwijdering van een fenylbeschermgroep van het stik-20 stofatoom van een β-lactamring. Daarom moeten deze trappen van de werkwijze volgens de uitvinding als een geheel nieuwe oplossing worden beschouwd.In the next step of the synthesis, the phenyl protecting group is removed from the amido unit. This is carried out according to the invention by an indirect method in such a way that the phenyl group is firstly nitrated, the nitrophenyl group thereon is converted into an amino-phenyl group by reduction and the latter protecting group is split off after esterification of the acetic acid side chain. As far as the applicant is aware, no method has yet been known for the removal of a phenyl protecting group from the nitrogen atom of a β-lactam ring. Therefore, these steps of the method according to the invention are to be regarded as a completely new solution.
Op basis van bovenstaande heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe ver- 1 2 25 bindingen met de algemene formule 1, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, vormen en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyΙοί een diaryImethylgroep is, waarbij 30 een verbinding met de algemene formule 4, waarin 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt genitreerd en daarop gereduceerd, de verkregen verbinding met de algemene l 2Based on the above, the invention relates to a process for the preparation of new compounds of the general formula 1, in which Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, and X a selectively removable esterification group, preferably an arylmethyloid is a diaryimethyl group, wherein a compound of the general formula 4, wherein 1 2 Y and Y are defined above, is nitrated and reduced thereon, the compound obtained with the general 1 2
formule 3, waarin Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en Aformula 3, wherein Y and Y are as defined above and A
staat voor nitrogroep en vervolgens voor aminogroep, wordt om- 1 2 35 gezet in een ester met de algemene formule 2, waarin Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn, op op zich bekende wijze en de aminofenylbeschermgroep van de verkregen verbinding met de algemene formule 2 wordt afgesplitst, of 8205068 f % - 4 - een verbinding met de algemene formule 3/ waarin 1 2 Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en A een aminogroep is, wordt omgezet in een ester met de algemene formule 2, waarin 1 2 Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn, op op zich bekende 5 wijze en de aminofenylbeschermgroep van de verkregen verbinding met de algemene formule 2 wordt afgesplitst, of de aminofenylbeschermgroep van een verbinding 1 2 met de algemene formule 2, waarin Y , Y en X als boven gedefiniëerd zijn, wordt afgesplitst.represents nitro group and then amino group, is converted into an ester of the general formula 2, wherein Y, Y and X are as defined above, in known manner and the aminophenyl protecting group of the compound obtained with the general formula 2 is cleaved, or 8205068 f% - 4 - a compound of the general formula 3 / wherein 1 2 Y and Y are as defined above and A is an amino group, is converted into an ester of the general formula 2, wherein 1 2 Y, Y and X are as defined above, in a manner known per se and the aminophenyl protecting group of the obtained compound of the general formula 2 is cleaved, or the aminophenyl protecting group of a compound 1 2 of the general formula 2, wherein Y, Y and X as defined above is split off.
10 De nieuwe verbindingen met de algemene formules 3, 2 en 1, welke racemische mengsels zijn, kunnen worden omgezet in thienamycine of een thienamycineanaloog, bijv. op de wijze getoond in schema (A). In de in schema (A) getoonde 1 2 formules hebben Y , Y en X de reeds gedefiniëerde betekenis-15 sen, is Q een C1_5~alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl-groep, is Q' een C-^-alkylgroep, een gesubstitueerde benzyl-groep, een waterstofatoom of een alkalimetaalion en is R" een benzyl-, aminoethyl- of N-acylaminoethylgroep.The new compounds of general formulas 3, 2 and 1, which are racemic mixtures, can be converted to thienamycin or a thienamycin analog, eg, in the manner shown in scheme (A). In the 1 2 formulas shown in scheme (A), Y, Y and X have the previously defined meanings, Q is a C 1-5 alkyl group or a substituted benzyl group, Q 'is a C 1-6 alkyl group, a substituted benzyl group, a hydrogen atom or an alkali metal ion and R "is a benzyl, aminoethyl or N-acylaminoethyl group.
De verbindingen met de algemene formule 4, welke 20 een fenylbeschermgroep'voor het amidostikstofatoom dragen, worden eerst genitreerd. Het verdient de voorkeur een mengsel van salpeterzuur en azijnzuuranhydride als nitreringsmengsel te gebruiken. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ca. 0°C, bij voorkeur tussen -10°C en +5°C. Acetylnitraat, 25 dat wordt gevormd bij de inwerking van salpeterzuur op azijnzuur en oplosbaar is in de overmaat azijnzuur, dient als het nitreringsmiddel in deze reactie.The compounds of the general formula IV, which carry a phenyl protecting group for the amido nitrogen atom, are first nitrated. It is preferable to use a mixture of nitric acid and acetic anhydride as the nitration mixture. The reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C, preferably between -10 ° C and + 5 ° C. Acetyl nitrate, which is formed in the action of nitric acid on acetic acid and is soluble in the excess acetic acid, serves as the nitrating agent in this reaction.
De verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin A een nitrogroep is, wordt daarop bij voorkeur door 30 katalytische hydrogenering gereduceerd. Daarna wordt het aminoderivaat met de algemene formule 3 afgescheiden uit het reactiemengsel, of meer bij voorkeur, direct veresterd in het reactiemengsel waarin het was gevormd, onder oplevering van een verbinding met de algemene formule 2.The resulting compound of the general formula 3, wherein A is a nitro group, is preferably reduced thereon by catalytic hydrogenation. Thereafter, the amino derivative of the general formula 3 is separated from the reaction mixture, or more preferably, directly esterified in the reaction mixture in which it was formed to yield a compound of the general formula 2.
35 Het verdient de voorkeur fenyldiazomethaan of difenyldiazomethaan als veresteringsmiddel te gebruiken ter invoering van de selectief verwijderbare veresteringsgroep X in het molecuul.It is preferable to use phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane as an esterification agent to introduce the selectively removable esterification group X into the molecule.
8205068 ψ--- r.* - 5 -8205068 ψ --- r. * - 5 -
* J* J
Daarna wordt de amidofenylbeschermgroep van het tussenprodukt met de algemene formule 2 verwijderd. Oxidatiemiddelen, zoals een mengsel van een cerizout en een miner.aal zuur, of met grotere voorkeur, chroomoxide in ijsazijn, kunnen 5 hiertoe worden gebruikt. Het verkregen produkt met de algemene formule 1 wordt dan afgescheiden uit het reactiemengsel.The amidophenyl protecting group of the intermediate of the general formula II is then removed. Oxidizing agents, such as a mixture of a ceric salt and a mineral acid, or more preferably, chromium oxide in glacial acetic acid, can be used for this purpose. The product of the general formula (I) obtained is then separated from the reaction mixture.
De uitvinding wordt thans nader in detail toegelicht aan het volgende niet beperkende voorbeeld.The invention is now further explained in detail by the following non-limiting example.
VOORBEELDEXAMPLE
10 Benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2- yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.Benzhydryl-trans- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl-7-acetate.
In 2 ml ijsazijn werd 0,45 g (1 mmol) benzhy-dryl-trans-^ΐ-(2-aminofenyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat opgelost en een oplossing van 0,2 15 g (2 mmol) chroomtrioxide in 2 ml ijsazijn en 0,2 ml water werd bij kamertemperatuur druppelsgewijs aan boven genoemde oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 h bij kamertemperatuur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 10 ml ethylacetaat en gewassen met een 5 % waterige natriumwater-20 stofcarbonaatoplossing tot aan neutrale reactie. De organische fase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laagchromatografie (adsorbens: Kieselgel 60 PF254+366' ontwikk®lin9s°Pl°smiddel: een 7:3- 25 mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 0,09 g (30 %) van het gewenste produkt; smp: 129-130°C (ethanol).In 2 ml glacial acetic acid 0.45 g (1 mmol) benzhy-dryl-trans- ^ ΐ- (2-aminophenyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo- 2-azethidinyl acetate dissolved and a solution of 0.2 g (2 mmol) chromium trioxide in 2 ml glacial acetic acid and 0.2 ml water was added dropwise to the above solution at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 h, after which it was poured into 10 ml of ethyl acetate and washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution until neutral reaction. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness under vacuum. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF254 + 366 'develop®lins® P1 "solvent: a 7: 3 mixture of benzene and acetone). 0.09 g (30%) of the desired product are obtained; mp: 129-130 ° C (ethanol).
XH NMR (CDC13): δ - 1,39 (s, 3H), 2,63 (dd, 2H, J = 4,4 Hz) en 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 3,97 (m, 5H), 6,12 (s, 1H) , 7,28 (s, 10H) ppm.XH NMR (CDCl3): δ - 1.39 (s, 3H), 2.63 (dd, 2H, J = 4.4 Hz) and 2.89 (dd, 2H, J = 9.1 Hz), 3 .97 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 7.28 (s, 10H) ppm.
30 De uitgangsstof werd als volgt bereid: a) Een mengsel van 38 g (0,152 mol) diethyl-anilinomalonaat ^R. Blank: Ber. 31, 1815 (1898χ7» 38 ml ijsazijn en 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Het ijsazijn werd op een waterbad 35 onder vacuum afgedampt en het olieachtige residu werd gekristalliseerd door het onder ether fijn te wrijven. Verkregen werd 36,5 g (72 %) diethyl-(N-fenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo- 2,2-pyrrolidine-dicarboxylaat) en/of zijn tautomeer; smp: 98-99°C (ethylacetaat en petroleumether).The starting material was prepared as follows: a) A mixture of 38 g (0.152 mol) of diethyl anilinomalonate R. Blank: Ber. 31, 1815 (1898-7) 38 ml glacial acetic acid and 15.3 g (13.9 ml, 0.182 mol) diketene were heated to boiling for 0.5 h. The glacial acetic acid was evaporated in a water bath under vacuum and the oily residue was crystallized by triturating it under ether 36.5 g (72%) of diethyl (N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate) and / or its tautomer were obtained mp: 98-99 ° C (ethyl acetate and petroleum ether).
8205068 * - 6 -8205068 * - 6 -
Analyse: berekend voor ci7H2lN06 (335,35): C: 60,88 %, H: 6,31, N: 4,18 %; gevonden: C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.Analysis: Calculated for C 17 H 21 NO 6 (335.35): C: 60.88%, H: 6.31, N: 4.18%; found: C: 60.83%, H: 6.15%, N: 4.43%.
5 IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1.IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1.
1H NMR (CDC13): δ = 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (breed s, 1H), 4,4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.02 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (broad s , 1H), 4.4-4.45 (m, 4H), 7.2 (s, 5H) ppm.
b) Aan een oplossing van 10,2 g (0,447 mol) 10 metallisch natrium in 250 ml droge ethanol werd 50 g (0,149 mol) diethyl(N-fenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrroli-dine-dicarboxylaat), bereid als beschreven onder bovenstaand punt a), toegevoegd, waarna een oplossing van 37,9 g (0,149 mol) jodium in 200 ml droge ether onder heftig roeren werd 15 toegevoegd. Toen de reactie was afgelopen werden 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) ijsazijn, 200 ml water en 100 ml ether toegevoegd aan het mengsel, werd de organische fase afgescheiden en werd de waterige fase geëxtraheerd met 100 ml ether. De etherfasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, 20 gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit 50 ml 2-propanol, onder oplevering van 31 g (62 %) diethyl(3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidine-diicarboxylaat) , smp: 55-56°C (2-propanol).b) To a solution of 10.2 g (0.447 mol) of 10 metallic sodium in 250 ml of dry ethanol, 50 g (0.149 mol) of diethyl (N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2 pyrrolidine dicarboxylate) prepared as described under a) above, and a solution of 37.9 g (0.149 mol) iodine in 200 ml dry ether was added with vigorous stirring. When the reaction was complete, 8.5 ml (8.9 g, 0.149 mol) glacial acetic acid, 200 ml of water and 100 ml of ether were added to the mixture, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with 100 ml of ether. The ether phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from 50 ml of 2-propanol to give 31 g (62%) of diethyl (3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azethidine diicarboxylate), mp: 55-56 ° C (2-propanol).
Analyse: 25 berekend voor C^H^NOg: C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; gevonden: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.Analysis: calculated for C 1 H 20 NO 5: C: 61.25%, H: 5.75%, N: 4.20%; found: C: 61.38%, H: 5.89%, N: 4.24%.
IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1.IR (KBr): 1770, 1740, 1720cm -1.
XH NMR (CDC13): δ = 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 30 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H), ppm.XH NMR (CDCl3): δ = 1.12 (t, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (q, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0-7 .6 (m, 5H), ppm.
c) In een mengsel van 90 ml droog dioxan en 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) droog ethyleenglycol werd 28,5 g (0,085 mol) diethyl-3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidine-dicarboxy-laat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt b),opge- 35 lost en 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) boriumtrifluoride-diethyl-etheraatcomplex werd druppelsgewijs onder heftig roeren en koelen met ijswater aan de oplossing toegevoegd. De oplossing werd nog gedurende 2 h bij kamertemperatuur geroerd en daarop 8205068 ' J» - 7 - geneutraliseerd met verzadigde waterige natriumcarbonaatoplossing. De neutrale oplossing werd verdund met 100 ml water en daarop drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsul-5 faat, gefiltreerd en het filtraat werd in vacuum drooggedampt.c) In a mixture of 90 ml of dry dioxane and 21 g (18.8 ml, 0.34 mol) of dry ethylene glycol, 28.5 g (0.085 mol) of diethyl-3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2 , 2-azethidine dicarboxylate, prepared as described under point b) above, dissolved and 36.5 g (31.5 ml, 0.255 mol) of boron trifluoride-diethyl etherate complex was added dropwise with vigorous stirring and cooling with ice water added to the solution. The solution was stirred for an additional 2 h at room temperature and then neutralized 8205068 J-7 with saturated aqueous sodium carbonate solution. The neutral solution was diluted with 100 ml of water and extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Het olieachtige residu werd gekristalliseerd door het onder ether fijn te wrijven. Verkregen werd 28,5 g (90 %) diethyl-1-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidine-dicarboxylaat; smp.: 59-61°C (petroleumether).The oily residue was crystallized by triturating it under ether. 28.5 g (90%) of diethyl-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate were obtained; mp: 59-61 ° C (petroleum ether).
10 Analyse: berekend voor C19H23N07: C: 60,47 *, H: 6,14 *, N: 3,71 *; gevonden: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.Analysis: Calculated for C19 H23 NO7: C: 60.47 *, H: 6.14 *, N: 3.71 *; found: C: 60.74%, H: 6.21%, N: 3.79%.
IR (KBr): 1770, 1740 cm”1.IR (KBr): 1770, 1740 cm -1.
15 1H NMR (CDC13): S = 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5Hj ppm.1 H NMR (CDCl 3): S = 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.51 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.3 (m, 5H), 7.2 (m, 5Hj ppm.
Een mengsel van 28,5 g (0,075 mol) diethyl-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidine-20 dicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt c), 44 ml dimethylsulfoxide, 5,6 g (0,1 mol) natriumchloride en 3,05 ml (0,17 mol) water werd bij 175°C geroerd totdat de reactie was afgelopen. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie (adsorbens: Kieselgel G 25 volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen en ethylacetaat). De oplossing werd uitgegoten in 200 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en drie maal geëxtraheerd met 150 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefil-30 treerd en het filtraat werd drooggedampt. De verkregen 16,4 g olieachtig residu werd opgelost in 100 ml ethanol en een oplossing van 2,15 g (0,054 mol) natriumhydroxide in 30 ml water werd hieraan onder roeren boven een ijsbad toegevoegd. Na roeren gedurende 0,5 h werd het mengsel verdund met 150 ml water 35 en drie maal geëxtraheerd met 20 ml diethylether. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 50 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium- 8205068 - 8 - sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen, onder oplevering van 12 g (56 %) trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dio-xolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidine-carbonzuur; smp.: 165°C 5 (benzeen).A mixture of 28.5 g (0.075 mol) diethyl-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidin-20 dicarboxylate, prepared as described under point c) above, 44 ml dimethyl sulfoxide, 5.6 g (0.1 mol) sodium chloride and 3.05 ml (0.17 mol) water were stirred at 175 ° C until the reaction was complete. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G 25 according to Stahl, developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). The solution was poured into 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with 150 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The resulting 16.4 g of oily residue was dissolved in 100 ml of ethanol and a solution of 2.15 g (0.054 mol) of sodium hydroxide in 30 ml of water was added thereto with stirring over an ice bath. After stirring for 0.5 h, the mixture was diluted with 150 ml of water and extracted three times with 20 ml of diethyl ether. The aqueous phase was acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 50 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium 8205068-8 sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from benzene to give 12 g (56%) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dio-xolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine -carboxylic acid; mp: 165 ° C 5 (benzene).
Analyse: berekend voor Cl4H15NC>5 (277,27): C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; gevonden: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.Analysis: Calculated for C 14 H 15 NC> 5 (277.27): C: 60.64%, H: 5.45%, N: 5.05%; found: C: 60.64%, H: 5.72%, N: 4.99%.
10 IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm”1.IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm -1.
XH NMR (CDC13): 6 = 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (1H, d, J = 3 Hz) , 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) ppm.XH NMR (CDCl3): 6 = 1.5 (s, 3H), 3.69 (d, 1H, J = 3Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (1H, d, J = 3 Hz), 7.3 (m, 5H), 7.55 (s, 1H) ppm.
e) In 100 ml droog tetrahydrofuran werd 13,8 g 15 (0,05 mol) trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azethidine-carbonzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), opgelost en 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) ethylchloorformiaat werd bij -15°C aan de oplossing toegevoegï. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout afge-20 filtreerd onder stikstofatmosfeer en werd een etheroplossing van 22,6 g (0,15 mol) diazomethaan onder roeren aan het filtraat toegevoegd. Toen de gasontwikkeling was opgehouden werd de overmaat diazomethaan met ijsazijn ontleed en werd de oplossing drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewre-25 ven onder ether, onder oplevering van 11,5 g (77 %) kristallijn trans-4-(diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2-yl)azethidinon; smp.: 96-97°C (benzeen en ether).e) In 100 ml of dry tetrahydrofuran, 13.8 g of 15 (0.05 mol) trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine -carboxylic acid, prepared as described under point d) above, dissolved and 5.55 g (7.7 ml, 0.055 mol) of ethyl chloroformate were added to the solution at -15 ° C. After stirring for 20 min, the separated salt was filtered off under a nitrogen atmosphere and an ether solution of 22.6 g (0.15 mol) diazomethane was added to the filtrate with stirring. When gas evolution had ceased, excess diazomethane was decomposed with glacial acetic acid and the solution was evaporated to dryness. The oily residue was triturated under ether to yield 11.5 g (77%) of crystalline trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2). -yl) azethidinone; mp: 96-97 ° C (benzene and ether).
IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm”1.IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm -1.
1H NMR (CDC13): δ = 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, 1H, 30 J = 2,6 Hz), 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,25 (m, 5H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.50 (s, 3H), 3.5 (d, 1H, 30 J = 2.6 Hz), 3.50 (m, 4H), 4.34 (d, 1H , J = 2.6 Hz), 5.45 (s, 1H), 7.25 (m, 5H) ppm.
f) In een mengsel van 100 ml tetrahydrofuran en 50 ml water werd 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon, bereid als 35 beschreven onder bovenstaand punt e), opgelost en de oplossing werd onder stikstofatmosfeer bestraald met een hoge-drukkwik-lamp in een fotoreactor bij kamertemperatuur. De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie 8205068f) In a mixture of 100 ml tetrahydrofuran and 50 ml water, 3.8 g (0.0126 mol) trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2 -yl) -2-azethidinone, prepared as described under point e) above, was dissolved and the solution was irradiated under nitrogen atmosphere with a high pressure mercury lamp in a photoreactor at room temperature. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography 8205068
/•I/ • I
* - 9 - (adsorbens: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmid-del: een 7 : 1-mengsel van benzeen en aceton). Aan het eind van de reactie werd het tetrahydrofuran onder vacuum afgedampt, werd het residu alkalisch gemaakt met een 20 S waterige 5 natriurahydroxide-oplossing en werd de alkalische oplossing drie maal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1-2 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium-10 sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven onder ether, onder oplevering van 1,8 g (50 %) kristallijn ^trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur; smp.: 128-129°C (ethanol).* - 9 - (Adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a 7: 1 mixture of benzene and acetone). At the end of the reaction, the tetrahydrofuran was evaporated under vacuum, the residue was made alkaline with a 20 S aqueous sodium hydroxide solution and the alkaline solution was washed three times with 15 ml of dichloromethane. The aqueous phase was acidified to pH = 1-2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 20 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium 10 sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was triturated under ether to yield 1.8 g (50%) of crystalline trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo- 2-azethidinyl acetic acid; mp: 128-129 ° C (ethanol).
15 Analyse: berekend voor C1gH1yN0% (291,29): C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,84 %; gevonden: C:6l,75%, H: 5,86%, N: 5,08%.Analysis: calculated for C 18 H 15 N 10% (291.29): C: 62.00%, H: 5.88%, N: 4.84%; found: C: 6l, 75%, H: 5.86%, N: 5.08%.
IR (KBr): 1760, 1740 cm”1.IR (KBr): 1760, 1740 cm -1.
20 XH NMR (CDC13): δ - 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, J =15 Hz, J . = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1H, J = 15 Hz, J .20 X H NMR (CDCl3): δ - 1.48 (s, 3H), 2.65 (dd, 1H, J = 15 Hz, J. = 8 Hz) + 3.12 (dd, 1H, J = 15 Hz , J.
= 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4ΐή, 4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 9,33 (breed s, 1H) ppm.= 8 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.98 (m, 4ΐή, 4.4 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 9.33 (broad s, 1H) ppm.
g) Onder constant roeren en koeling met ijs werd 25 0,81 ml geconcentreerd salpeterzuur (p = 1,5) druppelsgewijs toegevoegd aan 3 ml azijnzuuranhydride op zodanige wijze dat de temperatuur van het mengsel niet boven +5°C steeg. Het verkregen nitreringsmengsel werd druppelsgewijs bij -5°C toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,9 g (0,01 mol) ^trans-30 l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7~ azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt f), in 20 ml droog dichloormethaan. Na roeren gedurende 1 h werd de oplossing uitgegoten over ijswater en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterfase werd twee maal geëxtraheerd met 35 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met ether, onder oplevering van 1,95 g (58 %) 8205068 - 10 - kristallijn ^trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitro-fenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7-azijnzuur; smp.: 175-176°C (ethanol).g) Under constant stirring and cooling with ice, 0.81 ml of concentrated nitric acid (p = 1.5) was added dropwise to 3 ml of acetic anhydride in such a way that the temperature of the mixture did not rise above + 5 ° C. The resulting nitration mixture was added dropwise at -5 ° C to a stirred solution of 2.9 g (0.01 mol) of trans-30 l-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl-7-acetic acid, prepared as described under point f) above, in 20 ml of dry dichloromethane. After stirring for 1 h, the solution was poured over ice water and the phases were separated. The water phase was extracted twice with 25 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness under vacuum. The oily residue was triturated with ether to give 1.95 g (58%) 8205068-10-crystalline trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (2 nitro-phenyl) -4-oxo-2-azethidinyl-7-acetic acid; mp: 175-176 ° C (ethanol).
Analyse: 5 berekend voor ci5Hi6N2°7 (336,33): Cï 53,57 %, H: 4,79 %, N: 8,33 %? gevonden: C: 53,31 %, H: 4,69 %, N: 8,21 %.Analysis: Calculated for C 15 H 16 N 2 ° 7 (336.33): C 53.57%, H: 4.79%, N: 8.33%? found: C: 53.31%, H: 4.69%, N: 8.21%.
IR (KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm”1.IR (KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm -1.
h) In 15 ml methanol werd 0,336 g (1 mmol) 10 /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(2-nitrofenyl)-4-oxo- 2-azethidinyl7azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt g), opgelost en de oplossing werd onder atmosferische druk gehydrogeneerd in aanwezigheid van 0,05 g palladium-op-koolstofkatalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en 15 het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd opgelost in 10 ml dichloormethaan, 0,17 g (1 mmol) difenyl-diazomethaan werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 h geroerd. Daarna werd het mengsel drooggedampt, onder oplevering van 0,4 g (90 %) benzhydryl-trans-^ï-(2-aminofenyl)-20 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.h) 0.336 g (1 mmol) of 10 / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (2-nitrophenyl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid was added in 15 ml of methanol , prepared as described under point g) above, dissolved and the solution was hydrogenated under atmospheric pressure in the presence of 0.05 g palladium-on-carbon catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane, 0.17 g (1 mmol) of diphenyl diazomethane was added and the mixture was stirred for 24 h. The mixture was then evaporated to dryness, yielding 0.4 g (90%) of benzhydryl-trans- (2-aminophenyl) -20 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4 oxo-2-azethidinyl acetate.
IR (KBr): 1740, 1720 cm”1.IR (KBr): 1740, 1720 cm -1.
Massaspectrum: m/e = 472 (M+).Mass spectrum: m / e = 472 (M +).
25 820506825 8205068
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU401381 | 1981-12-30 | ||
| HU814013A HU184496B (en) | 1981-12-30 | 1981-12-30 | Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8205068A true NL8205068A (en) | 1983-07-18 |
Family
ID=10966510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8205068A NL8205068A (en) | 1981-12-30 | 1982-12-30 | NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118564A (en) |
| AT (1) | AT378770B (en) |
| AU (1) | AU555597B2 (en) |
| BE (1) | BE895487A (en) |
| CA (1) | CA1189866A (en) |
| CH (1) | CH656123A5 (en) |
| DE (1) | DE3248673A1 (en) |
| ES (1) | ES8405762A1 (en) |
| FI (1) | FI824519L (en) |
| FR (1) | FR2518996B1 (en) |
| GB (1) | GB2114125B (en) |
| GR (1) | GR77071B (en) |
| HU (1) | HU184496B (en) |
| IT (1) | IT1210969B (en) |
| LU (1) | LU84565A1 (en) |
| NL (1) | NL8205068A (en) |
| PL (1) | PL137594B1 (en) |
| SE (1) | SE453084B (en) |
| ZA (1) | ZA829594B (en) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| JPS57167964A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative |
| JPS57176982A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use |
-
1981
- 1981-12-30 HU HU814013A patent/HU184496B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT0453282A patent/AT378770B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57234852A patent/JPS58118564A/en active Pending
- 1982-12-28 BE BE1/10674A patent/BE895487A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 CH CH7606/82A patent/CH656123A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 LU LU84565A patent/LU84565A1/en unknown
- 1982-12-29 FR FR8221974A patent/FR2518996B1/en not_active Expired
- 1982-12-29 SE SE8207476A patent/SE453084B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 ES ES518721A patent/ES8405762A1/en not_active Expired
- 1982-12-30 DE DE19823248673 patent/DE3248673A1/en not_active Withdrawn
- 1982-12-30 PL PL1982239886A patent/PL137594B1/en unknown
- 1982-12-30 NL NL8205068A patent/NL8205068A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 GB GB08236915A patent/GB2114125B/en not_active Expired
- 1982-12-30 AU AU91969/82A patent/AU555597B2/en not_active Ceased
- 1982-12-30 FI FI824519A patent/FI824519L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 GR GR70188A patent/GR77071B/el unknown
- 1982-12-30 CA CA000418740A patent/CA1189866A/en not_active Expired
- 1982-12-30 IT IT8225061A patent/IT1210969B/en active
- 1982-12-30 ZA ZA829594A patent/ZA829594B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH656123A5 (en) | 1986-06-13 |
| FI824519A0 (en) | 1982-12-30 |
| SE8207476D0 (en) | 1982-12-29 |
| GB2114125A (en) | 1983-08-17 |
| ES518721A0 (en) | 1984-06-16 |
| ES8405762A1 (en) | 1984-06-16 |
| BE895487A (en) | 1983-06-28 |
| FR2518996A1 (en) | 1983-07-01 |
| PL137594B1 (en) | 1986-06-30 |
| GB2114125B (en) | 1985-09-25 |
| LU84565A1 (en) | 1984-10-22 |
| ZA829594B (en) | 1983-10-26 |
| AU9196982A (en) | 1983-07-07 |
| SE453084B (en) | 1988-01-11 |
| IT8225061A0 (en) | 1982-12-30 |
| SE8207476L (en) | 1983-07-01 |
| AU555597B2 (en) | 1986-10-02 |
| HU184496B (en) | 1984-08-28 |
| ATA453282A (en) | 1985-02-15 |
| GR77071B (en) | 1984-09-05 |
| FR2518996B1 (en) | 1986-02-28 |
| AT378770B (en) | 1985-09-25 |
| DE3248673A1 (en) | 1983-07-07 |
| CA1189866A (en) | 1985-07-02 |
| FI824519L (en) | 1983-07-01 |
| JPS58118564A (en) | 1983-07-14 |
| IT1210969B (en) | 1989-09-29 |
| PL239886A1 (en) | 1984-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| US4435322A (en) | Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group | |
| NL8205068A (en) | NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| JPH07267931A (en) | Production of sulfonamide derivatives | |
| Gunda et al. | 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones | |
| EP3110791B1 (en) | Process for preparing 2,4-diamino-3-hydroxybutyric acid derivatives | |
| GB1566262A (en) | 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives | |
| NL8205070A (en) | METHOD FOR PREPARING HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES. | |
| DE60024540T2 (en) | SYNTHESIS OF ALPHA-AMINO-ALPHA ', ALPHA'-DIHALOKETONES AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF BETA) -AMINO-ACID DERIVATIVES BY THE USE THEREOF | |
| NL8205065A (en) | NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| NL8205064A (en) | NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| JP2818890B2 (en) | Method for producing allylamine compound and method for producing intermediate for producing same | |
| JP2739506B2 (en) | Novel hydroxypyrrolidine compounds, intermediates for their production and methods for their production | |
| EP0064797B1 (en) | N-diarylmethyl-3-amino-4-alkenaryl-2-azetidinones and their preparation | |
| JPH10298152A (en) | Production of diazo compound | |
| KR100250838B1 (en) | Process for preparation of 3-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran derivatives | |
| DE2615621A1 (en) | Beta-lactam antibiotics - and beta-lactam precursors of penicillins and cephalosporins | |
| KR100684081B1 (en) | Preparation of optically active 3,4-dihydrobenzoxazine derivative | |
| JP2739505B2 (en) | Method for producing optically active 3,4-dehydropyrrolidine compound | |
| NL8205069A (en) | NEW HETEROCYCLIC CARBONIC ACIDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| KR880001540B1 (en) | Process for preparing cephalesporins | |
| FR2784379A1 (en) | QUINAZOLINEDIONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATIONS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS | |
| IL119561A (en) | Substituted benzodioxane derivatives | |
| JPS6043340B2 (en) | Chlorinated azetidinone derivatives and their production method | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |