NL8205064A - NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. - Google Patents

NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. Download PDF

Info

Publication number
NL8205064A
NL8205064A NL8205064A NL8205064A NL8205064A NL 8205064 A NL8205064 A NL 8205064A NL 8205064 A NL8205064 A NL 8205064A NL 8205064 A NL8205064 A NL 8205064A NL 8205064 A NL8205064 A NL 8205064A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
dioxolan
trans
group
oxo
Prior art date
Application number
NL8205064A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NL8205064A publication Critical patent/NL8205064A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

P"·"· ~ — ' ’ N/31.25l-Kp/Pf/vdM "* - 1 -P "·" · ~ - 'N / 31.25l-Kp / Pf / vdM "* - 1 -

Nieuwe heterocyclische azijnzuurder!vaten en werkwijze voor de bereiding ervan.Novel heterocyclic acetic acid barrels and process for their preparation.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten met de algemene formule 1 van het 1 2 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbo-nylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-5 analoog ervan, vormen, en R een verwijderbare amidobescherm-groep, bij voorkeur een benzylgroep met één of meer Cj^-alkoxysubstituenten of een fenylgroep met eventueel één of meer Cj^-alkoxysubstituenten, is.The invention relates to new heterocyclic acetic acid derivatives of the general formula 1 of the 1 2 formula sheet, wherein Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio-5 analog thereof, and R a removable amido protecting group, preferably a benzyl group with one or more C 1-4 alkoxy substituents or a phenyl group with optionally one or more C 1-6 alkoxy substituents.

Deze verbindingen kunnen worden omgezet in 10 thienamycine en verwante verbindingen, bijv. als getoond in schema (A).These compounds can be converted to thienamycin and related compounds, eg as shown in scheme (A).

In de in schema (A) getoonde formules zijn Y1, 2 Y en R als boven gedefinieerd, is X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, is Q een Cj^-alkylgroep of een gesub-15 stitueerde benzylgroep, is Q’ een C^g-alkylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, waterstofatoom of een alkalimetaalion en is R" een benzyl-, aminoethyl- of N-acylaminoethylgroep.In the formulas shown in scheme (A), Y1, Y and R are as defined above, X is a selectively removable esterification group, Q is a C 1-4 alkyl group or a substituted benzyl group, Q 'is a C 1-4 alkyl group, a substituted benzyl group, hydrogen atom or an alkali metal ion and R "is a benzyl, aminoethyl or N-acylaminoethyl group.

Thienamycine, een antibioticum met breed activi-teitsspectrum, werd de eerste maal langs microbiologische weg 20 bereid (Amerikaans octrooischrift 3.950.375) en later langs chemische weg (Duitse octrooiaanvrage 2.751.597).Thienamycin, a broad activity spectrum antibiotic, was prepared microbiologically first (U.S. Pat. No. 3,950,375) and later chemically (German Patent Application 2,751,597).

Het was een doel van de onderhavige uitvinding een nieuwe route te verschaffen voor de synthese van thienamycine en zijn analogen, waarbij het azethidinonskelet en de 25 α-hydroxyethylzijketen, of een zijketen die gemakkelijk kan worden omgezet in een α-hydroxyethylgroep, tegelijkertijd worden gevormd in een vroeg stadium van de synthese en het verkregen sleuteltussenprodukt daarop wordt omgezet in het gewenste eindprodukt.It was an object of the present invention to provide a new pathway for the synthesis of thienamycin and its analogs, simultaneously forming the azethidinone backbone and the α-hydroxyethyl side chain, or a side chain that can easily be converted into an α-hydroxyethyl group, in an early stage of synthesis and the resulting intermediate key product is then converted to the desired final product.

30 Gevonden werd dat wanneer een dialkyl(beschermd- amino)-malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen geacyleerde produkt tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad, bevattende een a-35 acetylzijketen, wordt verkregen, die kan worden gebruikt als 8205064 * 1 - 2 - sleuteltussenprodukt in de synthese.It was found that when a dialkyl (protected-amino) -malonate is acylated with diketene and the obtained acylated product is reacted with iodine and an alkali metal alcoholate, an azethidinone compound of the general formula 6 of the formula sheet containing an α-35 acetyl side chain , which can be used as 8205064 * 1 - 2 key intermediate in the synthesis.

In bovenstaande formule heeft R dezelfde betekenis als eerder gegeven en is Z een C^^-alkylgroep.In the above formula, R has the same meaning as previously given and Z is a C 1-4 alkyl group.

De tussenprodukten met de algemene formule 6 en 5 hun bereiding worden in detail beschreven in de oudereThe intermediates of the general formulas 6 and 5 and their preparation are described in detail in the older ones

Hongaarse octrooiaanvrage 2262/80. De bereiding van deze tussenprodukten wordt tevens in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage beschreven.Hungarian patent application 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the examples of the present application.

Tevens werd waargenomen dat, voorafgaande aan 10 omzetting van het tussenprodukt met de algemene formule 6 in thienamycine of een analoog daarvan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de α-C-acetylzijketen te beschermen met een groep, in het bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog ervan, die in een later stadium van de synthese kan worden ver-15 wijderd. Ethyleenglycol of een thioanaloog daarvan, zoals mercaptoethanol, kunnen met bijzondere voorkeur worden toegepast voor de vorming van de ethyleenketal- of hemithioketal- beschermgroep. De verkregen verbinding met de algemene formule 1 2 5 van het formuleblad, waarin R, Z, Y en Y als boven gedefi-20 niëerd zijn, wordt daarop tot reactie gebracht met een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soortgelijk oplosmiddel, of in waterig dimethylsulfoxide, onder oplevering van een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad, 12 waarin R, Y , Y en Z als boven gedefinieerd zijn.It was also observed that, prior to conversion of the intermediate of the general formula 6 to thienamycin or an analog thereof, it is preferable to protect the keto group of the α-C-acetyl side chain with a group, especially a ketal group or a thio analog, which can be removed at a later stage of the synthesis. Particularly preferred ethylene glycol or a thioanalogue thereof, such as mercaptoethanol, can be used to form the ethylene ketal or hemithio ketal protecting group. The resulting compound of the general formula 1 2 5 of the formula sheet, wherein R, Z, Y and Y are as defined above, is reacted thereon with an alkali metal halide in pyridine or a similar solvent, or in aqueous dimethyl sulfoxide, yielding a compound of the general formula 4 of the formula sheet, 12 wherein R, Y, Y and Z are as defined above.

25 De verkregen verbinding met de algemene formule 4 is een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kunnen door chromatografie of op basis van hun verschillende oplosbaarheden worden gescheiden.Het afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 4a van het formuleblad, kan in het trans-30 carbonzuur met de algemene formule 3 van het formuleblad worden omgezet door hydrolyse. Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydrolyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, d.w.z. slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbonzuur.The compound of the general formula IV obtained is a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated by chromatography or on the basis of their different solubilities. The separated trans isomer of the general formula 4a of the formula sheet can be converted into the trans-30 carboxylic acid of the general formula 3 of the formula sheet by hydrolysis. However, it is preferable to subject the isomer mixture itself to hydrolysis, since the reaction is selective, i.e. only the transester is converted to the corresponding carboxylic acid.

35 Enige van de verbindingen met de algemene formu les 5, 4 en 4a worden beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage 2263/80, terwijl de andere vertegenwoordigers van deze verbindingen en de verbindingen met de algemene for- 8205064 ►· --+ - 3 - mule 3 worden beschreven in de samenhangende octrooiaanvragen.Some of the compounds of the general formulas 5, 4 and 4a are described in the older Hungarian patent application 2263/80, while the other representatives of these compounds and the compounds of the general formula 8205064 ► · - + - 3 - mule 3 are described in the related patent applications.

De bereiding van de verbindingen met de algemene formules 6-3 wordt ook beschreven in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.The preparation of the compounds of general formulas 6-3 is also described in the examples of the present application.

3 Het gescheiden trans-carbonzuur met de algemene formule 3 wordt allereerst tot reactie gebracht met een activator voor de carboxygroep en daarop met diazomethaan en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin R, Y1 2 en Y als boven gedefiniëerd zijn, wordt onderworpen aan 10 diazoketonwisseling (Wolff-omlegging) in aanwezigheid van water. In deze laatste trap worden de gewenste produkten met de algemene formule l verkregen.3 The separated trans-carboxylic acid of the general formula 3 is first reacted with an activator for the carboxy group and subjected thereto with diazomethane and the resulting compound of the general formula 2, wherein R, Y1 2 and Y are as defined above. to 10 diazoketone exchange (Wolff rearrangement) in the presence of water. In the last step, the desired products of the general formula I are obtained.

De verbindingen met de algemene formules 1-6 zijn racemische mengsels.The compounds of general formulas 1-6 are racemic mixtures.

15 Op basis van bovenstaande heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een nieuwe verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, 12.Based on the above, the invention relates to a process for the preparation of a new compound of the general formula 1 of the formula sheet, 12.

waarin Y en Y te samen een verwi3derbare carbonylbescherm-groep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, 20 vormen, en R een verwijderbare amidobeschermgroep, bij voorkeur een benzylgroep met één of meer C1_^-alkoxysubstituenten of een fenylgroep met eventueel één of meer C1_4-alkoxysubsti-tuenten is, op zodanige wijze dat een verbinding met de algemene formule 3 van het 1 2 ZS formuleblad, waarin R, Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, wordt geactiveerd op de carboxygroep en vervolgens tot reactie wordt gebracht met diazomethaan, waarna de verkregen verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R, 12 Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, wordt onderworpen aan 30 diazoketonwisseling in aanwezigheid van water, of een verbinding met de algemene formule 2, waarin 12 R, Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, wordt onderworpen aan diazoketonwisseling in aanwezigheid van water, en het verkregen produkt met de algemene formule 35 1 wordt geïsoleerd.wherein Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, and R a removable amido protecting group, preferably a benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents or a phenyl group with optionally one or more C 1-4 alkoxy substituents is such that a compound of the general formula 3 of the 1 2 ZS formula sheet wherein R, Y and Y are as defined above is activated on the carboxy group and then reacted with diazomethane, after which the resulting compound of the general formula II of the formula sheet, wherein R, 12 Y and Y are as defined above, is subjected to diazoketone exchange in the presence of water, or a compound of the general formula 2, wherein 12 R, Y and Y as defined above is subjected to diazo ketone exchange in the presence of water, and the product of the general formula (I) obtained is isolated.

De bereiding van de uitgangsstoffen met de algemene formule 3 wordt in detail beschreven in de voorbeelden.The preparation of the starting materials of the general formula 3 is described in detail in the examples.

Het azethidinecarbonzuur met de algemene formule 8205064 I ’ - 4 - 3 wordt eerst geactiveerd op de carboxygroep. Elk activerings-middel dat zich verdraagt met de B-lactamring kan worden gebruikt voor dit doel. Het verdient de voorkeur de carboxygroep tot een gemengd anhydride te activeren, waartoe ethyl-5 chloorformiaat een bijzonder geschikt reagens is gebleken. Het gemengde anhydride wordt gevormd in aanwezigheid van een zuur-bindend middel, bij voorkeur een tertiair amine. Het zout van het tertiaire amine, dat zich afscheidt uit het reactiemengsel, kan eenvoudig worden verwijderd.The azethidine carboxylic acid of the general formula 8205064 I-4-3 is first activated on the carboxy group. Any activator that tolerates the B-lactam ring can be used for this purpose. It is preferable to activate the carboxy group to a mixed anhydride, for which ethyl 5-chloroformate has proved to be a particularly suitable reagent. The mixed anhydride is formed in the presence of an acid binding agent, preferably a tertiary amine. The salt of the tertiary amine, which separates from the reaction mixture, can be easily removed.

10 De geactiveerde vorm van de verbinding met for mule 3 wordt daarop tot reactie gebracht met diazomethaan. Diazomethaan wordt bij voorkeur bereid uit N-methyl-N-nitroso-ureum en wordt bij voorkeur in de vorm van een etheroplossing aan het reactiemengsel toegevoegd. Wanneer de gasontwikkeling 15 ophoudt wordt de overmaat diazomethaan ontleed en wel bij voorkeur met azijnzuur en de verkregen verbinding met de algemene formule 2 wordt geïsoleerd uit het reactiemengsel. Indien noodzakelijk kan dit produkt worden gezuiverd, bijv. door kolomchromatografie.The activated form of the compound of Formula 3 is then reacted with diazomethane. Diazomethane is preferably prepared from N-methyl-N-nitrosourea and is preferably added to the reaction mixture in the form of an ether solution. When gas evolution ceases, the excess diazomethane is decomposed, preferably with acetic acid, and the resulting compound of the general formula II is isolated from the reaction mixture. If necessary, this product can be purified, e.g., by column chromatography.

20 Daarna wordt de verkregen verbinding met de al gemene formule 2 onderworpen aan Wolff-omlegging, waarna de α-diazoketonzijketen eerst door stikstofeliminatie wordt omgezet in keteen en daarop reageert met water, onder vorming van het gewenste produkt met de algemene formule 1.The resulting compound of general formula 2 is then subjected to Wolff rearrangement, after which the α-diazoketone side chain is first converted to ketene by nitrogen elimination and reacted with water to form the desired product of general formula 1.

25 Wolff-omlegging kan worden bevorderd met behulp van een katalysator, door bestraling van het mengsel met ultraviolet licht, door thermische behandeling en door iedere combinatie daarvan. Bestraling met ultraviolet licht bleek in het bijzonder de voorkeur te verdienen. Bestraling kan bijv.Wolff rearrangement can be promoted with the aid of a catalyst, by irradiating the mixture with ultraviolet light, by heat treatment and by any combination thereof. Irradiation with ultraviolet light has been found to be particularly preferred. Irradiation can e.g.

30 worden uitgevoerd in een fotoreactor, bij voorkeur onder inerte gasatmosfeer, in aanwezigheid van water en eventueel een inert organisch oplosmiddel.30 are carried out in a photo-reactor, preferably under an inert gas atmosphere, in the presence of water and optionally an inert organic solvent.

Het verkregen produkt kan uit het reactiemengsel worden afgescheiden door verdamping en/of fase-overdracht- 35 methodes en kan worden gezuiverd, bijv. door herkristallisatie, indien dit noodzakelijk wordt geacht.The product obtained can be separated from the reaction mixture by evaporation and / or phase transfer methods and can be purified, eg by recrystallization, if deemed necessary.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.

8205064 - 5 -8205064 - 5 -

VOORBEELD IEXAMPLE I

/trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidlnyl7azijnzuur./ trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidyl] acetic acid.

Een mengsel van 2,25 g (6 mmol) trans-4-(diazo-5 acetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 2-azethidinon, 100 ml peroxidevrij tetrahydrofuran en 50 ml water werd gedurende ca. 4 h onder argonatmosfeer bestraald met een hoge-drukkwiklamp (HPK 125), ondergedompeld in een uit pyrexglas vervaardigd reactievat. De oplossing werd onder 10 vacuum ingedampt tot een eindvolume van 50 ml en het concentraat werd verdund met water tot 130 ml. Aan het waterige mengsel werd 2,4 ml 10 % waterige natriumhydroxide-oplossing toegevoegd en het alkalische mengsel werd drie maal gewassen met 20 ml dichloormethaan. Daarna werd de waterfase aangezuurd 15 tot pH = 2 met geconcentreerd zoutzuur. De zure oplossing werd drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan, de extracten werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ether. Verkregen werd 1,82 g (83 %) van het 20 beoogde produkt in de vorm van een witte kristallijne stof? smp.: 124°C (ether).A mixture of 2.25 g (6 mmol) trans-4- (diazo-5 acetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - 2-azethidinone, 100 ml peroxide-free tetrahydrofuran and 50 ml water were irradiated with a high-pressure mercury lamp (HPK 125) for about 4 h under argon atmosphere, immersed in a reaction vessel made of pyrex glass. The solution was evaporated under vacuum to a final volume of 50 ml and the concentrate was diluted with water to 130 ml. 2.4 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous mixture and the alkaline mixture was washed three times with 20 ml of dichloromethane. The water phase was then acidified to pH = 2 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was extracted three times with 20 ml of dichloromethane, the extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was crystallized from ether. 1.82 g (83%) of the intended product are obtained in the form of a white crystalline substance. mp: 124 ° C (ether).

IR (KBr)ï 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1.IR (KBr) 3500 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm -1.

Analyse: berekend voor C1gH23NO^ (365,37): 25 Cï 59,17 %, H; 6,34 %, N: 3,83 %? gevonden: C: 59,22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %.Analysis: Calculated for C 18 H 23 NO 4 (365.37): C 5 59.17%, H; 6.34%, N: 3.83%? found: C: 59.22%, H: 6.49%, N: 4.07%.

De uitgangsstof kan als volgt worden bereid: a) Een mengsel van 109,7 g (0,66 mol) 2,4-dime-thoxybenzaldehyde, 72 ml (0,66 mol) benzylamine en 660 ml 30 methanol werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen uit de suspensie. De oplossing werd gekoeld met ijswater en 13,2 g (0,33 mol) natriumboorhydride werd eraan toegevoegd in kleine porties.The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 109.7 g (0.66 mol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde, 72 ml (0.66 mol) of benzylamine and 660 ml of methanol was added for 20 min at stirred at room temperature to obtain a clear solution from the suspension. The solution was cooled with ice water and 13.2 g (0.33 mol) of sodium borohydride was added in small portions.

De voortgang van de reactie werd gevolgd door 35 dunne-laagchromatografie (Kieselgel G volgens Stahl; ontwikke-lingsoplosmiddel: een 9 : l-mengsel van benzeen en aceton) en aan het eind van de reactie werd het mengsel onder vacuum drooggedampt. Het residu werd vermengd met 300 ml water en het 8205064 - 6 - waterige mengsel werd geëxtraheerd met 500 ml, 200 ml en nog eens 200 ml ether. De etheroplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en daarop werden 112 ml (0,66 mol) diethylbroommalonaat en 93 ml (0,66 mol) 5 triethylamine aan het filtraat toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2-3 d bij kamertemperatuur geroerd. Het afgescheiden triethylammoniumbromide werd afgefiltreerd en gewassen met ether. De moederloog werd ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit 150 ml ethanol. De verkregen 210 g ruw 10 produkt werd opnieuw herkristalliseerd uit 400 ml ethanol, onder oplevering van 197 g (72 %) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat; smp.: 62-63°C (ethanol).The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 9: 1 mixture of benzene and acetone) and at the end of the reaction the mixture was evaporated to dryness under vacuum. The residue was mixed with 300 ml of water and the 8205064-6 aqueous mixture was extracted with 500 ml, 200 ml and another 200 ml of ether. The ether solutions were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and 112 ml (0.66 mol) of diethyl bromomalonate and 93 ml (0.66 mol) of triethylamine were added to the filtrate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2-3 d. The separated triethylammonium bromide was filtered off and washed with ether. The mother liquor was evaporated and the residue was recrystallized from 150 ml of ethanol. The 210 g of crude product obtained were recrystallized from 400 ml of ethanol again, yielding 197 g (72%) of diethyl N-benzyl N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate; mp: 62-63 ° C (ethanol).

IR (KBr): 1750/1725 cnf1, d.IR (KBr): 1750/1725 cnf1, d.

b) Onder atmosferische druk werd 61,7 g (0,149 15 mol) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt a), gehydroge-neerd in 500 ml ethanol in aanwezigheid van ca. 20 g palla-dium-op-koolstofkatalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 47,1 g 20 (97 %) diethyl(2,4-dimethoxybenzylamino)malonaat. Het produkt kon worden omgezet in zijn hydrochloride door reactie met chloorwaterstofzuur. Het hydrochloride smolt bij 122-124°C na herkristallisatie uit ethylacetaat.b) Under atmospheric pressure, 61.7 g (0.149 mol) diethyl-N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate, prepared as described under point a) above, was hydrogenated in 500 ml of ethanol in the presence of about 20 g palladium-on-carbon catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. 47.1 g of diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate were obtained. The product could be converted to its hydrochloride by reaction with hydrochloric acid. The hydrochloride melted at 122-124 ° C after recrystallization from ethyl acetate.

Analyse: 25 berekend voor C^g^^ClNOg (361,82) : C: 53,11 %, H: 6,69 %, Cl: 9,80 %, N: 3,87 %; gevonden: C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl:l0,30 %, N: 4,09 %.Analysis: Calculated for C 21 g ClNOg (361.82): C 53.11%, H 6.69%, Cl 9.80%, N 3.87%; found: C: 52.51%, H: 6.77%, Cl: 10.30%, N: 4.09%.

IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm”1.IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm 1.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 30 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (breed s, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.3 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.21 (q, 4H), 6.20 ( s, 2H), 6.4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 (m, 1H), 7.7 (broad s, 1H) ppm.

c) Een mengsel van 39,6 g (0,122 mol) diethyl-(2,4-dimethoxybenzylamino)malonaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt b), 80 ml ijsazijn en 12,3 g (11,2 ml, 35 0,146 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Het ijsazijn werd boven een waterbad onder vacuum afgedestilleerd en het olieachtige residu werd fijn gewreven met 150 ml water. De verkregen kristallijne stof werd opgelost in 60 ml ethyl- 8205064 - 7 - acetaat en neergeslagen met petroleumether. Verkregen werd 29,6 g (60 %} diethyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat en/of zijn tauto-meer; smp.: 106-107°C.c) A mixture of 39.6 g (0.122 mol) diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate prepared as described under point b) above, 80 ml glacial acetic acid and 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mol) diketene was heated to boiling for 0.5 h. The glacial acetic acid was distilled off under a water bath under vacuum and the oily residue was triturated with 150 ml of water. The crystalline substance obtained was dissolved in 60 ml of ethyl 8205064-7 acetate and precipitated with petroleum ether. 29.6 g (60%} diethyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate and / or its tautomer; m.p .: 106-107 ° C.

5 Analyse: berekend voor C20H27NO8 (409'43)! C: 58,67 %, H: 6,65 *, N: 3,42 %; gevonden: C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.5 Analysis: calculated for C20H27NO8 (409'43)! C: 58.65%, H: 6.65 *, N: 3.42%; found: C: 58.79%, H: 6.33%, N: 3.34%.

IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sch), 10 1710 cm”1.IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sch), 10 1710 cm -1.

1H-NMR (CDClj): 5 * 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s, ~3H), 2,8 (<0,1 H) , 2,65 (breed s, 2H) , 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (breed s, 2H), 6,25-6,45 (ra) + 7,0-7,25 (m, 3H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): 5 * 1.1 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (s, ~ 3H), 2.8 (<0.1 H), 2, 65 (wide s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (wide s, 2H), 6.25-6.45 (ra) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.

15 d) In 50 ml droge ether werd 20,5 g (50 mmol) van het produkt bereid als beschreven onder bovenstaand punt c), gesuspendeerd en een oplossing van 3,45 g (150 mmol) metallisch natrium in 100 ml droge ethanol, alsmede een oplossing van 12,7 g (50 mmol) jodium in 150 ml droge ether, werden 20 tegelijkertijd uit druppeltrechters toegevoegd aan de heftig geroerde suspensie, waarbij met ijswater werd gekoeld. Daarna werd 5 g natriumwaterstofsulfiet, opgelost in 200 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, toegevoegd aan het geroerde mengsel. Het mengsel werd gebracht in een scheidtrech-25 ter en 60 ml water werd toegevoegd om de afgescheiden anorganische zouten op te lossen. De organische fase werd verwijderd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu met een gewicht van 18,5 g, werd gekristalliseerd uit 30 ml 2-propanol. Verkregen 30 werd 10,9 g (54 %) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)- 4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat; smp.: 84-85°C (2-propanol).D) In 50 ml dry ether, 20.5 g (50 mmol) of the product prepared as described under point c) above, was suspended and a solution of 3.45 g (150 mmol) metallic sodium in 100 ml dry ethanol, as well as a solution of 12.7 g (50 mmol) of iodine in 150 ml of dry ether, were added simultaneously from dropping funnels to the vigorously stirred suspension, cooling with ice water. Then 5 g of sodium hydrogen sulfite dissolved in 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution was added to the stirred mixture. The mixture was placed in a separating funnel and 60 ml of water was added to dissolve the separated inorganic salts. The organic phase was removed, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue, weighing 18.5 g, was crystallized from 30 ml of 2-propanol. 10.9 g (54%) of diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate were obtained; mp: 84-85 ° C (2-propanol).

Analyse: berekend voor C20H25NO8 (407»4l): C: 58,96 %, H: 6,19 %, N: 3,44 %; 35 gevonden: C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %.Analysis: Calculated for C 20 H 25 NO 8 (407 · 4L): C: 58.96%, H: 6.19%, N: 3.44%; Found: C: 58.99%, H: 6.04%, N: 3.57%.

1H-NMR (CDC13): 6 =* 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): 6 = * 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8- 3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) + 7 .07 (d, 1H) ppm.

8205064 - 8 - e) Druppelgewijs werd 179 ml (206 g, 1,452 mol) boriumtrifluoridediethyletheraat toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 179 g (0,484 mol) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat en 5 107 ml (120 g, 1,936 mol) ethyleenglycol in 500 ml droog dioxan onder koeling met ijswater. Men liet het reactiemengsel gedurende 1 dag bij kamertemperatuur staan, gedurende welke periode het mengsel af en toe werd geroerd. Daarna werd 415 g (1,452 mol) Na2CO3.l0H2O langzaam toegevoegd onder koeling met 10 ijswater aan het geroerde mengsel en het mengsel werd gedurende 15 min geroerd. Daarna werd 1 1 ether en 1 1 water toegevoegd en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterfase werd twee maal geschud met 500 ml diethylether. De etherfase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het fil-15 traat werd drooggedampt. Aan het residu werden 33,9 g (0,58 mol) natriumchloride, 17,4 ml (0,968 mol) water en 220 ml dimethylsulfoxide toegevoegd en het mengsel werd op een olie-bad bij 180°C geroerd. De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (adsorptie-20 middel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen en ethylacetaat). Aan het eind van de reactie, d.w.z. na ca. 15 h, werd het mengsel uitgegoten in 1100 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en werd het verkregen mengsel geschud met 1000 ml en vervol-25 gens twee maal met 500 ml diethylether. De etheroplossingen werden samengevoegd, ontkleurd met actieve kool, gedroogd over magnesiumsulfaat en het filtraat werd ingedampt tot een eindvolume van ca. 200 ml. Deze geconcentreerde oplossing werd gekoeld met ijswater, onder oplevering van 59 g (35 %) trans-30 ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat; smp.: 95°C.8205064 - 8 - e) 179 ml (206 g, 1.452 mol) boron trifluoride diethyl etherate was added dropwise to a vigorously stirred solution of 179 g (0.484 mol) diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo -2,2-azethidine dicarboxylate and 5 107 ml (120 g, 1.936 mol) ethylene glycol in 500 ml dry dioxane under cooling with ice water. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 1 day, during which time the mixture was stirred occasionally. Then, 415 g (1.452 mol) of Na2CO3.10H2O was slowly added to the stirred mixture with ice water cooling and the mixture was stirred for 15 min. Then 1 l of ether and 1 l of water were added and the phases were separated. The water phase was shaken twice with 500 ml diethyl ether. The ether phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. 33.9 g (0.58 mol) of sodium chloride, 17.4 ml (0.968 mol) of water and 220 ml of dimethyl sulfoxide were added to the residue and the mixture was stirred on an oil bath at 180 ° C. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). At the end of the reaction, i.e. after about 15 h, the mixture was poured into 1100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and the resulting mixture was shaken with 1000 ml and then twice with 500 ml of diethyl ether. The ether solutions were combined, decolorized with activated charcoal, dried over magnesium sulfate and the filtrate was evaporated to a final volume of about 200 ml. This concentrated solution was cooled with ice water to yield 59 g (35%) of trans-30 ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - 4-oxo-2-azethidine carboxylate; mp .: 95 ° C.

f) Een mengsel van 0,5 g (1,2 mmol) diethyl-3-acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxy-laat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), 3 ml 35 droog tetrahydrofuran en 0,53 g (3,6 mmol) mercapto-ethanol werd gedurende 4 h tot koken verhit en daarop werden 10 ml water en 10 ml chloroform aan het reactiemengsel toegevoegd.f) A mixture of 0.5 g (1.2 mmol) diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate, prepared as described under point d above ), 3 ml of dry tetrahydrofuran and 0.53 g (3.6 mmol) of mercaptoethanol were heated to boiling for 4 h and then 10 ml of water and 10 ml of chloroform were added to the reaction mixture.

De organische fase werd afgescheiden, gewassen met een 5 % wa- 820 5 0 64 - 9 - terige natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en het produkt werd uit het fil-traat door preparatieve dunne-laagchromatografie geïsoleerd (adsorptiemiddel: Kieselgel 60 PF254+366' ontw^^elin9soPlos" 5 middel: een 8 : 2-mengsel van tolueen en aceton). Verkregen werd 0,30 g (53 %) diethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat.The organic phase was separated, washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the product was isolated from the filtrate by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF254 + 366 'dexin9soPlos' 5 agent: an 8: 2 mixture of toluene and acetone). 0.30 g (53%) of diethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2 -methyl-1,3-oxathiolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate.

XH NMR (CDC13): δ = 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (in, 2H) , 3,75 (s, 6H) , 4,0-5,0 (m, 9H) , 10 6,4 (m,2H) + 7,1 (d, 1H) ppm.XH NMR (CDCl3): δ = 0.8-1.55 (m, 6H), 1.72 + 1.77 (d, 3H), 2.9-3.4 (in, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4 (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm.

g) Een oplossing van 5,21 g (0,130 mol) natriumhydroxide in 60 ml water werd toegevoegd aan een suspensie van 41,2 g (0,109 mol) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat, 15 bereid als beschreven onder bovenstaand punt e), in 50 ml ethanol, waarbij werd geroerd en gekoeld met ijswater en het roeren werd voortgezet totdat een heldere oplossing was verkregen (ca. 20 min). Daarop werd 100 ml water aan de oplossing toegevoegd en werd het mengsel geschud met 100 ml ether. De 20 waterfase werd aangezuurd tot pH = 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop snel geschud met 100 ml en twee maal met 50 ml dichloormethaan. De dichloormethaanoplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd ge-25 kristalliseerd uit een mengsel van tolueen en petroleumether, onder oplevering van 35 g (92 %) trans-1-(2,4-dimethoxyben-zyl)3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarbon-zuur; smp.: 117-118°C (tolueen).g) A solution of 5.21 g (0.130 mole) sodium hydroxide in 60 ml of water was added to a suspension of 41.2 g (0.109 mole) trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2 methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine carboxylate, prepared as described under point e) above, in 50 ml ethanol, stirring and cooling with ice water and stirring continued until a clear solution was obtained (ca. 20 min). 100 ml of water were then added to the solution and the mixture was shaken with 100 ml of ether. The aqueous phase was acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid and then quickly shaken with 100 ml and twice with 50 ml of dichloromethane. The dichloromethane solutions were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from a mixture of toluene and petroleum ether to give 35 g (92%) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) 3- (2-methyl-1,3-dioxolane). -2-yl) -4-oxo-2-azethidine carboxylic acid; mp: 117-118 ° C (toluene).

Analyse: 30 berekend voor ci7H2iN07 (351,35) : C: 58,11 %, H: 6,03 %, N: 3,99 %; gevonden: C: 58,17 %, H: 6,30 %, N: 4,24 %.Analysis: Calculated for C 17 H 21 N 7 O (351.35): C: 58.11%, H: 6.03%, N: 3.99%; found: C: 58.17%, H: 6.30%, N: 4.24%.

IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm”1.IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm -1.

NMR (CDCI3): 6 - 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, 35 J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J - 10 Hz), 7,58 (breed s, 1H) ppm.NMR (CDCI3): 6 - 1.39 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, 35 J = 2.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) , 3.86 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, 15 Hz), 6.44 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J - 10 Hz), 7.58 (broad s, 1H) ppm.

h) Aan een oplossing van 17,6 g (50 mmol) trans- 8205064 % -ΙΟΙ- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azethidinecarbonzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt g), in 150 ml droog tetrahydrofuran werd 7,3 ml (52,5 mmol) triethylamine toegevoegd en daarop werd 5,0 ml 5 (52,5 mmol) ethylchloorformiaat toegevoegd aan het mengsel onder koeling met ijs. Het mengsel werd gekoeld tot -15°C, geroerd bij deze temperatuur gedurende 20 min en het afgescheiden triethylaminezout werd afgefiltreerd bij dezelfde temperatuur onder argonatmosfeer. Een oplossing van 150 mmol diazo-10 methaan in 230 ml koude diethylether werd aan het filtraat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, opgewarmd tot kamertemperatuur en na roeren gedurende 2 h werd het drooggedampt. Het bruine, dikke residu werd opgelost in 20 ml benzeen en het produkt werd afgescheiden door kolomchromatografie (adsorptie-15 middel: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemiddel: een 7 : 2-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 12,0 g (64 %) trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon.h) To a solution of 17.6 g (50 mmol) of trans- 8205064% -ΙΟΙ- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo 2-azethidine carboxylic acid, prepared as described under point g) above, in 150 ml of dry tetrahydrofuran, 7.3 ml (52.5 mmol) of triethylamine was added and 5.0 ml (52.5 mmol) of ethyl chloroformate was then added to the mixture under ice-cooling. The mixture was cooled to -15 ° C, stirred at this temperature for 20 min and the separated triethylamine salt was filtered at the same temperature under argon atmosphere. A solution of 150 mmol of diazo-10 methane in 230 ml of cold diethyl ether was added to the filtrate. The mixture was stirred, warmed to room temperature and after stirring for 2 h, it was evaporated to dryness. The brown thick residue was dissolved in 20 ml of benzene and the product was separated by column chromatography (adsorbent: 150 g Kieselgel 60.0 = 0.063-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone). 12.0 g (64%) of trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azethidinone were obtained.

Analyse: 20 berekend voor cxqH21N3^6 (375,37): C: 57,59 %, H 5,64 %; gevonden: C: 57,78 %, H: 5,39 %.Analysis: calculated for cxqH21N3 ^ 6 (375.37): C: 57.59%, H 5.64%; found: C: 57.78%, H: 5.39%.

IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm”1.IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm -1.

VOORBEELD IIEXAMPLE II

25 ^trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4- methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur.Trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid.

In een mengsel van 50 ml water en 100 ml tetrahydrofuran werd 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidinon 30 opgelost. Het mengsel werd bestraald met een hoge-drukkwiklamp onder stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur in een fotoreac-tor en de voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 7 : 1-mengsel van benzeen en 35 aceton). Toen de reactie voorbij was werd het tetrahydrofuran onder vacuum afgedestilleerd, werd het residu alkalisch gemaakt met 20 % waterige natriumhydroxide-oplossing en werd de oplossing twee maal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De waterfase werd aangezuurd tot pH = 1-2 met geconcentreerd zout- 8205064 - 11 - zuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloor-methaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 1,6 g (50 %) van het gewenste produkt.In a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran, 3.3 g (0.01 mol) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azethidinone 30 dissolved. The mixture was irradiated with a high pressure mercury lamp under nitrogen atmosphere at room temperature in a photo reactor and the progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 7: 1 mixture of benzene and 35 acetone). When the reaction was over, the tetrahydrofuran was distilled off in vacuo, the residue was made alkaline with 20% aqueous sodium hydroxide solution and the solution was washed twice with 15 ml of dichloromethane. The water phase was acidified to pH = 1-2 with concentrated hydrochloric acid (8205064-11) and extracted three times with 20 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. 1.6 g (50%) of the desired product are obtained.

5 Analyse: berekend voor C16Hl9N06 (321,33): C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %; gevonden: C: 59,60 %, H: 5,76 %, N: 4,08 %.Analysis: Calculated for C16 H19 NO6 (321.33): C: 59.80%, H: 5.96%, N: 4.36%; found: C: 59.60%, H: 5.76%, N: 4.08%.

IR(film): 3500-2500, 1760-1700 cm”1.IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm 1.

10 De uitgangsstof kan als volgt worden bereid: a) Een mengsel van 24,6 g (0,2 mol) 4-methoxy- aniline en 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) diethylbroommalonaat werd gedurende 2 d bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen massa werd fijn gewreven met 100 ml diethylether, het afgescheiden 15 4-methoxyanisidinewaterstofbromide werd afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid diethylether. De moederloog werd drooggedampt en het residu werd gekristalliseerd uit verdund azijnzuur. Verkregen werd 13,2 g (47 %) diethyl(4-methoxy-anilino)malonaat; smp: 64-65°C (ethanol).The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 24.6 g (0.2 mole) of 4-methoxyaniline and 23.9 g (17 ml, 0.1 mole) of diethyl bromomalonate was added for 2 d at room temperature stirred. The resulting mass was triturated with 100 ml of diethyl ether, the separated 4-methoxyanisidine hydrogen bromide was filtered off and washed with a small amount of diethyl ether. The mother liquor was evaporated to dryness and the residue was crystallized from dilute acetic acid. 13.2 g (47%) of diethyl (4-methoxyanilino) malonate were obtained; mp: 64-65 ° C (ethanol).

20 Analyse: berekend voor C14H19N05 (281,31), C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %; gevonden: C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.Analysis: Calculated for C14 H19 NO5 (281.31), C: 59.77%, H: 6.81%, N: 4.99%; found: C: 59.99%, H: 6.97%, N: 5.25%.

IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm-1.IR (KBr): 3300, 1775, 1725cm-1.

25 XH NMR (CDC13): δ « 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J « 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (breed s, 1H), 6,55 en 6,73 (4H, AA'BB', J * 9 Hz) ppm.25 X H NMR (CDCl 3): δ «1.23 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.2 (q, 4H, J« 7.2 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.1-4.5 (broad s, 1H), 6.55 and 6.73 (4H, AA'BB ', J * 9 Hz) ppm.

b) Een mengsel van 11,2 g (0,04 mol) diethyl(4-methoxyanilino)malonaat, bereid als beschreven onder boven- 30 staand punt a), 15 ml ijsazijn en 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) di-keteen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. De oplossing werd in vacuum drooggedampt, het olieachtige residu werd fijn gewreven met diethylether en de vaste stof werd afgefiltreerd. Verkregen werd 10,5 g (72 %) diethyl-1-(4-methoxyfenyl)-3- 35 hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat en/of zijn tautomeer; smp.: 136-137°C (ethylacetaat).b) A mixture of 11.2 g (0.04 mol) diethyl (4-methoxyanilino) malonate prepared as described under point a), 15 ml glacial acetic acid and 4 g (3.7 ml, 0.048 mol) diethylene was heated to boiling for 0.5 h. The solution was evaporated in vacuo, the oily residue triturated with diethyl ether and the solid filtered off. 10.5 g (72%) of diethyl-1- (4-methoxyphenyl) -3- hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate and / or its tautomer were obtained; mp: 136-137 ° C (ethyl acetate).

IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm”1.IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm -1.

Analyse: 8205064 - 12 - berekend voor cigH23N07 (365,38): C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %; gevonden: C: 58,98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %.Analysis: 8205064-12 - Calculated for cigH23N07 (365.38): C: 59.17%, H: 6.39%, N: 3.83%; found: C: 58.98%, H: 6.90%, N: 4.04%.

1H-NMR (CDC13): S = 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 5 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 en ·- 7,0 (4H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl3): S = 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H) , 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 and - 7.0 (4H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.

c) In 50 ml droge diethylether werd 9,1 g (0,025 mol) diethyl-1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2- 10 pyrrolidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt b), gesuspendeerd en een oplossing van 1,72 g metallisch natrium in 30 ml droge ethanol en een oplossing van 6,35 g (0,025 mol) jodium in 50 ml droge diethylether werden tegelijkertijd in de suspensie onder heftig roeren en koelen 15 met ijs gedruppeld. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 100 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en werden 2 g natriumwaterstofsulfiet en 2 ml ijsazijn toegevoegd. De etherfase werd afgescheiden en de waterfase werd drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De etherfasen werden samen-20 gevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met 2-propanol, onder oplevering van 6,2 g (68 %) kristallijn diethyl-3-acetyl-l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat; smp.: 70-71°C (ethanol).c) In 50 ml of dry diethyl ether, 9.1 g (0.025 mol) of diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate were prepared as described above point b), and a solution of 1.72 g of metallic sodium in 30 ml of dry ethanol and a solution of 6.35 g (0.025 mol) of iodine in 50 ml of dry diethyl ether were simultaneously suspended in the suspension with vigorous stirring and cooling with ice dripped. The mixture was then poured into 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 2 g of sodium hydrogen sulfite and 2 ml of glacial acetic acid were added. The ether phase was separated and the water phase was extracted three times with 50 ml diethyl ether. The ether phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was triturated with 2-propanol to yield 6.2 g (68%) of crystalline diethyl-3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate; mp: 70-71 ° C (ethanol).

25 Analyse: berekend voor C^gï^l*10? (363,38): C: 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %; gevonden: C: 59,04 %, H: 5,84 %, N: 4,08 %.25 Analysis: calculated for C ^ gi ^ l * 10? (363.38): C: 59.50%, H: 5.82%, N: 3.85%; found: C: 59.04%, H: 5.84%, N: 4.08%.

IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"1.IR (KBr): 1760, 1735, 1720cm -1.

30 1H-NMR (CDC13): 5 = 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 'C23)\ 7,31 Γ2Η, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl3): 5 = 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (s, 1H) , 6.7 'C23) \ 7.31Γ2Η, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.

d) In 20 ml droog dioxan en 4,1 g (3,75 ml, 35 0,066 mol) ethyleenglycol werd 6 g (0,0165 mol) diethyl-3- acetyl-1-(4-methoxyfenyl)-4-OXO-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt c), opgelost. Druppelsgeweijs werd 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) boriumtrifluo- 8205064 - 13 - ridediethyletheraatcomplex toegevoegd onder koeling aan de geroerde oplossing en het reactiemengsel werd gedurende nog eens 2 h bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd alkalisch gemaakt met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatop-5 lossing, waarna 100 ml water werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd drie maal met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met diethylether, onder oplevering 10 van 6 g (89 %) kristallijn diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-OXO-2,2-azethidinedicarboxylaat; smp.: 82-83°C (ethanol).d) In 20 ml of dry dioxane and 4.1 g (3.75 ml, 0.066 mol) of ethylene glycol, 6 g (0.0165 mol) of diethyl-3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-OXO- 2,2-azethidine dicarboxylate, prepared as described under point c) above, dissolved. By dropwise, 7.1 g (6.3 ml, 0.05 mol) of boron trifluoro-8205064-13-ride diethyl etherate complex were added with cooling to the stirred solution and the reaction mixture was stirred for an additional 2 h at room temperature. The solution was made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then 100 ml of water was added and the mixture was extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was triturated with diethyl ether to give 6 g (89%) of crystalline diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4- OXO-2,2-azethidine dicarboxylate; mp: 82-83 ° C (ethanol).

Analyse: berekend voor C20H25NO8 (407,43): 15 C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %; gevonden: C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.Analysis: Calculated for C20 H25 NO8 (407.43): C: 58.96%, H: 6.18%, N: 3.44%; found: C: 58.70%, H: 5.68%, N: 3.63%.

IR (KBr): 1740 cm"1 (breed).IR (KBr): 1740 cm-1 (wide).

1H-NMR (CDC13): S » 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J - 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 20 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 en 7,34 (4H, AA'BB1, J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl 3): S »1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.26 (t, 3H, J - 7.2 Hz), 1.5 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, 5H), 6.67 and 7.34 (4H, AA'BB1, J = 9 Hz) ppm.

e) In 20 ml dimethylsulfoxide werd 11 g (0,0245 mol) diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), opgelost, 1,72 g (0,0295 mol) natrium-25 chloride en 0,9 ml (0,049 mol) water werden toegevoegd en het mengsel werd bij 175°C geroerd totdat de reactie was voltooid. De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen en 30 ethylacetaat).e) In 20 ml of dimethyl sulfoxide, 11 g (0.0245 mol) of diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2 azethidine dicarboxylate, prepared as described under point d) above, dissolved, 1.72 g (0.0295 mol) of sodium 25 chloride and 0.9 ml (0.049 mol) of water were added and the mixture was stirred at 175 ° C until the reaction was completed. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate).

Het mengsel werd gekoeld, uitgegoten in 150 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 35 het filtraat werd drooggedampt. Het verkregen olieachtige residu met een gewicht van 6 g, werd opgelost in 25 ml 96 % ethanol en een oplossing van 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxide in 10 ml water werd toegevoegd aan het alcoholische mengsel, 8205064 - 14 - waarbij met ijswater werd gekoeld. Het mengsel werd gedurende 0,5 h geroerd, daarop verdund met 50 ml water en twee maal gewassen met 25 ml dichloormethaan. De waterfase werd aangezuurd tot pH = 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal ge-5 extraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen. Verkregen werd 4 g (54 %) trans- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-10 azethidinecarbonzuur.The mixture was cooled, poured into 150 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The resulting oily residue weighing 6 g was dissolved in 25 ml of 96% ethanol and a solution of 0.72 g (0.018 mol) of sodium hydroxide in 10 ml of water was added to the alcoholic mixture, 8205064-14 - with ice water was cooled. The mixture was stirred for 0.5 h, then diluted with 50 ml of water and washed twice with 25 ml of dichloromethane. The water phase was acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 25 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from benzene. 4 g (54%) of trans- 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-10 azethidine carboxylic acid were obtained.

Analyse: berekend voor Cl5Hl7NOg (307,32): C: 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %; gevonden: C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.Analysis: Calculated for C 15 H 17 NO 2 (307.32): C: 58.63%, H: 5.57%, N: 4.56%; found: C: 58.40%, H: 5.80%, N: 4.66%.

15 IR (KBr): 3400-2700, 1750 (breed) cm"1.IR (KBr): 3400-2700, 1750 (wide) cm -1.

XH NMR (CDC13): δ = 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5XH NMR (CDCl3): δ = 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.0 (m, 4H) 4.38 (d, 1H, J = 2.5

Hz), 6,82 en 7,26 (*H, AA'BB', J = 9 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm .Hz), 6.82 and 7.26 (* H, AA'BB ', J = 9 Hz), 9.2 (s, 1H) ppm.

f) Aan een oplossing van 3 g (0,01 mol) van een 20 verbinding bereid als beschreven onder bovenstaand punt e) in 20 ml droog tetrahydrofuran werd 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) droog triethylamine toegevoegd. De oplossing werd gekoeld tot -15°C en 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) ethylchloorformiaat werd druppelsgewijs toegevoegd aan de geroerde oplossing. Na roeren 25 gedurende 20 min werd het afgescheiden zout afgefiltreerd onder stikstofatmosfeer en werd bij kamertemperatuur een oplossing van 4,8 g (0,025 mol) diazomethaan in diethylether toegevoegd aan het filtraat. Na roeren gedurende 2 h werd de overmaat diazomethaan ontleed met azijnzuur en werd de oplos-30 sing onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu kristalliseerde langzaam uit. Verkregen werd 3 g (90 %) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-fenyl)-2-azethidinon; smp.: 95-96°C (benzeen en ether).f) To a solution of 3 g (0.01 mol) of a compound prepared as described under point e) above in 20 ml of dry tetrahydrofuran, 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mol) of dry triethylamine was added. The solution was cooled to -15 ° C and 1.2 g (1.06 ml, 0.011 mol) of ethyl chloroformate was added dropwise to the stirred solution. After stirring for 20 min, the separated salt was filtered under nitrogen atmosphere and a solution of 4.8 g (0.025 mol) diazomethane in diethyl ether was added to the filtrate at room temperature. After stirring for 2 h, the excess diazomethane was decomposed with acetic acid and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The oily residue slowly crystallized out. 3 g (90%) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-phenyl) -2-azethidinone were obtained; mp .: 95-96 ° C (benzene and ether).

IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm’1.IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm -1.

35 1H-NMR (CDC13): δ = 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 en 7,30 (4H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl3): δ = 1.50 (s, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 4H), 4.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.85 and 7.30 (4H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.

VOORBEELD ΓΙΙ 8205064 Λ .*· - 15 - /trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- «·Μ·ΜΜΜ·Η«(·ΐΙ^ν····ΜΗΜΜηΜΜΑ··ΜΜΜη··Β^ΜΗ«^ΜΙ^ΜΗΑ···Μ·Ι 4-oxo-2-azethidlnyl7az ij nzuur.EXAMPLE ΓΙΙ 8205064 Λ. * · - 15 - / trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - «· Μ · ΜΜΜ · Η« (· ΐΙ ^ ν ·· ·· ΜΗΜΜηΜΜΑ ·· ΜΜΜη ·· Β ^ ΜΗ «^ ΜΙ ^ ΜΗΑ ··· Μ · Ι 4-oxo-2-azethidlnyl7acetic acid.

«ι^μμβμμμβμμμμΜμβηιμιιιηηηρμμμμι···^··········«Ι ^ μμβμμμβμμμμΜμβηιμιιιηηηρμμμμι ··· ^ ··········

In een mengsel van 100 ml tetrahydro furan en 50 ml water werd 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacetyl)-1-5 fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon opgelost en de oplossing werd onder stikstofatmosfeer bestraald met een hoge-drukkwiklamp in een fotoreactor bij kamertemperatuur. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromato-grafie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikke-10 lingsoplosmiddel: een 7 : l-mengsel van benzeen en aceton).In a mixture of 100 ml tetrahydrofuran and 50 ml water, 3.8 g (0.0126 mol) trans-4- (diazoacetyl) -1-5 phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2 -yl) -2-azethidinone dissolved and the solution was irradiated under nitrogen atmosphere with a high pressure mercury lamp in a photoreactor at room temperature. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 7: 1 mixture of benzene and acetone).

Aan het eind van de reactie werd tetrahydrofuran in vacuum afgedampt, werd het residu alkalisch gemaakt met een 20 % waterige natriumhydroxide-oplossing en werd de alkalische oplossing drie maal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De water-15 fase werd aangezuurd tot pH = 1-2 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan.At the end of the reaction, tetrahydrofuran was evaporated in vacuo, the residue was made alkaline with a 20% aqueous sodium hydroxide solution and the alkaline solution was washed three times with 15 ml of dichloromethane. The water-15 phase was acidified to pH = 1-2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 20 ml of dichloromethane.

De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magne-siumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness.

Het olieachtige residu werd fijn gewreven met ether, onder 20 oplevering van 1,8 g (50 %) kristallijn ^trans-l-fenyl-3-(Zrmethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur; smp.: 128-129°C (ethanol).The oily residue was triturated with ether to give 1.8 g (50%) of crystalline trans-1-phenyl-3- (Zrmethyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2 -azethidinyl acetic acid; mp: 128-129 ° C (ethanol).

Analyse: berekend voor (291,29): 25 C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,82 %? gevonden: C:6l,75%, H: 5,86%, N: 5,08%.Analysis: Calculated for (291.29): 25 C: 62.00%, H: 5.88%, N: 4.82%? found: C: 6l, 75%, H: 5.86%, N: 5.08%.

IR (KBr): 1760, 1740 cnf1.IR (KBr): 1760, 1740 cnf1.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H,1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.48 (s, 3H), 2.65 (dd, 1H,

Jgem = 15 Hz' Jvic * 8 Hz) + 3'12 (dd' 1H' Jgem = 15 Hz' 30 Jvic = 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 9,33 (breed s, 1H) ppm.Jgem = 15 Hz 'Jvic * 8 Hz) + 3'12 (dd' 1H 'Jgem = 15 Hz' 30 Jvic = 8 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.98 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 9.33 (broad s, 1H) ppm.

De uitgangsstof kan als volgt worden bereid: a) Een mengsel van 38 g (0,152 mol) diethyl-anilinomalonaat /R. Blank: Ber. 31^, 1815 (1898^7, 38 ml ijs-35 azijn en 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Het ijsazijn werd boven een waterbad onder vacuum afgedampt en het olieachtige residu werd gekristalliseerd door fijn wrijven met ether. Verkregen werd 36,5 g diethyl (N-fenyl-3-*hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine- 8205064 - 16 - dicarboxylaat) en/of zijn tautomeer; smp.: 98-99°C (ethylace-taat en petroleumether).The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 38 g (0.152 mol) of diethyl anilinomalonate / R. Blank: Ber. 31 ^ 1815 (1898 ^ 7.38 ml ice-35 vinegar and 15.3 g (13.9 ml, 0.182 mol) diketene was heated to boiling for 0.5 h. The glacial acetic acid was evaporated in a water bath under vacuum and the oily residue was crystallized by trituration with ether, 36.5 g of diethyl (N-phenyl-3- * hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-8205064-16-dicarboxylate) were obtained and / or its tautomer, mp .: 98-99 ° C (ethyl acetate and petroleum ether).

Analyse: berekend voor C^^^Og (335,35): 5 C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %; gevonden: C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.Analysis: Calculated for C (O) Og (335.35): C: 60.88%, H: 6.31%, N: 4.18%; found: C: 60.83%, H: 6.15%, N: 4.43%.

IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm"1.IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm -1.

1H~NMR (CDC13): δ = 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (breed s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 10 7,2 (s, 5H) ppm.1H ~ NMR (CDCl3): δ = 1.02 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (wide s, 1H), 4-4.45 (m, 4H), 7.2 (s, 5H) ppm.

b) Van het onder bovenstaand punt a) bereide diethyl(N-fenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicar-boxylaat) werd 50 g (0,149 mol) toegevoegd aan een oplossing van 10,2 g (0,447 mol) metallisch natrium in 250 ml droge 15 ethanol, waarna een oplossing van 37,9 g (0,149 mol) jodium in 200 ml droge ether onder heftig roeren werd toegevoegd. Toen de reactie was afgelopen werden 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) ijs-azijn, 200 ml water en 100 ml ether aan het mengsel toegevoegd, werd de organische fase afgescheiden en werd de waterfase ge-20 extraheerd met 100 ml ether. De etherfasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het fil-traat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit 50 ml 2-propanol, onder oplevering van 31 g (62 %) diethyl(3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxy-25 laat), smp.: 55-56°C (2-propanol).b) Of the diethyl (N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate) prepared under point a) above, 50 g (0.149 mol) were added to a solution of 10, 2 g (0.447 mol) metallic sodium in 250 ml dry ethanol, after which a solution of 37.9 g (0.149 mol) iodine in 200 ml dry ether was added with vigorous stirring. When the reaction was complete, 8.5 ml (8.9 g, 0.149 mol) of ice vinegar, 200 ml of water and 100 ml of ether were added to the mixture, the organic phase was separated and the water phase was extracted with 100 ml of ether. The ether phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from 50 ml of 2-propanol to give 31 g (62%) of diethyl (3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azethidine dicarboxyl-25), mp .: 55- 56 ° C (2-propanol).

Analyse:Analysis:

Berekend voor C^H^gNOg: C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; gevonden: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.Calcd for C 19 H 20 NO: C: 61.25%, H: 5.75%, N: 4.20%; found: C: 61.38%, H: 5.89%, N: 4.24%.

IR(KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1.IR (KBr): 1770, 1740, 1720cm -1.

30 1H-NMR (CDC13): δ = 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H) ppm.1 H NMR (CDCl3): δ = 1.12 (t, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (q, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0- 7.6 (m. 5H) ppm.

c) In een mengsel van 90 ml droog dioxan en 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) droge ethyleenglycol werd 28,5 g (0,085 mol) diethyl-3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxy- 35 laat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d) opgelost en 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) boriumtrifluoridediethylethe-raatcomplex werd druppelsgewijs toegevoegd aan de oplossing onder heftig roeren en koeling met ijswater. De oplossing werd 8205064 - 17 - gedurende nog eens 2 h bij kamertemperatuur geroerd en daarop geneutraliseerd met verzadigde waterige natriumcarbonaatoplos-sing. De neutrale oplossing werd verdund met 100 ml water en daarop drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De orga-5 nische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsul-faat, gefiltreerd en het filtraat werd in vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd door fijn wrijven met ether. Verkregen werd 28,5 g (90 %) diethyl-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat? 10 smp.: 59-61°C (petroleumether).c) In a mixture of 90 ml of dry dioxane and 21 g (18.8 ml, 0.34 mol) of dry ethylene glycol, 28.5 g (0.085 mol) of diethyl-3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2 2-azethidine dicarboxylate prepared as described under point d) dissolved and 36.5 g (31.5 ml, 0.255 mol) of boron trifluoride diethyl etherate complex were added dropwise to the solution with vigorous stirring and cooling with ice water. The solution was stirred at room temperature for an additional 2 h 8205064-17 and then neutralized with saturated aqueous sodium carbonate solution. The neutral solution was diluted with 100 ml of water and extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The oily residue was crystallized by trituration with ether. 28.5 g (90%) of diethyl-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate were obtained. Mp .: 59-61 ° C (petroleum ether).

Analyse: berekend voor C1gH23N07: C: 60,47 %, H: 6,14 %, Ni 3,17 %? gevonden: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.Analysis: Calculated for C 18 H 23 NO 7: C: 60.47%, H: 6.14%, Ni 3.17%? found: C: 60.74%, H: 6.21%, N: 3.79%.

IR (KBr): 1770, 1740 cm”1.IR (KBr): 1770, 1740 cm -1.

15 NMR (CDC13): 6 = 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J - 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H) ppm.15 NMR (CDCl3): 6 = 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J - 7.2 Hz), 1.51 (s, 3H), 3 .92 (m, 4H), 4.3 (m, 5H), 7.2 (m, 5H) ppm.

d) Een mengsel van 28,5 g (0,075 mol) diethyl- l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidinedi-20 carboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt c), 44 ml dimethylsulfoxide, 5,6 g (0,1 mol) natriumchloride en 3,05 ml (0,17 mol) water werd bij 175°C geroerd totdat de reactie was afgelopen. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie (adsorptiemiddel: Kiesel-25 gel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmiddel: een 6:4- mengsel van benzeen en ethylacetaat). De oplossing werd uitgegoten in 200 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en drie maal geëxtraheerd met 150 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, 30 gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. De verkregen 16,4 g olieachtig residu werd opgelost in 100 ml ethanol en een oplossing van 2,15 g (0,054 mol) natriumhydroxide in 30 ml water werd hieraan onder roeren boven een ijsbad toegevoegd.d) A mixture of 28.5 g (0.075 mol) of diethyl-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azethidine di-20 carboxylate, prepared as described under point c) above, 44 ml of dimethyl sulfoxide, 5.6 g (0.1 mole) of sodium chloride and 3.05 ml (0.17 mole) of water were stirred at 175 ° C until the reaction was complete. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kiesel-25 gel G according to Stahl, developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). The solution was poured into 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with 150 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The resulting 16.4 g of oily residue was dissolved in 100 ml of ethanol and a solution of 2.15 g (0.054 mol) of sodium hydroxide in 30 ml of water was added thereto with stirring over an ice bath.

Na roeren gedurende 0,5 h werd het mengsel verdund met 150 ml 35 water en drie maal geëxtraheerd met 20 ml diethylether. De waterfase werd aangezuurd tot pH « 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 50 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magne- 8205064 - 18 - siumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.After stirring for 0.5 h, the mixture was diluted with 150 ml of water and extracted three times with 20 ml of diethyl ether. The water phase was acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 50 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness.

Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen, onder oplevering van 12 g (56 %) trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur; smp.s 165°C 5 (benzeen).The oily residue was crystallized from benzene to give 12 g (56%) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine carboxylic acid; mp 165 ° C 5 (benzene).

Analyse:Analysis:

Berekend voor C.„H.CN0_ (277,27):Calculated for C. „H. CN0_ (277,27):

14 10 D14 10 D

C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; gevonden: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.C: 60.64%, H: 5.45%, N: 5.05%; found: C: 60.64%, H: 5.72%, N: 4.99%.

10 1H-NMR (CDC13): δ = 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl3): δ = 1.5 (s, 3H), 3.69 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.3 (m, 5H), 7.55 (s, 1H) ppm.

e) In 100 ml droog tetrahydrofuran werd 13,8 g (0,05 mol) trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-15 oxo-2-azethidinecarbonzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), opgelost en 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) ethyl-chloorformiaat werd bij -15°C aan de oplossing toegevoegd. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout afgefiltreerd onder stikstofatmosfeer en werd een etheroplossing van 20 22,6 g (0,15 mol) diazomethaan toegevoegd onder roeren aan het filtraat. Toen de gasontwikkeling was opgehouden werd de overmaat diazomethaan ontleed met ijsazijn en werd de oplossing drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met ether, onder oplevering van 11,5 g (77 %), kristallijn trans-25 4-(diazoacetyl)-1-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-azethi-dinon; smp.: 96-97°C (benzeen en ether).e) In 100 ml of dry tetrahydrofuran, 13.8 g (0.05 mol) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-15 oxo-2-azethidine carboxylic acid prepared as described under point d) above, dissolved and 5.55 g (7.7 ml, 0.055 mol) ethyl chloroformate was added to the solution at -15 ° C. After stirring for 20 min, the separated salt was filtered under nitrogen atmosphere and an ether solution of 22.6 g (0.15 mol) diazomethane was added with stirring to the filtrate. When gas evolution had ceased, excess diazomethane was decomposed with glacial acetic acid and the solution was evaporated to dryness. The oily residue was triturated with ether to give 11.5 g (77%) of crystalline trans-25- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2- yl) -azethi-dinon; mp: 96-97 ° C (benzene and ether).

IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cnf1.IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cnf1.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (d, 30 1H), 7,25 (m, 5H) ppm.1 H NMR (CDCl3): δ = 1.50 (s, 3H), 3.5 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.50 (m, 4H), 4.34 (d, 1H J = 2.6 Hz), 5.45 (d, 30 1H), 7.25 (m, 5H) ppm.

35 820506435 8205064

Claims (8)

1. Werkwijze voor de bereiding van een nieuwe verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, 1 2 waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbescherm- 5 groep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon ervan, vormen en R een verwijderbare amidobeschermgroep, bij voorkeur een benzylgroep met één of meer C^-alkoxysubstituenten, of een fenylgroep met eventueel één of meer C^^alkoxysubstitu- enten, is, met het kenmerk, dat een verbin- 10 ding met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin R, 1 2 Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, op de carboxygroep geactiveerd wordt en daarop tot reactie wordt gebracht met dia- zomethaan, waarna de verkregen verbinding met de algemene 12 formule 2 van het formuleblad, waarin R, Y en Y als boven 15 gedefiniëerd zijn, wordt onderworpen aan diazoketonwisseling in aanwezigheid van water, of een verbinding met de algemene formule 2, waarin 1 2 R, Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, wordt onderworpen aan diazoketonwisseling in aanwezigheid van water, 20 en dat het verkregen produkt met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd.1. A process for the preparation of a new compound of the general formula 1 of the formula sheet, wherein Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, and R a removable amido protecting group, is preferably a benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents, or a phenyl group with optionally one or more C 1-6 alkoxy substituents, characterized in that a compound of the general formula 3 of the formula sheet wherein R, 1 2 Y and Y are as defined above, are activated on the carboxy group and reacted thereon with diazomethane, after which the obtained compound of the general formula II of the formula sheet, wherein R, Y and Y as above 15, is subjected to diazoketone exchange in the presence of water, or a compound of the general formula 2, wherein 1 2 R, Y and Y are as defined above, is subjected to diazoketone wi in the presence of water, and that the product of the general formula (I) obtained is isolated. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat de carboxygroep van de verbinding met de algemene formule 3 met ethylchloorformiaat wordt geactiveerd.2. Process according to claim 1, characterized in that the carboxy group of the compound of the general formula 3 is activated with ethyl chloroformate. 3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat de diazoketonwisseling wordt uitgevoerd onder bestraling met ultraviolet licht.The method according to claim 1, characterized in that the diazo ketone exchange is carried out under irradiation with ultraviolet light. 4. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van /trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3- 30 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, met het kenmerk , dat trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azethidinecarbonzuur op de carboxygroep wordt geactiveerd en daarop tot reactie wordt gebracht met diazomethaan en dat het verkregen trans-4-(diazo-35 acetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon in aanwezigheid van water aan diazoketonwisseling wordt onderworpen.4. Process according to claim 1 for the preparation of / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl-acetic acid, characterized in that trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-azethidine carboxylic acid is activated on the carboxy group and reacted thereon with diazomethane and the resulting trans-4- (diazo-35 acetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azethidinone presence of water is subjected to diazoketone exchange. 5. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de berei- 8205064 * - 20 - ding van ^trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl) -4-oxo-2-azethidinyl'7azijnzuur, met het kenmerk , dat trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-i-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azethidinecarbonzuur op de carboxygroep 5 geactiveerd wordt en daarop tot reactie wordt gebracht met diazomethaan en dat het verkregen trans-(4-diazoacetyl)-3-(2-methyl-l,3“dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidinon in aanwezigheid van water wordt onderworpen aan diazeketon-wisseling.Process according to claim 1 for the preparation of 8205064 * - 20 - trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo- 2-azethidinyl'-acetic acid, characterized in that trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -i- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azethidine carboxylic acid is activated on the carboxy group 5 and then reacted with diazomethane and the resulting trans- (4-diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azethidinone in presence of water is subjected to diazeketone exchange. 6. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de berei ding van /trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, met het kenmerk, dat trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur op de carboxygroep geactiveerd wordt en 15 daarop tot reactie wordt gebracht met diazomethaan en dat het verkregen trans-4-(diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon wordt onderworpen in aanwezigheid van water aan diazoketonwisseling.Process according to claim 1 for the preparation of / trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl-acetic acid, characterized in that trans -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine carboxylic acid is activated on the carboxy group and reacted with diazomethane and the resulting trans- 4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azethidinone is subjected to diazo ketone exchange in the presence of water. 7. Verbinding met de algemene formule 1 van het 1 2 20 formuleblad, met het kenmerk, dat Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon ervan,vormen en R een verwijderbare amidobeschermgroep, bij voorkeur een benzylgroep met één of meer C^_^-alkoxysubstituenten of een fenylgroep met 25 eventueel één of meer C^^-alkoxysubstituenten, is. 8. ^trans-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1, 3 -dioxolan-2-y1)-4-oxo-2-az ethidinyl7az i j nz uur. 9. /trans-3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur. 30 10. /trans-l-Fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur.Compound of the general formula 1 of the 1 2 20 formula sheet, characterized in that Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thioanalogue thereof, and R a removable amido protecting group, preferably a benzyl group with one or more C 1-4 alkoxy substituents or a phenyl group with optionally one or more C 1-6 alkoxy substituents. 8. ^ trans-1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-az ethidinyl] az hour. 9. / trans-3- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid. 10. / trans-1-Phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid. 11. Verbinding met de algemene formule 2 van het 1 2 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-35 analogon ervan,vormen en R een verwijderbare amidobeschermgroep, bij voorkeur een benzylgroep met één of meer C.^^-alkoxysubstituenten of een fenylgroep met eventueel één of meer -alkoxysubstituenten, is. 8205064 - 21 - 12. trans-4-(Qiazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon. 13. trans-4-(Diazoacetyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidinon. 14. trans-4-(Diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon. 10 Φ 820506411. A compound of the general formula II of the 12 formula sheet, wherein Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio-35 analog thereof, and R a removable amido protecting group, preferably a benzyl group with one or is more C 1-4 alkoxy substituents or a phenyl group with optionally one or more alkoxy substituents. 8205064-21-12. Trans-4- (Qiazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azethidinone. 13.trans-4- (Diazoacetyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azethidinone. 14. trans-4- (Diazoacetyl) -1 -phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azethidinone. 10 Φ 8205064
NL8205064A 1981-12-30 1982-12-30 NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. NL8205064A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU401281 1981-12-30
HU814012A HU184495B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing new azetidinone-acetic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8205064A true NL8205064A (en) 1983-07-18

Family

ID=10966505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8205064A NL8205064A (en) 1981-12-30 1982-12-30 NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118566A (en)
AT (1) AT379147B (en)
AU (1) AU554739B2 (en)
BE (1) BE895489A (en)
CA (1) CA1189865A (en)
CH (1) CH655926A5 (en)
DE (1) DE3248672A1 (en)
ES (1) ES518720A0 (en)
FI (1) FI824516L (en)
FR (1) FR2518998B1 (en)
GB (1) GB2112393B (en)
GR (1) GR78428B (en)
HU (1) HU184495B (en)
IT (1) IT1210968B (en)
LU (1) LU84568A1 (en)
NL (1) NL8205064A (en)
PL (1) PL137593B1 (en)
SE (1) SE453083B (en)
ZA (1) ZA829593B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190404B (en) * 1982-07-30 1986-09-29 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid
HU187424B (en) * 1982-11-05 1986-01-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new azetidinyl-acetic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
JPS57167964A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Toyama Chem Co Ltd Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ZA829593B (en) 1983-10-26
DE3248672A1 (en) 1983-07-07
AT379147B (en) 1985-11-25
SE8207475L (en) 1983-07-01
GB2112393B (en) 1985-08-14
HU184495B (en) 1984-08-28
AU9196882A (en) 1983-07-07
ES8405761A1 (en) 1984-06-16
IT1210968B (en) 1989-09-29
FR2518998A1 (en) 1983-07-01
SE8207475D0 (en) 1982-12-29
SE453083B (en) 1988-01-11
JPS58118566A (en) 1983-07-14
GB2112393A (en) 1983-07-20
GR78428B (en) 1984-09-27
ATA450782A (en) 1985-04-15
FI824516L (en) 1983-07-01
FI824516A0 (en) 1982-12-30
LU84568A1 (en) 1984-10-22
CH655926A5 (en) 1986-05-30
PL239885A1 (en) 1984-01-02
PL137593B1 (en) 1986-06-30
BE895489A (en) 1983-06-28
CA1189865A (en) 1985-07-02
IT8225060A0 (en) 1982-12-30
FR2518998B1 (en) 1986-02-28
ES518720A0 (en) 1984-06-16
AU554739B2 (en) 1986-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196198B (en) Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes
US4435322A (en) Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group
CA2170806C (en) Tricyclic derivatives, process for preparing the same, their use for preparing optically active colchicine and thiocolchicine or racemates thereof, and analogs, derivatives and intermediates
NL8205064A (en) NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
Gunda et al. 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones
LU82320A1 (en) B-LACTAMASE INHIBITORS AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
NL8205070A (en) METHOD FOR PREPARING HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES.
NL8302718A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN AMINOLACTON CARBONIC ACID
NL8205066A (en) PROCESS FOR PREPARING NEW BICYCLIC COMPOUNDS.
NL8205069A (en) NEW HETEROCYCLIC CARBONIC ACIDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
US4434099A (en) Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8205065A (en) NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
NL8401978A (en) HETEROCYCLIC ACETIC ACID ESTERS.
NL8205067A (en) NEW BICYCLIC COMPOUNDS, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
NL8303802A (en) HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF.
FR2698355A1 (en) Novel 1-phenylbicyclo [2.2.2] octane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8205068A (en) NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
JPH07304707A (en) Production of abscisic acid derivative
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
NL8200014A (en) Di:alkyl 1-aryl or protected 3-acetyl 4-oxo azetidine di:carboxylate - anti:hypoxic agents and intermediates for thienamycin prepd. by reaction of di:alkyl amino-malonate with di:ketene and cyclisation
HU183486B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl- and cyano groups
HU186987B (en) Process for preparing hydroxy-ethyl-azetidinone derivatives
BE858516A (en) NEW MONOCYCLIC TINS AND THEIR PREPARATION PROCESS
FR2579595A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZETIDINONE DERIVATIVES

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed