SE453084B - AZETIDINON ETHYAC ACID DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF - Google Patents
AZETIDINON ETHYAC ACID DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOFInfo
- Publication number
- SE453084B SE453084B SE8207476A SE8207476A SE453084B SE 453084 B SE453084 B SE 453084B SE 8207476 A SE8207476 A SE 8207476A SE 8207476 A SE8207476 A SE 8207476A SE 453084 B SE453084 B SE 453084B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- aminophenyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
453 Û84 thienamycin eller thienamycinanaloger. 453 Û84 thienamycin or thienamycin analogues.
Thienamycin, ett antibiotikum med bredspektrum- aktivitet, framställdes först på mikrobiologiskt sätt (amerikanska patentskriften 3 950 375) och senare genom kemisk syntes (DE-OS 2 751 597).Thienamycin, an antibiotic with broad-spectrum activity, was first prepared by microbiology (U.S. Pat. No. 3,950,375) and later by chemical synthesis (DE-OS 2,751,597).
Syftet med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt sätt att syntetisera thienamycin och dess analoger, där azetidinonskelettet och d-hydroxietylsidokedjan eller en sidokedja, som lätt kan omvandlas till en 4- hydroxietylgrupp, samtidigt bildas i ett tidigt skede av syntesen och den erhållna nyckelmellanprodukten där- efter omvandlas till den önskade slutprodukten.The object of the invention is to provide a new way of synthesizing thienamycin and its analogues, in which the azetidinone skeleton and the d-hydroxyethyl side chain or a side chain which can be easily converted to a 4-hydroxyethyl group are simultaneously formed at an early stage of the synthesis and the key intermediate obtained there. after being converted to the desired end product.
Det har visat sig att när ett dialkyl (skyddad amino)-malonat acyleras med diketen och den erhållna acylerade produkten omsätts med jod och ett alkalimetall- alkoholat man erhåller en azetidinonförening med den allmänna formeln IX o ¿____ . gíc-ocmg (J¿--- IX innehållande en w-acetylsidokedja, vilken förening kan användas som nyckelmellanprodukt vid syntesen. I denna formel är Z en C1_5-alkylgrupp.It has been found that when a dialkyl (protected amino) malonate is acylated with the diketene and the resulting acylated product is reacted with iodine and an alkali metal alcoholate an azetidinone compound of the general formula IX and ¿____ is obtained. .gamma.-acmg (J1 --- IX containing a .beta.-acetyl side chain, which compound can be used as a key intermediate in the synthesis. In this formula, Z is a C1-5 alkyl group.
Mellanprodukterna med den allmänna formeln IX och framställningen därav beskrivs i detalj i ungerska pa- tentansökan 2262/80. Framställningen av dessa mellan- produkter beskrivs även i utföringsexemplen nedan.The intermediates of the general formula IX and their preparation are described in detail in Hungarian patent application 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the working examples below.
Det har även visat sig att det före omvandling av mellanprodukten med den allmänna formeln IX till thienamycin eller en analog därav är föredraget att skydda ketogruppen i a-C-acetylsidokedjan med en gruppï- i synnerhet en ketalgrupp eller en tioanalog därav, som kan avlägsnas i ett senare skede av syntesen. Etylen- glykol eller en tioanalog därav, såsom merkaptoetanol; 453 Û84 kan i synnerhet användas för att bilda etylenketal- eller hemitioketalskyddsgruppen. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VIII ' Y: fr? q cooz) M*- VIII vari Y1 och Y2 tillsammans bildar en grupp för tempo- rärt skydd av karbonylgruppen, företrädesvis en etylen- ketalgrupp eller en tioanalog därav, och Z har ovan angivna betydelser, omsätts därefter med en alkali- metallhalid i pyridin eller ett besläktat lösnings- medel eller i vattenhaltig dimetylsulfoxid för erhållan- de av en förening med den allmänna formeln VII xlxzlï H \ .It has also been found that prior to conversion of the intermediate of general formula IX to thienamycin or an analogue thereof, it is preferred to protect the keto group in the αC-acetyl side chain with a group - in particular a ketal group or a thio analogue thereof, which may be removed in a later stage of the synthesis. Ethylene glycol or a thio analog thereof, such as mercaptoethanol; 453 Û84 can in particular be used to form the ethylene ketal or hemitioketal protecting group. The obtained compound of the general formula VIII 'Y: fr? q cooz) M * - VIII wherein Y1 and Y2 together form a group for the temporary protection of the carbonyl group, preferably an ethylene ketal group or a thio analogue thereof, and Z has the meanings given above, then reacted with an alkali metal halide in pyridine or a related solvent or in aqueous dimethyl sulfoxide to give a compound of general formula VII xlxzlï H
H50 _ COOZ I i ~ __... * VII ()f vari Z, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser.H50 _ COOZ I i ~ __... * VII () f wherein Z, Y1 and Y2 have the meanings given above.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VII är en blandning av cis- och trans-isomerer. Isome- rerna kan separeras från varandra medelst kromatografi eller på basis av deras olika lösligheter. Den separera- de trans-isomeren med den allmänna formeln VIIa 1 2 ' :Vi H H '_ 1 a H50 C _---fl: _ ___' vIIa of kan omvandlas till trans-karboxylsyran med den allmänna formeln VI 453 084 COOH \ 1' I a Hß° ' - 1 I _ ___... VI genom hydrolys. Det är emellertid mera föredraget att underkasta själva isomerblandningen hydrolys, efter- som reaktionen är selektiv, det vill säga endast trans- estern omvandlas till respektive karboxylsyra.The resulting compound of general formula VII is a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated from each other by chromatography or on the basis of their different solubilities. The separated trans isomer of the general formula VIIa 1 2 ': Vi HH' _ 1 a H50 C _--- fl: _ ___ 'vIIa or can be converted to the trans-carboxylic acid of the general formula VI 453 084 COOH \ 1 'I a Hß °' - 1 I _ ___... VI by hydrolysis. However, it is more preferable to subject the isomer mixture itself to hydrolysis, since the reaction is selective, i.e. only the transester is converted to the respective carboxylic acid.
Den separerade trans-karboxylsyran med den all- männa formeln VI omsätts först med en aktivator för karboxigruppen och därefter med diazometan och den er- hållna föreningen med den allmänna formeln V I / H , COOHN f-ifd V underkastas en Wolff-omlagring i närvaro av vatten för erhållande av en azetidinoättiksyra med den allmänna formeln 1 2 _ a Y I H. H GH OOH H50 :af g J/ EC """' ' IV j: Q/ som kan användas som utgängssubstans vid förfarandet enligt uppfinningen. I föreningarna med den allmänna formeln VI-IV har Y1 och Y2 ovan angivna betydelser.The separated trans-carboxylic acid of general formula VI is first reacted with an activator of the carboxy group and then with diazomethane and the resulting compound of general formula VI / H, COOHN f-ifd V is subjected to a Wolff rearrangement in the presence of water for obtaining an azetidinoacetic acid of the general formula 1 2 - a YI H. H GH OOH H50: af g J / EC "" "'IV j: Q / which can be used as starting material in the process according to the invention. In the general formula VI-IV, Y1 and Y2 have the meanings given above.
De nya föreningarna med de allmänna formlerna VIII-IV och framställningen därav beskrivs i detalj 453 os4< i SE 8207474-l och SE 8207477-4; Framställ- ningen av dessa nya föreningar beskrivs även i utförings- exemplen nedan.The novel compounds of the general formulas VIII-IV and the preparation thereof are described in detail 453 os4 <in SE 8207474-1 and SE 8207477-4; The preparation of these new compounds is also described in the working examples below.
Vid nästa steg av syntesen avlägsnas fenylskydds- gruppen på amidogruppen. Detta utförs enligt uppfin- ningen medelst en indirekt metod, så att fenylgruppen först nitreras, nitrofenylgruppen därefter omvandlas till en aminofenylgrupp genom reduktion och sistnämnda skyddsgrupp avspjälkas efter förestring av ättiksyra- sidokedjan. Så vitt vi vet är hittills icke känt något förfarande för avlägsnande av en fenylskyddsgrupp från kväveatomen i en ß-laktamring och därför är dessa steg vid förfarandet enligt uppfinningen att betrakta som en pionjäruppfinning.In the next step of the synthesis, the phenyl protecting group on the amido group is removed. This is carried out according to the invention by means of an indirect method, so that the phenyl group is first nitrated, the nitrophenyl group is then converted to an aminophenyl group by reduction and the latter protecting group is cleaved after esterification of the acetic acid side chain. To the best of our knowledge, no method has hitherto been known for removing a phenyl protecting group from the nitrogen atom of a β-lactam ring, and therefore these steps in the process of the invention are to be regarded as a pioneering invention.
Baserat på det ovan sagda avser uppfinningen ett förfarande för framställning av nya föreningar med den allmänna formeln I, vari Y1 och YZ tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och X är en 'fenylmetyl- eller difenylmetylgrupp, varvid en före- ning med den allmänna formeln IV, vari Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, nitreras och därefter redu- ceras, den erhållna föreningen med den allmänna formeln III, vari Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser och A är en nitrogrupp och därefter en aminogrupp, omvandlas till en ester med den allmänna formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna betydelser,_pà i och för sig känt sätt och aminofenylskyddsgruppen i den erhållna före- ningen med den allmänna formeln II avspjälkas eller en förening med den allmänna formeln III, vari 1 och Y2 har ovan angivna betydelser och A är en amino- Y grupp, omvandlas till en ester med den allmänna formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna betydelser, på i och för sig känt sätt och aminofenylskyddsgruppen i den erhållna föreningen med den allmänna formeln II avspjälkas eller aminofenylskyddsgruppen i en förening med den all- 453 084 männa formeln II, vari Y1, Y2 och X har ovan angivna betydelse, avspjälkas.Based on the above, the invention relates to a process for the preparation of novel compounds of general formula I, wherein Y 1 and Y 2 together are an ethylene ketal group or a thio analogue thereof and X is a phenylmethyl or diphenylmethyl group, wherein a compound of the general formula I formula IV, wherein Y1 and Y2 have the meanings given above, are nitrated and then reduced, the resulting compound of the general formula III, wherein Y1 and Y2 have the meanings given above and A is a nitro group and then an amino group, are converted to an ester of the general formula II, in which Y1, Y2 and X have the meanings given above, in a manner known per se and the aminophenyl protecting group in the obtained compound of the general formula II is cleaved or a compound of the general formula III, in which 1 and Y2 has the meanings given above and A is an amino- Y group, converted to an ester of the general formula II, wherein Y1, Y2 and X have the meanings given above, in a manner known per se and ami the nophenyl protecting group in the resulting compound of general formula II is cleaved or the aminophenyl protecting group in a compound of general formula II, wherein Y1, Y2 and X have the meaning given above, is cleaved.
- De nya föreningarna med de allmänna formlerna III, II och I, vilka är racemiska blandningar, kan omvandlas till thienamycin eller en thienamycinanalog exempelvis såsom visas i reaktíoneschema A. I de i reak- tionsschema A angivna formlerna har Y1, Y2 och X ovan angivna betydelser, Q är en C1_5-alkylgrupp eller sub- stituerad bensylgrupp, Q' är en C1_5-alkylgrupp, en substituerad bensylgrupp, väteatom eller en alkali- metalljon och R" är en bensyl-, aminoetyl- eller N- acylaminoetylgrupp.The novel compounds of general formulas III, II and I, which are racemic mixtures, can be converted into thienamycin or a thienamycin analogue, for example as shown in Reaction Scheme A. In the formulas given in Reaction Scheme A, Y1, Y2 and X have the above meanings, Q 'is a C 1-5 alkyl group or substituted benzyl group, Q' is a C 1-5 alkyl group, a substituted benzyl group, hydrogen atom or an alkali metal ion and R "is a benzyl, aminoethyl or N-acylaminoethyl group.
Reaktionsschema A 1 2 H Y H H z CH \ /¥ l ä CHZCOOX ____._/ Zcoon H C - C f \ 3 \ /._..__..NH f, ----NH o' 0 malonsyra- semiestersalt V *i å* .=. cnzcocnzcooQ - CHZQO Tf; sulfonsyraazid CF2 <*-'““'"*”“""_" NH ---- coo 0,/ NH 04 Q Rh-salt COOQ O-acylering + merkaptan- saltbildning 453 084 Föreningarna med den allmänna formeln IV, som upp- bär en fenylskyddsgrupp på amidokväveatomen, nitreras först. Det är föredraget att använda en blandning av salpetersyra och ättiksyraanhydrid som nitreringsbland- ning. Reaktionen utförs vid en temperatur av cirka 0°C, företrädesvis vid en temperatur från -10°C till +5°C.Reaction Scheme A 1 2 HYHH z CH \ / ¥ l ä CHZCOOX ____._ / Zcoon HC - C f \ 3 \ /._..__..NH f, ---- NH o '0 malonic acid semester salt V * i å *. =. cnzcocnzcooQ - CHZQO Tf; sulfonic acid azide CF2 <* - '““' "*” “" "_" NH ---- coo 0, / NH 04 Q Rh salt COOQ O-acylation + mercaptan salt formation 453 084 The compounds of the general formula IV, which carries a phenyl protecting group on the amido nitrogen atom, nitrates first. It is preferred to use a mixture of nitric acid and acetic anhydride as the nitration mixture. The reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C, preferably at a temperature of from -10 ° C to + 5 ° C.
Acetylnitrat, som bildas vid omsättning av salpetersyra och ättiksyra och är lösligt i överskottet ättiksyra, tjänstgör som nitreringsmedel vid denna reaktion.Acetyl nitrate, which is formed during the reaction of nitric acid and acetic acid and is soluble in the excess acetic acid, serves as a nitrating agent in this reaction.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln III, vari A är en nitrogrupp, reduceras därefter före- trädesvis genom katalytisk hydrering. Därefter separeras aminoderivatet med den allmänna formeln III från reak- tionsblandningen eller, vilket är mera föredraget, för- estras direkt i reaktionsblandningen, där det har bil- dats, för erhållande av en förening med den allmänna formeln II.The resulting compound of general formula III, wherein A is a nitro group, is then preferably reduced by catalytic hydrogenation. Thereafter, the amino derivative of the general formula III is separated from the reaction mixture or, which is more preferably, esterified directly in the reaction mixture, where it has been formed, to obtain a compound of the general formula II.
Man använder fenyldiazometan eller difenylazometan som förestringsmedel för införande av den selektivt avlägsningsbara förestringsgruppen X i mole- kylen.Phenyldiazomethane or diphenylazomethane is used as the esterifying agent to introduce the selectively removable esterification group X into the molecule.
Därefter avlägsnas amidofenylskyddsgruppen i mellan- produkten med den allmänna formeln II. Oxidationsmedel, såsom en blandning av ett ceriumsalt och en mineralsyra eller företrädesvis kromoxid i isättika, kan användas för detta ändamål. Den erhållna produkten med den all- männa formeln I separeras därefter från reaktionsbland- ningen.Thereafter, the amidophenyl protecting group in the intermediate of general formula II is removed. Oxidizing agents, such as a mixture of a cerium salt and a mineral acid or preferably chromium oxide in glacial acetic acid, may be used for this purpose. The resulting product of general formula I is then separated from the reaction mixture.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempel.The invention is further illustrated by the following working examples.
Exempel Benshydryl-trans-(3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azetidinyl)-acetat 0,45 g (1 mmol) benshydryl-trans-(1-(2-aminofenyl)- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-acetat upplöses i 2 ml isättika och en lösning av 0,2 g (2 mmol) kromtrioxid i 2 ml isättika och 0,2 ml vatten sätts droppvis till ovan angivna lösning vid rumstemperatur. 453 084.Example Benzhydryl-trans- (3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetate 0.45 g (1 mmol) benzhydryl-trans- (1- ( 2-Aminophenyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetate is dissolved in 2 ml of glacial acetic acid and a solution of 0.2 g (2 mmol) chromium trioxide in 2 ml of glacial acetic acid and 0.2 ml of water are added dropwise to the above solution at room temperature. 453 084.
Blandningen omrörs vid rumstemperatur 3 timmar, hälls därefter i 10 ml etylacetat och tvättas med en 5 %-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat till dess den upp- visar neutral reaktion. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Återstoden renas genom preparativ tunnskikts- kromatografi (adsorbent: Kieselgel 60 PF254+366, fram- kallningslösningsmedelz en 7:3-blandning av bensen och aceton). Man erhåller 0,09 g (30 %) av den önskade före- ningen med smältpunkten 129-130°C (etanol). “n man (cnc13)=¿' = 1,39 (s, an), 2,63 (aa, zu, a = 4,4 Hz) och 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 3,97 (m, SH), 6,12 (s, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then poured into 10 ml of ethyl acetate and washed with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate until it shows a neutral reaction. The organic phase is dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is purified by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF254 + 366, developing solvent and a 7: 3 mixture of benzene and acetone). 0.09 g (30%) of the desired compound with a melting point of 129-130 ° C (ethanol) are obtained. N n (cnc13) = ¿'= 1.39 (s, an), 2.63 (aa, zu, a = 4.4 Hz) and 2.89 (dd, 2H, J = 9.1 Hz) , 3.97 (m, SH), 6.12 (s, 1H), 7.28 (s, 10H) ppm.
Utgångssubstansen framställs på följande sätt: a) en blandning av 38 g (0,152 mol) dietylanilino- malonat [R. Blank: Ber. 31 (1898) 1815], 38 ml isättika och 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketen kokas 0,5 tim- mar. Isättika indunstas i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden kristalliseras genom triture- ring därav med eter. Man erhåller 36,5 g (72 %) dietyl- (N-fenyl-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin- dikarboxylat) och/eller dess tautomer med smältpunkten 98-99°C (etylacetat och petroleumetery Analys: _ beräknat för C17H21NO6 (335,35): C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %; funnet: C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.The starting substance is prepared as follows: a) a mixture of 38 g (0.152 mol) of diethylanilino-malonate [R. Blank: Ber. 31 (1898) 1815], 38 ml of glacial acetic acid and 15.3 g (13.9 ml, 0.182 mol) of diketene are boiled for 0.5 hours. Glacial acetic acid is evaporated in vacuo over a water bath and the oily residue is crystallized by trituration thereof with ether. 36.5 g (72%) of diethyl (N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate) and / or its tautomer with a melting point of 98-99 ° C are obtained ( ethyl acetate and petroleum ether Analysis: Calculated for C 17 H 21 NO 6 (335.35): C: 60.88%, H: 6.31%, N: 4.18%; Found: C: 60.83%, H: 6.15 %, N: 4.43%.
IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1.IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1.
“H NMR (cnc13)= å =1,oz (t, sn), 1,3 (t, an), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (bred s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, SH) ppm. b) 50 g (0,149 mol) dietyl-(N-fenyl-3-hydroxi- 3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat), framställt såsom beskrivits under a) ovan, sätts till en lösning av 10,2 g (0,447 mol) metalliskt natrium i 250 ml torr etanol och därefter tillsätts en lösning av 37,9 g (0,149 mol) jod i 200 ml torr eter under kraftig om- röring. När reaktionen är fullbordad sätts 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) isättika, 200 ml vatten och 100 ml 453 084 eter till blandningen, den organiska fasen avskiljs och vattenfasen extraheras med 100 ml eter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristal- liseras ur 50 ml 2-propanol, varvid man erhåller 31 g (62 %) dietyl-(3-acetyl-1-fenyl-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat) med smältpunkten 55-56°C (2-propanol).1 H NMR (cnc 13) = δ = 1, oz (t, sn), 1.3 (t, an), 1.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (broad s, 1H), 4-4.45 (m, 4H), 7.2 (s, SH) ppm. b) 50 g (0.149 mol) of diethyl (N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate), prepared as described in a) above, are added to a solution of .2 g (0.447 mol) of metallic sodium in 250 ml of dry ethanol and then a solution of 37.9 g (0.149 mol) of iodine in 200 ml of dry ether is added with vigorous stirring. When the reaction is complete, 8.5 ml (8.9 g, 0.149 mol) of glacial acetic acid, 200 ml of water and 100 ml of 453,084 ether are added to the mixture, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 100 ml of ether. The ether phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized from 50 ml of 2-propanol to give 31 g (62%) of diethyl (3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylate), m.p. 55-56 ° C. ° C (2-propanol).
Analys: beräknat för C17H19NO6: C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; funnet: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.Analysis: calculated for C 17 H 19 NO 6: C: 61.25%, H: 5.75%, N: 4.20%; Found: C: 61.38%, H: 5.89%, N: 4.24%.
:R (KBr)= 1770, 1740, 1720 cm'1. 1n NMR (cnc13)=<¶ = 1,12 (t, sn), 2,3 (S, an), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, SH) ppm. c) 28,5 g (0,085 mol) dietyl-3-acetyl-1-fenyl- 4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt såsom be- skrivits under b) ovan, upplöses i en blandning av 90 ml torr dioxan och 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) torr etylen- glykol och 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) bortrifluorid- dietyleteratkomplex sätts droppvis till lösningen un- der kraftig omröring och kylning med isvatten. Lös- ningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur och neutraliseras därefter med en mättad vattenlösning av natriumkarbonat. Den neutrala lösningen späds med 100 ml vatten och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombi- neras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliseras genom triturering därav med eter. Man erhåller 28,5 g (90 %) dietyl-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten 59-61°C (bensin).: R (KBr) = 1770, 1740, 1720 cm-1. 1N NMR (cnc13) = δ = 1.12 (t, sn), 2.3 (S, an), 4.25 (q, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0-7 .6 (m, SH) ppm. c) 28.5 g (0.085 mol) of diethyl 3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, prepared as described under b) above, are dissolved in a mixture of 90 ml of dry dioxane and 21 g (18.8 ml, 0.34 mol) of dry ethylene glycol and 36.5 g (31.5 ml, 0.255 mol) of boron trifluoride-diethyl etherate complex are added dropwise to the solution with vigorous stirring and cooling with ice water. The solution is stirred for a further 2 hours at room temperature and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The neutral solution is diluted with 100 ml of water and then extracted three times with 50 ml of diethyl ether each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The oily residue is crystallized by trituration thereof with ether. 28.5 g (90%) of diethyl 1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, m.p. 59-61, are obtained. ° C (gasoline).
Analys: beräknat för C19H23NO7: C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %; funnet: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.Analysis: calculated for C 19 H 23 NO 7: C: 60.47%, H: 6.14%, N: 3.71%; Found: C: 60.74%, H: 6.21%, N: 3.79%.
IR (Kßr)= 1770, 1740 cm'1- 'Ü 11 453 084 1H nun (cnc13)= 5'= 1,18 (t, sn, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, SH) ppm. d) En blandning av 28,5 g (0,075 mol) diety1-1- fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azeti- din-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under c) ovan, 44 ml dimetylsulfoxid, 5,6 g (0,1 mol) natrium- klorid och 3,05 ml (0,17 mol) vatten omrörs vid 175°C tillldess reaktionen fortskrider. Reaktionsförloppet övervakas medelst tunnskiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslösningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat). Lösningen hålls i 200 ml av en mättad vattenlösning av natrium- klorid och extraheras tre gånger med vardera 150 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. De erhållna 16,4 g oljiga återstod upplöses i 100 ml etanol och en lösning av 2,15 g (0,054 mol) natrium- hydroxid i 30 ml vatten tillsätts under omröring över isvattenbad. Efter 0,5 timmars omröring späds blandningen med 150 ml vatten och extraheras tre gånger med vardera ml dietyleter. Vattenfasen surgörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extra- heras därefter tre gånger med vardera 50 ml diklormetan.IR (Kßr) = 1770, 1740 cm -1, 11 453 084 1H nun (cnc13) = 5 '= 1.18 (t, sn, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.51 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.3 (m, 5H), 7.2 (m, SH) ppm. d) A mixture of 28.5 g (0.075 mol) of diethyl-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate , prepared as described under c) above, 44 ml of dimethyl sulfoxide, 5.6 g (0.1 mol) of sodium chloride and 3.05 ml (0.17 mol) of water are stirred at 175 ° C until the reaction proceeds. The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). The solution is kept in 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted three times with 150 ml of diethyl ether each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The resulting 16.4 g of oily residue are dissolved in 100 ml of ethanol and a solution of 2.15 g (0.054 mol) of sodium hydroxide in 30 ml of water is added with stirring over an ice-water bath. After stirring for 0.5 hour, the mixture is diluted with 150 ml of water and extracted three times with each ml of diethyl ether. The aqueous phase is acidified to pH = 1 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with 50 ml of dichloromethane each.
De organiska faserna kombineras, torkas över magnesium- sulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den ol- jiga återstoden kristalliseras ur bensen för erhållande av 12 g (56 %) trans-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra med smältpunkten 16s°c (bensen).The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized from benzene to give 12 g (56%) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid with a melting point of 16 ° C (benzene).
Analys: beräknat för C14H15NO5 (277,27): C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; funnet: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.Analysis: calculated for C 14 H 15 NO 5 (277.27): C: 60.64%, H: 5.45%, N: 5.05%; Found: C: 60.64%, H: 5.72%, N: 4.99%.
IR (KBr)= 3soo-27oo, 1770, 1730 cm'1. 1n NMR (cDc13): ¿'= 1,5 (S, sn), 3,69 (a, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (1H, d, J = 3 Hz), 7,3 (m, SH), 7,55 (S, 1H) ppm. 12 453 084 e) 15,8 g (0,05 mol) trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra, fram- ställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses 1 100 ml torr tetrahydrofuran och 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) etyl- klorformiat sätts till lösningen vid -15°C. Efter 20 minuters omröring avfiltreras det utfällda saltet un- der kväveatmosfär och en eterlösning av 22,6 g (0,15 mol) diazometan sätts till filtratet under omröring.IR (KBr) = 300-270 °, 1770, 1730 cm -1. 1 H NMR (cDc13): δ '= 1.5 (S, sn), 3.69 (a, 1H, J = 3 Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (1H, d, J = 3 Hz), 7.3 (m, SH), 7.55 (S, 1H) ppm. 12 453 084 e) 15.8 g (0.05 mol) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid, forward prepared as described under d) above, 1,100 ml of dry tetrahydrofuran are dissolved and 5.55 g (7.7 ml, 0.055 mol) of ethyl chloroformate are added to the solution at -15 ° C. After stirring for 20 minutes, the precipitated salt is filtered off under a nitrogen atmosphere and an ether solution of 22.6 g (0.15 mol) of diazomethane is added to the filtrate with stirring.
När gasutvecklingen har upphört sönderdelas överskottet diazometan med isättika och lösningen indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 11,5 g (77 %) kristallin trans-4-(diazoacetyl)-1- fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-azetidinon med smältpunkten 96-97°C (bensen och eter).When gas evolution has ceased, the excess diazomethane is decomposed with glacial acetic acid and the solution is evaporated. The oily residue is triturated with ether to give 11.5 g (77%) of crystalline trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -azetidinone with mp 96-97 ° C (benzene and ether).
In (Karm 2150, 1760, 1635 cm'1. 11-1 NMR (cnc13)= å' = 1,50 (s, 314), 3,5 (a, 1H, J = 2,6 Hz), 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,25 (m, SH) ppm. f) 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacetyl)-1-fenyl- 3-(2-metyl-1,3-díoxolan~2-yl)-2-azetidinon, framställd såsom beskrivits under e) ovan, upplöses i en blandning av 100 ml tetrahydrofuran och 50 ml vatten och lösningen bestrålas med en högtryckkvicksilverlampa i en foto- reaktor vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Reak- tionsförloppet övervakas medelst tunnskiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslös- ningsmedel: en 7:1-blandning av bensen och aceton). Mot slutet av reaktionen avdrivs tetrahydrofuran i vakuum, återstoden alkaliseras med en 20 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid och den alkaliska lösningen tvättas tre gånger med vardera 15 ml diklormetan. Vattenfasen sur- görs till pH = 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med var- dera 20 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 1,8 g (50 %) kristallin (trans-1-fenyl-3- 13 453 084 (2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl“-ättik- syra med smältpunkten 128-129°C (etanol).In (Karm 2150, 1760, 1635 cm -1. 11-1 NMR (cnc13) = α '= 1.50 (s, 314), 3.5 (α, 1H, J = 2.6 Hz), 3, 50 (m, 4H), 4.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.45 (s, 1H), 7.25 (m, SH) ppm. F) 3.8 g (0 , 0126 mol) trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone, prepared as described under e) above, is dissolved in a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water and the solution is irradiated with a high pressure mercury lamp in a photovoltaic at room temperature under a nitrogen atmosphere. The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a 7: 1 mixture of benzene and acetone). Towards the end of the reaction, tetrahydrofuran is evaporated off in vacuo, the residue is alkalized with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide and the alkaline solution is washed three times with 15 ml of dichloromethane each. The aqueous phase is acidified to pH = 1-2 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with 20 ml of dichloromethane each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with ether to give 1.8 g (50%) of crystalline (trans-1-phenyl-3- (45-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo- 2-azetidinyl ”acetic acid, m.p. 128-129 ° C (ethanol).
Analys: beräknat för C15H17NO5 (291,29): C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,84 %; funnet: C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5,08 %.Analysis: calculated for C 15 H 17 NO 5 (291.29): C: 62.00%, H: 5.88%, N: 4.84%; Found: C: 61.75%, H: 5.86%, N: 5.08%.
In (Kan: 1760, 1740 cm'1. 1n NMR (cnc13)=<§ = 1,48 (S, an), 2,65 (aa, 1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 9,33 (bred s, 1H) ppm. g) 0,81 ml koncentrerad salpetersyra (9 = 1,5) sätts droppvis under konstant omröring och kylning med is till 3 ml ättiksyraanhydrid så att blandningens tempe- ratur icke överstiger +5°C. Den erhâlllna nitrerande blandningen sätts droppvis vid -5°C till en omrörd lös- ning av 2,9 g (0,01 mol) (trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra, fram- ställd såsom beskrivits under f) ovan, i 20 ml torr di- klormetan. Efter 1 timmes omröring hälls lösningen på isvatten och faserna separeras från varandra. Vatten- fasen extraheras två gånger med vardera 25 ml diklor- metan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 1,95 g (58 %) kristallin (trans-3-(2- metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-aze- tidinyl)-ättiksyra med smältpunkten 175-176°C (etanol).In (Kan: 1760, 1740 cm -1) 1N NMR (cnc13) = <§ = 1.48 (S, an), 2.65 (aa, 1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3, 12 (dd, 1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.98 (m, 4H), 4.4 (m, 1H) 7.3 (m, 5H), 9.33 (broad s, 1H) ppm. G) 0.81 ml of concentrated nitric acid (9 = 1.5) is added dropwise with constant stirring and cooling with ice to 3 ml of acetic anhydride. that the temperature of the mixture does not exceed + 5 ° C. The resulting nitrating mixture is added dropwise at -5 ° C to a stirred solution of 2.9 g (0.01 mol) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolane-2- yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid, prepared as described under f) above, in 20 ml of dry dichloromethane. After stirring for 1 hour, the solution is poured onto ice water and the phases are separated from each other. The aqueous phase is extracted twice with 25 ml of dichloromethane each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The oily residue is triturated with ether to give 1.95 g (58%) of crystalline (trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (2-nitrophenyl) -4-oxo -2-azetidinyl) -acetic acid, m.p. 175-176 ° C (ethanol).
Analys: beräknat för C15H16N2O7 (336,22): C: 53,57 %, H: 4,79 %, N: 8,33 %; funnet: C: 53,31 %, H: 4,68 %, N: 8,21 %.Analysis: Calculated for C 15 H 16 N 2 O 7 (336.22): C: 53.57%, H: 4.79%, N: 8.33%; Found: C: 53.31%, H: 4.68%, N: 8.21%.
IR (kan: 3600-2900, 1140, 1540, 1340 01151.IR (can: 3600-2900, 1140, 1540, 1340 01151.
H) 0,336 g (1 mmol) (trans-3-(2-metyl-1,3-dioxo- lan~2-yl)-1-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra, framställd såsom beskrivits under g) ovan, upplöses i ml metanol och lösningen hydreras under atmosfärs- 14 453 084 o tryck i närvaro av 0,05 g av en pal1adiumrpå-ko1- katalysator. Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas. Den oljíga återstoden upplöses i 10 ml di- klormetan, 0,17 g (1 mmol) difenyldiazometan tillsätts och blandningen omrörs 24 timmar. Därefter indunstas blandningen för erhållande av 0,4 g (90 %) benshydryl- trans-(1-(2-aminofenyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azetidinyl)-acetat.H) 0.336 g (1 mmol) (trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (2-nitrophenyl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid, prepared as described in g) above, dissolved in ml of methanol and the solution is hydrogenated under atmospheric pressure in the presence of 0.05 g of a palladium-on-carbon catalyst. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is dissolved in 10 ml of dichloromethane, 0.17 g (1 mmol) of diphenyldiazomethane is added and the mixture is stirred for 24 hours. The mixture is then evaporated to give 0.4 g (90%) of benzhydryl-trans- (1- (2-aminophenyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2 -azetidinyl) -acetate.
IR (un: 1740, 1720 cmq.IR (un: 1740, 1720 cmq.
Masspektrum: m/z = 472 (M+).Mass spectrum: m / z = 472 (M +).
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU814013A HU184496B (en) | 1981-12-30 | 1981-12-30 | Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8207476D0 SE8207476D0 (en) | 1982-12-29 |
| SE8207476L SE8207476L (en) | 1983-07-01 |
| SE453084B true SE453084B (en) | 1988-01-11 |
Family
ID=10966510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8207476A SE453084B (en) | 1981-12-30 | 1982-12-29 | AZETIDINON ETHYAC ACID DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118564A (en) |
| AT (1) | AT378770B (en) |
| AU (1) | AU555597B2 (en) |
| BE (1) | BE895487A (en) |
| CA (1) | CA1189866A (en) |
| CH (1) | CH656123A5 (en) |
| DE (1) | DE3248673A1 (en) |
| ES (1) | ES8405762A1 (en) |
| FI (1) | FI824519L (en) |
| FR (1) | FR2518996B1 (en) |
| GB (1) | GB2114125B (en) |
| GR (1) | GR77071B (en) |
| HU (1) | HU184496B (en) |
| IT (1) | IT1210969B (en) |
| LU (1) | LU84565A1 (en) |
| NL (1) | NL8205068A (en) |
| PL (1) | PL137594B1 (en) |
| SE (1) | SE453084B (en) |
| ZA (1) | ZA829594B (en) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| JPS57167964A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative |
| JPS57176982A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use |
-
1981
- 1981-12-30 HU HU814013A patent/HU184496B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT0453282A patent/AT378770B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57234852A patent/JPS58118564A/en active Pending
- 1982-12-28 BE BE1/10674A patent/BE895487A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 SE SE8207476A patent/SE453084B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 CH CH7606/82A patent/CH656123A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 FR FR8221974A patent/FR2518996B1/en not_active Expired
- 1982-12-29 LU LU84565A patent/LU84565A1/en unknown
- 1982-12-30 NL NL8205068A patent/NL8205068A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 GR GR70188A patent/GR77071B/el unknown
- 1982-12-30 FI FI824519A patent/FI824519L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 DE DE19823248673 patent/DE3248673A1/en not_active Withdrawn
- 1982-12-30 GB GB08236915A patent/GB2114125B/en not_active Expired
- 1982-12-30 ZA ZA829594A patent/ZA829594B/en unknown
- 1982-12-30 PL PL1982239886A patent/PL137594B1/en unknown
- 1982-12-30 AU AU91969/82A patent/AU555597B2/en not_active Ceased
- 1982-12-30 IT IT8225061A patent/IT1210969B/en active
- 1982-12-30 CA CA000418740A patent/CA1189866A/en not_active Expired
- 1982-12-30 ES ES518721A patent/ES8405762A1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH656123A5 (en) | 1986-06-13 |
| GR77071B (en) | 1984-09-05 |
| AU9196982A (en) | 1983-07-07 |
| ZA829594B (en) | 1983-10-26 |
| ES518721A0 (en) | 1984-06-16 |
| FI824519A0 (en) | 1982-12-30 |
| DE3248673A1 (en) | 1983-07-07 |
| FR2518996B1 (en) | 1986-02-28 |
| SE8207476L (en) | 1983-07-01 |
| ES8405762A1 (en) | 1984-06-16 |
| GB2114125A (en) | 1983-08-17 |
| IT8225061A0 (en) | 1982-12-30 |
| LU84565A1 (en) | 1984-10-22 |
| SE8207476D0 (en) | 1982-12-29 |
| NL8205068A (en) | 1983-07-18 |
| PL137594B1 (en) | 1986-06-30 |
| PL239886A1 (en) | 1984-01-02 |
| CA1189866A (en) | 1985-07-02 |
| HU184496B (en) | 1984-08-28 |
| ATA453282A (en) | 1985-02-15 |
| JPS58118564A (en) | 1983-07-14 |
| AU555597B2 (en) | 1986-10-02 |
| AT378770B (en) | 1985-09-25 |
| BE895487A (en) | 1983-06-28 |
| IT1210969B (en) | 1989-09-29 |
| FR2518996A1 (en) | 1983-07-01 |
| FI824519L (en) | 1983-07-01 |
| GB2114125B (en) | 1985-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1767538B1 (en) | Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative | |
| EP1686131A2 (en) | Process for preparation of penam derivatives | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| DE69918050T2 (en) | PROCESS FOR PREPARING (2R, 3S) -3-AMINO-1,2-OXIRANE | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| SE453084B (en) | AZETIDINON ETHYAC ACID DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
| US5631366A (en) | Process for making 3-formylcephem derivatives | |
| US4566996A (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| HU190404B (en) | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid | |
| KR100241263B1 (en) | Process for preparing n-alkyloxycarbonyl-beta-alkylsufonvaline | |
| HU180927B (en) | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives | |
| SE453083B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING AZETIDINONETIC ACID DERIVATIVES | |
| GB2112391A (en) | New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof | |
| SU1325052A1 (en) | Method of producing 5-5-bis(2-methyl-5-nitro-1,3-dioxanyl) | |
| KR0132532B1 (en) | Process for preparing 4-acyloxy-2-acetidinone | |
| GB1598039A (en) | 4-thia-2,6diazabicyclo(3,2,3)heptane derivatives | |
| AU657624B2 (en) | Hydroxy protecting group removal in penems | |
| Siddiqui et al. | Synthesis of C‐24 β‐lactams of bile acids | |
| IE57626B1 (en) | Improvements in or relating to the preparation of azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones | |
| SE453085B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AZETIDINON ETHIC ACID DERIVATIVE | |
| HU208954B (en) | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn | |
| HU185491B (en) | Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives | |
| EP0239354A2 (en) | 2,2-Dinitrophenylethane derivatives and their application as protecting compounds | |
| JPS58167566A (en) | Preparation of (4r)-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinone and its derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8207476-6 Effective date: 19881108 Format of ref document f/p: F |