DE3248673A1 - Neue heterocyclische essigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische essigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3248673A1
DE3248673A1 DE19823248673 DE3248673A DE3248673A1 DE 3248673 A1 DE3248673 A1 DE 3248673A1 DE 19823248673 DE19823248673 DE 19823248673 DE 3248673 A DE3248673 A DE 3248673A DE 3248673 A1 DE3248673 A1 DE 3248673A1
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oxo
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Gábor Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Doleschall
György Dr. Fekete
József Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Fetter
Tibor Dipl.-Chem.-Ing. Gizur
György Dr. Budapest Hajós
Kálmán Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Harsányi
Gyula Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Hornyák
Károly Dipl.-Chem. Dr. Lempert
József Dipl.-Chem-Ing. Dr. Nyitrai
Gyula Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Budapest Simig
László Dr. Szporny
Károly Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Szentendre Zauer
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

repl-Chem. DR. PfiIBR WAGBR
Patentanwalt
8 MÜNCHEN 5, Moraaed8$r.8/n Telefon 223792
Neue heterooyolisohe Essigaäurederivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung (I)
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Esaigsäurederivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
JL " x
/ H H
CH0GOOX
2 (D
χ und Y zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
X eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe, vorzugsweise eine Ary!methyl- oder Diarylmethy!gruppe, bedeutet.
A 2665-67 PT/to
BAD ORIGINAL
Die Azetidin-essigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind neu. Sie können zur Herstellung von Thienamycin und seiner Analog^ als l verwendet werden.
Das Thienamycin-ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkung aspekt rum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OS Nr. 2 751 597) hergestellt.
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die Ä-Hydroxyäthyl-Seitenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbare Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden und die erhaltene Schlusselverbindung dann zu Thienamycin oder seinen Analogen aufgearbeitet werden kann.
Es wurde nun gefunden, daß beim Acylieren eines p&i der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonat/is mit Diketen und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Alkalialkoholat und Jod ein eine oc-Aoetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (IX) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.
H-G C ——ι r(C00Z)_
3 2 (IX)
In der allgemeinen Formel (IX) steht Z für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen.
Die neuen e der allgemeinen Formel (IX) und ihre Herstellung sind Gegenstand einer weiteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2262/80), Jedooh wird ihre Herstellung auch im Beispielteil der vorliegenden Anmeldung behandelt.
Es ist zweckmäßig, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analog)^ die Ketogruppe in der oc-C-Aoetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) durch eine später
abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, zu'schützen. Insbesondere ist ea
ι» .A.
zweckmäßig, mit Athylenglycol oder einem seiner Xhioanalögjbg|,
zum Beispiel Ilercaptoäthanolf eine Athylenketal- beziehungsweise Hemithioketal-Sohutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
(COOZ),
(¥111)
worin χ und ΊΓ zusammen für eine zum vorübergehenden Schutz der Ketogruppe geeignete Gruppe, vorzugsweise für die Atfaylemketalgruppe· oder deren Thioanalogon, stehen und die Bedeutung von Z die gleiohe wie oben ist, wird in IPyridin oder einem ähnlichen Lösungsmittel oder aber in wäßrigem Dimetlijrlsulfo^d mit einem Alkalihalogenid umgesetzt» Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhalten,
COOZ
(VII)
worin die Bedeutung von
x2
und Z die gleiohe wie oben ist«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind Jdttif Gemische der eis- und trans-Isomeren· Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Lo'sliohkeitsunterschleden voneinander getrennt werden« Das abgetrennte trans-Isomer© der allgemeinen Formel (VIIa)
COOZ
(VIIa)
,— ft V
wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) erhalten.
(VI)
Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte IsomeipgemisGh zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur der transEster hydrolysiert).
Anschließend wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) zuerst mit einem Carboxylgruppen-Aktivator, dann mit Diazomethan umgesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)
COCHN,
(V)
wird in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Diazo-Keton-Umlagerung) unterworfen. Dabei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten,
CH2COOH
(IV)
d.h. die die Ausgangssubstanzen der vorliegenden Erfindung bildenden Azetidinessigsäuren. In den allgemeinen Formeln (VI) - (IV) ist die Bedeutung von Y1 und Y2 die gleiohe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) - (IV) und ihre Herstellung sind in getrennten Anmeldungen beschrieben," die am gleiohen Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurden. Auf die Herstellung der aa( wird auch im Beispielteil dieser Anmeldung eingegangen.
Von den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) mußte die die Amidgruppe schützende Phenylgruppe entfernt werden. Diese Aufgabe wurde auf indirektem Wege gelöst: durch Nitrieren wurde zuerst eine Nitrophenylgruppe^-HK^ aus dieser duroh Reduktion eine Aminopheny!gruppe ausgebildet, und diese wird nach der Veresterung der Essigsäure-Seitenkette abgespalten« Über die Abspaltung einer Pheny!schutzgruppe vom ß-laotam-Stickstoff ließ sich in der Literatur nichts finden^ dieser Seil der Erfindung ist deshalb als Pioniertat zu betraohten.
. Gegenstand der Erfindung ist demnaoh auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y und ί zusammen für einen entfembaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, steht und Σ eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe, vorzugsweise eine Ary!methyl- oder Diarylmethy!gruppe, bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von χ . und ι die gleiche wie oben ist, nitriert und dann reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III),
.H
H -L- CH2COOH
worin die Bedeutung von Y1 und Y2 die gleiche wie oben ist und A naoh dem Nitrieren fürMiitrogruppe, nach dem Reduzieren für^Aminogruppe steht, in an sioh bekannter Weise zu einem Ester der allgemeinen Formel (II),
CH-COOX
2 (ID
worin die Bedeutung von χ" und χ sowie X die gleiohe wie oben ist, umsetzt und von diesem die Aminophenyl-Sohutzgruppe abspaltet, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der die Bedeutung von χ und Y die gleiohe wie oben ist und A für €»'he Aminogruppe steht, in an sioh bekannter Weise zu einem Ester der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von X, χ und ΊΓ die gleiche wie oben ist, umsetzt und von der Verbindung der allgemeinen Formel (II) die Aminophenyl-Sohutzgruppe entfernt, oder
von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin
1 2
die Bedeutung von Y , Y und X die gleiohe wie oben ist, die
Aminopheny1-Schutzgruppe entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (II) und (I) sind alle neu. Sie liegen als Racemate vor. Ihre Umsetzung zu Thienamycin oder dessen -Analogen ist in dem beigeschlossenen Reaktionsschema gezeigt.
Erfindungsgemäß wird von einem an der Amidgiuppe duroh eine Phenylgruppe geschützten Azetidinessigsäure-Derivat ausgegangen. Das Ausgangsmaterial wird zuerst nitriert. Als Nitriermisohung wird zweckmäßig das Gemisoh von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid bei Temperaturen um 0 C1 zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -10 und +5 C, verwendet. Das eigentliche nitrierende Agens ist das bei Einwirkung von Salpetersäure auf Essigsäureanhydrid entstehende Aoetylnitrat, das sich in dem im Überschuß eingesetzten Essigsäureanhydrid löst.
Erhalten wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit A β Nitrogruppe. Diese wird reduziert. Von allen Reduktionsmethoden hat sich die katalytisch^ Hydrierung als am
geeignetsten erwiesen· Die als Substituenten A eine Aminogruppe tragende Terbindung der allgemeinen Formel (III) wird entweder aus dem Reaktionsgemisoh isoliert oder vorzugsweise sofort, in an sich bekannter Weise zu einem Ester der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt«
Die Ester der allgemeinen Formel (II) werden mit die veresternde Gruppe X abgebenden Veresterungsmitteln gebildet» Zu diesem Zweok haben sich Phenyldiazomethan und Diphenyldiazomethan als besonders geeignet erwiesen·
Von den erhaltenen Estern der allgemeinen Formel (II) wird dann der die Amidgruppe schützende Substituent (die zur Aminophenylgruppe umgesetzte Pheny!gruppe) entfernt. Dies geschieht mit geeignet gewählten Oxydationsmitteln, sum Beispiel mit dem Gemisch eines Ger(IV)-Salzes una) Mineralsäure oder vorzugsweise mit Chrom(VX)-oxyd in Eisessig. Das entstandene Produkt der allgemeinen Formel (I) wird aus dem Reaktionsgemisoh abgetrennt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nioht auf diese Beispiele beschränkt·
Beispiel
Benzhydryl-/¥rans-/3-(2-m©thyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo^ 2-azetidinyl_7-acetat/
0,45 g (1 mMol) Benzhydryl-/trans-ÜL-(2-aminophenyl)-3-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-y1)-4-oxo-2-aζetidinyij-aoβtat/ werden in 2 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit der lösung von 0,2 g (2 mMol) Chrom(Vl)oxyd (CrO ) in einem Gemisch aus 2 ml Eisessig und 0,2 ml Wasser versetzt, Die lösung wird bei Raumtemperatur 30 Stunden lang gerührt,
Il
dann in 10 ml Athylaoetat eingegossen und sohließlioh mit 5 %iger wäßriger Natriurahydrogenoarbonatlösung neutral gewasohen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch präparative Dünnschiohtohromatographie gereinigt C^dsarbens: Kieselgel 60 ?
Entwickler: Benzol und Aoeton im Verhältnis 7:3). 0,09 β (30 %) des im Titel genannten Produktes werden erhalten· F^p.ϊ 129-130 0C (Äthanol)
1H-NMR (CDCl ) ^= 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H, J - 4,4 WzT und
2,89 dd (2H, J * 9,1 Hz), 3,97 m (5H),
6,12 s (IH), 7,28 s (10 H).
Die Ausgangssubstanz des Beispiels wird auf folgende Weise hergestellt·
a) 38 g (0,152 Mol) Diäthyl-(anilino-malonat) (R. Blank: Ber. 3JL» 1815 /1898/) werden in 38 ml Eisessig mit 15,3 g (13,9 ml, 0,182 Mol) Diketen eine halbe Stunde lang gekocht· Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 36,5 g (72 %) Diäthyl-(N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) und/oder sein Tautomeres werden erhalten· Schmelzpunkt: 98-99 C (Athylaoetat/Petroläther).
Elementaranalyse für 'C17 H21N06 31 (M » 335 ,35)
berechnet, %ι C 60, 88 • H 6, 15 N 4, 18
gefunden, %: C 60, 83 H 6, N 4, 43.
IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 d, 1700 om"1.
1H-NMR (CDCl3): cf 1.02 (t. 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H),
2,8 (s, 2H), 3,6 (b, s, IH), 4-4,45 (m, 4H), •7,2 (s, 5H).
b) 10,2 g (0,447 Mol) metallisches Natrium werden in
Il
250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden zuerst 50 g (0,149 Mol) Diäthyl-(N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-0x0-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) (hergestellt wie unter a) beschrieben) und danach unter kräftigem Rühren die Lösung von 37,9 g (0,149 Mol) Jod in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben· Naohdem die Reaktion abgelaufen ist, werden zu dem Reaktionsgemisoh 8,5 ml (8,9 g, 0,149 Mol) Eisessig, 200 ml
It
Wasser und 100 ml Äther gegeben· Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Äther ausgeschüttelt· Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Ma* gnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft·
Der Ölige Rückstand wird aus 50 ml 2-Propanol umkristallieiert. 31 g (62 %) Diäthyl-(3-aoetyl-l-phenyl-4-Qxo-2,2-azetidindioarboxylat) werden erhalten. Schmelzpunkt: 55-56 C
(2-Propanol).
Elementaranalyse für 0I7 11IgNO6
berechnet, %i C 61,25 H 5,75 N 4,20
gefunden, %t C 61,38 H 5,89 W 4,24.
IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1.
1H-NMR (CDCl3): cf 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 4,25 (q, 4H),
4,75 (s, IH), 7,0-7,6 (m, 5H).
c) 28,5 g (0,085 Mol) Diethyl-(3-aoety1-1-pheny1-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat) (hergestellt gemäß b) werden in dem Gemisch von 90 ml wasserfreiem Dioxan und 21 g (18,8 ml, 0,34 Mol) wasserfreiem Athylenglyool gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren und Eiswasserkühlung tropfenweise 36,5 g (31,5 ml, 0,255 Mol) Bortrifluorid-diäthylätherat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumoarbonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 3x50 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und naoh dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rüok-
stand kristallisiert·beim Verreiben mit Äther. 28,5 g
(90 %) Diäthyl-/l-phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dioarboxylat7 werden erhalten. Schmelzpunkts 59-61 °C (Benzin).
Elementaranalyse für C. H«-NO-berechnet, %'. C 60,47 H 6,14 N 3,71
gefunden, %: C 60,74 H 6,21 N 3,79.
IR (KBr): 1770, 1740 cm"1
1H-NMR (CDCl3): ei 1,18 (t, 3H, J - 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H,
J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H),
4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H).
d) 28,5 g (0,075 Mol) Diäthyl-/l-phenyl-3-(2-methyl-li3-
ItM Ι« ν *· ·* " ·
·* V Wfc, V t ** * *
• · M W · W ·
- 10 -
dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dioarl3oa7lat/ werden in einem Gemisoh aus 44 ml Dimethylsulfoxyd, 5,6 g (0,1 MoI) Natriumchlorid und 3,05 ml (0,17 Hol) Wasser "bei 175 0C so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reaktionsverlauf wird dünnsohiohtchromatographisoh verfolgt (Adsorbens: Kieselgel G naoh Stahl, Entwickler: Benzol und Athylacetat im Verhältnis 6:4). Die Lösung wird in 200 ml gesättigte wäßrige Natriumohloridlösung eingegossen und mit 3x150 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und naoh dem filtrieren ein-
gedampft. Der ölige Rückstand (16,4 g) wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Eiswasserkühlung und standigem Rühren mit der Lösung von 2,15 g (0,054 Mol) Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisoh wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser versetzt und mit 3x20 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure stark angesäuert (pH «1) und mit 3x50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und naoh dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rüokstand kristallisiert aus Benzol. ±2 g (56 %) trans-l-Phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan~2-yl)-4-oxo-2-azetidin-oarbonsäure werden erhalten· Schmelzpunkt: l65 0O (Benzol).
Elementaranalyse für C14H15NO5 (M = 277,27) berechnet, %i C 60,64 H 5,45 N 5,05 gefunden, %i C 60,64 H 5,72 N 4,99. IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm"1 1H-NMR (CDCl3): <J 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, IH, J = 3 Hz),
4,0 (m, 4H), 4,42 (d, IH, J - 3 Hz),
7,3 (m, 5H), 7,55 (s, IH).
e) 13,8 g (0,05 Mol) trans-l-Phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -15 0C 5,55 g (7,7 ml, 0,055 Mol) Äthyl-(ohlorformiat) gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt, dann das ausgeschiedene Salz jl unter Stickstoffetmosphäre abfiltriert und zu dem Piltrat unter Rühren die mit Diäthyl-
* A * * « Λ β β * β
*ΒΛ Φ · « * - · Λ 4 Λ Λ 0 «ft*·
äther bereitete Lösung von 22,6 g (0,15 Mol) Diazomethan gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird der Überschuß des Diazomethane durch Zusatz von Eisessig zersetzt und die Lösung eingedampft. Der Ölige Rückstand
ti
kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 11,5 g (77 %) trans-
jfA- (Diazo-acetyl )-l-phenyl-3- (2-methyl-l, 3-dio3colan-2-yl)-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 96-97 G
Il
(Benzol/Ather).
IR (KBr); 2150, 1760, 1635 cm"1
1H-KIJR (GDCl ): <? 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, IH, J = 2,6 Hz),
3,50 (m, 4H), 4,34 (d, IH, J =2,6 Hz),
5,45 (s, IH), 7,25 (m, 5H).
f) 3|8 g (0,0126 Mol) trans-4-(Diazo-acetyl)-l-phenyl-3-(2-methyl~l,3-dioxolan-2-yl)-2~azetidinon werden in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl; Benzol und Aceton im Verhältnis 7:1). Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 $iger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3x15 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und dann mit 3x20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das Produkt kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,8 g (50 %) /trans-1-Pheny1-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo~2-azetidiny!/-essigsäure werden erhalten.
ο "
Schmelzpunkt: 128-129 C (Äthanol).
Elementaranalyse für C EL-NO (M = 291,29) berechnet, %: G 62,00 H 5,88 N 4,82 gefunden, %x C 61,75 H 5,86 N 5,08. IR (KBr): 1760, 1740 cm"*1
BAD ORIGINAL
1H-NMR (CDOl,): J 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, IH, J m - 15 Ha , j gem
Jvic = 8 Hz) + 3,12 (dd, Jgen - 15 Hz, )
Jvio ο 8 Hz) + 3,47 (d, IH, J . 2,5 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, IH), 7,3 (m, 5H), 9,33 (U, s, IH).
g) Zu 3 ml lässigsäureanhydrid «erden unter ständigem Rühren auf dem Eiswasserbad 0,81 ml konzentrierte Salpetersäure ( (? β 1,5) so zugetropft, daß die Temperatur der Lösung nioht über +5 0C ansteigt. In die auf diese Weise bereitete Nitriermisohung wird bei -5 0O unter Rühren die Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) /trans-l-Phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl7-essigsäure in 20 ml wasserfreiem Diohlormethan eingetropft· Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Die Phasen werden voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 2x25 ml Diohlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft« Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,95 g (58 %) /träns-3-(2-Mothyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l-(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl7-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt* 175-176 0O (Äthanol).
Elementaranalyse für C15H16NgO7 (M - 336,33) berechnet, £s 0 53,57 H 4,79 N 8,33 gefunden, %i C 53,31 H 4,68 N 8,21 IR (KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 om"1.
h) 0,336 g (1 mMol) /trans-3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl7-essigsäure werden in 15 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,05 g Palladium-Aktivkohle unter atmosphärischem Druok hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Diohlormethan gelöst, die Lösung mit 0,17 g (1 mMol) Dipheny!-diazomethan versetzt und
24 Stunden lang gerührt. Sann wird die Lösung eingedampft.
0,4 g (90 %) Benzhydryl-^rans-/l-(2-AmlnQphenyl)-3-(2-metbyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-ozo-2-azetidinyl/-aoeta^ werden erhalten·
IH (KBr) ι 1740, 1720 cm"*1
MS: a/z 472 (M+).
-Ag. Leerseite
BAD, ORIGINAL.
γ1 γ2
H3C- C
SA.
= CH2COOX
Hg/Pd/C.
/■
-H CH2COOH
ο*'
_NH
des
KmIb
0*"
, CO
CH,
, NH COOO
iRh-Selz
COOQ
2. + Mercapton
N-
•SR'
COOQ
BAD

Claims (1)

  1. Dipl.-Chem. DR. PETER WAGBR
    Patentanwalt
    8 MONCHHN S, MoraMiebr. Θ/Π Tetefoii 223782 Patentansprüche
    !•/Verfahren zur Herstellung heterocyolisohör Essigsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
    Y1
    CH2CDOX
    (D
    YT und ι zusammen für einen entf embaren» die Carboxylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
    X eine selektiv entfernbare verestemde Gruppe, vorzugsweise eine Arylmethyl- oder Diarylmethy!gruppe
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    CH2COOH
    (ii)
    worin die Bedeutung von χ und χ die gleiche wie oben ist» nitriert und dann reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Pormel (III)
    CH2COOH
    (III)
    worin die Bede'vtung von Y und Y*" die gleiche wie oben ist und A nach dem Nitrieren für)Nitrogruppe„ nach dem Reduzie-
    - 45 -
    -4.
    ren fUr^Aminogruppe steht, in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Ester der allgemeinen Formel (II)
    Y1 Y2
    XX
    HC C 1 . r~ CH0COOX
    3 Π T^ 2 (II)
    worin die Bedeutung von χ , χ und X die gleiohe wie oben ist, umsetzt und von diesem die Aminophenyl-Schutzgruppe abspaltet, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)., in der
    12
    die Bedeutung von Y und Y die gleiohe wie oben ist und A für) Aminogruppe steht, in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Ester der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von YT, χ und X die gleiohe wie oben ist, umsetzt, und von dem Ester die Aminophenyl-Schutzgruppe entfernt, oder
    von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y , χ und X die gleiohe wie oben ist, die Aminophenyl-Sohutzgruppe entfernt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man zum Nitrieren der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) ein Gemisch aus Salpetersäure und Essigsäureanhydrid verwendet.
    3* Verfahren naoh Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man die als Substituenten A eine Nitrogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch katalytisches Hydrieren reduziert.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die als Substituenten A eine Aminogruppe enthaltenden Essigsäurederivate der allgemeinen Formel (III) mit einem Aryl- oder Diarly-diazomethan verestert.
    - 46 -
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, . . daß man die Aminophenyl-Sohutzgruppe mit einem geeigneten Oxydationsmittel entfernt.
    6. Verfahren nach Anspruch !.oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminopheny!-Schutzgruppe mit Chrom(VI)oxyd in Eisessig entfernt.
    !..Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Benshydry!-/trans-/?- (2-Me thyl-1,3-dioxolan-2-y 1) -4-oxo-2-azetidiny3sZ-acetat7, dadurch gekennzeichnet, daß man /trans-1-Phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2«yl)-4-oxo-2-azetidiay]£7-' essigsäure nitriert und dann reduziert, die erhaltene £trans-3-(2-Methy1-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-aminophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl7-essigsäure mit Diphenyl-diazomethan umsetzt und von dem erhaltenen Benzhydryl-/ irans-^l-(2-aminophenyl)- ^3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl7-aoetat7 die Aminophenyl-Sohutzgruppe entfernt.
    8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Y1 Y2 H H
    -HH
    YT und YT zusammen für einen entfembaren9 di© Carlbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder -deren Thioanalogon, stehen und
    X eine selektiv entfernbar© verestemde Gruppe, voraugsweise eine -Ary !methyl- oder Diary ime thy !gruppe, bedeutet«
    9· Benzhydryl-/fcrans-/f-(2-Methy 1-1,3-dios:olan-2-yl)-4- ' oxo-2-azet idinyl7-ao etat/.
    -w-
    10. Verbindungen der allgemeinen Formel (XZ)
    H3C
    Y1 Y2
    S C
    (Ii)
    worin die Bedeutung von x", 1 und X die gleiohe wie in Anspruch θ ist.
    11 · Benahydryl-/trans-Zi- (2-aminopheny 1 )-3- (2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl7-aoetat7.
    12. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    CH2COOH
    (III)
    worin die Bedeutung von ι und χ die gleiche wie in Anepruoh 8 ist und A für Nitro- oder -Aminogruppe steht.
    13. /trans-l-(2-Aminophenyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl )-4-oaco-2-azet idiny^J-essigsäure.
    14. /trane-3-(2-Methy1-1,3-dioxolan-2-yI)-I-(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidiny^7-essigsäure *
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