DE3049273A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-n-propionyl) -pyrrolidin-(2's)-carbonsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-n-propionyl) -pyrrolidin-(2's)-carbonsaeureInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZtDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
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P 1 401
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Mercapto-
-f 2Sl-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-^'Sl-
-carbonsäure
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-
-[2'S]-carbonsäure der Formel·
130052/0382
3Q49273
CH5 O
I Il -C-OH
HS-C-C— C - N <f
H2 Ξ H
durch Acylieren von L-Prolin der Formel
C - OH H-N
IV
Die 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n~propionyl)-pyrrolidin-
-[21S]-carbonsäure der Formel I hat eine blutdrucksenkende
Wirkung, wobei ihr Wirkungsmechanismus in der Hemmung des Angiotensin umwandelnden Enzymes (ACE [angiotensin
converting enzyme]) besteht.
In der deutschen Offenlegungsschrift 27 03 828 sind
mehrere Möglichkeiten für die Herstellung der 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure
der Formel I beschrieben. Nach einer derselben wird das, gegebenenfalls an seiner Carboxylgruppe mit einer
Schutzgruppe versehene, L-Prolin mit 3-Mercapto-2-methyl-
-n-propionsäure oder mit einer entsprechenden an der Mercaptogruppe
geschützten Verbindung acyliert. Entweder die
130052/0382
Carboxylgruppe von L-Prolin oder die Mercaptogruppe des Acylierungsmittels soll mit einer Schutzgruppe versehen
sein.
In der genannten deutschen Offenlegungsschrift
27 03 828 wurde auch die Möglichkeit, daß das L-Prolin mit
einem cO-Halogenalkylcarbonsäurehalogenid, wie 3-Halogen-
-2-methyl-n-propionylchlorid, acyliert und die erhaltene
1-(C0-Halogenacyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure, wie 1—(3 HaIogen-2-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure,
mit einem Thiol oder einer Thiocarbonsäure zu einer eine geschützte
Mercaptogruppe aufweisenden 1-(Cö-Mercaptoacyl)- -pyrrolidin-2-carbonsäure, wie 1-(3-Jiercaptoacyl-2-methyl-
-n-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure, der Formel I umgesetzt sowie die letztere durch Hydrolyse in die 1-(£ü-Mercaptoacyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure,
wie 1-(3-Mercaptoacyl-2-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure
überführt werden kann, allgemein erwähnt. Es ist auch erwähnt, daß die Ausgangsverbindungen als Racemate oder getrennte
Enantiomere verwendet werden können und im Falle der Verwendung der Racemate die erhaltenen Produkte nach üblichen
chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in die Stereoisomere gespalten werden
können. Dieses Verfahren wurde aber durch kein Beispiel konkretisiert und ein Weg von racemischen Ausgangsstoffen zu
getrennten Isomeren als Endprodukten ohne Racematspaltung ist nicht aufgezeigt. Dabei betrifft überhaupt kein Beispiel
die Herstellung eines Enantiomers, bei welchem das ^-Kohlenstoffatom in der Seitenkette in der S-Form vorliegt,
auf irgendeine Weise.
— 4 —
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3Q49273
Mit Rücksicht darauf, daß die 1-(3-Mercapto-[2S]- -methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der Formel
I 2 chirale, das heißt asymmetrische Kohlenstoff atome aufweist, ist die Anzahl der möglichen Isomere, die während
der Synthese entstehen können, 4 und auch dann können 2 Isomere entstehen, wenn die Ausgangsverbindung L-Prolin
ist.
Die Herstellung der 1-(3-Mercapto-[2S]-methyi-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure
ist eingehender in Biochemistry 16 {25} [1977], 5 484 erörtert.
Nach einer Verfahrensvariante dieser Schrifttumsstelle wird L-Prolin-tert.-butylester mit 3-Acetylthio-2-methyl-
-n-propionsäure in Gegenwart von NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid
acyliert, das erhaltene Produkt mit Dicyclohexylamin
in das entsprechende Salz überführt, als dieses Salz kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert. So wird
das Dicyclohexylaminsalz von 1-(3-Acetylthio-[2S]-methyl- -n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure in einer Ausbeute
von 25% der Theorie erhalten, aus dem die entsprechende Carbonsäure 1-(3-Acetylthio-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-^
1S] -carbonsäure in einer Ausbeute von 83% der Theorie freigesetzt wird. Dann wird die die Mercaptogruppe
schützende Acetylgruppe mit einer methanolischen Ammoniaklösung in einer Argongasatmosphäre in einer Ausbeute von
74% der Theorie entfernt. Die erhaltene 1-(3-Mercapto-[2S]- -methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der Formel
I wird als das Salz mit Dicyclohexylamin isoliert und die 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-
-[21S]-carbonsäure wird aus diesem Salz in einer Ausbeute
von 75% der Theorie freigesetzt. Im Hinblick darauf, daß
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der L-Prolin-tert.-butylester in 3 Reaktionsstufen aus
L-Prolin hergestellt werden kann (N-Benzyloxycarbonyl-
-L-prolin, Ausbeute 89% der Theorie; N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester,
Ausbeute 93% der Theorie; L-Prolin-tert.-butylester, Ausbeute 77% der Theorie) und
die 3-Acetylthio-2-methyl-n-propionsäure durch die Umsetzung von Methacrylsäure (Acrylsäure) und Thioessigsäure
in einer Ausbeute von 83% der Theorie erhalten werden kann, besteht also die genannte bekannte Synthese der
Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-
-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure aus 8 Stufen. Die Gesamtausbeute
beträgt 7f3% der Theorie (bezogen auf Methacrylsäure)
beziehungsweise 9»6% der Theorie (bezogen auf L-Prolin).
Gemäß einer anderen Verfahrensvariante der genannten Schrifttumsstelle wird das L-Prolin mit 3-Acetylthio-2-
-methyl-n-propionylchlorid, zum Beispiel nach. Schotten
und Baumann in Gegenwart eines Alkalihydroxydes, unmittelbar acylisert. Das Acylierungsmittel 3-Acetylthio-2-
-methyl-n-propionylchlorid, wird aus der entsprechenden
Carbonsäure in einer Ausbeute von 60% der Theorie hergestellt. Zwar kann die eigentliche Acylierungsstufe in
einer Ausbeute von 95% der Theorie durchgeführt werden, das Dicyclohexylaminsalz von 1-(3-Acetylthio-[2S]-
-me thyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[ 2 · S] -carbonsäure kann
aber lediglich in einer Ausbeute von 33% der Theorie erhalten werden und dann folgt noch die Reinigung des erhaltenen Salzes in Isopropanol. So erreicht die Ausbeute
der ganzen Acylierungsumsetzung unter Berücksichtigung der erforderlichen Reinigung nicht einmal 50% der Theorie·
Die Carbonsäure 1-(3-Acetylthio-[2S]-methyl-n-propionyl)-
-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure wird aus ihrem Licyclo-
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f-%
3Ö45573
hexylaminsalz in einer Ausbeute von 83% der Theorie freigesetzt,
dann wird die die Mercaptogruppe schützende Acetylgruppe mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert
und die 1~(3-Mercapto-[2S]-methy1-n-propionyl)-pyrrolidin-
-[21S]-carbonsäure der Formel I auf einer ein Kationenaustauscherharz
enthaltenden Säule in einer Ausbeute von 42% der Theorie freigesetzt. Zwar besteht diese Verfahrensvariante
nur aus 5 Stufen, ihre Gesamtausbeute ist aber nicht besser: Sie beträgt 4,2% der Theorie (bezogen
auf Methacrylsäure) beziehungsweise 5»4% der Theorie (bezogen
auf L-Prolin).
Aus dem Obigen geht hervor, daß durch die bekannten Verfahren keine wirtschaftliche und einfach durchführbare
Herstellung der 1-(3-läercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)- -pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure der Formel I gegeben ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein wirtschaftliches
Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-
-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure, das lediglich
wenige Reaktionsstufen aufweist, zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die 1-(3-Mercapto-[2s]-methyl-n-propionyl-pyrrolidin-[2'S]-
-carbonsäure der Formel I aus L-Prolin durch Acylieren in einer Gesamtausbeute von etwa 30% der Theorie hergestellt
werden kann, wenn L-Prolin mit einem 3-Halogen-2-methyl-n- -propionylchlorid der allgemeinen Formel
130052/0382
H O
I Il
Hal -C -C — C-Cl III
worin Hal für ein Halogenatom steht, acyliert wird, die
erhaltene 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin^
21S]-carbonsäure der allgemeinen Formel
Hal -C-C — C -H
II
worin Hai wie oben festgelegt ist, mit einem Alkalithiosulfat
oder Alkalitrithiocarbonat umgesetzt wird und das Eeaktionsprodukt mit einer Säure hydrolysiert wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-
-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der Formel
OH, O
f Il
f Il
I Il ^c- oh
HS-C-C — C - K f
H2 Ξ
durch Acylieren von L-Prolin der Formel
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IV
mit einem 3~Halogen-2-methyl-n-propionylchlorid der
allgemeinen Formel
H O
I Il
Hal -C -C — C-Cl III
H2 j
CH,
worin Hal für ein Halogenatom steht, in einem alkalischen
wäßrigen Medium sowie Umsetzen der erhaltenen 1-(3-Halogen-
-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der
allgemeinen Formel
OH, 0 Μ
F Il "
I Il ^c- oh
Hai - C - C — C - K if
H2 Ξ
H
worin Hai wie oben festgelegt ist, mit einer Thioverbindung und Hydrolyse des Eeaktionsproduktes mit einer Säure,
welches dadurch gekennzeichnet istf daß von einem racemisehen J-Halogen^-methyl-n-propionylchlorid der allgemeinen Formel III ausgehend aus dem durch dessen Umsetzung mit
dem L-Prolin der Formel IV erhaltenen Reaktionsgemisch durch
Ansäuern unter Kühlen allein das 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-
-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-earbcnsaureiscnier ausgefiült wird
und zu dessen weiterer Umsetzung als !Ehioverbindung ein Alkalithiosulfat oder Alkalitrithiocarbonat verwendet wird·
- 9 -130052/0382
Das Acylieren des L-Prolines der allgemeinen Formel IV
mit dem J-Halogen^-methyl-n-propionylchlorid der allgemeinen
Formel III kann zweckmäßig nach Schotten und Baumann in einem wäßrigen alkalischen Medium in Gegenwart eines Alkalihydroxydes,
Alkalicarbonates oder Alkalibicarbonates als Base bei einer Temperatur von O bis 25°C durchgeführt
werden. Die Base wird im allgemeinen in der 2-fachen äquimolaren Menge, gegebenenfalls in 2 Anteilen, verwendet.
Überraschenderweise scheidet sich die 1-(3-Halogen-[2S]- -methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2lS]-carbonsäure nach dem
Ansäuern des Reaktionsgemisches unter Kühlen aus, während das andere Diastereomere, die 1-(3-Halogen-[2R]-methyl-n-
-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure in der wäßrigen
Mutterlauge zurückbleibt.
Die in einer Ausbeute von 4-0% der Theorie isolierbare
1-(3-Halogen-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2·S]-
-carbonsäure ist rein, einheitlich und bedarf keiner Reinigung, die nach dem Stand der Technik durch Salzbildung mit
Dicyclohexylamin oder einer anderen Base umständlich und mit großen Verlusten durchgeführt werden mußte.
Aus dem anderen Diastereomer, das in der Mutterlauge
als Nebenprodukt zurückblieb, kann das L-Prolin durch saure Hydrolyse freigesetzt und zur Acylierung zurückgeführt
werden.
Vorzugsweise wird als 3-Halogen-2-methyl-n-propionylchlorid der allgemeinen Formel III ein solches, bei welchem
Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, verwendet.
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3QA9273
Die Umsetzung der 1-(3-Halogen-[2S]-methy1-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
der allgemeinen Formel II mit dem Alkalithiosulfat oder Alkalitrithiocarbonat wird zweckmäßig
in einem wäßrigen Medium durchgeführt.
Vorteilhaft wird als Alkalithiosulfat Natriumthiosulfat
verwendet.
Es ist auch vorteilhaft, als Alkalitrithiocarbonat Natriumtrithiocarbonat
zu verwenden.
Das durch die Umsetzung der 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-
-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der allgemeinen
Formel II mit dem Alkalithiosulfat erhaltene Reaktionsprodukt ist das Buntesche Salz der Formel
Il
CHx 0
Il
Na+ 0"-S-S-C-C- C- ΪΓ-
Il
Il C-OH
'*H
und das durch die Umsetzung der 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-
-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der allgemeinen
Formel II mit dem Alkalitrithiocarbonat erhaltene Reaktionsprodukt hat die Formel
Il
CH, 0
Il
Na+ S" -C-S-C-C-C-N-
Il
C-OH Ή
VI .
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Die Hydrolyse von beiden wird zweckmäßig mit einer Mineralsäure,
insbesondere Salzsäure, durchgeführt. Auf diese Weise
wird das 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-^'Sl-carbonsäureprodukt
der .Formel I aus der 1-(3- -Halogen-[ 2S] -methyl-n-propiony 1) -pyrr olidin-[ 2' S] -carbonsäure
der allgemeinen Formel II in einer Ausbeute von 70% der Theorie erhalten. Das gewonnene Produkt bedarf im allgemeinen
keiner weiteren Reinigung.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt.gegenüber den bekannten
Verfahren einen großen technischen Fortschritt mit sich und ist im Vergleich zu diesen sehr wirtschaftlich.
So wird die 1-(3-Mercapto-[2S]-metbyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure
der Formel I aus Methacrylsäure in 5 Reaktionsstufen in einer Gesamtausbeute von etwa 23% der
Theorie und aus L-Prolin in 3 Reaktionsstufen in einer Gesamtausbeute
von etwa 30% der Theorie erhalten. Auch können die Acylierung von L-Prolin und die Umsetzung der erhaltenen
1-(3-Halogen-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-
-[21S]-carbonsäure der allgemeinen Formel II in einem wäßrigen
Medium-durchgeführt werden. Ferner ist die Reaktionsdauer aller erfindungsgemäßen Stufen kurz. Die Wirtschaftlichkeit
des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch die Regenerierung von L-Prolin aus der als Nebenprodukt gebildeten
1-(3-Halogen-[2R]-Methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[ weiter erhöht werden.
Gegenüber dem in der Beschreibungseinleitung zweitgenannten Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift
27 03 828 ist es sehr überraschend, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren von einem racemischen 3-Halogen-2-methyl-
-n-propionylchlorid der allgemeinen Formel III ausgegangen
werden kann, also kein getrenntes Isomer 3-Halogen-[2S]- -methyl-n-propionylchlorid (λ-Kohlenstoffatom in der S-Form)
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- 12/-
zu verwenden ist, und aus dem ersteren ohne Racematspaltung unmittelbar bei der Umsetzung mit dem L-Prolin gerade das
gewünschte Isomer 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-n-propionyl)- -pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der allgemeinen Formel II,
noch dazu in guter Ausbeute und ohne die nach dem Stand der Technik bei ähnlichen Verbindungen vorzunehmende umständliche
und nur mit großen Verlusten durchführbare Reinigung über Salze mit Basen, wie Dicyclohexylamin, rein gewonnen
wird, welche dann in sehr guter Ausbeute in die gewünschte 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S] -carbonsäure der Formel I überführt wird, so daß die 1-(3-Mercapto
[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2' S] -carbonsäure
in gegenüber dem Stand der Technik insgesamt überlegener Ausbeute und unmittelbar rein erhalten wird. Dies erst
recht, da von den sehr zahlreichen Beispielen der deutschen Offenlegungsschrift 27 03 828, von welchen einige
die Herstellung des entsprechenden Racemates beziehungsweise eines anderen Isomers, wenn auch mit geringen
Ausbeuten, auf anderen Wegen zum Gegenstand haben, kein einziges die Herstellung der 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-
-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der Formel I auf
irgendeinem Wege betrifft und zur Herstellung speziell dieser Verbindung nur die umständlichen und mit hohem Aufwand
verbundenen und noch dazu nur sehr geringe Ausbeuten ergebenden Verfahren gemäß Biochemistry ^16 {25} [1977]»
5 484 bekannt sind. Es ist auch überraschend, daß gerade
durch die erfindungsgemäße Wahl von Alkalithiosulfaten beziehungsweise Alkalitrithiocarbonaten als Thioverbindungen»
deren Umsetzung mit der 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-n-propionyl )-pyrrolidin-[ 2 1S] -carbonsäure der allgemeinen Formel
II mit anschließender Hydrolyse mit einer Säure die 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
der Formel I in so hoher Ausbeute (70 bis 75$)
- 13 -
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und wiederum im Gegensatz zum Stand der Technik ohne die
■umständliche und nur mit großen Verlusten durchführbare Reinigung über Salze mit Basen, wie Dicyelohexylamin, unmittelbar
rein liefert.
Das als Acylierungsmittel verwendete 3-Halogen-2- -methyl-n-propionylehlorid der allgemeinen Formel III
kann wie folgt hergestellt worden sein:
Methacrylsäure wird mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, umgesetzt (Cesk. Farm. 24
[1975], 112) und die in einer Ausbeute von 97% der Theorie
erhaltene 3-Halogen-2-methyl-n-propionsäure, wie 3-Brom-2-me thy1-n-propionsäure, wird mit Thionylchlorid
in einer Ausbeute von 91% der Theorie in das Säurechlorid
3-Halogen-2-methyl-n-propionylchlorid, wie 3~Brom-2-methyl-
-n-propionylchlorid überführt (Izv. Akad. Nauk UdSSR,
Ser. Chin. [1964], 644).
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispieles
näher erläutert.
A) 1-(3-Brom-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-
-[2'S]-carbonsäure
Es wurden 2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxyd in 35 cnr
Wasser gelöst und der Lösung wurden 8,28 g (0,072 Mol) L-Prolin zugesetzt. Der erhaltenen Lösung wurden 13*34 g
- 14 -
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- ι/- 4h
(jOyO72 Mol) 3-Brom-2-methyl-n-propionylchlorid und eine
Lösung von 2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxyd in 35 cm*
Wasser gleichzeitig "bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zugetropft.
Beide Zugaben werden unter ständigem Rühren so gesteuert, daß sie annähernd im gleichen Zeitpunkt ohne
Erhitzen des Reaktionsgemisches über +100C beendet wurden.
Das Reaktionsgemisch wurde noch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 12 Stunden stehengelassen.
Es wurde mit 15 cm* Äther extrahiert, die ätherische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit einer
37%-igen Salzsäure unter Kühlen mit Eiswasser bis zur Erreichung
des pH-Wertes von 2 angesäuert. Das als farbloses öl ausgeschiedene Produkt kristallisierte innerhalb
4 Stunde. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig Eiswasser gewaschen.
Das erhaltene weiße kristalline Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 62 bis 720C. Nach dem Umkristallisieren
aus 44 cnr Wasser wurden 8,0 g (40% der Theorie) 1-(3-Brom-
-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäuremonohydrat
mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 740C und einem
[d]p°-Wert von -89° (o - 1; Äthanol) erhalten. Nach dem
Trocknen über Phosphorpentoxyd während 1 Stunde unter einem Vakuum von 20 mm Hg wurde die wasserfreie Form
1-(3-Brom-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114°C und einem [o(]p°-Wert von -94,90C (c = 1; Äthanol) erhalten.
Die Mutterlaugen des [S-S]-Diastereomers 1-(3-Brom-
-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure wurden 3-mal mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung
wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
- 15 130052/0382
durch Zugabe von Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und aus der 50-fachen Menge Äther umkristallisiert. So wurde
1-(3-Brom-[2R]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2·S]-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 1040G und einem [öL]^°-Wert von -33»5° (c - 1; Äthanol) erhalten.
B) 1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
1. Verfahrensweise
Es wurden 14,1 g (0,050 Mol) wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes 1-(3-Brom-[2S]-methyl-
-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsauremonohydrat in
einer Lösung von 4,4 g (0,053 Mol) Natriumbicarbonat in 100 cnr Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden 13»0 g
(0,053 Mol) kristallines Natriumthiosulfat (Na2S2O, . 5 H3O
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt, mit 20 cnr einer 37%-igen Salzsäure
angesäuert, noch 1 Stunde zum Sieden erhitzt und auf 200O gekühlt.
Das Gemisch wurde 3-mal mit Äthylacetat extrahiert und
die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 40 cnr einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlosung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose ölige Rückstand wurde in 40 cm*
Äthylacetat unter Erwärmen gelöst und nach dem Filtrieren wurde das Produkt mit η-Hexan abgeschieden.
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So wurden 7j6 g (70% der Theorie) weiße, kristalline
1-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]- -carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 103 "bis 105° C und
einem [oi]^ -Wert von -130,3 (c = 1,7; Äthanol) erhalten.
2. Verfahrensweise
Es wurden zu 5»0 g (0,019 Mol) wie unter dem obigen Abschnitt A) beschrieben erhaltener 1-(3-Brom-[2S]-methyl-
-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure [1-(3-Brom-
-[2S]-methyl-n-propionyl)-L-prolin} 10 cnr einer Natriumtrithiocarbonatlösung
(die nach J. Org. Chem. J53_ [1968] , 1 275 hergestellt worden ist) und 10 cnr Wasser zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 40 bis 4-50C gerührt, 1 Stunde lang stehengelassen
und dann mit wenig Äther extrahiert. Nach der Zugabe von 1 g Zinkpulver wurde das Reaktionsgemisch mit einer
37%-igen Salzsäure unter Rühren angesäuert, 8 Stunden gerührt, noch 12 Stunden stehengelassen, dann filtriert,
3-mal mit Äthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose ölige
Rückstand wurde in heißem Äthylacetat gelöst und das Produkt wurde mit η-Hexan ausgeschieden.
So wurden 3»1 g (75,2% der Theorie) 1-(3-Mercapto-[2S]- -methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure mit einem
Jp von -129° (c = 1,7; Äthanol) erhalten.
Die Ausgangsverbindung 3-Brom-2-methyl-n-propionylchlorid
ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
- 17 -
130052/0382
JtP-
Ea wurden 86 cur (1,01 Mol) Methacrylsäure in 80 cur
Chloroform gelöst und in die Lösung wurde bei -100C unter
Rühren Bromwasserstoff eingeleitet. Nach der Absorption der berechneten Menge Bromwasserstoff wurde die Lösung
12 Stunden lang bei O0C stehengelassen und dann eingedampft
und der Rückstand wurde unter einem Vakuum von 7 mm Hg destilliert. So wurden 164,8 g (97j3% der Theorie)
3-Brom-2-methyl-n-propionsäure mit einem Siedepunkt von 101 bis 104°C/7 mm Hg und einem nj^»5-Wert von 1,4-753
erhalten.
Dann wurde ein Gemisch von 125,0 g (0,75 Mol) wie vorstehend beschrieben erhaltener 3-Brom-2-methyl-n-propionsäure
und 15O cm* Thionylchlorid 6 Stunden lang auf 700C
erwärmt. Der Thionylchloridüberschuß wurde unter einem "Vakuum von 40 mm Hg abgedampft und der Rückstand wurde unter
einem Vakuum von 8 mm Hg destilliert. So wurden 126,8 g (91,4% der Theorie) 3-Brom-2-methyl-n-propionylchlorid mit
einem Siedepunkt von 40 bis 41°C/8 mm Hg mit einem njp-Wert von 1,4815 erhalten.
Patentansprüche
130052/0382
Claims (2)
1.) Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-
-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
der Formel
CHx O
V Il
HS-O-O — C -N-
.C - OH
H2 Ξ
durch. Acylieren von L-Prolin der Formel
H-N
- OH
IV
mit einem 3~Halogen-2-methyl-n-propionylchlorid
der allgemeinen Formel
- 19 -
130052/0382
" 3043273
H O
I il
Hal - C - C — G-Gl III
H2 I
CH,
worin Hal für ein Halogenatom steht, in einem
alkalischen wäßrigen Medium sowie Umsetzen der erhaltenen 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-n-propionyl) ■
-pyrrolidin-[21S]-carbonsäure der allgemeinen
Formel
- C - ]
worin Hai wie oben festgelegt ist, mit einer Thioverbindung und Hydrolyse des Reaktionsproduktes
mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem racemischen 3-Halogen-2-methyl-n-
-propionylchlorid der allgemeinen Formel III ausgehend aus dem durch dessen Umsetzung mit dem
Ii-Prolin der Formel IV erhaltenen Reaktionsgemisch
durch Ansäuern unter Kühlen allein das 1-(3-Halogen-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolidin-
-[2'S]-carbonsäureisomer ausfällt und zu
- 20 -
130052/0382
on /
dessen weiterer Umsetzung als Thioverbindung
ein Alkalithiosulfat oder Alkalitrithiocarbonat verwendet.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als 3-Halogen-2-methyl-n-propionylchlorid
der allgemeinen Formel III ein solches, bei welchem Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, verwendet.
3·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalithiosulfat Natriumthiosulfat verwendet.
4·.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalitrithiocarhonat Natriumtrithiocarbonat verwendet.
130052/0382
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