JPS6058230B2 - １−〔３−メルカプト−（２ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピロリジン−（２ｓ）−カルボン酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（■） のＬ−プロリンのアシル化による、式（１）の１−〔３
−メルカプトー（２Ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピロ
リジンー（２Ｓ）一カルボン酸の新規な製造方法に関す
る。

式（１）の化合物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制
する抗高血ノ圧剤である。この化合物の製造のいくつか
の可能性は、ドイツ国特許出願公開第２７０３８２８号
公報に記載されている。

すなわち、Ｌ−プロリン（そのカルボキシル基は場合に
よつては保護されている）を、３−メルカプトー２−メ
チルプロピオン酸または保護されたメルカプト基を有す
るその誘導体によつてアシル化する。Ｌ−プロリンのカ
ルボキシル基またはアシル化剤のメルカプト基のいずれ
かは、保護しなければならない。上の特許出願公開公報
において、Ｌ−プロリンをω−ハロゲンアルキルカルボ
ニルハライドによつてアシル化し、そして生成した１−
（ω−ハロゲンアシル）−ピロリジンー２−カルボン酸
をチオールまたはチオカルボン酸によつて、保護された
メルカプト基を含む式（１）の化合物に変えることがで
きるという別の可能性が、一般的に、述べられている。

しかしながら、この公報には、このような反応について
の実施例は記載されていず、目的とする異性体の単離方
法も示されていない。式（１）の化合物は２つの不整炭
素原子を有し、合成過程において生成することが考えら
れる異性体の数は４である。

出発化合物Ｌ−プロリンである場合さえ、２種の異性体
が生成し得る。式（１）の１−〔３−メルカプトー（２
Ｓ）ーメチルプロピオニル〕−ピロリジンー（２Ｓ）−
カルボン酸の製造法は、ＢｉＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，．
Ｊ６（２５）、５８８４（１９７７）に詳述されている
。１つの反応ルートによれば、Ｌ−プロリンのＴｅｒｔ
−ブチルエステルをＮ●Ｎ′ージシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下において３−アセチルチオー２−メチ
ルプロピオン酸でアシル化し、この生成物をそのジシク
ロヘキシルアミン塩に変え、この塩をアセトニトリルで
沈殿せしめ、そしてイソプロパノールから再結晶する。

このようにして、ジシクロヘキシルアミン１−〔３−ア
セチルチオー（２Ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピロリ
ジンー（２Ｓ）一カルボキシレートが、２５％の収率で
得られる。カルボン酸は８３％の収率で遊離される。次
いで、メルカプト基を保護するアセチル基をアルゴン雰
囲気下、メタノール中アンモニアにより除去する。この
収率は７４％である。式（１）の化合物はそのジシクロ
ヘキシルアミン塩として分離され、これからカルボン酸
は７５％の収率で遊離される。出発化合物であるＬ−プ
ロリンのＴｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｌ−プロリンか
ら３工程で製造でき（すなわち、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルーＬ−プロリン、収率８９％；Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルーＬ−プロリンのＴｅｒｔ−ブチルエス
テル、収率９３％：およびＬ−プロリンのＴｅｒｔ−ブ
チルエステル、収率７７％）、アシル化剤である３−ア
セチルチオー２−メチルプロピオン酸はメタクリル酸か
らチオ酢酸を用いて８３％の収率で製造することができ
る。従つて、全合成は８工程からなり、そして全収率は
メタクリル酸に関して計算すると６．７％そしてＬ−プ
ロリンに関して計算すると８．１％である。ほかの反応
ルートによれば、たとえば、シヨツテン（ＳｃｈＯｔｔ
ｅｎ）およびバウマン（ＢａＵｒＴｌａｎｎ）−によれ
は、Ｌ−プロリンを水酸化アルカリの存在下において３
−アセチルチオー２−メチルプロピオニルクロリドで直
接アシル化する。

この３−アセチルチオー２−メチルプロピオニルクロリ
ドは、対応するカルボン酸から６０％の収率で製造す−
る。アシル化工程は約９５％の収率で実施されるが、ジ
シクロヘキシルアミン１−〔３−アセチルチオー（２Ｓ
）−メチルプロピオニル〕−ピロリジンー（２Ｓ）一カ
ルボキシレートはわずかに３３％の収率で得られる。次
いでこの塩をイソプロパーノールで精製する。従つて、
全シヨツテンーバウマン反応の全収率は３０％未満であ
る。カルボン酸はジシクロヘキシルアミン塩から８３％
の収率で遊離される。次いでメルカプト基を保護するア
セチル基をアンモニア水により加水分解し、そして式（
１）の化合物を陽イオン交換体を含有するカラムで４２
％の収率て遊離する。この反応ルートはわずかに５つの
反応工程から成るが全収率に関して改良することができ
ず、全収率はメタクリル酸に関して計算すると５．２％
、Ｌ−プロリンに関して計算すると１０．５％である。

既知の方法は、いずれも、式（１）の化合物を簡単に且
つ許容できる収率で製造することができず、経済的では
ない。従つて、本発明の目的は、既知の方法の欠点を排
除し且つ工業的規模で経済的に実施できる、わずかに数
工程から成る方法を提供することである。

意外にも、本発明者らは、式（１）の化合物がＬ−プロ
リンのアシル化により、Ｌ−プロリンから２反応工程で
３０％の全収率で製造できることを見い出した。

この発明の方法は、次の段階すなわち、（ａ）次の式（
■）、 で表わされるＬ−プロリンを次の式（■）、（式中、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表わす、）で表わされる３−ハロ
ゲンー２−メチループロピオニルクロリドにより、塩基
性条件下でアシル化することによつて次の式（■）、（
式中、Ｈａｌは前記の意味を有する、）で表わされる１
−〔３−ハロゲンー（２Ｓ）ーメチループロピオニル〕
−ピロリジンー（２Ｓ）一カルボン酸とそのジアステレ
オーマーである１−〔３−ハロゲンー（２Ｒ）−メチル
ープロピオニル〕−ピロリジンー（２Ｓ）一カルボン酸
との混合物を生成せしめる段階；（ｂ）前記混合物を酸
性及び冷却の条件下におくことによつて１−〔３−ハロ
ゲンー（２Ｒ）−メチループロピオニル〕−ピロリジン
ー（２Ｓ）カルボン酸を母液中に溶存させながら１−〔
３ーハロゲンー（２Ｓ）−メチループロピオニル〕−ピ
ロリジンー（２Ｓ）一カルボン酸を結晶化せしめる段階
；（ｃ）前記１−〔３−ハロゲンー（２Ｓ）−メチルー
プロピオニル〕−ピロリジンー（２Ｓ）一カルボン酸の
結晶を分離する段階；（ｄ）１−〔３−ハロゲンー（２
Ｓ）−メチループロピオニル〕−ピロリジンー（２Ｓ）
一カルボン酸をチオ硫酸アルカリと反応せしめることに
より次の式（Ｖ）、（式中、Ｍｅはアルカリ金属を表わ
す、）で表わされる化合物を生成せしめる段階：及び、
（ｅ）前記式（■）の化合物を酸で加水分解することに
より前記式（１）の化合物を生成せしめる段階；を含ん
で成る。

Ｌ−プロリンは、シヨツテン及びバウマンに従い、好ま
しくは０〜２５゜Ｃで水性媒体中、アルカリの水酸化物
、炭酸塩または炭酸水素塩の存在下においてアシル化す
る。

アルカリは、一般に、等モル量の２倍に相当する量で使
用する。意外にも、反応混合物を酸性化すると、１−〔
３−ハロゲンー（２Ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピロ
リジンー（２Ｓ）一カルボン酸は、冷却により分離し、
他方のジアステレオーマーである１−〔３−ハロゲンー
（２Ｒ）−メチルプロピオニル〕−ピロリジンー（２Ｓ
）一カルボン酸は水性母液中に残る。４０％の収率で分
離できる１−〔３−ハロゲンー（２Ｓ）−メチルプロピ
オニル〕−ピロリジンー（２５）一カルホン酸は純粋で
且つ均一な物質であり、こうして、重大な損失の原因と
なる、ジシクロヘキシルアミンまたは他の塩基との塩の
形成に一よる複雑な精製工程は不必要である。

副生物として母液中に残る他方のジアステレオーマーは
、加水分解して出発Ｌ−プロリンを遊離することがてき
る。

これはアシル化工程に再利用することができる。もちろ
ん、本発明の方法は、純粋な３−ハロゲンー（２Ｓ）−
メチルプロピオニルクロリド異性体のみをＬ−プロリン
のアシル化に使用するような方法で、実施できる。

この場合、所望のジアステレオーマーのみが生成する。
式（■）の化合物とチオ硫酸アルカリとの反応は水性媒
体中で実施するのが好ましいチオ硫酸アルカリはチオ硫
酸ナトリウムである。

得られる反］応生成物は、式（■）のブンテの塩（Ｂｕ
ｒｌｔｅ′Ｓｓａｌｔ）である。

これを加水分解して式（１）の化合物を得ることができ
る。この加水分解は、無機酸、たとえば、塩酸を用いて
実施するのが好ましい。このようにして、）式（１）の
生成物は式（■）の化合物から７０％の収率で得られる
。一般に、それ以上の精製は不必要である。アシル化剤
として使用する３−ハロゲンー２−メチルプロピオニル
クロリドは、次のようにして製造する：メタクリル酸を
ハロゲン化水素、好ましくは臭化水素で処理し〔Ｃｅｓ
ｋ．．Ｆａｒｍｌ．、幻、１１２（１９７５）〕、９７
％の収率て得られる３−ブロモー２ーメチルプロピオン
酸を塩化チオニルと反応させて、９１％の収率で酸塩化
物を得る〔Ｉｚ■．Ａｃａｄ．Ｎａｕｋ．ＳＳＳＲ．ｓ
Ｓｅｒ．Ｃｈｌｍ．、６４４（１９６４）〕。

本発明の方法は、公知方法に比べて非常に経済的である
。所望の生成物はメタクリル酸から４反応工程において
２５％の全収率でそしてＬ−プロリンから２反応工程に
おいて３０％の全収率で得られる。Ｌ−プロリンのアシ
ル化および式（■）の化合物の変換は、水性媒体中て短
かい反応時間で実施てきる。この方法の経済性は、副生
物として生成した１−〔３−ハロゲンー（２Ｓ）−メチ
ルプロピオニル〕−ピロリジンー（２Ｓ）一カルボン酸
からＬ−プロリンを再生することにより、さらに増大す
ることができる。本発明を、次の実施例により、さらに
説明する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされ
   る１−〔３−メルカプト−（２Ｓ）−メチル−プロピオ
   ニル〕−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の製造方法
   において、次の段階すなわち、（ａ）次の式（IV）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされる
   Ｌ−プロリンを次の式（III）、（III）（式中、Ｈａｌ
   はハロゲン原子を表わす）で表わされる３−ハロゲン−
   ２−メチル−プロピオニルクロリドにより、塩基性条件
   下でアシル化することによつて次の式（II）、▲数式、
   化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｈａｌは前記
   の意味を有する、）で表わされる１−〔３−ハロゲン−
   （２Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−ピロリジン−（２
   Ｓ）−カルボン酸とそのジアステレオーマーである１−
   〔３−ハロゲン−（２Ｒ）−メチル−プロピオニル〕−
   ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸との混合物を生成せ
   しめる段階：（ｂ）前記混合物を酸性及び冷却の条件下
   におくことによつて１−〔３−ハロゲン−（２Ｒ）−メ
   チル−プロピオニル〕−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボ
   ン酸を母液中に溶存せしめながら１−〔３−ハロゲン−
   （２Ｓ）−メチル−プロピオニル〕−ピロリジン−（２
   Ｓ）−カルボン酸を結晶化せしめる段階；（ｃ）前記１
   −〔３−ハロゲン−（２Ｓ）−メチル−プロピオニル〕
   −ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の結晶を分離する
   段階；（ｄ）１−〔３−ハロゲン−（２Ｓ）−メチル−
   プロピオニル〕−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を
   チオ硫酸アルカリと反応せしめることにより次の式（Ｖ
   ）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、
   Ｍｅはアルカリ金属を表わす、）で表わされる化合物を
   生成せしめる段階；及び、（ｅ）前記式（Ｖ）の化合物
   を酸で加水分解することにより前記式（ I ）の化合物
   を生成せしめる段階；を含んで成る方法。 ２ 前記チオ硫酸アルカリがチオ硫酸ナトリウム。 である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。３ 前記
   酸が鉱酸である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
   の製造方法。 ４ 前記鉱酸が塩酸である特許請求の範囲第３項記載の
   製造方法。