HU184082B - Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid - Google Patents

Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
HU184082B
HU184082B HU79EE2720A HUEE002720A HU184082B HU 184082 B HU184082 B HU 184082B HU 79EE2720 A HU79EE2720 A HU 79EE2720A HU EE002720 A HUEE002720 A HU EE002720A HU 184082 B HU184082 B HU 184082B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrrolidine
carboxylic acid
proline
methyl
acid
Prior art date
Application number
HU79EE2720A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Janos Fischer
Laszlo Rozsa
Pal Vago
Anna Bakonyi
Gabor Fazekas
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU79EE2720A priority Critical patent/HU184082B/hu
Priority to AT0582080A priority patent/AT375340B/de
Priority to CA000366072A priority patent/CA1137499A/en
Priority to ES497458A priority patent/ES8200340A1/es
Priority to NLAANVRAGE8006613,A priority patent/NL186960C/xx
Priority to SU803228098A priority patent/SU1139374A3/ru
Priority to SE8008942A priority patent/SE440350B/sv
Priority to PT72222A priority patent/PT72222B/pt
Priority to CS809026A priority patent/CS219935B2/cs
Priority to US06/218,814 priority patent/US4332725A/en
Priority to NO803939A priority patent/NO154307C/no
Priority to GR63748A priority patent/GR72303B/el
Priority to DD80226586A priority patent/DD155898A5/de
Priority to FI804016A priority patent/FI67693C/fi
Priority to PL1980228689A priority patent/PL130249B1/pl
Priority to DK553680A priority patent/DK157009C/da
Priority to YU3259/80A priority patent/YU43485B/xx
Priority to CH956480A priority patent/CH646423A5/de
Priority to DE3049273A priority patent/DE3049273C2/de
Priority to JP55189498A priority patent/JPS6058230B2/ja
Priority to GB8041403A priority patent/GB2066252B/en
Publication of HU184082B publication Critical patent/HU184082B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/38—Acyl halides
    • C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
    • C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás (I) képletű 1-(3-merkapto-2/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav előállítására. Az (I) képletű vegyület vérnyomáscsökkentő hatású, s hatását az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásával fejti ki.
A 27 03 828 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat több eljáráslehetőséget is ismertet a vegyület előállítására. Eszerint adott esetben védett karboxil-csoportú L-prolint 3-merkapto-2-metil-propionsawal vagy annak a merkapto-csoportján védett származékával acileznek. Vagy az L-prolin karboxi]-csoportját, vagy az acilezőszer merkapto-csoportját védőcsoporttal kell ellátni.
A fenti anterioritásban megemlítik azt a lehetőséget is, amely szerint az L-prolint -halogén-alkán-karbonsav-halogeniddel lehet acilezni, majd a képződő l-^u-halogén-adl)-pirrolidin-2-karbonsavat valamely tiollal vagy tiokarbonsawal védett merkapto-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté lehet alakítani. E reakcióra az (I) általános képletű vegyület szintézisével kapcsolatban konkrét példát azonban nem közölnek, és arra vonatkozólag sem adnak kitanítást, hogy milyen módon különíthető el a kívánt izomer.
Tekintettel arra, hogy az (I) képletű vegyület két királis szénatomot tartalmaz, a lehetséges izomerek száma a szintézis során 4, és még abban az esetben is két izomer képződhet, ha eleve L-prolinból indulunk ki.
Az (I) általános képletű l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav előállítását részletesebben tárgyalja a Biochemistry, 16 (25), 5484. (1977) szakcikk.
Az egyik reakcióút szerint L-prolin-terc-butil-észtert 3-acetiltio-2-metil-propionsawal acileznek diciklohexil-karbodimid jelenlétében, a termékből diciklohexilamin-sót képeznek, azt acetonitrillel kristályosítják és izopropanolból átkristályosítják. így 25 %-os termeléssel jutnak az l-(3-acetiltio-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav diciklohexilamin-sójához, amelyből a karbonsavat 83 %-os termeléssel szabadítják fel. Ezután a merkapto-csoportot védő acetil-csoportot távolítják el metanolos ammónia-oldattal argon gázatmoszférában — 74 %-os termeléssel. A kapott (I) képletű vegyületet diciklohexamin-sóként különítik el, és a sóból a karbonsavat 75 %-os termeléssel szabadítják fel. Figyelembe véve, hogy a kiindulási L-prolin-terc-butilésztert 3 reakciólépésben lehet L-prolinból előállítani (N-benziloxi-karbonil-L-prolin, termelés 89 %, N-benziloxi-karbonil-L-prolin, termelés 93 %, L-prolin-terc-butilészter, termelés 77 %), a 3-acetiltio-2-metil-propionsav pedig metakrilsav és tioecetsav reakciójával állítható elő 83 % termeléssel, a teljes szintézis tehát 8 lépésből áll, a metakrilsavra számmított össztermelés 6,7 %, az L-prolinra számított összhozam pedig 8,1 %.
Egy másik ismert eljárásváltozat szerint az L-prolint közvetlenül acilezik — például Schotten-Baumann szerint, alkálifémhidroxid jelenlétében — 3-acetiltio-2-metil-propionsav-kloriddal (ez utóbbi reagenst 60 %-os termeléssel állítják elő a megfelelő karbonsavból). A tulajdonképpeni acilezési lépésnek 95 % körül van ugyan a termelése, az l-(3-acetiltio-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav-diciklohexilamin-sót azonban csak %-os termeléssel nyerik, és ekkor még hátra van a só izopropanolos tisztítása. Így a teljes Schotten-Baumann reakció termelése a 30 %-ot sem éri el. A diciklohexilamin-sóból a savat 83 %-os termeléssel szabadítják fel, majd a merkapto-csoportot védő acetil-csoportot vizes ammóniumhidroxid-oldattal hidrolizálják, és kationcserélő oszlopon szabadítják fel az (I) képletű vegyületet 42 %-os termeléssel. Jóllehet ez az eljárásváltozat csak 5 lépésből áll, az összhozam gyakorlatilag nem javult. A metakrilsavra számított össztermelés 5,2 %, az L-prolinra számított pedig 10,5 %.
Egyik ismert eljárás sem biztosít gazdaságos, egyszerűen kivitelezhető és jó termelést szolgáltató módszert az (I) képletű vegyület előállítására.
A találmány célja az ismert eljárásokkal kapcsolatos hátrányok kiküszöbölése, és iparilag is gazdaságosan kivitelezhető, kevés lépésből álló eljárás kidolgozása.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (IV) képletű L-prolint egy (III) általános képletű 3-halogén-2-metil20 -propionsav-kloriddal — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — acileziink, és a vizes reakcióelegyet megsavanyítjuk, hűtésre csak az (I) képletű vegyület előállításához szükséges (II) általános képletű 1 -(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/25 -karbonsav - ahol Hal jelentése a fenti — válik ki, amelyet alkálifémtioszulfáttal reagáltatva és a reakcióterméket hidrolizálva a karboxilcsoport védelme nélkül alakíthatunk az (I) általános képletű vegyületté, s így ez utóbbit lényegében két reakciólépésben, 30 % körüli összter30 meléssel kapjuk.
A találmány szerint tehát úgy állítjuk elő az (I) képletű vegyületet L-prolin (III) általános képletű 3-halogén-2-metil-propionsav-kloriddal történő acilezése és a képződő 1 -(3-halogén-2-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-kar35 bonsav tiovegyülettel való reagáltatása útján, hogy az L-prolin acilezésével kapott vizes reakcióelegyet savval megsavanyítjuk, a kivált (II) általános képletű l-(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavat ahol Hal jelentése a fenti — alkálifémtioszulfáttal rea40 gáltatjuk, és a reakcióterméket savval hidrolizáljuk.
Az L-prolin Schotten-Baumann szerinti acilezését vizes közegben, 0—25 °C közötti hőmérsékleten, alkálifémhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük.
A bázist általában két ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Meglepő módon a reakcióelegy savanyítása után, hűtés hatására l-(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav válik ki, míg a másik diasztereomer, az l-(3-halogén-/2R/-metil-propionil)-pirroli50 din -/2 S| -karb onsav a vize s anyalúgban marad.
A 40 %-os termeléssel elkülöníthető l-(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav tiszta és egységes anyag, nincs szükség diciklohexilaminnal vagy más bázissal sóképzésen keresztül történő, egyébként körülményes és veszteségekkel járó tisztításra.
Az anyalúglpan visszamaradó másik diasztereomer melléktermék, amelyből azonban savas hidrolízissel a kiindulási L-prolin felszabadítható és az acilezési reakcióba visszavezethető.
Természetesen úgy is eljárhatunk, hogy az L-prolin 3
-2184 082 acilezéséhez már eleve a megfelelő 3-halogén-/2S/-metil-propionsav-klorid optikai izomert alkalmazzuk.
Meglepő módon a (II) általános képletű vegyületet alkálifémtioszulfáttal, majd azt követő hidrolízissel közvetlenül, jó termeléssel alakíthatjuk át a kívánt (I) képletű termékké.
A (II) általános képletű vegyület és az alkálifémtioszulfát reakcióját célszerűen vizes közegben végezzük. Alkálifémtioszulfátként előnyösen nátriumtioszulfátot alkalmazunk. Az így kapott reakciótermék amely az alábbi képletű Bunte-só
CH3
Na+0‘ - S - S - CH2 - CH - CO - Prolin 0 savval az (I) képletű vegyületté hidrolizálható. A hidrolízist előnyösen ásványi savval, például sósavval végezzük, így a (II) általános képletű vegyületből 70 %-os termeléssel kapjuk az (I) képletű terméket, amely további tisztítást általában nem igényel.
Az acilezőszerként alkalmazott (III) általános képletű 3-halogén-2-metil-propionsav-kloridot az alábbiak szerint állítjuk elő:
Metakrilsavból hidrogénhalogeniddel, előnyösen hidrogénbromiddal 3-bróm-2-metil-propionsavat készítünk 97 %-os termeléssel [Cesk. Farm., 24,112 (1975)], majd ezt tionilkloriddal savkloriddá alakítjuk, 91 %-os termeléssel [Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Kim. 644 (1964)].
A találmány szerinti eljárás az ismert eljárásokhoz képest rendkívül gazdaságos. Metakrilsavból kiindulva 4 reakciólépésben 25 % körüli össztermeléssel, L-prolinra számítva 30 % körüli össztermeléssel, 2 lépésben szolgáltatja a célvegyületet. Az L-prolin acilezése és a képződő (II) képletű vegyület átalakítása vizes közegben rövid reakcióidővel kivitelezhető. Az L-prolinnak a melléktermékként képződő l-(3-bróm-/2R/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavból történő regenerálásával az eljárás egyébként is előnyös gazdaságossága tovább fokozható. A találmány szerinti eljárás ipari léptékben is egyszerűen kivitelezhető.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.
1. példa
A) l-(3-bróm-/2S/-metil-propioml)-piirolidm-/2S/-karbonsav
2,88 g (0,072 mól) nátriumhidroxid 35 ml vízzel készült oldatához 8,28 g (0,072 mól) L-prolint adagolunk, Az így kapott oldathoz 0-5 °C között hozzáadagolunk egyidejűleg 13,34 g (0,072 mól) 3-bróm-2-metil-propionsav-kloridot és 2,88 g (0,072 mól) nátriumhidroxid 35 ml vízzel készült oldatát. Az adagolást állandó keverés közben olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérséklete + 10 °C fölé ne emelkedjék és a két adagolás közelítőleg egyidejűleg éljen véget. A hűtés megszüntetése után további 6 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 4 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 15 ml éterrel extraháljuk, majd jeges-vizes hűtés közben 37 %os sósav-oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. A színtelen olajként kiváló termék egy óra alatt kristályossá válik. Szűrjük, kevés jeges vízzel mossuk. A kapott 11,1 g fehér kristályos termék olvadáspontja 67-72 °C. 44 ml vízből átkristályosítva 8,0 g (40 %) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav-monohidrátot kapunk, op.: 71-74 °C. [<χ· ]p° = -89° (c:l, etanol). Foszforpentoxid felett 20 Hgmm vákuumban egy órán át szárítva a vízmentes forma keletkezik, op.: 110-114 °C, [cx]d° = -94,9° (c:l, etanol).
Az S—S diasztereomér vizes anyalugjait kloroformmal háromszor extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, lepároljuk, a maradékot széntetrakloriddal kristályosítjuk, majd 50-szeres mennyiségű éterből átkristá'yosítjuk. 1 -(3-bróm-/2R/-metil)-propionil/-pirrolidin-/5 S/-karbonsavat kapunk, op.: 102-104 °C, [<x]jL,° = -33,5° (c : 1, etanol).
Β) 1 -(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav
14,1 g (0,050 mól) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil)-p rrolidin-/2S/-karbonsavat 4,4 g (0,053 mól) nátriumhiirogénkarbonát 100 ml vízzel készített oldatában oldunk, majd az oldathoz 13,0 g (0,053 mól) kristályos nstriumszulfátot (Na2 S2O3.5H2 O) adunk. Az elegyet egy órán át forraljuk, lehűtés után 20 ml 37 %-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és további egy órán át fórrajuk, majd 20 °C-ra hűtjük, A reakcióelegyet az alábbiak szerint dolgozzuk fel:
etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az etilacetátos oldatot 40 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, és utána az oldószert lepároljuk. A visszamaradó színtelen, olajos teméket 40 ml etilacetátban forrón oldjuk, a kevés oldhatatlan részt szűrjük, majd az etilacetátos oldatból a te méket n-hexánnal kicsapjuk. 7,0 g (70 %), fehér, kristályos 1 -(3-merkapto-2S-metil-propionil)-pirrolidin-25-karbonsavat kapunk, op. 103—105 °C, [<X]q2 = = -130,3° (c : 1,7; etanol).
2. példa f 3-merkapto-/2R/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav
14,1 g (0,050 mól) l-(3-bróm-/2R/-metil-propionil)-p rrolidin-/2S/-karbonsavból kiindulva az 1. példa B) részében ismertetett módon járunk el. 6,5 g (65 %) l-/3-merkapto-/2R/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavhoz jutunk, op.: 100-102 °C, [ cA ]jj2 = 40,7° (c : 2,3; etanol).
A kiindulási vegyületek előállítása:
3-bróm-2-metil-propionsav-klorid
-3184 082
A) 3-bróm-2-metil-propionsav ml (1,01 mól) metakrilsavat 80 ml kloroformban oldaunk, majd -10 °C-on hidrogénbromidot vezetünk az oldatba keverés közben. A számított hidrogénbromid gáz felvétele után az oldatot 0 °C-on 12 órán át állni hagyjuk, majd utána a kloroformot lepároljuk és a maradékot 7 Hgmm-es vákuumban desztilláljuk. A főpárlat súlya 164,8 g (97,3 %), forráspontja 7 Hgmm-nél 101-104 °C,np4,5 = 1,4753.
B) 3-bróm-2-metil-propionsav-klorid
125,0 (0,75 mól) 3-bróm-2-metil-propionsavat 150 ml tionilkloriddal elegyítünk és az elegyet 6 órán át 70 °Con tartjuk, majd a tionilkloridot 40 Hgmm-es vákuumban lepároljuk és a maradékot 8 Hgmm-es vákuumban desztilláljuk. A főpárlat súlya 126,8 g (91,4 %), forráspontja 40-41 °C 8 Hgmm-nél, ηθ3 = 1,4815.
3. példa
A) 1 -(3-bröm-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavmonohidrát
40,0 kg (1,00 kmól) nátriumhidroxid 500 liter vízzel készült oldatához 115,1 kg (1,00 kmól) L-proünt adunk. Az így kapott oldatot 0-5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadagolunk egyidejűleg 194,8 kg (1,05 kmól) 3-bróm-2-metil-propionsav-kloridot és 44,0 kg (1,10 kmól) nátriumhidroxid 550 liter vízzel készült oldatát. Az adagolást keverés közben olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérséklete +10 °C fölé ne emelkedjen. A hűtés megszüntetése után további 6 órát keverjük a reakcióelegyet. Ezután 100 liter 1,2-diklóretánnal extraháljuk, és elválasztás után a vizes fázist jeges-vizes hűtés közben 37 %-os sósav-oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. 2 órai keverés után szüljük a terméket, és 130 liter 0 °C-os vízben szuszpendálva mossuk. 560 liter vízből történő átkristályosítás után 111,4 kg (39,5 %) l-(3-bróm-2-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav-monohidrátot kapunk, op. 72-75 °C, [(X = -88,7° (C = 1, etanol).
A vízmentes anyagra [£X]p - -94,2° (c = 1; etanol).
B) l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S,’-karbonsav
100,0 kg (0,355 kmól) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil-pirrolidin-/2S/-karbonsav-monohidrát 700 liter vízzel készült, 15 °C-os szuszpenziójához 30,7 kg (0,365 kmól) nátriumhidrogénkarbonátot adagolunk. Az oldathoz 90,6 kg (0,365 kmól) nátriumtioszulfát-pentahidrátot adunk. Az oldatot keverés közben 1 órát forraljuk nitrogénáramban, majd 160 liter 37 %-os sósav-oldatot adagolunk hozzá, és további 30 percet forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra lehűtjük, és 30 kg (0,46 kmól) cinkport adagolunk 6—8 részletben 1 óra alatt, majd további 4 órát keverjük az elegyet. Ezután az erősen savas rendszert pH = 2-re állítjuk be szilárd nátriumkarbonát adagolásával. Az elegyet szűrjük, a vizes fázist 3x400 liter diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó színtelen, olajos termékhez 99 liter etilacetátot adunk, forrásig melegítjük, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük. A terméket 25 °C-on 1 órai keveréssel kristályosítjuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és 3 órai keverés után szűrjük. 51,4 kg (66,4 %) l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavat kapunk, op. 103-106 °C, [ θ' ]θ° = -129,2° (c = 1,7; etanol).

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) képletű l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav előállítására a (IV) képletű L-prolin (III) általános képletű 3-halogén-2-metil-propionsav-kloriddal - ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — történő acilezése és a képződő 1 -(3 -halogén-2-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav — ahol a halogén Hal fenti jelentésével megegyező — tiovegyülettel való reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy az L-prolin acilezésével kapott vizes reakcióelegyet savval megsavanyítjuk, a kivált (II) általános képletű 1 -(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavat — ahol Hal jelentése a fenti — alkálifémtioszulfáttal reagáltatjuk, és a reakcióterméket savval hidrolizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémtioszulfátként nátriumtioszulfátot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy savként ásványi savat alkalmazunk.
HU79EE2720A 1979-12-29 1979-12-29 Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid HU184082B (en)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79EE2720A HU184082B (en) 1979-12-29 1979-12-29 Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
AT0582080A AT375340B (de) 1979-12-29 1980-11-28 Verfahren zur herstellung von 1-(3-mercapto-(2s)methyl-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbons[ure
CA000366072A CA1137499A (en) 1979-12-29 1980-12-03 Process for the preparation of ¬1-3-mercapto-(2s)- methylpropionyl|-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid
ES497458A ES8200340A1 (es) 1979-12-29 1980-12-04 Procedimiento de preparar acido 1-(3-mercapto-(2s)-metilpro-pionil)-pirrolidina-(2s)-carboxilico
NLAANVRAGE8006613,A NL186960C (nl) 1979-12-29 1980-12-04 Werkwijze voor het bereiden van 1-(3-mercapto-(2s)methylpropionyl)-pyrrolidine-(2s)-carbonzuur.
SU803228098A SU1139374A3 (ru) 1979-12-29 1980-12-15 Способ получени 1- @ 3-меркапто/-/2 @ /-метил- @ -пропионил @ -пирролидин-/2 @ /-карбоновой кислоты
SE8008942A SE440350B (sv) 1979-12-29 1980-12-18 Nytt forfarande for framstellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyra
PT72222A PT72222B (en) 1979-12-29 1980-12-18 Process for the preparation of 1-<3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl>-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid
CS809026A CS219935B2 (en) 1979-12-29 1980-12-18 Method of making the 1-/3-mercapto-/25/-methylpropionyl/pyrrolidin-/25/carboxyle acid
US06/218,814 US4332725A (en) 1979-12-29 1980-12-22 Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid
NO803939A NO154307C (no) 1979-12-29 1980-12-23 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-mercapto-(2s)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-carboxylsyre.
GR63748A GR72303B (hu) 1979-12-29 1980-12-23
DD80226586A DD155898A5 (de) 1979-12-29 1980-12-23 Verfahren zur herstellung von 1-[3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure
FI804016A FI67693C (fi) 1979-12-29 1980-12-23 Foerfarande foer framstaellning av 1-(3-merkapto-(2s)-2-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-2-karboxylsyra
PL1980228689A PL130249B1 (en) 1979-12-29 1980-12-23 Process for preparing 1-/3-mercapto-/2s/-methylpropionylo/-pyrrolidinocarboxylic-/2s/ acid
DK553680A DK157009C (da) 1979-12-29 1980-12-23 Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-mercapto-2s-methylpropionyl)-pyrrolidin-2s-carboxylsyre
YU3259/80A YU43485B (en) 1979-12-29 1980-12-24 Process for obtaining 1-(3-mercapto-(2s)-methylpropionyl-pyrrolidine)-(2s)-carboxylic acid
CH956480A CH646423A5 (de) 1979-12-29 1980-12-24 Verfahren zur herstellung von 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure.
DE3049273A DE3049273C2 (de) 1979-12-29 1980-12-29 Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[ 2'S]-carbonsäure
JP55189498A JPS6058230B2 (ja) 1979-12-29 1980-12-29 １−〔３−メルカプト−（２ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピロリジン−（２ｓ）−カルボン酸の製造方法
GB8041403A GB2066252B (en) 1979-12-29 1980-12-29 Process for the preparation of 1-(3-mercapto-/2s/-methylpropionyl)-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79EE2720A HU184082B (en) 1979-12-29 1979-12-29 Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184082B true HU184082B (en) 1984-06-28

Family

ID=10995884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79EE2720A HU184082B (en) 1979-12-29 1979-12-29 Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4332725A (hu)
JP (1) JPS6058230B2 (hu)
AT (1) AT375340B (hu)
CA (1) CA1137499A (hu)
CH (1) CH646423A5 (hu)
CS (1) CS219935B2 (hu)
DD (1) DD155898A5 (hu)
DE (1) DE3049273C2 (hu)
DK (1) DK157009C (hu)
ES (1) ES8200340A1 (hu)
FI (1) FI67693C (hu)
GB (1) GB2066252B (hu)
GR (1) GR72303B (hu)
HU (1) HU184082B (hu)
NL (1) NL186960C (hu)
NO (1) NO154307C (hu)
PL (1) PL130249B1 (hu)
PT (1) PT72222B (hu)
SE (1) SE440350B (hu)
SU (1) SU1139374A3 (hu)
YU (1) YU43485B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4385062A (en) * 1980-01-09 1983-05-24 Gruppo Lepetit S.P.A. 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
HU208954B (en) * 1990-09-21 1994-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn
DE3124091C2 (de) * 1981-06-19 1983-06-01 Degussa Ag, 6000 Frankfurt N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung
JPS58124764A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性チオ−ル化合物の製造法
KR860001391B1 (ko) * 1984-07-23 1986-09-22 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR870001570B1 (ko) * 1984-12-19 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR870001569B1 (ko) * 1985-02-11 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
HU196368B (en) * 1986-07-04 1988-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid
JPH026833A (ja) * 1988-06-24 1990-01-11 Nippon Alum Mfg Co Ltd 粉粒体混合装置
US5166361A (en) * 1988-09-13 1992-11-24 Sepracor, Inc. Methods for preparing captopril and its analogues
IL91581A (en) * 1988-09-13 1993-07-08 Sepracor Inc Methods for preparing optically active captopril and its analogues
US5026873A (en) * 1989-11-06 1991-06-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for direct isolation of captopril
KR940005014B1 (ko) * 1991-11-07 1994-06-09 보령제약 주식회사 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법
HUT64965A (en) * 1992-03-13 1994-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them
CN102452970A (zh) * 2010-10-16 2012-05-16 华中药业股份有限公司 D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法
CN103086940B (zh) * 2011-10-28 2014-07-09 华中药业股份有限公司 一种1-(3-巯基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
US4297282A (en) * 1979-03-02 1981-10-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Resolution of mercaptopropionic acids
US4288368A (en) * 1979-07-30 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithioacylproline derivatives
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
DE3049273A1 (de) 1981-12-24
SU1139374A3 (ru) 1985-02-07
JPS56100760A (en) 1981-08-12
FI67693C (fi) 1986-06-10
NO803939L (no) 1981-06-30
GB2066252B (en) 1983-11-23
NL186960B (nl) 1990-11-16
JPS6058230B2 (ja) 1985-12-19
YU325980A (en) 1983-01-21
CH646423A5 (de) 1984-11-30
SE440350B (sv) 1985-07-29
ES497458A0 (es) 1981-11-16
DK157009C (da) 1990-03-26
YU43485B (en) 1989-08-31
ATA582080A (de) 1983-12-15
PT72222A (en) 1981-01-01
NO154307C (no) 1986-08-27
NL186960C (nl) 1991-04-16
NL8006613A (nl) 1981-08-03
CS219935B2 (en) 1983-03-25
DK157009B (da) 1989-10-30
CA1137499A (en) 1982-12-14
DE3049273C2 (de) 1985-06-05
AT375340B (de) 1984-07-25
SE8008942L (sv) 1981-06-30
PL228689A1 (hu) 1981-08-07
US4332725A (en) 1982-06-01
FI67693B (fi) 1985-01-31
NO154307B (no) 1986-05-20
GR72303B (hu) 1983-10-18
GB2066252A (en) 1981-07-08
DD155898A5 (de) 1982-07-14
PT72222B (en) 1981-11-02
FI804016L (fi) 1981-06-24
ES8200340A1 (es) 1981-11-16
DK553680A (da) 1981-06-30
PL130249B1 (en) 1984-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184082B (en) Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
US4371699A (en) Process for preparation of optically active N-mercaptoalkanoylamino acids
SU882409A3 (ru) Способ получени галоидзамещенных меркаптоациламинокислот
KR100498869B1 (ko) Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도
US4460780A (en) Process for preparation of optically active thiol compounds
US5387697A (en) Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline
JPH0737440B2 (ja) スルホニウム化合物の製造方法
HU196959B (en) Process for producing merkapto-acyl-proline derivatives
US5750719A (en) Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof
DE602005002738T2 (de) Syntheseverfahren und benzoxathiepinzwischenprodukte
JP2896818B2 (ja) Ｌ−プロリン誘導体の製造法
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
EP0449011B1 (en) Stereoselective process for the preparation of 2-amino-ethanol derivatives having a central analgesic activity and intermediates thereof
JPH05221966A (ja) Ｌ−プロリン誘導体の製造方法
KR19990006498A (ko) 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법
IE903146A1 (en) Asymmetric chemical synthesis and intermediates for making¹antifungal compounds
KR960014351B1 (ko) 2,2,6,6-테트라메틸-4-옥소-피페리딘의 제조방법
HU196369B (en) New process for producing n-acylized l-prolin derivatives
JP4157175B2 (ja) ２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法
KR840001751B1 (ko) 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법
JPH09295963A (ja) Ｄ−アセチルチオイソ酪酸の製造方法
JPS6322557A (ja) アシル化複素環化合物の製造方法
GB2162181A (en) Process for producing pyrrolidine derivatives
JPS59128352A (ja) ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法
HU203524B (en) Process for producing optically active n-(terc-butoxy-carbonyl)-o-benzyl-serine and n-(terc-butoxy-carbonyl)-o-benzyl)-treonine

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628