NO154307B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-mercapto-(2s)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2s9-carboxylsyre. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-mercapto-(2s)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2s9-carboxylsyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154307B NO154307B NO803939A NO803939A NO154307B NO 154307 B NO154307 B NO 154307B NO 803939 A NO803939 A NO 803939A NO 803939 A NO803939 A NO 803939A NO 154307 B NO154307 B NO 154307B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylpropionyl
- pyrrolidine
- carboxylic acid
- proline
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 24
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 24
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- -1 thio compound Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- LUDPWTHDXSOXDX-SCSAIBSYSA-N s-[(2r)-3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl] ethanethioate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)CSC(C)=O LUDPWTHDXSOXDX-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1- [ 3-mercapto-r (2S) -rmethylpropionyl ] -pyrrqlidin-(2S)-carboxylsyre av formel I
ved acylering av L-prolin av formel IV
Forbindelsen av formel I er et antihypertensivt middel
som inhiberer det angiotensinomdannende enzym.
Flere muligheter for fremstillingen av forbindelsen er beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift nr. 27 03 828. Så-
ledes acyleres L-prolin, hvis carboxylgruppe eventuelt er be-
skyttet, med 3-mercapto-2-methylpropionsyre eller et derivat derav med en beskyttet mercaptogruppe. Enten carboxylgruppen i L-prolin eller mercaptogruppen i acyleringsmidlet må være beskyttet.
I den ovenfor angitte patentpublikasjon er videre an-
gitt, på generell måte, den mulighet at L-prolin kan acyleres med et w-halogenalkylcarbonylhalogenid, og at den dannede 1-(w-halogenacyl)-pyrrolidin-2-carboxylsyre vil kunne overfø-
res med en thiol eller thiocarboxylsyre til en forbindelse av formel I omfattende en beskyttet mercaptogruppe. Imidlertid er intet eksempel angitt for en slik reaksjon, og det er hel-
ler ikke angitt hvordan den ønskede isomer kan isoleres.
Da forbindelsen av formel I har to kirale carbonatomer
(dvs. asymmetriske), er antall mulige isomerer som kan dannes under syntesen lik 4. Selv hvis utgangsforbindelsen er L-
prolin, kan to isomerer dannes.
Fremstilling av 1-[3-mercapto-(2Sl-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre av formel I er beskrevet mer i detalj i Biochemistry, 16 (25), 5484(19771.
Ifølge en reaksjonsmetode acyleres tertiær butylester av L-prolin med 3-acetylthio-2-methylpropionsyre i nærvær av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, produktet overføres til sitt di - cyclohexylaminsalt, og det sistnevnte utfelles med acetonit-ril og omkrystalliseres fra isopropanol. På denne måte erholdes dicyclohexylamin 1-[3-acetylthio-(2S)-methylpropion yl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylat i et utbytte på 2 5 %. Carboxylsyren frigis i et utbytte på 83 %. Derefter fjernes acetyl-gruppen som beskytter mercaptogruppen ved hjelp av ammoniakk i methanol under argonatmosfære i et utbytte på 74 %. Forbindelsen av formel I separeres som sitt dicyclohexylaminsalt fra hvilket carboxylsyren frigis i et utbytte på 75 %. Utgangsforbindelsen, tert.-butylester av L-prolin, kan fremstilles av L-prolin i tre trinn (dvs. N-benzyloxycarbonyl-L-prolin, utbytte 89 %; tert.-butylester av N-benzyloxycarbonyl-L-prolin, utbytte 93 %; tert.-butylester av L-prolin, utbytte 77 %), og acyleringsmidlet, 3-acetylthio-2-methylpropionsyre kan fremstilles av methacrylsyre med thioeddiksyre i et utbytte på 83 %. Den totale syntese består således av 8 reaksjonstrinn, og det totale utbytte er lik 6,7 % - beregnet for methacrylsyre - og 8,1 % - beregnet for L-prolin.
Ifølge en annen reaksjonsmåte acyleres L-prolin direkte, f.eks. ifølge Schotten og Baumann i nærvær av et alkalihydr-oxyd med 3-acetylthio-2-methylpropionylklorid. Sistnevnte reagens fremstilles av den tilsvarende carboxylsyre med et utbytte på 60 %. Selvom acyleringstrinnet utføres med et utbytte på ca. 95 %, erholdes dicyclohexylamin 1-[3-acetylthio-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylat bare i et utbytte på 33 %, hvorpå saltet må renses fra isopropanol. Det totale utbytte ved hele Schotten-Baumann reaksjonen er således lavere enn 30 %. Carboxylsyren frigis fra dicyclohexyl-aminsaltet i et utbytte på 83 %, derefter hydrolyseres acetyl-gruppen som beskytter mercaptogruppen ved hjelp av vandig ammoniakk, og forbindelsen av formel I frigis på en kolonne inneholdende en kationbytter i et utbytte på 42 %.
Selvom denne reaksjonsmåte bare består av 5 reaksjonstrinn, kan ingen forbedring oppnåes med hensyn til det totale utbytte som er lik 5,2 % - beregnet for methacrylsyre, og 10,5 % - beregnet for L-prolin.
Ingen av de kjente fremgangsmåter gir en økonomisk meto-de som kan utføres enkelt og med et akseptabelt utbytte når det gjelder fremstilling av forbindelsen av formel I.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å eliminere ulempene forbundet med de kjente prosesser, og å tilveiebrin-ge en fremgangsmåte som består bare av noen få reaksjonstrinn, og som kan utføres økonomisk i industriell målestokk.
Overraskende ble der funnet at forbindelsen av formel I kan fremstilles av L-prolin i to reaksjonstrinn med et totalt utbytte på 30 % ved acylering av L-prolin.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carboxylsyre av formel I
ved acylering av L-prolin av formel IV med et 3-halogen-2-methylpropionylklorid av generell formel III hvori Hal betegner et halogenatom, i et alkalisk vandig medium, og omsetning av den erholdte 1-(3-halogen-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carboxylsyre av generell formel II hvori Hal har den ovenfor anaitte betydning, med en thioforbindelse, og hydrolyse av reaksjonsproduktet med en syre, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det som utgangsmateriale av generell formel III anvendes racemisk 3-halogen-2-methylpropionylklorid og at det ved omsetning med L-prolin og surgjøring av reaksjonsblandingen under avkjøling utelukkende utfelles l-(3-halogen-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2<1>S]-carboxyl-syreisomer som deretter omsettes med alkalithiosulfat, under dannelse av et Bunte's salt av formel som uten isolering hydrolyseres med en syre. L-prolin acyleres ifølge Schotten og Baumann fortrinnsvis i vandig medium ved 0 - 25°C i nærvær av et alkalihydr-oxyd, carbonat eller hydrogencarbonat. Alkaliet anvendes i en mengde tilsvarende den doble ekvimolare mengde generelt. Når reaksjonsblandingen surgjøres, separeres overraskende 1-[3-halogen-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre under avkjøling, og den annen diastereomer 1-[3-halogen-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre forblir i den vandige moderlut.
1-[3-halogen-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre som kan separeres med et utbytte på 40 % er en ren og ensartet substans, slik at ingen kompliserte rensetrinn er nødvendig via saltdannelse med dicyclohexylamin eller annen base som ville kunne føre til alvorlige tap.
Den annen dia stereomer som forblir i modervæsken som et biprodukt kan hydrolyseres for å frigi L-prolinutgangsmateri-alet for anvendelse pånytt i acyleringstrinnet.
Det foretrukne alkalithiosulfat er natriumthiosulfat. Det erholdte reaksjonsprodukt er et Bunte's salt av formel V
som hydrolyseres under dannelse av forbindelsen av formel
I. Fortrinnsvis utføres hydrolysen med en uorganisk syre
slik som saltsyre. På denne måte erholdes produktet av formel I fra forbindelsen av formel II med et utbytte på 70 %. Generelt er ytterligere rensning ikke nødvendig.
Hvis en fagmann prøver å omdanne halogengruppen av en syre av formel II til en thiolgruppe vil han ut fra kjennskap til teknikkens stand (f.eks. Organische Chemie, side 1027, Walter de Gruyter, Berlin - New York, 1980) , anvende et alkalihydrosulfid. Imidlertid er det kjent fra denne litteratur at et biprodukt,som er det tilsvarende dialkylsulfid, dvs. en forbindelse inneholdende en R-S-R-binding i stedet for en R-SH-gruppe alltid dannes. Med andre ord betyr dette at i foreliggende tilfelle måtte man ta i betraktning dannelse av en foroindelse av formel
Hvis man anvender et alkalithiosulfat i stedet for et alkalihydrosulfid, f.eks. natriumthiosulfat, kan dette reagens virke på følgende to måter:
I henhold til litteraturen (Advanced Organic Chemistry, side 338, McGraw-Hill Kogakusha Ltd.) er det mer sannsynlig at den andre versjon dannes da oxygenatomet i reagenset er mer reaktivt enn svovelatomet.
I lys av disse fakta må det betraktes som meget overraskende at thiolgruppen dannes selektivt ved omsetning av en forbindelse av formel II med et alkalithiosulfat.
3-halogen-2-methylpropionylklorid som anvendes som acyleringsmiddel, fremstilles som følger: Methacrylsyre behandles med et hydrogenhalogenid, fortrinnsvis hydrogenbromid [Cesk. Farm./ 2_4, 112 (1975)], og 3-brom-2-methylpropionsyre erholdt med et utbytte på 97 %, omsettes med thionylklorid under dannelse av syrekloridet med et utbytte på 91 % [Izv. Acad. Nauk. SSSR, Ser. Chim.,644
(1964)].
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er meget økonomisk sammenlignet med de kjente fremgangsmåter. Det ønskede pro-dukt fremstilles av methacrylsyre i fire reaksjonstrinn med et totalt utbytte på 25 %, og av L-prolin i to reaksjonstrinn med et totalt utbytte på 30 %. Acyleringen av L-prolin og overføringen av forbindelsen av formel II kan utføres i et vandig medium og med kort reaksjonstid. Økonomien ved pro-sessen kan ytterligere forbedres ved å regenerere L-prolin fra den 1-[3-halogen-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-
carboxylsyre som dannes som biprodukt.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i det følgende eksempel: Eksempel A. 1-[3-brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-
( 2S) - carboxylsyre .8,28 g (0,072 mol) L-prolin ble tilsatt til en oppløs-ning av 2,88 g (0,072 mol) natriumhydroxyd i 35 ml vann. Til den erholdte oppløsning ble samtidig tilsatt ved 0 - 5°C 13,34 g (0,072 mol) 3-brom-2-methylpropionylklorid og en opp-løsning av 2,88 g (0,072 mol) natriumhydroxyd i 35 ml vann.
De to tilsetninger ble utført med slik hastighet at reaksjons^ blandingens temperatur ikke overskred 10°C, og begge tilsetninger ble avsluttet samtidig. Kjølingen ble stoppet, og re-aks jonsblandingen omrørt ytterligere 6 timer, og fikk derefter stå 12 timer.
Blandingen ble eks trahert med 15 ml ether og surgjort med 37 % saltsyre til en pH verdi på 2 under isavkjøling. Produktet som separerte som en farveløs olje begynte å kry-stallisere i løpet av en time. Det ble filtrert og vasket med noe isvann.
11,1 g hvite krystaller ble erholdt (sm.p. 67 - 72°C) som ble omkrystallisert fra 44 ml vann under dannelse av 8,0 g (40 %) 1-[3-brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyremonohydrat, sm.p. 71 - 74°C,
[a]^° -89 ° (c = 1; ethanol) ,
Når produktet ble tørket over fosforpentoxyd ved 20 mmHg i 1 time, ble den vannfrie forbindelse erholdt, sm.p. loO -
114 C. [a ]D° = _ 94f9 o (c = 1; ethanol).
Modervæskene av (S-S) isomerene ble kombinert, ekstrahert med kloroform tre ganger, de organiske faser ble tørket, fordampet, residuet ble krystallisert med carbontetraklorid og omkrystallisert fra en 50 fold mengde ether. l-[3-brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre ble erholdt, sm.p. 102 - 104°C.
[o]J° -33,5 ° (c = 1; ethanol).
B. 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-( 2S)- carboxylsyre
14,1 g (0,050 mol) 1-[3-brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre ble oppløst i en oppløsning av 4,4 g (0,053 mol) natriumhydrogencarbonat i 100 ml vann. Til den erholdte oppløsning ble tilsatt 13,0 g (0,053 mol) krystallinsk natriumthiosulfat (Na2S202"^H20^ ' Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 time, derefter avkjølt, surgjort med 20 ml 37 %'s saltsyre, kokt under tilbakeløpskjøl-ing 1 time og avkjølt til 20°C.
Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat tre ganger,
de organiske faser ble kombinert, vasket med 4o ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magne-siumsulfat og fordampet. Det farveløse, oljeaktige residu-um ble oppløst i 40 ml varmt ethylacetat, filtrert, og produktet ble utfeldt med n-hexan.
7,0 g (70 %) hvitt krystallinsk 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre ble erholdt, sm.p. 103 - 105°C.
[a]<22> -130,3 ° (c = 1,7; ethanol).
Fremstilling av utgangsforbindelsen:
3- brom-- 2- methylpropionylklorid
A. 3-brom^-2-methylpropionsyre
86 ml (1,01 mol) methacrylsyre ble oppløst i 80 ml kloroform, og hydrogenbromid ble boblet inn i oppløsningen ved -10°C under omrøring. Efter absorpsjonen av den beregnede mengde gassformig hydrogenbromid fikk oppløsningen stå ved o°C i 12 timer. Kloroformen ble fordampet, og residuet destillert i vakuum.
164,8 g (97,3 %) 3-brom-2-methylpropionylklorid ble erholdt, k,p. 101 - 104°C/7 mm Hg. ng<4-5> = 1,4753.
B. 3-brom-2-methylpropionylklorid
Blandingen av 125,0 g (0,75 mol) 3-brom-2-methylpropion-syre og 150 ml thionylklorid ble oppvarmet til 70 C i 6 timer, derpå ble thionylkloridet fordampet ved 40 mm Hg, og residuet ble destillert ved 8 mm Hg.
126,8 g (91,4 %) 3-brom-2-methylpropionylklorid ble erholdt, k.p. 40 - 41°C/8 mm Hg. n<23> = 1,4815.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carboxylsyre av formel I
ved acylering av L-prolin av formel IV med et 3-halogen-2-methylpropionylklorid av generell formel III hvori Hal betegner et halogenatom, i et alkalisk vandig medium, og omsetning av den erholdte 1-(3-halogen-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carboxylsyre av generell formel II hvori Hal har den ovenfor angitte betydning, med en thioforbindelse, og hydrolyse av reaksjonsproduktet med en syre, karakterisert ved at det som utgangsmateriale av generell formel III anvendes racemisk 3-halogen-2-methylpropionylklorid og at det ved omsetning med L-prolin og surgjøring av reaksjonsblandingen under avkjøling utelukkende utfelles l-(3-halogen-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carboxyl-syreisomer som deretter omsettes med alkalithiosulfat, under dannelse av et Bunte's salt av formel som uten isolering hydrolyseres med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det som alkalithiosulfat anvendes natriumthiosulfat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2720A HU184082B (en) | 1979-12-29 | 1979-12-29 | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803939L NO803939L (no) | 1981-06-30 |
| NO154307B true NO154307B (no) | 1986-05-20 |
| NO154307C NO154307C (no) | 1986-08-27 |
Family
ID=10995884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803939A NO154307C (no) | 1979-12-29 | 1980-12-23 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-mercapto-(2s)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-carboxylsyre. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332725A (no) |
| JP (1) | JPS6058230B2 (no) |
| AT (1) | AT375340B (no) |
| CA (1) | CA1137499A (no) |
| CH (1) | CH646423A5 (no) |
| CS (1) | CS219935B2 (no) |
| DD (1) | DD155898A5 (no) |
| DE (1) | DE3049273C2 (no) |
| DK (1) | DK157009C (no) |
| ES (1) | ES8200340A1 (no) |
| FI (1) | FI67693C (no) |
| GB (1) | GB2066252B (no) |
| GR (1) | GR72303B (no) |
| HU (1) | HU184082B (no) |
| NL (1) | NL186960C (no) |
| NO (1) | NO154307C (no) |
| PL (1) | PL130249B1 (no) |
| PT (1) | PT72222B (no) |
| SE (1) | SE440350B (no) |
| SU (1) | SU1139374A3 (no) |
| YU (1) | YU43485B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| DE3124091C2 (de) * | 1981-06-19 | 1983-06-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| HU196368B (en) * | 1986-07-04 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid |
| JPH026833A (ja) * | 1988-06-24 | 1990-01-11 | Nippon Alum Mfg Co Ltd | 粉粒体混合装置 |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5166361A (en) * | 1988-09-13 | 1992-11-24 | Sepracor, Inc. | Methods for preparing captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| KR940005014B1 (ko) * | 1991-11-07 | 1994-06-09 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 |
| HUT64965A (en) * | 1992-03-13 | 1994-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them |
| CN102452970A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法 |
| CN103086940B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-09 | 华中药业股份有限公司 | 一种1-(3-巯基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4181663A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1979
- 1979-12-29 HU HU79EE2720A patent/HU184082B/hu unknown
-
1980
- 1980-11-28 AT AT0582080A patent/AT375340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 CA CA000366072A patent/CA1137499A/en not_active Expired
- 1980-12-04 ES ES497458A patent/ES8200340A1/es not_active Expired
- 1980-12-04 NL NLAANVRAGE8006613,A patent/NL186960C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 SU SU803228098A patent/SU1139374A3/ru active
- 1980-12-18 PT PT72222A patent/PT72222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 SE SE8008942A patent/SE440350B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 CS CS809026A patent/CS219935B2/cs unknown
- 1980-12-22 US US06/218,814 patent/US4332725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-23 NO NO803939A patent/NO154307C/no unknown
- 1980-12-23 DD DD80226586A patent/DD155898A5/de unknown
- 1980-12-23 DK DK553680A patent/DK157009C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 PL PL1980228689A patent/PL130249B1/pl unknown
- 1980-12-23 FI FI804016A patent/FI67693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 GR GR63748A patent/GR72303B/el unknown
- 1980-12-24 YU YU3259/80A patent/YU43485B/xx unknown
- 1980-12-24 CH CH956480A patent/CH646423A5/de unknown
- 1980-12-29 DE DE3049273A patent/DE3049273C2/de not_active Expired
- 1980-12-29 JP JP55189498A patent/JPS6058230B2/ja not_active Expired
- 1980-12-29 GB GB8041403A patent/GB2066252B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO154307B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-mercapto-(2s)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2s9-carboxylsyre. | |
| SU1066460A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их основных солей | |
| US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
| DK157487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater. | |
| NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
| NO159657B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyre 1,1-dioksyd og derivater derav. | |
| US5387697A (en) | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline | |
| KR20030017484A (ko) | Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 | |
| JPH08119932A (ja) | Ｓ−ヒドロキシプロピル−ｌ−システインの製造法 | |
| FI87770B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin | |
| SI9620018A (en) | Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate | |
| SU1126208A3 (ru) | Способ получени алкилтиобензимидазолов | |
| EA008941B1 (ru) | Способ получения тиоуксусной кислоты и её солей | |
| CZ289172B6 (cs) | Způsob přípravy esterů merkaptokarboxylových kyselin | |
| DK143554B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-tbutylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol eller et syreadditionssalt deraf | |
| KR100402055B1 (ko) | 글리벤클라마이드의 제조방법 | |
| CA1055951A (en) | Process for preparing 1-ethyl-2-/2'-methoxy-5'-sulphonamidobenzoyl/-aminomethylpyrrolidine and its salts | |
| DK1074552T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en højren phenothiazin-forbindelse | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| SU882187A1 (ru) | 1,1-Диоксо-3-гидрокситиоланил-4-изотиурониевые соли в качестве исходных веществ дл синтеза 3,4-тииранотиолан-1,1-диоксида | |
| JPH05221966A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 | |
| JPS59106480A (ja) | ジヒドロ−４，４−ジメチル−２，３−フランジオンの製法 | |
| JPH09295963A (ja) | Ｄ−アセチルチオイソ酪酸の製造方法 | |
| CS226950B1 (cs) | Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu | |
| JPH05140087A (ja) | システアミンの精製方法 |