CS226950B1 - Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu - Google Patents
Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS226950B1 CS226950B1 CS790182A CS790182A CS226950B1 CS 226950 B1 CS226950 B1 CS 226950B1 CS 790182 A CS790182 A CS 790182A CS 790182 A CS790182 A CS 790182A CS 226950 B1 CS226950 B1 CS 226950B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- proline
- formula
- methylpropionyl
- compound
- mercapto
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- -1 ethoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 1-(D-3-merkapto-2-mettiylpropionyl) -L-prolinu vzorce I ch3
HS-CHzCHCCh
COOH (I)
Látka vzorce I je v odborné literatuře známá pod generickým názvem captopril a používá se klinicky při léčení různých forem hypertenze. Mechanismus jejího antihypertenziního účinku je vysvětlován inhibičním účinkem na enzym, který převádí angiotensin I na silně vasokonstrikčně účinný angiotensin II.
Syntéza látky vzorce I byla popsána D. W. Cushmanem a sp. v časopise Biochemistry 16, 5484, 1977. Vychází z terc.butylesteru L-prolinu, který se acyluje 3-acetylthio-2-methylpropionovou kyselinou v dichlormethanu za přítomnosti N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu a v produktu se odstraní terc.butylskupina reakci s anisolem a kyselinou trifluoroctovou. Získaná směs diastereoisomerních 1- (DL-3-acetylthio-2-methylpropionyl) 2
-L-prolinů se rozdělí krystalizací dicyklohexylamoniových solí a v izolovaném žádaném isomerů se odstraní S-acetylskupina působením methanolického roztoku amoniaku. Takto získaná látka vzorce I se pak čistí krystalizací své dicyklohexylamonioVé soli, ze které se uvolní působením hydrogensulfátu draselného ve směsi vody a ethylacetátu.
Tento zdlouhavý a náročný způsob přípravy látky vzorce I je popsán též v NSR patentové přihlášce DOS č. 2 703 828. Zde jsou též bez popisu látek a uvedení konkrétního příkladu naznačeny další možnosti přípravy látky vzorce I, například reakce l-(3-halogen-2-methylpropionyI) -prolinu se sloučeninami obsahujícími v molekule merkaptoSkupinu substituovanou různými odštěpitelnými Skupinami.
Využití 1- (3-halogen-2-methylpr opionyl) -L-prolinů pro syntézu látky vzorce I je podstatou československého patentu č. 219 935. V této přihlášce je popsána příprava 1-(D-3-brom-2-methylpropionyl)-L-prolinu acylací L-prolinu 3-brom-2-metliylpropionylchloridem a jeho převedení na látku vzorce I reakcí s thiosíranem nebo trithiouhličitanem sodným a kyselou hydrolýzou neizolovaných produktů.
Způsob přípravy látky vzorce I podle vy226950
228350 nálezu spočívá v prvním stupni v reakci výše zmíněného l-(D-3-brom-2-methylpropionyl)-L-prolinu, resp. jeho sodné soli se snadno dostupným O-ethyldithiokarbonátem draselným ve vodném prostředí. Reakce probíhá již při teplotě místnosti a je skončena za 16 h. Produkt, l-(D-3-ethoxythiokarbonylťhio-2-methylpropionyl)-L-prolin vzorce II C2j~ls0. CS. 5-CH2 CHCO-^
COOH (K) se získá okyselením a odsátím nebo se přečistí rozpuštěním ve vodném roztoku uhličitanu sodného, filtrací roztoku s aktivním uhlím a okyselením filtrátu. Takto se získá dostatečně čistý krystalický produkt vzorce II ve výtěžku až 90 % teorie. Meziprodukt vzorce II se pak převádí na látku vzorce I působením amoniaku ve vodném methanolu nebo ethanolu při teplotě místnosti. Reakce je skončena do 24 h. Látka vzorce I se pak izoluje okyselením reakční směsi, vytřepáním do ethylacetátu a po oddestilování rozpouštědla krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Čistá látka vzorce I se získá ve výtěžku až 80 % teorie.
Výhody způsobu přípravy látky vzorce I podle vynálezu ve srovnání s dosud popsanými postupy spočívají v jednoduchosti provedení a dobré čistotě takto připravené látky vzorce I, která je příznivě ovlivněna tím, že se v posledním stupni syntézy na látku vzorce I převádí čistý, krystalický meziprodukt vzorce II.
Podrobnosti způsobu přípravy podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení.
Příklad 1
1- (D-3-Ethoxy thiakarbonylthio-2-methylpropionyl}-L-pr©lin
-brom-2-methylpropionyl)-L'prolinu a 11 g uhličitanu sodného ve 100 ml vody se přidá za míchání roztok 38 g O-ethyldithiokarbonátu draselného v 80 ml vody a směs se ponechá v klidu- 16 h při teplotě místnosti. Okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se z roztoku vyloučí produkt v olejovité nebo krystalické formě, a zahřívá se 40 minut na teplotu 70 °C. Po ochlazení se vyloučený krystalický produkt rozpustí alkalizací na pH 8 až 9 přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného za míchání. Získaný žlutý roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH
2. Vyloučený, produkt se odsaje, promyje vodou a suší. Získá se 49,2 g (86,1 % teorie) 1- (D-3-ethoxythiokarbonylthio-2-metihylpropiomylj-L-prolinu s t. t. 60 až 64 °C, který je dostatečně čistý pro další stupeň syntézy. Vzorek překrystalovaný z vodného ethanolu a vysušený za sníženého tlaku (13,3 Pa) po dobu 8 h mění při 53 °C krystalovou modifikaci a taje při 79 až 80 °C, (a)Dzo = -175,,3° (c = 1, ethanol). Příklad 2
1- (D-3-Merkapto-2-methylpropionyl) -L-prolin g l-(D-3-ethoxythiékarbonylthio-2-methylpropionyl)-L-prolinu se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoiku se přidá 90 ml 25% vodného amoniaku. Směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti 24 h, zahustí se na odparce za sníženého tlaku na objem asi 60 ml 'a po zředění přidáním 60 ml vody se protřepe dvakrát s etherem. Oddělený vodný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a vyloučený olejovitý produkt se vytřepe do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a ethylacetát se oddestiluje za sníženého tlaku. Krystalický produkt se získá rozpuštěním odparku v ethylacetátu a přidáním hexanu. Získá se 27,5 g (78,7 % teorie) l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu s t. t. 103 až 105 °C, («)D 20 = —130,7° (c — =1, ethanol).
K roztoku 52,8 g monohydrátu l-(D-3-
Claims (1)
- Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropyl)-L-prolinu vzorce ICH3HS-CHzCHCO-N.COOH ll) CZHSO»CS. s-ch2 CHCO-l(COOH (ll) vyznačující se tím, že se l-(D-3-brom-2-methylpropionylj-L-prolin reakcí O-ethyldithiokarbonátem draselným ve vodném roztoku převádí na krystalický l-(D-3-ethoxythiakartoonylthio-Ž-methylprapionylj-L-piOlin vzorce II ve kterém se ethoxythiokarbonylová skupina odstraní působením amoniaku ve vodném alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu nebo ethanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS790182A CS226950B1 (cs) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS790182A CS226950B1 (cs) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226950B1 true CS226950B1 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=5428934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS790182A CS226950B1 (cs) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS226950B1 (cs) |
-
1982
- 1982-11-05 CS CS790182A patent/CS226950B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
| DE2759862C2 (cs) | ||
| EP0022219B1 (en) | 5-oxo- and 5-thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS643870B2 (cs) | ||
| HU185576B (en) | Process for producing n-acylized l-proline derivatives | |
| US4320057A (en) | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones | |
| IE50839B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| US4332725A (en) | Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| JPH0316343B2 (cs) | ||
| WO1996030354A1 (fr) | Derives d'acide epoxysuccinique | |
| CS226950B1 (cs) | Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu | |
| JP2019199446A (ja) | Ｓ−ｉｃａリボシルホモシステインの製造方法 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US4290952A (en) | Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| SK19993A3 (en) | Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
| HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
| KR820001832B1 (ko) | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 | |
| KR100397491B1 (ko) | 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| FR2519002A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer | |
| AT371435B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alkyleniminderivaten und ihren salzen | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| HU196369B (en) | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |